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CN103038232A - 单独的和与PDE5抑制剂相组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于治疗系统性硬化症(SSc)的用途 - Google Patents

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CN103038232A CN201180036565XA CN201180036565A CN103038232A CN 103038232 A CN103038232 A CN 103038232A CN 201180036565X A CN201180036565X A CN 201180036565XA CN 201180036565 A CN201180036565 A CN 201180036565A CN 103038232 A CN103038232 A CN 103038232A
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P.桑德纳
J-P.施塔施
A.克诺尔
G.冯德根费尔德
M.哈恩
M.福尔曼
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Abstract

单独的或与PDE5抑制剂相组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于预防和治疗纤维化疾病（诸如系统性硬化症、硬皮病和伴随的内脏器官纤维化）的用途。

Description

单独的和与PDE5抑制剂相组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于治疗系统性硬化症(SSc)的用途
单独的或与PDE5抑制剂相组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于预防和治疗纤维化疾病（诸如系统性硬化症、硬皮病和伴随的内脏器官纤维化）的用途。
背景技术
系统性硬化症
系统性硬化症(SSc)的发病机制仍然不明且难以理解。但是，硬皮病是一种非遗传性的、非传染性的疾病，被视作自身免疫病。SSc具有由细胞外基质在真皮中的过度沉积触发的多种症状，所述过度沉积造成皮肤纤维化。在晚期阶段，SSc的特征在于影响其它内脏器官（如肠、肺或肾）的进行性组织纤维化。因此，硬皮病是也包括例如肺纤维化、肾纤维化、心脏、肠或血管的纤维化在内的疾病的标志。有人认为，炎症、自身免疫性病症或血管损伤会活化成纤维细胞。纤维增生（Fibroproliferation）伴有过度的细胞外基质生产（由I型胶原控制），导致进行性组织纤维化，所述进行性组织纤维化可以在具有末期SSc的患者中造成终末器官衰竭和导致高发病率和死亡率(Harris等人2005-Kelley´s Textbook of Rhematology第7版. Elsevier Saunders, Philadelphia PA)。
仍然不可得到系统性硬化症(SSc)的对因治疗，现有的疗法是基于皮质激素、环磷酰胺、甲氨蝶呤对免疫系统的抑制。最近，正在研究用作免疫抑制剂和SSc的抗纤维化剂的激酶抑制剂，但是在SSc患者中的耐受性是有限的(Khanna和Denton 2010-Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 24:387-400, Ong和Denton 2010-Curr. Opin. Rheumatol. 22:264-272, Spiera 2011-Ann. Rheum. Dis. Epub Mar 2011)。这些以单独治疗或联合治疗为基础的疗法具有有限的效力，且表现出相当大的副作用。因此，迫切需要有效的且安全的SSc替代治疗选择。
cGMP的抗纤维化作用：
环核苷酸，即环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在数十年前被发现，且代表细胞内的最重要的第二信使通路之一。非常确定的是，细胞内的cGMP库的调节对生理学和病理生理学具有重要影响，且是药理学干预的一个基本原理(Evgenov等人2006-Nat. Rev. Drug. Discov. 5(9):755-768)。除了心血管、肺或中枢神经系统病症的治疗以外，大量证据表明，cGMP的增加对于泌尿学病症而言也是一种非常有效的治疗选择(Sandner等人2009-Handbook Exper. Pharmacol. 191:507-531)。PDE5抑制剂是用于治疗勃起功能障碍(ED)的黄金标准，但是PDE5抑制剂被证实可用于治疗具有征候的BPH，所述BPH的特征在于膀胱过度活动症(OAB)和下泌尿道征状(LUTS) (Porst等人2008-Curr. Urol. Rep. 9:295-301;.McVary等人2007-J. Urol. 177:1071-1077, J Urol. 177:1401-1407, Kaplan和Gonzalez. 2007-Rev. Urol. 9:73-77)。尚未理解伐地那非（sGC刺激剂和sGC活化剂）的抗纤维化作用。存在一些关于氧化亚氮的抗纤维化作用的描述，所述作用据推测是由在其它器官中的cGMP介导，并且PDE5抑制剂或鸟苷酸环化酶刺激剂已经分别在阴茎纤维化(阴茎纤维性海绵体炎) (Ferrini等人2006-B. J. Urol. 97:625-633)和肝纤维化(Knorr等人2008-Arzneimittelforschung 58:71-80)中表现出效力。
不知道NO/cGMP系统是否涉入SSc中以及cGMP增加是否会提供该疾病的一种治疗选择。我们假设，独立于内源性NO/cGMP生产，sGC刺激剂和活化剂可能是系统性硬化症(SSc)的一种有效治疗选择。
因此，我们在体外和在SSc动物模型体内研究了sGC刺激剂和sGC活化剂，即根据下式化合物的实施例27
Figure 946728DEST_PATH_IMAGE001
(27)
及其与PDE5抑制剂的组合。体内实验包括在小鼠中对博来霉素诱发的皮肤和肺纤维化的研究以及在TSK-小鼠中对皮肤纤维化的研究。另外，还在具有遥测植入物的小鼠中，分析了关于抗纤维化潜力测试的剂量范围（用于血压和心率分析）。
在我们的动物模型中，我们在体内发现：
• 当以预防剂量方案施用时，sGC刺激剂或sGC活化剂，即实施例27、实施例3、实施例6，会在博来霉素诱发的SSc小鼠中显著减小真皮厚度、皮肤羟基脯氨酸含量和真皮肌成纤维细胞数目(实施例A：表1、表2)。这些数据提示，当预防性地施用这些化合物时，在系统性硬化症中的抗纤维化作用。
• 当在既定纤维化以后以治疗剂量方案施用时，sGC刺激剂或sGC活化剂，即实施例27，会在博来霉素诱发的SSc小鼠中显著减小真皮厚度、皮肤羟基脯氨酸含量和真皮肌成纤维细胞数目(实施例B：表3)。这些数据提示，当治疗性地施用所述化合物时，在系统性硬化症中的抗纤维化作用和既定纤维化的消退。
• sGC刺激剂或sGC活化剂，即实施例27，会在TSK小鼠中显著减小真皮厚度、皮肤羟基脯氨酸含量和真皮肌成纤维细胞数目。因为TSK小鼠在开始治疗之前已经表现出既定纤维化，实施例27造成了纤维化消退(实施例C：表4)。这些数据提示，当治疗性地施用所述化合物时，在系统性硬化症中的抗纤维化作用和既定纤维化的消退。
• 在具有遥测植入物的有意识小鼠中，研究了sGC刺激剂或sGC活化剂，即实施例27、实施例3、实施例4、实施例6，并监测血压和心率(实施例D)。在具有抗纤维化性质的剂量，实施例27、实施例3、实施例4、实施例7没有改变或仅适度地改变小鼠的血液动力学特征(实施例D：图1、2A、2B、3A、3B、4A、4B)。这些数据提示sGC刺激剂和sGC活化剂的直接抗纤维化作用模式，其独立于这些化合物的血压下降。
• 单独的和与PDE5抑制剂(即伐地那非)相组合的sGC刺激剂或sGC活化剂（即实施例27）会在体外在人真皮成纤维细胞中阻断TGF诱导的胶原基因表达(实施例E)。这些数据提示对胶原生产水平的直接抗纤维化作用。
因而，我们完全意外地且首次发现，sGC刺激剂或sGC活化剂（即实施例27）会在炎症性的和非炎症性的SSc的不同动物模型中预防纤维化和消退既定纤维化，所述动物模型包括博来霉素诱发的纤维化模型和TSK-小鼠模型。
另外，没有观察到对全身血压的显著影响，这首次证实，这些sGC刺激剂具有独立于血压下降的对SSc的直接抗纤维化性质。
此外，sGC刺激剂和sGC活化剂可以阻断TGF-β诱发的胶原合成，这暗示在除了SSc以外的其它纤维化病症中的广泛抗纤维化作用。
总之，该数据首次指示，sGC刺激剂和sGC活化剂（即实施例27、实施例3、实施例4、实施例6）可以代表SSc的将来治疗选择。
发明内容
本发明的治疗剂解决的纤维化病症（具体地且具有实质性优点地，其可以用单独的或与PDE5抑制剂相组合的上述sGC刺激剂或sGC活化剂来治疗）包括，但不限于：系统性硬化症(SSc)、伴随系统性硬化症(SSc)的纤维化和纤维化疾病。
系统性硬化症(SSc)是指，但不限于：弥散性系统性硬化症(dSSc)、局限性系统性硬化症(lSSc)、重叠型系统性硬化症、未分化型系统性硬化症、无皮肤硬化的系统性硬化症、皮肤纤维化、硬皮病、肾源性纤维化皮肤病(NFD)、肾源性系统性纤维化(NSF)、瘢痕疙瘩形成。
伴随SSc的纤维化是指内脏器官（包括，但不限于肠、肺、肾和血管）的纤维化。
纤维化疾病包括，但不限于这样的病症：其中胶原过量（独立于病原学，即自身免疫性病症、辐射疗法、中毒、糖尿病、外科手术）会导致皮肤、肠、肝、肺、心脏、膀胱、前列腺、血管的纤维化或组织中的任意其它局限性或泛发性纤维化病症。
本发明的一个优选实施方案是如下所示的、用于预防和治疗纤维化疾病（诸如系统性硬化症、硬皮病和伴随的内脏器官纤维化）的根据式(1)-(27)的化合物：
• 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4,6-嘧啶二胺(1)，其在WO 00/06569中公开为实施例16，
• 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺(2)，其在WO 02/42301中公开为实施例1，
• 4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-(甲基)氨基甲酸甲酯(3)，其在WO 03/095451中公开为实施例8，
• 4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-氨基甲酸甲酯(4)，其在WO 03/095451中公开为实施例5，
• 4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)羧酸(5)，其在WO 01/019780中公开为实施例8a，
• {4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯(6)，
• {4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯(7)，
• {4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸甲酯(8)，
• 5-氯-2-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐(9)，其公开在WO00/02851中，
• 2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4,5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺(10)，其公开在WO00/02851中，
• 1-{6-[5-氯-2-({4-反式-4-}三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(11)，其公开在WO 2009/032249中，
• 1-[6-(2-(2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)苄基氧基)-苯基)吡啶-2-基]-5-三氟甲基-吡唑-4-甲酸(12)，其公开在WO 2009/071504中，
• 1[6-(3,4-二氯苯基)-2-吡啶基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(13)，其公开在WO 2009/068652中，
• 1-({2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(14)、4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-4-基}甲基)苯甲酸(15)和1-({2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(16)，它们公开在WO 2009/123316中，
• 4-氨基-2-[5-氯-3(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(17)、4-氨基-2[5-氯-3-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(18)、4-氨基-5,5-二甲基-2-[3-(2,3,6-三氟苄基)1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-1-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(19)、4-氨基-5,5-二甲基-2-[3-(2,3,6-三氟苄基)-1H-噻吩并[2,3-d]吡唑-1-基]-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(20)、4-氨基-5,5-二甲基-2-[7-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(21)、4-氨基-2-[6-氯-3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]]-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(22)、4-氨基-2-[6-氟-3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]]-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(23)、4-氨基-2-[6-氟-3-(2,3,6-三氟苄基)6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(24)、4-氨基-5,5-二甲基-2-[3-(2,4,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(25)、4-氨基-2-[3-(2-环戊基乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(26)，它们公开在WO 2010/065275中，
• 3-(4-氨基-5-环丙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(27)，其称作BAY 41-2272，在WO 00/06568中公开为实施例1。
Figure 676918DEST_PATH_IMAGE002
Figure 551016DEST_PATH_IMAGE006
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Figure 949943DEST_PATH_IMAGE023
Figure 832448DEST_PATH_IMAGE024
根据式(1)、(2)、(3)、(4)、(6)-(8)和(17)-(27)的化合物称作sGC刺激剂。优选的是根据式(1)、(2)、(3)、(4)、(6)、(7)和(27)的化合物。特别优选的是根据式(3)、(4)、(6)和(7)的化合物。
根据式(5)和(9)-(16)的化合物称作sGC活化剂。优选的是根据式(5)的化合物。
本发明的另一个实施方案是可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂与PDE5抑制剂的组合，所述组合用于预防和治疗纤维化疾病，诸如系统性硬化症、硬皮病和伴随的内脏器官纤维化。下述PDE 5抑制剂对于与sGC刺激剂和/或活化剂相组合而言是优选的：
他达拉非((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基-二氧基苯基)吡嗪并(1',2':1,6)吡啶并(3,4-b)吲哚-1,4-二酮)、伐地那非(2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基-1-磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并(5,1-f) (1,2,4)三嗪-4-酮)、西地那非(3-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-苯基]-7-甲基-9-丙基-2,4,7,8-四氮杂二环[4.3.0]壬-3,8,10-三烯-5-酮)、乌地那非5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基酰氨基磺酰基)苯基]-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮、达生他非7-(3-溴-4-甲氧基苄基)-1-乙基-8-[[(1,2)-2-羟基环戊基]氨基]-3-(2-羟乙基)-3,7-二氢-1-嘌呤-2,6-二酮、阿伐那非4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、米罗那非、罗地那非、UK 369.003、UK 371.800、Surface Logix的SLx 2101、LAS 34179三唑并[1,2-]黄嘌呤、6-甲基-4-丙基-2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪子基)磺酰基]苯基或盐、水合物或所述盐的水合物。
特别优选的是，根据式(1)、(2)、(3)、(4)、(6)、(7)、(27)和/或(5)的化合物与伐地那非和/或西地那非的组合。
特别优选的是，用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)的根据式(3)、(4)、(6)、(7)和/或(5)的化合物与伐地那非和/或西地那非的组合。
特别优选的是，用于预防和/或治疗系统性硬化症SSc的根据式3、4、6和/或7的化合物。
特别优选的是，用于预防和/或治疗系统性硬化症SSc的根据式3、4和/或6的化合物。
特别优选的是，用于预防和/或治疗硬皮病的与伐地那非或西地那非相组合的至少一种根据式3、4、6和/或7的化合物。
本发明的另一个实施方案是，可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂与免疫抑制治疗剂(即环磷酰胺CYP、甲氨蝶呤MTX)、与激酶抑制剂(即索拉非尼、瑞格非尼、伊马替尼、达沙替尼)、与糖皮质激素(即泼尼松龙、甲泼尼龙)、与抗-CD20抗体、与P144β-聚糖、与阿巴他塞的组合。
本发明的另一个实施方案是，可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂与ACE-抑制剂(即卡托普利、依那普利)、钙通道阻滞剂(即硝苯地平)、类前列腺素(即伊洛前列素)、内皮缩血管肽拮抗剂(即波生坦)的组合。
本发明的另一个优选实施方案是，用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)、弥散性系统性硬化症(dSSc)、局限性系统性硬化症(lSSc)、重叠型系统性硬化症、未分化型系统性硬化症、无皮肤硬化的系统性硬化症、皮肤纤维化、硬皮病、肾源性纤维化皮肤病(NFD)、瘢痕疙瘩形成的上述化合物和/或组合。
本发明的另一个优选实施方案是，用于预防和/或治疗硬皮病的上述化合物和/或组合。
本发明的另一个优选实施方案是，用于预防和/或治疗伴随系统性硬化症SSc的内脏器官（包括肠、肺、肾和血管）的纤维化的上述化合物和/或组合。
本发明的另一个优选实施方案是，用于生产预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)所用的药物的用途，所述药物包含有效量的如上所述的化合物和/或组合。
本发明的另一个优选实施方案是，用于生产预防和/或治疗硬皮病所用的药物的用途，所述药物包含有效量的如上所述的化合物和/或组合。
本发明的另一个优选实施方案是，用于生产药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)、弥散性系统性硬化症(dSSc)、局限性系统性硬化症(lSSc)、重叠型系统性硬化症、未分化型系统性硬化症、无皮肤硬化的系统性硬化症、皮肤纤维化、硬皮病、肾源性纤维化皮肤病(NFD)、瘢痕疙瘩形成，所述药物包含有效量的如上所述的化合物和/或组合。
本发明的另一个优选实施方案是，用于生产药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗伴随系统性硬化症SSc的内脏器官（包括肠、肺、肾和血管）的纤维化，所述药物包含有效量的如上所述的化合物和/或组合。
本发明的另一个优选实施方案是，包含如上所述的至少一种化合物或一种组合的药物制剂，所述药物制剂用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)。
本发明的另一个优选实施方案是，包含如上所述的至少一种化合物或一种组合的药物制剂，所述药物制剂用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)、弥散性系统性硬化症(dSSc)、局限性系统性硬化症(lSSc)、重叠型系统性硬化症、未分化型系统性硬化症、无皮肤硬化的系统性硬化症、皮肤纤维化、硬皮病、肾源性纤维化皮肤病(NFD)、瘢痕疙瘩形成。
本发明的另一个优选实施方案是，包含如上所述的至少一种化合物或一种组合的药物制剂，所述药物制剂用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)。
本发明的另一个优选实施方案是，包含如上所述的至少一种化合物或一种组合的药物制剂，所述药物制剂用于预防和/或治疗伴随系统性硬化症SSc的内脏器官（包括肠、肺、肾和血管）的纤维化。
本发明的另一个优选实施方案是，一种试剂盒，所述试剂盒包含如上所述的至少一种sGC刺激剂和/或活化剂或如上所述的组合，所述试剂盒用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)。
本发明的另一个优选实施方案是，如上所述的试剂盒，所述试剂盒用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)、弥散性系统性硬化症(dSSc)、局限性系统性硬化症(lSSc)、重叠型系统性硬化症、未分化型系统性硬化症、无皮肤硬化的系统性硬化症、皮肤纤维化、硬皮病、肾源性纤维化皮肤病(NFD)、瘢痕疙瘩形成。
本发明的另一个优选实施方案是，一种试剂盒，所述试剂盒包含如上所述的至少一种sGC刺激剂和/或活化剂或如上所述的组合，所述试剂盒用于预防和/或治疗硬皮病。
本发明的另一个优选实施方案是，如上所述的试剂盒，所述试剂盒用于预防和/或治疗伴随系统性硬化症SSc的内脏器官（包括肠、肺、肾和血管）的纤维化。
将本发明的药物组合物配制成与它的预期给药途径相适合。给药途径的实例包括：肠胃外给药(例如静脉内给药、真皮内给药、皮下给药)、“口服(例如吸入)”给药、透皮(局部)给药、透粘膜给药和直肠给药。适合注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体，以及用于即时制备无菌注射液或分散体的无菌粉末。所述载体可以是含有下述物质的溶剂或分散介质：例如，水、乙醇、药学上可接受的多元醇如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇和它们的适当的混合物。例如，通过使用涂料（coating）（诸如卵磷脂）、通过维持所需的粒度（在分散体的情况下）和通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等，可以防止微生物的作用。在许多情况下，优选地在所述组合物中包括等渗剂，例如，糖类、多元醇（诸如甘露醇(maitol)、山梨醇）、氯化钠。
口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可以包封在明胶胶囊剂中或压成片剂。为了口服治疗施用的目的，可以将活性化合物和赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体制备，用作漱口剂，其中在流体载体中的化合物口服地施用，在漱口后吐出或咽下。
可以包括药学上相容的粘合剂和/或辅料，作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任意下述成分或相似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或矫味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或桔子矫味剂。
关于吸入给药，从含有适当抛射剂（例如二氧化碳等气体）的加压容器或分配器，或从喷雾器，以气雾剂喷雾的形式递送化合物。
也可以通过透粘膜或透皮方式进行全身给药。关于透粘膜或透皮给药，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域中普遍已知的，并且对于透粘膜给药而言，包括例如去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。透粘膜给药可以通过使用鼻喷雾或栓剂来实现。对于透皮给药，将活性化合物配制成本领域普遍已知的软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳膏剂。
也可以将所述化合物制备成用于直肠递送的栓剂(例如具有常规栓剂基质，如可可豆脂和其它甘油酯)或保留灌肠剂的形式。
在一个实施方案中，将活性化合物与将会保护化合物免于从身体中快速消除的载体一起制备，诸如控释制剂，包括植入剂和微囊化的递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯醋酸乙烯酯（ethylene vinyl acetate）、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。
附图说明
图1：实施例27对平均动脉血压(左)和心率(右)的影响。
图2A和图2B：实施例3对收缩压(2A)和心率(2B)的影响。
图3A和图3B：实施例4对收缩压(3A)和心率(3B)的影响。
图4A和图4B：实施例7对收缩压(4A)和心率(4B)的影响。
实验部分：
A.实施例
缩写和首字母简略词：
aq. 水溶液
calc. 计算的
DCI 直接化学电离(在MS中)
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
of th. 理论值的(产率)
eq. 当量（诸当量）
ESI 电喷射电离(在MS中)
Et 乙基
fnd. 实测的
h 小时（诸小时）
HPLC 高压、高效液相色谱法
HRMS 高分辨率质谱法
conc. 浓缩的
LC/MS 与液相色谱法联用的质谱法
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
Me 甲基
min 分钟（诸分钟）
MS 质谱法
NMR 核磁共振波谱法
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Ph 苯基
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
THF 四氢呋喃
UV 紫外分光法
v/v (溶液的)体积/体积比
XPHOS 二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦。
LC/MS-方法：
方法1：MS仪器：Waters ZQ；HPLC仪器：Agilent 1100 Series；UV DAD；柱：Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 mm×4 mm；洗脱液A：1 l水 + 0.5 ml 50% 甲酸，洗脱液B：1 l乙腈 + 0.5 ml 50% 甲酸；梯度：0.0 min 100% A→3.0 min 10% A→4.0 min 10% A→4.1 min 100% A (流速2.5 ml/min)；恒温箱：55℃；流速：2 ml/min；紫外检测：210 nm。
方法 2：仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ 50×1 mm；洗脱液A：1 l水 + 0.25 ml 99% 甲酸，洗脱液B：1 l乙腈 + 0.25 ml 99% 甲酸；梯度：0.0 min 90% A→1.2 min 5% A→2.0 min 5% A；恒温箱：50℃；流速：0.40 ml/min；紫外检测：210-400 nm。
原料化合物和中间体：
实施例1A
2,6-二氯-5-氟烟酰胺
Figure 247249DEST_PATH_IMAGE025
将25 g (130.90 mmol) 2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶在浓硫酸(125 ml)中的悬浮液在60-65℃搅拌1 h。冷却至室温后，将烧瓶的内容物倒入冰水中，并用乙酸乙酯(每次100 ml)萃取3次。将合并的有机相用水(100 ml)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(100 ml)洗涤，干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将得到的物质在高真空下干燥。
产率：24.5 g (理论值的90%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H)。
实施例2A
2-氯-5-氟烟酰胺
在室温，将21.9 g (335.35 mmol)锌在甲醇(207 ml)中的悬浮液与44 g (210.58 mmol) 2,6-二氯-5-氟烟酰胺混合。然后，加入乙酸(18.5 ml)，将该混合物在搅拌下回流加热24h。然后，将烧瓶内容物从锌中倾析出，并加入乙酸乙酯(414 ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(414 ml)，接着剧烈萃取性搅拌。随后，将反应混合物通过硅藻土抽吸过滤，并将过滤产物用乙酸乙酯(每次517 ml)洗涤3次。分离出有机相，并用乙酸乙酯(258 ml)洗涤水相。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(414 ml)洗涤1次，干燥并在减压下浓缩。将得到的晶体与二氯甲烷(388 ml)混合，并萃取性地搅拌20 min。再次抽吸过滤，并用乙醚洗涤过滤产物，并吸干。
产率：20.2 g (理论值的53%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (br s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H)。
实施例3A
2-氯-5-氟烟腈
Figure 627732DEST_PATH_IMAGE027
将46.2 g (264.66 mmol) 2-氯-5-氟烟酰胺在二氯甲烷(783 ml)中的悬浮液与81.2 ml (582.25 mmol)三乙胺混合，并冷却至0℃。然后，在搅拌下，缓慢滴加41.12 ml (291.13 mmol)三氟乙酸酐，将该混合物在0℃搅拌1.5 h。随后将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(每次391 ml)洗涤2次，干燥并在减压下浓缩。
产率：42.1 g (理论值的90%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.66 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H)。
实施例4A
5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
将38.5 g (245.93 mmol) 2-氯-5-氟烟腈的悬浮液引入1,2-乙二醇(380 ml)中，然后与水合肼(119.6 ml, 2.459 mol)混合。将该混合物在搅拌下回流加热4h。冷却后，沉淀出产物。将该黄色晶体与水(380 ml)混合，在室温进行萃取性搅拌10 min。然后，将该悬浮液在玻璃料上抽吸过滤，并将过滤产物用水(200 ml)和用-10℃的冷THF (200 ml)洗涤。在高真空下经五氧化二磷干燥残余物。
产率：22.8 g (理论值的61%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.38 (m, 1H), 12.07(m, 1H)。
实施例5A
5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure 333968DEST_PATH_IMAGE029
将10 g (65.75 mmol) 5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺加入到THF(329 ml)中，并冷却至0℃。然后，缓慢加入16.65 ml (131.46 mmol)三氟化硼乙醚配合物。将该反应混合物进一步冷却至-10℃。然后，缓慢加入10.01 g (85.45 mmol)亚硝酸异戊酯在THF (24.39 ml)中的溶液，随后搅拌另外30 min。用冷乙醚(329 ml)稀释该混合物，并将所得固体过滤分离。将如此制备的重氮盐分批地加入12.81 g (85.45 mmol)碘化钠在丙酮(329 ml)中的0℃冷溶液中，并将该混合物在室温搅拌30 min。将该反应混合物倒入冰水(1.8 l)中，并用乙酸乙酯(每次487 ml)萃取2次。将收集的有机相用饱和氯化钠水溶液(244 ml)洗涤、干燥、过滤并浓缩。这样得到12.1 g (86%纯度，理论值的60%)褐色固体形式的所需化合物。粗产物不经进一步纯化地反应。
LC-MS (方法1): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 264 (M +H) +。
实施例6A
5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure 447418DEST_PATH_IMAGE030
将141 g (462.11 mmol)得自实施例5A的化合物加入到DMF (2538 ml)中，然后加入96.09 g (508.32 mmol) 2-氟苄基溴和165.62 g (508.32 mmol)碳酸铯。将该混合物在室温搅拌2小时。然后将该反应混合物倒入饱和氯化钠水溶液(13670 ml)中，并用乙酸乙酯(5858 ml)萃取2次。将收集的有机相用饱和氯化钠水溶液(3905 ml)洗涤、干燥、过滤并浓缩。在硅胶上色谱分离残余物(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯97:3)，并浓缩产物级分。将所得固体溶解在二氯甲烷中，并用饱和硫代硫酸钠水溶液(500 ml)洗涤1次，然后用饱和氯化钠水溶液(500 ml)洗涤。将产物浓缩至干燥，并将残余物用乙醚悬浮，通过抽滤进行分离，并在高真空下干燥。这样得到106.6 g (理论值的62%)所需的化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.57 min
MS (ESIpos): m/z = 372 (M +H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.73 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.69-8.73 (m, 1H)。
实施例7A
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-硝基嘧啶-4,6-二胺
Figure 434965DEST_PATH_IMAGE031
在氩气下，将860 mg (2.32 mmol)得自实施例6A的化合物加入到1,4-二噁烷(86 ml)中，并用氩气冲洗该反应混合物10 min。然后，加入3.51 ml (6.95 mmol)六丁基二锡和483 mg (2.55 mmol) 2-氯-5-硝基嘧啶-4,6-二胺(通过Helvetica Chimica Acta (1951), 34, 835-40的方法制备)。随后，加入860 mg (0.744 mmol)四(三苯基膦)钯(0)，并将该反应混合物回流加热过夜。然后将它冷却至室温，与水混合，并用乙酸乙酯萃取2次。将收集的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对残余物进行在乙酸乙酯中的萃取性搅拌，并过滤分离出固体，并在高真空下干燥。这样得到355 mg (62% 纯度，理论值的24%)所需的化合物。粗产物不经进一步纯化地反应。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03 min
MS (ESIpos): m/z = 399 (M +H) +。
实施例8A
5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈
Figure 659273DEST_PATH_IMAGE032
将16.03 g (43.19 mmol) 5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实施例6A)和4.25 g (47.51 mmol)氰化铜的悬浮液加入到DMSO (120 ml)中，并在150℃搅拌2 h。冷却后，将烧瓶内容物冷却至大约40℃，倒入浓氨水(90 ml)和水(500 ml)的溶液中，与乙酸乙酯(200 ml)混合，并进行简短的萃取性搅拌。分离出水相，并用乙酸乙酯(每次200 ml)另外萃取2次。用10%浓度的氯化钠水溶液(每次100 ml)洗涤合并的有机相2次，干燥并在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化地反应。
产率：11.1 g (理论值的91%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17-7.42 (m, 4H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H)。
实施例9A
5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐
Figure 533819DEST_PATH_IMAGE033
向在甲醇(270 ml)中的2.22 g(41.07 mmol)甲醇钠中加入11.1 g (41.07 mmol) 5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(实施例8A)，并将该混合物在室温搅拌2 h。然后，加入2.64 g (49.29 mmol)氯化铵和乙酸(9.17 ml)，并将该混合物回流加热过夜。然后，将其浓缩至干燥，并将残余物溶解于水(100 ml)和乙酸乙酯(100 ml)中，并用2N氢氧化钠水溶液调节到pH10。将其在室温剧烈搅拌大约1 h。抽滤所得悬浮液，用乙酸乙酯(100 ml)、用水(100 ml)和再次用乙酸乙酯(100 ml)洗涤过滤产物。在高真空下经五氧化二磷干燥残余物。
产率：9.6 g (78%理论值的)
MS (ESIpos): m/z = 288 (M +H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.14-7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H)。
实施例10A
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]嘧啶-4,6-二胺
Figure 818170DEST_PATH_IMAGE034
在搅拌下，将水(40 ml)和浓盐酸(7.07 ml)与3.85 g (41.34 mmol)苯胺混合，并将此混合物冷却至0℃。然后，在0℃至5℃之间逐滴加入2.85 g (41.34 mmol)亚硝酸钠在水(21 ml)中的溶液，接着在0℃搅拌15 min。此后，在0℃，快速滴加4.28 g (52.25 mmol)乙酸钠在水(19 ml)中的溶液，然后，在彻底搅拌下，滴加2.73 g (41.34 mmol)丙二腈在乙醇(10 ml)中的溶液。在0℃2h后，将所得沉淀物通过抽吸过滤分离，并用水(每次50 ml)洗涤3次，并用石油醚(50 ml)洗涤。将依然潮湿的残余物溶解到DMF (46 ml)中，并在精确的85℃时将其逐滴加入9.5 g (33.07 mmol) 5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐(实施例9A)在DMF (46 ml)和三乙胺(5.76 ml)中的溶液中。然后将该混合物在100℃搅拌4 h，并放置冷却至室温过夜。将该混合物倒入水(480 ml)中，并在室温进行萃取性搅拌1 h。在已经通过抽滤分离出沉淀物以后，将其用水(每次100 ml)洗涤2次，并用甲醇(每次50 ml)洗涤2次，然后在高真空下干燥。
产率：9.6 g (理论值的59%)
LC-MS (方法2): Rt = 1.21 min
MS (ESIpos): m/z = 458 (M +H) +。
实施例11A
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺
Figure 230697DEST_PATH_IMAGE035
变化方案A: 由实施例7A起始制备：
在吡啶(30 ml)中，加入378 mg (0.949 mmol)得自实施例7A的化合物，然后加入143 mg (0.135 mmol)钯(10%在碳上)。在标准氢气压力下在室温氢化该混合物过夜。然后通过硅藻土过滤该悬浮液，并用乙醇洗涤滤饼。浓缩滤液，且收得233 mg (81% 纯度，理论值的51%)所需的化合物，其不经进一步纯化地反应。
变化方案B: 由实施例10A起始制备：
在DMF (800 ml)中，加入39.23 g (85.75 mmol)得自实施例10A的化合物，然后加入4 g钯(10%在碳上)。在标准氢气压力下在搅拌下氢化该混合物过夜。经硅藻土过滤该批料，并用少量DMF洗涤过滤产物，然后用少量甲醇洗涤，并浓缩至干燥。将残余物与乙酸乙酯混合，并剧烈搅拌，并将沉淀物抽吸过滤，用乙酸乙酯和二异丙基醚洗涤，并在高真空下经Sicapent干燥。
产率：31.7 g (理论值的100%)
LC-MS (方法2): Rt + = 0.81 min
MS (ESIpos): m/z = 369 (M +H) +。
工作实施例：
实施例1
{4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯
Figure 321013DEST_PATH_IMAGE036
在氩气下，向吡啶(600 ml)中加入31.75 g (86.20 mmol)得自实施例11A的化合物，并冷却至0℃。然后，逐滴加入6.66 ml (86.20 mmol)氯甲酸甲酯在二氯甲烷(10 ml)中的溶液，并将该混合物在0℃搅拌1 h。之后使反应混合物回到室温，在减压下浓缩，并与甲苯反复共蒸馏。与水/乙醇一起搅拌残余物，然后在玻璃料上滤出，之后用乙醇和乙酸乙酯洗涤。随后，再次与乙醚一起搅拌该残余物，通过抽滤分离，然后在高真空下干燥。
产率：24.24 g (理论值的65%)
LC-MS (方法2): Rt = 0.79 min
MS (ESIpos): m/z = 427 (M +H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.62 (br. s, 3H), 5.79 (s, 2H), 6.22 (br. s, 4H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.67 (br. s, 0.2H), 7.99 (br. s, 0.8H), 8.66 (m, 1H), 8.89 (d, 1H)。
实施例2
{4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯
Figure 502595DEST_PATH_IMAGE037
在0℃，将200 mg (0.469 mmol)量的{4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯(实施例1)加入到THF (5 ml)中。然后，加入0.704 ml (0.704 mmol)六甲基二硅基氨基锂溶液(1M在THF中)，并将该混合物在此温度搅拌20 min。随后，加入43.8 µl (0.704 mmol)碘甲烷，并将该混合物温热至室温。在此温度1 h后，用水(1 ml)终止反应，并浓缩该反应混合物，借助于制备型RP-HPLC (水(+0.05%甲酸)-乙腈梯度)分离残余物。
产率：90 mg (理论值的44%)
LC-MS (方法2): Rt = 0.85 min
MS (ESIpos): m/z = 441 (M +H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.00 (s, 3H), 3.53 (s, 2.2H), 3.66 (s, 0.8H), 5.81 (s, 2H), 6.57 (br. s, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.87 (dd, 1H)。
实施例3
{4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸甲酯
Figure 505318DEST_PATH_IMAGE038
将3.470 g (8.138 mmol)量的得自实施例1的化合物悬浮在35 ml THF中，在0℃与358 mg (8.952 mmol)氢化钠(在矿物油中的60%悬浮液)混合，并在0℃搅拌90 min，在此过程中形成溶液。加入2.519 g (8.952 mmol)量的三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙酯，并将该混合物在室温搅拌48 h。然后将其与水一起搅拌，并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤有机相2次，并经硫酸钠干燥。这样得到5.005 g目标化合物(理论值的79%，通过HPLC测得纯度为65%)。借助于制备型HPLC (洗脱液: 甲醇/水，梯度30:70→90:10)，纯化250 mg量的残余物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min; MS (EIpos): m/z = 509 [M +H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.63 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.46 (s br, 4H) 7.11-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.91 (dd, 1H)。
实施例A
博来霉素诱发的皮肤纤维化
在6-周龄、无病原体的雌性DBA/2小鼠(Charles River, Sulzfeld, 德国)中，通过在上背部的确定区域内重复(隔日)皮下注射博来霉素(0.5 mg/ml，在盐水中)，诱导局部的皮肤纤维化。以相同的方式，给对照小鼠仅注射盐水，并用作参照。对于所有组，注射体积为100 µl。与博来霉素处理相伴随，用试验药物或媒介物口服地处理小鼠。通过管饲法如下处理小鼠：a)用媒介物，b)用1mg/kg实施例27，和c)用3 mg/kg实施例27，每天2次，持续21天。在该3周处理期以后，处死动物，并获取皮肤样品用于分析。
组织学分析
在4% 福尔马林中固定注射过的皮肤区域，并包埋在石蜡中。用苏木精和伊红对组织切片染色，用于确定真皮厚度。通过测量表皮-真皮界和真皮-皮下脂肪界之间的最大距离，确定真皮厚度。所述测量由不知晓小鼠的处理的检查人员进行。
羟基脯氨酸测定
为了分析皮肤样品中的胶原含量，进行了羟基脯氨酸测定。在120℃在6M HCl中消化钻取活组织检查样品(Ø3mm) 3小时以后，加入氯胺T (0.06 M)，混合样品，并在室温温育20 min。加入3.15 M高氯酸和20%对二甲氨基苯甲醛，并将样品在60℃温育另外20 min。在557 nm确定吸光度。
α - 平滑肌肌动蛋白的免疫组织化学
在石蜡包埋的切片中，分析α-平滑肌肌动蛋白(αSMA)的表达。在去石蜡化以后，与3% 牛血清白蛋白一起温育样品，随后与3% H2O2一起温育。通过与单克隆抗-αSMA抗体(克隆1A4, Sigma-Aldrich, Steinheim, 德国)一起温育，检测小鼠切片中的αSMA阳性细胞。将相同浓度的无关同种型抗体用于对照(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, 美国)。使用用辣根过氧化物酶标记的抗体(Dako, Hamburg, 德国)作为第二抗体。使用DAB过氧化物酶底物溶液(Sigma-Aldrich)，使NICD和αSMA的表达显影。由不知晓小鼠的处理的检查人员，从每只小鼠的病变皮肤的4个不同的切片计数肌成纤维细胞的数目。
a)博来霉素 + 媒介物 b)博来霉素 + 1 mg/kg实施例27 c)博来霉素 + 3mg/kg实施例27
真皮厚度 1.70 1.37 1.19
胶原含量 1.31 1.19 1.11
肌成纤维细胞计数 3.72 3.23 1.90
表1：实施例27对博来霉素诱发的皮肤纤维化的发展的影响。
将纤维化参数表示为相对于媒介物处理的对照的x倍数的变化。
以类似的方式，观察到其它实施例（即实施例3、实施例6）的这些剂量依赖性的且显著的影响。
将纤维化参数表示为相对于媒介物处理的对照的x倍数的变化。
a)博来霉素 + 媒介物 b)博来霉素 + 1.0 mg/kg 实施例3 c)博来霉素 + 0.3 mg/kg 实施例6 d)博来霉素 + 1 mg/kg 实施例6 e)博来霉素 + 3 mg/kg 实施例6
真皮厚度 1.71 1.38 1.41 1.24 1.19
胶原含量 1.56 1.38 1.41 1.28 1.20
肌成纤维细胞计数 3.86 2.55 3.13 2.05 1.49
表2：实施例3和实施例6对博来霉素诱发的皮肤纤维化的发展的影响。将纤维化参数表示为相对于媒介物处理的对照的x倍数的变化。
实施例B
博来霉素诱发的皮肤纤维化
在6-周龄、无病原体的雌性DBA/2小鼠(Charles River, Sulzfeld, 德国)中，通过在上背部的确定区域内重复(隔日)皮下注射博来霉素(0.5 mg/ml，在盐水中)，诱导局部的皮肤纤维化。以相同的方式，给对照小鼠仅注射盐水。对于所有组，注射体积为100 µl。所述研究包括4组（arms），其中
a)小鼠接受盐水注射持续6周(用作参照)
b)小鼠接受博来霉素注射持续6周
c)小鼠接受博来霉素注射持续6周，并在最后3周中，另外通过管饲法用实施例27 (3 mg/kg)处理，每天2次
d)小鼠在前3周接受博来霉素注射，并在第二个3周接受盐水注射。
6周后，处死动物，并获取皮肤样品用于分析。
如在实施例1部分中所述，进行组织学分析、羟基脯氨酸测定和α-平滑肌肌动蛋白的免疫组织化学。
b)博来霉素 6周 c)博来霉素6周 + 3周实施例27 d)博来霉素3周 + 3周NaCl
真皮厚度 1.57 1.26 1.40
肌成纤维细胞计数 3.87 1.68 3.50
表3：实施例27 (3mg/kg，口服)对既定的博来霉素诱发的皮肤纤维化的影响。将纤维化参数表示为相对于媒介物处理的对照（组a）的x倍数的变化。
实施例C
紧皮小鼠模型
除了博来霉素诱发的真皮纤维化小鼠模型以外，使用系统性硬化症的紧皮(Tsk-1)小鼠模型来评价试验药物的抗纤维化潜力。由于微纤维蛋白-1中的显性突变，Tsk-1的表型的特征在于增加的真皮的（hypodermal）的厚度。使用下述引物，通过PCR进行Tsk-1小鼠的基因分型：突变的微纤维蛋白-1/ Tsk-1正向引物：5’-GTTGGCAACTATACCTGCAT-3’，反向引物：5’-CCTTTCCTGGTAACATAGGA-3’。每天通过经口管饲法，分别用试验药物或媒介物处理Tsk-1小鼠。另外，用媒介物处理一组对应的野生型(pa/pa)小鼠。所述治疗在5周龄时开始。在治疗5周以后，通过颈脱位法处死小鼠，并获取皮肤样品用于分析。
如在实施例1部分中所述，进行组织学分析、羟基脯氨酸测定和α-平滑肌肌动蛋白的免疫组织化学。
Tsk-1 + 媒介物 Tsk-1 + 1 mg/kg实施例27 Tsk-1 + 3mg/kg实施例27
真皮厚度 5.03 3.46 2.88
胶原含量 2.46 1.61 1.67
肌成纤维细胞计数 2.64 2.12 1.70
表4：实施例27对Tsk-小鼠中既定的皮肤纤维化的影响。
将纤维化参数表示为相对于媒介物处理的野生型小鼠的x倍数的变化。
实施例D
在有意识的小鼠中，分析了实施例、实施例3、实施例4、实施例6的血液动力学效应。使用遥测植入物(DSI®)。将信号用RMC1-DSI®接收器板接收，编译，并用PONEMAH®生理学平台软件（PONEMAH® physiology platform software）分析。
小鼠接受：安慰剂(甲基纤维素)、0.3 mg/kg实施例27、1mg/kg实施例27、3mg/kg实施例27 (图1)、1.0 mg/kg实施例3、3.0 mg/kg实施例3、10.0 mg/kg实施例3 (图2A、2B)、1.0 mg/kg实施例4、3.0 mg/kg实施例4、10.0 mg/kg实施例4 (图3A/3B)、0.3 mg/kg实施例6、1.0 mg/kg实施例6、3.0 mg/kg、10.0 mg/kg实施例6 (图4A/4B)。在施用安慰剂或化合物之前和之后，监测血压和心率。图1显示了实施例27对血压(左)和心率(右)的影响，图2显示了实施例3对血压(图2A)和心率(图2B)的影响，图3显示了实施例4对血压(图3A)和心率(图3B)的影响，图4显示了实施例6对血压(图4A)和心率(图4B)的影响。
实施例E
在体外人真皮成纤维细胞中，在体外分析了单独的和组合的实施例27和伐地那非的作用。实施例27、伐地那非及其组合显著地阻断了TGFβ-诱导的胶原基因表达和羟基脯氨酸(HP)沉积。
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Claims (17)

1.用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)的根据式(1)至(27)的化合物
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。
2.用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)的根据式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(27)的化合物。
3.用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)的、与至少一种选自下组的PDE5抑制剂相组合的至少一种根据权利要求1和2所述的化合物：
他达拉非((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基-二氧基苯基)吡嗪并(1',2':1,6)吡啶并(3,4-b)吲哚-1,4-二酮)、伐地那非(2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基-1-磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并(5,1-f) (1,2,4)三嗪-4-酮)、西地那非(3-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-苯基]-7-甲基-9-丙基-2,4,7,8-四氮杂二环[4.3.0]壬-3,8,10-三烯-5-酮)、乌地那非5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基酰氨基磺酰基)苯基]-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮、达生他非7-(3-溴-4-甲氧基苄基)-1-乙基-8-[[(1,2)-2-羟基环戊基]氨基]-3-(2-羟乙基)-3,7-二氢-1-嘌呤-2,6-二酮、阿伐那非4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、米罗那非、罗地那非、UK 369.003、UK 371.800、Surface Logix的SLx 2101、LAS 34179三唑并[1,2-]黄嘌呤、6-甲基-4-丙基-2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪子基)磺酰基]苯基或盐、水合物或所述盐的水合物。
4.用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)的、与西地那非或伐地那非相组合的至少一种根据权利要求1和2所述的化合物。
5.根据权利要求1-4所述的化合物，所述化合物用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)、弥散性系统性硬化症(dSSc)、局限性系统性硬化症(lSSc)、重叠型系统性硬化症、未分化型系统性硬化症、无皮肤硬化的系统性硬化症、皮肤纤维化、硬皮病、肾源性纤维化皮肤病(NFD)、肾源性系统性纤维化(NSF)、瘢痕疙瘩形成。
6.根据权利要求1-4所述的化合物，所述化合物用于预防和/或治疗伴随系统性硬化症SSc的内脏器官，包括肠、肺、肾和血管的纤维化。
7.用于预防和/或治疗系统性硬化症SSc的根据式3、4、6和/或7所述的化合物。
8.用于预防和/或治疗系统性硬化症SSc的、与伐地那非或西地那非相组合的至少一种根据式3、4、6和/或7的化合物。
9.用于生产预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)所用的药物的用途，所述药物包含有效量的根据权利要求1-4所述的化合物。
10.用于生产药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)、弥散性系统性硬化症(dSSc)、局限性系统性硬化症(lSSc)、重叠型系统性硬化症、未分化型系统性硬化症、无皮肤硬化的系统性硬化症、皮肤纤维化、硬皮病、肾源性纤维化皮肤病(NFD)、瘢痕疙瘩形成，所述药物包含有效量的根据权利要求1-4所述的化合物。
11.用于生产药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗伴随系统性硬化症SSc的内脏器官，包括肠、肺、肾和血管的纤维化，所述药物包含有效量的根据权利要求1-4所述的化合物。
12.药物制剂，所述药物制剂包含根据权利要求1-4所述的至少一种化合物或一种组合，所述药物制剂用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)。
13.药物制剂，所述药物制剂包含根据权利要求1-4所述的至少一种化合物或一种组合，所述药物制剂用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)、弥散性系统性硬化症(dSSc)、局限性系统性硬化症(lSSc)、重叠型系统性硬化症、未分化型系统性硬化症、无皮肤硬化的系统性硬化症、皮肤纤维化、硬皮病、肾源性纤维化皮肤病(NFD)、瘢痕疙瘩形成。
14.药物制剂，所述药物制剂包含根据权利要求1-4所述的至少一种化合物或一种组合，所述药物制剂用于预防和/或治疗伴随系统性硬化症SSc的内脏器官，包括肠、肺、肾和血管的纤维化。
15.试剂盒，所述试剂盒包含至少一种根据权利要求1-2所述的sGC刺激剂和/或活化剂或根据权利要求3-4所述的组合，所述试剂盒用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)。
16.根据权利要求13所述的试剂盒，所述试剂盒用于预防和/或治疗系统性硬化症(SSc)、弥散性系统性硬化症(dSSc)、局限性系统性硬化症(lSSc)、重叠型系统性硬化症、未分化型系统性硬化症、无皮肤硬化的系统性硬化症、皮肤纤维化、硬皮病、肾源性纤维化皮肤病(NFD)、瘢痕疙瘩形成。
17.根据权利要求13和14所述的试剂盒，所述试剂盒用于预防和/或治疗伴随系统性硬化症SSc的内脏器官，包括肠、肺、肾和血管的纤维化。
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