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CN1030229A - 丁烯酸酰胺类及它们的盐类和包含它们的医药组成物及其制备方法 - Google Patents

丁烯酸酰胺类及它们的盐类和包含它们的医药组成物及其制备方法 Download PDF

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CN1030229A
CN1030229A CN 88103526 CN88103526A CN1030229A CN 1030229 A CN1030229 A CN 1030229A CN 88103526 CN88103526 CN 88103526 CN 88103526 A CN88103526 A CN 88103526A CN 1030229 A CN1030229 A CN 1030229A
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CN
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phenyl
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indyl
halogen
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CN 88103526
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詹纳斯Dr·费歇尔
莱斯兹洛·杜具
乔奇Dr·菲凯蒂
埃列曼尔·斯齐尔
居蒂脱·玛杜兹
拉斯兹洛Dr·斯兹保尼
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
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Abstract

本发明涉及结构通式(I)的新型化合物：
按照本发明的化合物显示保护细胞作用以及它 们的毒性是低的。

Description

本发明涉及具有保护细胞作用的E和/或Z构型的新型的4-氧-4-（取代的苯基）丁烯酸酰胺。
与这些化合物中它们的活性类型和化学结构两者相接近的一些化合物，在英国专利2，096，999的说明书中已有阐述。在所述及的专利说明书中要求保护的最有效的一个化合物被视为4-氧-4-（（3，4，5-三甲氧基苯基）丁烯酸，它是通过将由3，4，5-三甲氧基苯乙酮和水合乙醛酸经醛醇缩合得到的产物再经脱水制备的。醛醇反应产率为28%，脱水产率为71%，意味着总产率仅20%。
本发明旨在找到一种新型的治疗上有用的化合物，它可以简单地从商业上购到的起始原料以好的收率制备。
于是，本发明涉及结构通式（Ⅰ）的新型化合物：
Figure 881035262_IMG5
R为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或（C1-4酰基）氨基;
R1为选择性地由氢硫基、羟基、C1-3烷硫基或苯基，吲哚基取代的直链或带支链的C1-6亚烷基，所述的苯基可以为选择性地由卤素或羟基取代的苯基以及所述的吲哚基可以为选择性地由卤素取代的吲哚基;以及
R2为氢或E和/或Z构型的C1-4烷基及其盐类，以及包括这些化合物的医药上的组成物
结构通式（Ⅰ）的化合物包含一个双键，于是它们可以形成E或Z的几何异构体的形式。
当手性中心存在于结构通式（Ⅰ）的化合物的氨基酸部份时，结构通式（Ⅰ）可以代表对映体的任何一个或可以为以任意比例含有这些对映体的混合物。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种制备结构通式（Ⅰ）的E和/或Z构型的新的化合物的方法，
式中：
式中R为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或（C1-4酰基）氨基;
R1为选择性地由氢硫基、羟基、C1-3烷硫基或苯基或吲哚基取代的直链或带支链的C1-6亚烷基，所述的苯基可以为选择性地由卤素或羟基取代的苯基以及所述的吲哚基可以为选择性地由卤素取代的吲哚基;以及
R2为氢或C1-4烷基及其盐类，它包括结构通式（Ⅱ）的化合物：
式中R1为如上述所确定以及R3为C1-4烷基或其酸加成的盐和结构通式（Ⅲ）的取代的丁烯酸反应：
式中R为如上述所确定，或带有一个羧基的它的活性衍生物，以及如果需要，以已知的方法任意地除去任何存在的保护基团，和/或如果需要，以已知的方法变改变所得通式（Ⅰ）化合物的构型，该构型是由双键决定的。
结构通式（Ⅰ）的化合物，式中R2为氢，可以通过用医药上可接受的有机或无机碱转换成盐类。
该起始物料是商业上可以购到的或者可以通过文献描述的方法制备。在“有机合成”集卷3    109（1955）[Org，Synth，Coll    Vol    3    109（1955）]中描述了4-氧-4-苯基-2（E）-丁烯酸的制备;根据皮却曼（Pechman）在Betichte    15    188（1982）的文献可制备4-（4-甲氧基苯）-4-氧-2（E）-丁烯酸;而4-（4-甲氧基苯基）-4-氧-2（E）-丁烯酸是按照巴帕（Papa）等的J.Am.Chem.Soc.，703356（1948）的文献合成的。结构通式（Ⅱ）的氨基酯的制备如在霍本-厄尔（Houben-weyl）的“有机化学的方法”（Methoden    dere    organis-chen    chemi    Vol    15/1    P316-340    G.Thieme    Verlag    Stuttgart    1974）的方法制备的。
在我们的研究过程中我们已经找到，从该起始原料进行的反应可得到40-70%的收率。
在本发明的方法中，结构通式（Ⅲ）的取代的丁烯酸或其羧酸基团的活性衍生物，在双键的几何体的基础上它可以有E或Z二种构型，在一种惰性有机溶剂中，它和一种结构通式（Ⅱ）的氨基酸衍生物反应。结构通式（Ⅲ）的化合物的活性衍生物是它们的酯类、酸卤化物类或酸酐类或和一种活性试剂以已知的参考方法制备形成的衍生物。碳二亚胺类诸如：二环己基碳二亚胺可选择性地用作活性试剂。当用二环己基碳二亚胺时，该反应较佳地在一种以无水二氯甲烷作为惰性溶剂温度于0℃和20℃之间进行。也可以采用二苯基氧膦基氯作为活化剂，较佳地在以乙酸乙酯作为惰性溶剂温度于-10℃进行，如在上述提到的文献（Houben-Weyl    Vol.E5，p，949，1985）所描述的，通过添加化学当量的碱，较佳地添加三乙胺或N-甲基吗啉到反应混合物中用于结合形成的氢氯化物。
如果需要，结构通式（Ⅰ）的化合物的E和Z异构物在例如紫外线的作用下在惰性有机溶剂中可以互相转化。
在结构通式（Ⅰ）的化合物中，当R2为氢时的一种制备方法是将一些不同于氢的基团与羧酸基团键合，它可通过例如采用三氟乙酸的已知方法被除去。
在我们的药理研究过程中，N-（4-氧-4-苯基-2（E）-丁烯酸基）-β-丙氨酸乙酯和有关的化合物被证实具有保护细胞的作用，它可以通过用下面的A.Robert（Gastroentetology    77，761（1979）的方法表明。
喂给饥饿的老鼠含有浓盐酸的无水乙醇，诱导在短时间内在胃的腺质部份经向出血。通过保护细胞物质防止其伤害作用。按照本发明的化合物其口服ED为2至3毫克/公斤。另外，由于单独口服施用1000毫升/公斤体重后观察，无毒性症候，所以它们的毒性值也是十分合适的。
本发明通过以下实施例进行详细的说明，实施例并不是限定本发明。
实施例1.
N-[4-氧-4-苯基-2（E）-丁烯酰基]-β-丙氨酸乙酯的制备：
一个含有3.0克（17毫摩尔）的4-氧-4-苯基-2（E）-丁烯酸和2.61克（17毫摩尔）的β-丙氨酸乙酯氢氯化物在50毫升无水二氯甲烷中的悬浮物冷却至0℃，加入1.72克（17毫摩尔）的N-甲基玛琳并搅拌5分钟，再向反应混合物加入3.50克（17毫摩尔）的二环己基碳二亚胺，该非均相的混合物于0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌一小时。沉淀的二环己基脲被过滤以及溶液每次用15毫升1N盐酸萃取二次，然后用15毫升水和每次用15毫升10%碳酸钠萃取二次，最后用15毫升水萃取。有机相在无水硫酸镁上干燥并蒸发，然后残留物从乙醚中结晶，得到2.20克（47%）的标题化合物，熔点：69-70℃。
实施例2.
N-[4-氧-4-苯基-2（E）-丁烯酰基]-7-氨基丁酸乙酯的制备：
将一个含有3.0克（17毫摩尔）4-氧-4-苯基-2（E）-丁烯酸和2.85克（17毫摩尔）7-氨基丁酸乙酯盐酸盐在50毫升二氯甲烷的悬浮体冷却至0℃，加入1.72克（17毫摩尔）N-甲基吗啉，然后搅拌5分钟，向反应混合物加入3.5克（17毫摩尔）二环己基碳二亚胺在10毫升二氯甲烷的溶液。在0℃搅拌30分钟后再在室温搅拌一小时，过滤掉沉淀的二环己基脲，过滤液每次用15毫升的1N盐酸萃取二次，再用15毫升水萃取，然后每次用15毫升饱和的碳酸钠溶液萃取二次以及最后用15毫升水萃取。该有机相在无水硫酸镁上干燥，然后蒸发掉溶剂残留物从乙醚中结晶得到2.05克（42%）的标题化合物，熔点：56-57℃
分析：计算值    C66.42;H6.62;N4.84%;
实测值    C66.56;H6.75;N5.04%;
实施例3.
N-[4-氧-4-苯基-2（E）-丁烯酰基]-（S）-丙氨酸乙酯的制备
向含有3.52克（20毫摩尔）4-氧-4-苯基-2（E）-丁烯酸在50毫升二氯甲烷的溶液，加入3.07克（20毫摩尔）（S）丙氨酸乙酯盐酸盐，该悬浮物冷却至0℃后，加入2.02克（20毫摩尔）N-甲基吗啉，然后搅拌5分钟，滴加入4.12克（20毫摩尔）二环己基碳二亚胺在10毫升二氯甲烷的溶液。该混合物于0℃搅拌30分钟后，再在室温搅拌一小时。在过滤去沉淀的二环己基脲后，过滤液每次用15毫升的1N盐酸萃取二次，再每次用15毫升水萃取二次，然后每次用15毫升10%碳酸钠溶液萃取二次以及最后用15毫升水萃取。有机相在无水硫酸镁上干燥后，蒸去溶剂，残留物从乙醚中结晶得到2.20克（40%）的标题化合物，熔点：84-85℃，（α）20 D-49.9°（C＝2，甲醇）。
分析：计算值    C65.44;H6.22;N5.08%
实测值    C65.39;H6.50;N5.10%
实施例4.
N-[4-氧-4-苯基-2（E）-丁烯酰基]-（S）-丙氨酸的制备
1.64克（11.3毫摩尔）（S）丙氨酸叔丁脂加至2.0克（11.3毫摩尔）4-氧-4-苯基-2（E）-丁烯酸在20毫升无水二氯甲烷的溶液中，并冷却至0℃，在滴加2.34克（11.3毫摩尔）二环己基碳二亚胺溶在10毫升无水二氯甲烷的溶液后，该反应混合物于0℃搅拌30分钟，并在室温搅拌一小时。
过滤去沉淀的二环己基脲后，过滤液每次用15毫升1N盐酸萃取二次，然后用15毫升水萃取，再用每次15毫升饱和的碳酸钠溶液萃取二次，最后用15毫升水萃取。有机相在无水硫酸镁上干燥，蒸发溶剂。将油状残留物溶解在20毫升二氯甲烷中，并向该溶液在冷却下滴加20毫升三氟乙酸。然后让溶液热至室温（约2小时），蒸发溶剂以及油状残留物用乙酸乙酯结晶，得到1.30克的标题化合物，熔点：165-167℃，（α）20 D-32°（C＝2，甲醇）。
实施例5.
N-[4-氧-4-苯基-2（E）-丁酰基]-（S）-甲硫氨酸甲酯的制备
将3.99克（20毫摩尔）（S）-甲硫氨酸甲酯盐酸盐加至3.52克（20毫摩尔）4-氧-4-苯基-2（E）-丁烯酸在40毫升无水二氯甲烷的溶液中。该溶液冷却至0℃后，滴加入2.02克（20毫摩尔）N-甲基吗啉以及然后滴加入4.12克（20毫摩尔）二环己基碳二亚胺溶于15毫升二氯甲烷的溶液，然后，该混合物于0℃搅拌30分钟并在室温搅拌一小时。在过滤去沉淀的二环己基脲后，过滤液每次用15毫升1N盐酸萃取，然后用15毫升水萃取，再用每次15毫升10%碳酸钠水溶液萃取二次。有机相在无水硫酸镁上干燥后并蒸去溶剂，该油状残留物用乙醚结晶得到3.60克（56%）的标题化合物，熔点：77-79℃，（α）20 D-36.8°（C＝2，甲醇）.
分析：计算值：C59.79;H5.96;N4.35%
实测值：C59.81;H5.95;N4.32%
实施例6.
N-[4-氧-4-苯基-2（E）-丁烯酰基]-S-苯基-（S）-巯基丙氨酸乙酯的制备：
将一个1.97克（11.2摩尔）4-氧-4-苯基-2（E）-丁烯酸和3.08克（11.2毫摩尔）S-苯基-（S）-盐酸丙氨酸乙酯在50毫升无水二氯甲烷的悬浮物冷却至0℃，加入1.13克（11.2毫摩尔）N-甲基吗啉以及然后加入2.31克（11.2毫摩尔）二环己基碳二亚胺。于0℃搅拌30分钟后，然后在室温搅拌一小时，并过滤沉淀的二环己基脲以及滤液首先每次用15毫升1N盐酸萃取二次，然后用15毫升水萃取，接着每次用饱和的碳酸钠溶液萃取二次，最后用15毫升水萃取。有机相在无水硫酸镁上干燥后蒸发溶剂，残留物从乙醚中结晶得到2.00克（45%）的标题化全物，熔点：86-88℃，（α）20 D-81.3°（C＝2，甲醇）。
分析：计算值：C66.47;H5.83;N3.52%
实测值：C66.01;H5.88;N3.73%
实施例7.
N-[4-（4-甲基苯基）-4-氧-2（E）-丁酰基]-（S）-丙氨酸乙酯的制备：
将一个3.80克（20毫摩尔）4-（4-甲基苯基）-4-氧-2（E）-丁烯酸和3.07克（20毫摩尔）（S）-盐酸丙氨酸乙酯在60毫升二氯甲烷中的悬浮物冷却至0℃，首先加入2.02克（20毫摩尔）N-甲基吗啉以及然后加入4.12克（20毫摩尔）二环己基碳二亚胺。在0℃搅拌30分钟后再在室温搅拌一小时，过滤沉淀的二环己基脲以及滤液每次用15毫升1N盐酸洗涤二次，然后用15毫升水洗涤，接着每次用15毫升饱和的碳酸钠溶液洗涤二次，最后用15毫升水洗涤。有机相在无水硫酸镁上干燥后，蒸发溶剂，残留物从乙醚中结晶，得到2.3克（40%）的标题化合物，熔点：106-108℃，（α）20 D-54°（C＝1，甲醇）。
分析：计算值    C66.42;H6.62;N4.84%
实测值    C65.98;H6.56    N4.65%
实施例8.
N-[4-（4-甲氧基苯基）-4-氧-2（E）-丁烯酰基]-（S）-丙氨酸乙酯的制备
向含有4.12克（20毫摩尔）4-（4-甲氧基苯基）-4-氧-2（E）-丁烯酸在40毫升无水二氯甲烷中的溶液，加入3.07克（20毫升尔）（S）-盐酸丙氨酸乙酯，冷却至0℃后加入2.02克（20毫摩尔）N-甲基吗啉以及然后加入4.12克（20毫摩尔）二环己基碳二亚胺在15毫升无水二氯甲烷中的溶液。该混合物于0℃搅拌30分钟、在室温搅拌一小时，然后沉淀的二环己基脲被过滤去。滤液每次用15毫升1N盐酸萃取二次，然后用15毫升水萃取，再用每次15毫升饱和的碳酸钠溶液萃取二次，最后用15毫升水萃取。有机相在无水硫酸镁上干燥后，蒸发溶剂，残留物从乙醚中结晶，得到2.56克（42%）的标题化合物，熔点：103-106℃，（α）20 D-56.6°9C＝2，甲醇）。
分析：计算值    C62.94;H6.27;N4.58%
实测值    C62.47;H6.11;N4.78%
实施例9.
N-[4-（4-甲氧基苯基）-4-氧-2（E）-丁烯酰基]-β-丙氨酸乙酯的制备
将含有3.50克（17毫摩尔）4-（4-甲氧基苯基-4-氧-2（E）-丁烯酸和2.6克（17毫摩尔）β-丙氨酸乙酯盐酸盐在40毫升无水二氯甲烷的悬浮液冷却至0℃，首先加入1.72克（17毫摩尔）N-甲基吗啉以及然后加入3.5克（17毫摩尔）二环己基碳二亚胺。该混合物于0℃搅拌30分钟后，在室温搅拌一小时，过滤沉淀的二环己基脲以及滤液每次用15毫升1N盐酸萃取二次，然后用15毫升水萃取，再用每次15毫升饱和的碳酸钠溶液萃取二次，最后用15毫升水萃取。有机相在无水硫酸镁上干燥后，蒸发溶剂，残留物从乙醚中结晶，得到3.30克（64%）的标题化合物，熔点：86-88℃。
分析：计算值    C62.94;H6.27;N4.58%
实测值    C62.45;H6.24;N4.66%
实施例10.
N-[4-（4-氯苯基）-4-氧-2（E）-丁烯酰基]-β-丙氨酸乙酯的制备：
将4.21克（20毫摩尔）4-（4-氯苯基）-4-氧-2（E）-丁烯酸和3.07克（20毫摩尔）-β-丙氨酸乙酯盐酸盐溶解在60毫升无水二氯甲烷中。该悬浮液冷却至0℃，加入2.02克（20毫摩尔）N-甲基吗啉，几分钟以后再加入4.12克（20毫摩尔）二环己基碳二亚胺。混合物于0℃搅拌30分钟后，再在室温搅拌一小时，过滤沉淀的二环己基脲以及滤液每次用15毫升1N盐酸萃取二次，然后用15毫升水萃取，再用每次15毫升10%的碳酸钠水溶液萃取二次，最后用15毫升水萃取。有机相在无水硫酸镁上干燥后，蒸发溶剂，油状残留物用乙醚结晶得到3.10克（50%）的标题化合物，熔点：112-114℃。
分析：计算值    C58.16;H5.20;N4.52    C1：11.44%
实测值    C58.05;H5.35;N4.96    C1：11.10%
起始物料的制备：
4-（4-氯苯基）-4-氧-2（E）-丁烯酸的制备：
向17.0克（0.172摩尔）马来酸酐在100毫升氯苯的溶液，以五等分分次加入50.45克（0.378摩尔）无水三氯化铝。该悬浮物加热至80℃反应8小时，然后倾入到200克水和25毫升浓盐酸的混合物中。复合物分解后，所需产物每次用50毫升二氯甲烷萃取四次，有机相用50毫升水洗涤，通过硅藻土垫层过滤溶剂在减压下蒸发。然后残留物从甲苯中结晶，得到21.70克（60%）的标题化合物，熔点：159-161℃。
分析：计算值    C57.03;H3.34;C1：16.85%
实测值    C56.97;H3.45;C1：16.55%
实施例11.
N-[4-（4-甲氧基苯基）-4-氧-2（Z）-丁烯酰基]-（S）-丙氨酸乙酯的制备
向含有4.12克（20毫摩尔）4-（4-甲氧基苯基）-4-氧-2（Z）-丁烯酸在50毫升无水二氯甲烷的溶液加入3.07克（20毫摩尔）（S）-丙氨酸乙酯盐酸盐。该混合物冷却至0℃加入2.02克（20毫摩尔）N-甲基吗啉以及然后滴加入4.12克（20毫摩尔）二环己基碳二亚胺在20毫升无水二氯甲烷的溶液。反应混合物于0℃搅拌二小时后，过滤沉淀的二环己基脲，过滤液每次用20毫升1N盐酸萃取二次，然后用20毫升水萃取，再用每次20毫升饱和的碳酸钠溶液萃取二次，最后用20毫升水萃取，有机相在无水硫酸镁上干燥后，蒸发溶剂，残留物从乙醚和正己烷的混合物中结晶，得到3.12克（52%）的标题化合物，熔点：74-76℃，（α）20 D-58.6°（C＝1，甲醇）。
实施例12.
N-[4-（4-甲氧基苯基）-4-氧-2（Z）-丁烯酰基]-（S）-丙氨酸乙酯的制备：
将含有1.0克（3.2毫摩尔）N-（4-（4-甲氧基苯基）-4-氧-2（E）-丁烯酰基）-（S）-丙氨酸乙酯在100毫升丙酮的溶液于室温在搅拌下通过紫外光照射三小时，蒸发溶剂以及残留物从乙醚和正己烷的混合物中结晶，得到0.82克（82%）的标题化合物，熔点：74-76℃，（α）20 D-58.6°（C＝1，甲醇）。

Claims (7)

1、一种如下结构通式(Ⅰ)的4-氧-4-(取代的苯基)丁烯酸酰胺：
Figure 881035262_IMG2
基特征在于式中：
R为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷基或(C1-4酰基)氨基；
R1为选择性地由氢硫基、羟基、C1-3烷硫基或苯基或吲哚基取代的直链或带支链的C1-6亚烷基，所述的苯基可以为选择性地由卤素或羟基取代的苯基以及所述的吲哚基可以为选择性地由卤素取代的吲哚基；以及
R2为氢或E和/或Z构型的C1-4烷基及其盐类。
2、一种医药组成物，它包括结构通式（Ⅰ）的4-氧-4-（取代的苯基）丁烯酸酰胺，其特征在于式中：
R为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或（C1-4酰基）氨基;
R1为选择性地由氢硫基、羟基、C1-3烷硫基或苯基或吲哚基取代的直链或带支链的C1-6亚烷基，所述的苯基可以为选择性地由卤素或羟基取代的苯基以及所述的吲哚基可以为选择性地由卤素取代的吲哚基;以及
R2为氢或C1-4烷基或其医药上可接受的盐类，与通常用于医药工业中的载体和/或添加剂混和的混合物。
3、一种结构通式（Ⅰ）的4-氧-4-（取代的苯基）丁烯酸酰胺的制备方法：
Figure 881035262_IMG3
式中R为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或（C1-4酰基）氨基;
R1为选择性地由氢硫基、羟基、C1-3烷硫基或苯基或吲哚基取代的直链或带支链的C1-6亚烷基，所述的苯基可以为选择性地由卤素或羟基取代的苯基以及所述的吲哚基可以为选择性地由卤素取代的吲哚基;以及
R2为氢或E和/或Z构型的C1-4烷基及其盐类，其特征在于包括将结构通式（Ⅱ）的化合物：
式中R1如上述所确定的以及R3为C1-4烷基或其酸加成的盐类和通式（Ⅲ）的取代的丁烯酸反应;
Figure 881035262_IMG4
式中R为如上述所确定的，或者它带有一个羧基的活性衍生物，以及如果需要，可用已知的方法选择性地除去任一存在的保护基团，和/或如果需要，用已知的方法，将得到的结构通式（Ⅰ）的化合物转变决定于双键的构型。
4、如权利要求3所述的方法，其特征在于包括用结构通式（Ⅲ）的取代的丁酸，（式中R为如权利要求3所确定的），通过碳二亚胺较佳地通过二环己基碳二亚胺形成活化的形式。
5、如权利要3所述的方法，其特征在于包括用结构通式（Ⅲ）的取代的丁烯酸，（式中R为如权利要求3所确定的），以已知的参考方法形成它的酯、酸卤化物或酸酐形式作为活性衍生物。
6、如权利要求3至5任一项的所述的方法，其特征在于包括通过结构通式（Ⅰ）的化合物的双键，（式中R、R1和R2如权利要求3所确定的）通过紫外光变换成所需的构型。
7、一种医药组成物的制备方法，其特征在于包括将通式（Ⅰ）的4-氧-4-（取代的苯基）丁烯酸（式中R、R1和R2如权利要求3所确定的）或其医药上可接受的盐作为活性成份;和通常用于医药工业的载体和/或添加剂混合通过如权利要求3至5的任一方法制备以及把它们转化成医药上的组成物。
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