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CN103003259A - 氢化产物及其衍生物的制备方法 - Google Patents

氢化产物及其衍生物的制备方法 Download PDF

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CN103003259A
CN103003259A CN2011800292396A CN201180029239A CN103003259A CN 103003259 A CN103003259 A CN 103003259A CN 2011800292396 A CN2011800292396 A CN 2011800292396A CN 201180029239 A CN201180029239 A CN 201180029239A CN 103003259 A CN103003259 A CN 103003259A
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liquid
water
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ammonia
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CN2011800292396A
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奥兰·S·弗吕谢
利奥·E·曼策
迪卢姆·杜努维拉
布莱恩·T·科恩
布鲁克·A·阿尔宾
奈·A·克林顿
伯纳德·D·东贝克
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Bioamber SAS
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Bioamber SAS
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Abstract

一种用于从己二酸（AA）制备包括己内酯（CLO）和1,6-己二醇（HDO）及其衍生物的氢化产物的方法，所述AA从含有己二酸二铵（DAA）的发酵液或含有己二酸一铵（MAA）的发酵液中获得。

Description

氢化产物及其衍生物的制备方法
相关申请
本申请要求2010年6月16日递交的第61/355,198号美国临时申请的优先权，该美国临时申请的主题通过引用方式并入本文。
技术领域
本申请涉及由己二酸（AA）制备氢化产物及其衍生物的方法，该AA自含有己二酸二铵（DAA）或己二酸一铵（MAA）的发酵液获得。
背景技术
糖发酵的某些碳质产物被视为石油衍生材料的替代物，以用作制造含碳化学物质的原料。一种这类产物为AA。考虑到这样的一种用于从含有DAA的发酵液或含有MAA的发酵液直接制备基本上纯的AA的方法并且这种纯AA可作为制备氢化产物的原料，则提供以经济且环保的方式制备诸如己内酯（CLO）、1,6-己二醇（HDO）及其衍生物的氢化产物的方法将是有益的。
发明内容
本发明提供了一种从含有DAA的澄清的发酵液或含有MAA的澄清的发酵液制备氢化产物的方法，该方法包括：在>100℃至约300℃的温度下且在超大气压下，蒸馏发酵液以形成包含水和氨的顶部馏出物以及包含AA和至少约20wt%（重量百分比）的水的液态底部残留物；冷却和/或蒸发所述底部残留物，以得到足以使所述底部残留物分离成液态部分和为基本上纯的AA的固态部分的温度和组成；从所述液态部分中分离出所述固态部分；在至少一种氢化催化剂存在下，对所述固态部分进行氢化以制备包括CLO或HDO中的至少一种的氢化产物；和回收所述氢化产物。
本发明还提供了一种从含有DAA的澄清的发酵液或含有MAA的澄清的发酵液制备氢化产物的方法，该方法包括：将氨分离溶剂和/或水共沸溶剂添加至发酵液中；在足以形成包括水和氨的顶部馏出物以及包括AA和至少约20wt%水的液态底部残留物的温度和压力下蒸馏所述发酵液；冷却和/或蒸发所述底部残留物，以得到足以使所述底部残留物分离成液态部分和为基本上纯的AA的固态部分的温度和组成；从所述液态部分中分离出所述固态部分；在至少一种氢化催化剂存在下，对所述固态部分进行氢化以制备包括CLO或HDO中的至少一种的氢化产物；和回收所述氢化产物。
附图说明
图1为生物处理系统的框图；
图2为示出AA在水中的溶解度随着温度变化的曲线图；
图3为示出制备选择的氢化产物及其衍生物的流程图。
具体实施方式
应当理解，与所附的权利要求书不同的是，下文说明书的至少一部分旨在涉及针对附图中的图示而选择的方法的代表性示例并且不旨在限定或限制本发明。
通过参考图1可以理解本发明的方法，图1以框图形式示出本发明的方法的一个代表性实施例10。
生长容器12通常为原位蒸汽灭菌发酵器，可以用来培养微生物培养物（未示出），该微生物培养物随后用于制备含有DAA、MAA和/或AA的发酵液。这样的生长容器在现有技术中是已知的并且不作进一步讨论。
该微生物培养物可包括能够从可发酵碳源（例如碳水化合物糖类）制备AA的微生物。微生物的代表性示例包括：大肠杆菌（Escherichia coli或E.coli）、黑曲霉（Aspergillus niger）、谷氨酸棒杆菌（Corynebacterium glutamicum）（也称为黄色短杆菌（Brevibacterium flavum））、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）、小韦荣球菌（Veillonella parvula）、产琥珀酸放线杆菌（Actinobacillus succinogenes）、拟青霉（Paecilomyces Varioti）、酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）、热带念珠菌（Candida tropicalis）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、栖瘤胃拟杆菌（Bacteroides ruminicola）、嗜淀粉拟杆菌（Bacteroides amylophilus）、肺炎克雷伯氏菌（Lebsiella pneumoniae）、它们的混合物等。
优选的微生物包括：ATCC入藏号为24887的热带念珠菌（Candida tropicalis（Castellani）Berkhout）无性型菌株OH23；ATCC入藏号为69875的大肠杆菌（E.coli）菌株AB2834/pKD136/pKD8.243A/pKD8.292；包含表达环己酮单加氧酶的载体且被命名为5B12、5F5、8F6和14D7的大肠杆菌粘粒克隆体，该环己酮单加氧酶具有由来自不动杆菌属（Acinetobacter）菌株SE19的SEQ ID NO:1编码且由SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列；以及可从Verdezyne有限公司（Carslbad,CA,美国）购买到的从烷烃和其他碳源制备AA的酵母菌株（在下文中为“Verdezyne酵母”）。
通过32℃下在液体培养基中培养ATCC入藏号为24887的热带念珠菌（Candida tropicalis（Castellani）Berkhout）无性型菌株OH23，可制备含有AA的发酵液，该液体培养基包含在100ml的蒸馏水中的300mg的NH4H2PO4、200mg的KH2PO4、100mg的K2HPO4、50mg的MgSO4·7H2O、1μg生物素、0.1%(w/v，重量/体积)的酵母提取物和大约1%（v/v，体积/体积）的正十六烷。也可使用其他培养基，例如含有正十六烷的YM发酵液。在文献：Okuhura等，35Agr.Biol.Chem.1376(1971)中也描述了通过培养ATCC入藏号为24887的热带念珠菌（Candida tropicalis（Castellani）Berkhout）无性型菌株OH23从含有正十六烷的培养基制备含有AA的发酵液的步骤，该文献的主题通过引用并入本文。
也可由ATCC入藏号为69875的大肠杆菌菌株AB2834/pKD136/pKD8.243A/pKD8.292制备含有AA的发酵液。这可按照下文实现。向1升含有IPTG（0.2mM）、氨苄西林（0.05g）、氯霉素（0.02g）和奇霉素（0.05g）的LB培养基（在4L的爱伦美式烧瓶中）接种10ml的在37℃以及250rpm下生长10小时的大肠杆菌菌株AB2834/pKD136/pKD8.243A/pKD8.292的细胞的过夜培养物。可收获细胞，将其再悬浮于1L含有56mM的D-葡萄糖、莽草酸（0.04g）、IPTG（0.2mM）、氨苄西林（0.05g）、氯霉素（0.02g）和奇霉素（0.05g）的M9基本培养基中。然后可将该培养物返回到37℃培养。在基本培养基中进行再悬浮后，可密切监控培养物的pH值，尤其在初始的12小时期间。当培养物的pH值达到6.5时，可添加5N的NaOH或适量的其他碱（例如氢氧化铵），以调整pH值回至大约6.8。在48小时的累积期间，培养物的pH值不应当低于6.3。在培养基中24小时后，在培养物上清液中可检测到12mM的顺,顺-粘康酸盐和1mM的原儿茶酸以及23mM的D-葡萄糖。在培养基中48小时后，大肠杆菌菌株AB2834/pKD136/pKD8.243A/pKD8.292的细胞可基本上用17mM的顺,顺-粘康酸盐替换培养基中的56mM的D-葡萄糖。
然后可按照下文还原微生物合成的顺,顺-粘康酸盐AA，以制备含有AA的发酵液。可将50毫克铂碳（10%）添加到6ml的来自发酵的包含约17.2mM的顺,顺-粘康酸盐的无细胞培养物上清液中。然后可将该样品在室温下且在50psi的氢气压力下氢化3小时，以制备含有AA的发酵液。例如，以这种方式所制备的发酵液可包含约15.1mM的AA。借助在含有D-葡萄糖的培养基中进行培养，通过培养大肠杆菌菌株AB2834/pKD136/pKD8.243A/pKD8.292的细胞以制备含有AA的发酵液的步骤也在以下文献中进行了描述：Draths&Frost,116J.Am.Chem.Soc.399(1994)；Draths和Frost,18Biotechnol.Prog.201(2002)；以及专利US5,487,987和专利US 5,616,496，这些文献的主题通过引用并入本文。
也可通过在补充有0.4%的葡萄糖作为碳源的M9基本培养基中培养被命名为5B12、5F5、8F6和14D7且包含表达由不动杆菌属菌株SE19的SEQ ID NO:1编码的环己酮单加氧酶SEQ ID NO:2的载体的大肠杆菌粘粒克隆体，来制备含有AA的发酵液。在30℃下摇晃培养细胞2小时，且将330ppm的环己醇添加到培养基中。随后，在另外的时间段例如2h、4h、或20h或其它时间段，在30℃下进行进一步培养。专利US 6,794,165也描述了通过在包含D-葡萄糖和环己醇的培养基中培养命名为5B12、5F5、8F6和14D7且包含表达由不动杆菌属菌株SE19的SEQ ID NO:1编码的环己酮单加氧酶的载体的大肠杆菌粘粒克隆体来制备含有AA的发酵液的步骤，其主题通过引用并入本文。
也可利用从Verdezyne有限公司（Carslbad，CA，美国）可购买到的Verdezyne酵母菌株制备含有AA的发酵液，据2010年2月8日报道，当在包含烷烃或其他碳源（例如糖和基于植物的油）的培养基（例如，SD培养基）中培养该Verdezyne酵母菌株时，可制备AA。
也可由编码以下物质的核酸转化的大肠杆菌或其他微生物制备含有AA的发酵液：琥珀酰-辅酶A:乙酰-辅酶A酰基转移酶；3-羟酰-辅酶A脱氢酶；3-羟基己二酰基-辅酶A脱水酶；5-羧基-2-戊烯酰-辅酶A还原酶；己二酰-辅酶A合成酶；磷酸己二酰转移酶(phosphotransadipylase)/己二酸酯激酶；己二酰-辅酶A转移酶；或己二酰-辅酶A水解酶。含有AA的发酵液也可由编码以下物质的核酸转化的大肠杆菌或其他微生物制备：琥珀酰-辅酶A:乙酰-辅酶A酰基转移酶；3-氧代己二酰-辅酶A转移酶；3-氧代己二酸酯还原酶；3-羟基己二酸酯脱水酶；和2-烯酸酯还原酶。含有AA的发酵液也可由编码以下物质的核酸转化的大肠杆菌或其他微生物制备：α-酮己二酰-辅酶A合成酶；磷酸酮己二酰转移酶(phosphotransketoadipylase)/α-酮己二酸酯激酶或者α-酮己二酰-辅酶A:乙酰-辅酶A转移酶；2-羟基己二酰-辅酶A脱氢酶；2-羟基己二酰-辅酶A脱水酶；5-羧基-2-戊烯酰-辅酶A还原酶；和己二酰-辅酶A合成酶；磷酸己二酰转移酶/己二酸酯激酶；己二酰-辅酶A:乙酰-辅酶A转移酶或己二酰-辅酶A水解酶。含有AA的发酵液也可由编码以下物质的核酸转化的大肠杆菌或其他微生物制备：2-羟基己二酸酯脱氢酶；2-羟基己二酰-辅酶A合成酶；磷酸羟基己二酰转移酶/2-羟基己二酸酯激酶或2-羟基己二酰-辅酶A:乙酰-辅酶A转移酶；2-羟基己二酰-辅酶A脱水酶；5-羧基-2-戊烯酰-辅酶A还原酶；和己二酰-辅酶A合成酶；磷酸转移己二酰酶/己二酸酯激酶；己二酰-辅酶A:乙酰-辅酶A转移酶；或己二酰-辅酶A水解酶。
在标准培养基（例如M9基本培养基）中，在标准条件下，在维持转化的表型所必需的合适的抗菌素或营养补充物下，可使用各种不同的碳源执行利用编码这些酶的核酸所转化的大肠杆菌或其他微生物进行发酵。通过培养编码这些酶的核酸所转化的大肠杆菌或其他微生物来制备含有AA的发酵液的步骤、合适的培养基和碳源也在专利US2009/0305364中进行了描述，其主题通过引用并入本文。
通过培养酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）菌株或其他菌株来制备含有二羧酸（例如AA）的发酵液的步骤、微生物菌株、合适的培养基和碳源也在专利WO2010/003728中进行了描述，该专利的主题通过引用并入本文。
可以将可发酵的碳源（例如碳水化合物和糖），可选地氮源和复合营养素（例如，玉米浆）、附加的培养基组分（例如维生素、盐和其他可增进细胞生长和/或产物形成的物质）、以及水加入到生长容器12中以用于微生物培养基的生长和维持。通常，微生物培养基在好氧条件下生长，该好氧条件通过鼓吹富氧气体（例如，空气等）提供。通常，提供酸（例如，硫酸等）和氢氧化铵以在微生物培养的生长期间进行pH值控制。
在一个示例（未示出）中，通过将富氧气体变为缺氧气体（例如，CO2等），而将生长容器12中的好氧条件（通过鼓吹富氧气体提供）转换为厌氧条件。厌氧环境可引起可发酵的碳源在生长容器12中原位生物转化为AA。提供氢氧化铵以在可发酵的碳源生物转化为AA期间进行pH值控制。由于存在氢氧化铵，所制备的AA至少部分地（如果非全部）被中和为DAA，使得制备成包括DAA的发酵液。添加CO2可提供用于制备AA的另外的碳源。
在另一示例中，生长容器12的内容物可以借助流14被转移到独立的生物转化容器16，以使碳水化合物源生物转化为AA。将缺氧气体（例如，CO2等）鼓吹到生物转化容器16中以提供引发制备AA的厌氧条件。提供氢氧化铵以在碳水化合物源生物转化为AA期间进行pH值控制。由于存在氢氧化铵，所制备的AA至少部分地被中和为DAA，使得制备成包括DAA的发酵液。添加CO2提供了用于制备AA的另外的碳源。
在另一示例中，生物转化可以在相对低的pH值（例如，3-6）下进行。可以提供碱（氢氧化铵或氨水）以在碳水化合物源生物转化为AA期间进行pH值控制。根据所需的pH值，由于存在氢氧化铵或不存在氢氧化铵，制备AA，或者所制备的AA至少部分地被中和为MAA、DAA或包括AA、MAA和/或DAA的混合物。因此，可选地，在附加的步骤中，通过提供氨水或氢氧化铵，生物转化期间所制备的AA可以随后被中和，产生包括DAA的发酵液。因此，“含有DAA的发酵液”通常是指发酵液包括通过生物转化或其他方法添加的和/或产生的DAA和可能的任一数量的其他组分（诸如MAA和/或AA）。类似地，“含有MAA的发酵液”通常是指发酵液包括通过生物转化或其他方法添加的和/或产生的MAA和可能的任一数量的其他组分（诸如DAA和/或AA）。
从可发酵的碳源的生物转化（在生长容器12或生物转化容器16中，取决于生物转化发生的位置）产生的发酵液通常含有不溶的固体，诸如细胞生物质和其他悬浮物质，在蒸馏之前，将所述不溶的固体借助流18转移到澄清装置20。去除不溶的固体使发酵液澄清。这减轻或防止堵塞随后的蒸馏设备。可以通过多种固液分离技术中的单独的任一种技术或技术组合来去除不溶的固体，所述固液分离技术包括但不限于离心分离和过滤（包括但不限于超过滤、微过滤或深度过滤）。可以使用本领域中已知的技术选择过滤。可以通过任一数量的已知方法去除可溶的无机化合物，这些已知方法例如但不限于离子交换和物理吸附等。
离心分离的示例为连续的碟式离心机。在离心分离之后，增加一精过滤（polishing filtration）步骤可以是有用的，该精过滤诸如为可包括使用诸如硅藻土等的过滤辅助工具的死端过滤或错流过滤，或者更优选地为超过滤或微过滤。超过滤膜或微过滤膜例如可以为陶瓷或高分子材料。高分子膜的一个例子是科氏滤膜系统公司（Koch Membrane Systems）（850大街，威明顿市，马萨诸塞州，美国）制造的SelRO MPS-U20P（pH值稳定的超过滤膜）。其是在市场上可购买到的聚醚砜膜，截留分子量为25,000道尔顿，通常在0.35MPa到1.38MPa的压力（最大压力为1.55MPa）并且在高达50°C的温度下工作。可替选地，可单独采用超过滤或微过滤的过滤步骤。
将产生的基本上没有微生物培养物和其他固体的含有DAA的澄清的发酵液或含有MAA的澄清的发酵液通过流22转移到蒸馏装置24。
澄清的蒸馏发酵液应该含有一定量的DAA，该量占发酵液中的所有二羧酸二铵盐的至少大部分、优选地至少约70wt%、更优选地80wt%以及最优选地至少约90wt%。通过高压液相色谱法（HPLC）或其他已知的方法，可以确定DAA和/或MAA占发酵液中的全部二羧酸盐的重量百分比（wt%）。
水和氨作为顶部馏出物自蒸馏装置24去除，并且至少一部分水和氨可选地借助流26再循环至生物转化容器16（或在厌氧模式下工作的生长容器12）。
只要蒸馏是以确保蒸馏的顶部馏出物含有水和氨并且蒸馏的底部残留物至少包括一些AA和至少约20wt%的水的方式进行，则具体的蒸馏温度和压力不是关键。水的更优选的量为至少约30wt%以及进一步更优选的量为至少约40wt%。自蒸馏步骤去除氨的速率随着温度升高而增大，并且通过在蒸馏期间注入蒸汽（未示出）也可增大该速率。通过在真空下进行蒸馏或者通过用诸如空气、氮气等的非反应性气体鼓吹所述蒸馏装置，也可增大蒸馏期间去除氨的速率。
在蒸馏步骤期间对水的去除可通过使用有机共沸剂而加强，条件是底部残留物含有至少约20wt%的水，所述有机共沸剂诸如甲苯、二甲苯、甲基环己烷、甲基异丁基酮、环己烷、庚烷等。如果在能够形成共沸混合物的有机试剂的存在下进行蒸馏（该共沸混合物由水和该有机试剂组成），则蒸馏产生包括水相和有机相的双相底部残留物，在这种情况下，水相可以与有机相分离，并且水相被用作蒸馏的底部残留物。只要底部残留物中的水含量被维持在至少约30wt%的水平，则基本上避免诸如己二酰亚胺和己二酰胺的副产物。
用于蒸馏步骤的优选温度的范围是约50℃到约300℃，该温度取决于压力。更优选的温度范围是约150℃到约240℃，该温度取决于压力。约170℃到约230℃的蒸馏温度是优选的。“蒸馏温度”是指底部残留物的温度（对于分批蒸馏，该温度可以为当取出最后期望的量的顶部馏出物时的温度）。
加入可与水混溶的有机溶剂或者氨分离溶剂有助于在如上文所讨论的各种蒸馏温度和压力下去除氨。这样的溶剂包括能够形成惰性的氢键的疏质子溶剂、双极性溶剂、含氧溶剂。示例包括但不限于：二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、亚砜（诸如二甲亚砜（DMSO））、酰胺（诸如二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基乙酰胺）、砜（诸如二甲基砜）、α-丁内酯（GBL）、环丁砜、聚乙二醇（PEG）、丁氧基三乙二醇、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、醚（诸如二氧杂环乙烷）和甲基乙基酮（MEK）等。这样的溶剂有助于从澄清的发酵液的DAA或MAA中去除氨。无论哪种蒸馏技术，重要的是，蒸馏以确保至少一些MAA和至少约20wt%的水且甚至更优选地至少约30wt%的水留在底部残留物中的方式进行。可在大气压下、亚大气压下或超大气压下进行蒸馏。
在其他条件下，诸如当在不存在共沸剂或氨分离溶剂下进行蒸馏时，在超大气压下且在大于100℃至约300℃的温度下进行蒸馏以形成包括水和氨的顶部馏出物和包括AA和至少约20wt%的水的液态底部残留物。超大气压通常落在大于环境大气压到约25个大气压中的范围内。有利地，水的量为至少约30wt%。
该蒸馏可以为单级闪蒸、多级蒸馏（即，多级塔式蒸馏）等。单级闪蒸可以在任一类型的闪蒸器（例如，刮膜蒸发器、薄膜蒸发器、热虹吸管闪蒸器和强制循环闪蒸器等）中进行。多级蒸馏塔可以通过使用塔板和填料等来实现。所述填料可以为松散填料（例如，拉西环、鲍尔环和贝尔鞍形填料等）或规整填料（例如，Koch-Sulzer填料、英特洛克斯（Intalox）填料和麦勒派克（Mellapak）等）。所述塔板可以为任一设计（例如，筛孔塔板、浮阀塔板、泡罩塔板等）。可以在任一数量的理论级下进行所述蒸馏。
如果所述蒸馏装置为塔，则构造不是特别的关键，并且可以使用熟知的规则来设计该塔。可以在气提模式、精馏模式或分馏模式下操作该塔。可以以分批模式、半连续式或连续模式进行蒸馏。在连续模式中，将发酵液连续送入所述蒸馏装置，且顶部馏出物和底部残留物随着它们的形成而从所述装置连续地去除。来自蒸馏的馏出物为氨/水溶液，并且蒸馏的底部残留物为MAA和AA的液态水溶液，所述蒸馏的底部残留物也可以含有其他发酵副产物盐类（即，乙酸铵、甲酸铵、乳酸铵等）和有色体。
所述蒸馏的底部残留物可通过流28转移到冷却装置30并且通过常规的方法冷却。冷却技术不是关键性的。可以使用热交换器（利用热回收）。可以使用闪蒸冷却器将所述底部残留物冷却低至约15℃。通常利用冷藏冷却剂冷却至15℃，诸如，乙二醇溶液，或者，较不优选地盐水。在冷却之前可以包括浓缩步骤以帮助增大产物产量。此外，可以采用已知方法将浓缩和冷却组合，诸如真空蒸发和采用使用一体式冷却套管和/或外部热交换器的除热法。
研究发现，液态底部残留物中的一些MAA的存在有助于通过降低含MAA的液态水性底部残留物中的AA的溶解度来以冷却方式引起将底部残留物分离成为与固态部分接触的液态部分，所述固态部分至少“基本由”AA组成（意思是所述固态部分为至少基本上纯的结晶AA）。图2示出AA在水中的溶解度。因此，研究发现，如果一些MAA也存在于水溶液中，则AA可更完全地从该水溶液中结晶而出。在这样的溶液中MAA的优选浓度为约20wt%。在这样的溶液中的MAA的更优选浓度为ppm（百万分之一）至约3wt%的范围。这种现象使得AA在比不存在MAA时所需的温度高的温度下结晶（即，蒸馏的底部残留物的固态部分的形成）。
将蒸馏的底部残留物通过流32送入分离器34中以从液态部分中分离出固态部分。可通过压滤（例如，使用Nutsche型压滤器或Rosenmond型压滤器）、离心等实现分离。可将产生的固态产物作为产物36回收，并且如果需要的话，通过标准方法进行干燥。
在分离之后，可能期望处理固态部分以确保没有液态部分残留在固态部分的表面上。使残留在该固态部分的表面上的液态部分的量最小化的一种方式是，用水洗涤所分离的固态部分并且将得到的所洗涤的固态部分干燥（未示出）。用以洗涤所述固态部分的方便的方式是使用所谓的“篮式离心机”（未示出）。从TheWestern States Machine Company（哈密尔顿,俄亥俄州,美国））可购买到合适的篮式离心机。
蒸馏的底部残留物34的液态部分（即，母液）可含有剩余的溶解的AA、任何未转化的MAA、任何发酵副产物（诸如乙酸铵、乳酸铵或甲酸铵）和其他少量杂质。该液态部分可借助流38被送到下游装置40。在一个例子中，该下游装置40可以为用于形成除冰剂的装置，例如，通过用适量的氢氧化钾处理混合物，以将铵盐转化成钾盐。在该反应中产生的氨可以被回收，以在生物转化容器16（或者在厌氧模式下工作的生长容器12）中再利用。得到的钾盐混合物作为除冰剂和防冰剂是有价值的。
来自固体分离步骤34的母液可以借助流42再循环（或部分再循环）至蒸馏装置24以进一步增强AA的回收以及进一步将MAA转化为AA。
以冷却方式引起的结晶的固态部分为基本上纯的AA并且因此可用于AA的已知用途。
HPLC可以用来检测含氮杂质（诸如己二酰胺和己二酰亚胺）的存在。可以通过元素碳和氮分析测定AA的纯度。氨电极可以用来测定AA纯度的粗近似值。
根据环境和各种运营投入，存在发酵液可以为含有MAA的澄清的发酵液或者含有AA的澄清的发酵液的情况。在这些情况下，可以有利地是，将MAA、DAA、和/或AA、和可选的氨水和/或氢氧化铵加入到这些发酵液中以便于制备基本纯的AA。例如，可以设定发酵液的工作pH值使得该发酵液为含有MAA的发酵液或者含有AA的发酵液。可以将MAA、DAA、AA、氨水和/或氢氧化铵加入到这些发酵液中以获得优选地小于6的发酵液pH值以便于制备上述基本上纯的AA。在一个具体的形式中，特别有利地是使来自从蒸馏步骤24产生的液态底部残留物的AA、MAA和水再循环进入所述发酵液和/或澄清的发酵液。关于含有MAA的发酵液，这样的发酵液通常是指，该发酵液包括通过生物转化或其他方法添加的和/或产生的MAA和可能的任一数量的其他成分（诸如DAA和/或AA）。
如图3所示，在选定的温度和压力下，包括AA的流可与氢气和氢化催化剂接触以制备包括CLO和/或HDO的氢化产物。升高的温度和升高的压力是优选的。
用于SA氢化的催化剂的主要成分可选自钯、钌、铼、铑、铱、铂、镍、钴、铜、铁、其混合物及其组合的金属。
化学促进剂可提高催化剂的活性。可以在催化剂成分的化学处理中的任何阶段期间将促进剂并入催化剂中。化学促进剂通常增强催化剂的物理功能或化学功能，但是也可添加化学促进剂来阻止不期望的副反应。合适的促进剂包括选自锡、锌、铜、金、银及其组合的金属。优选的金属促进剂为锡。可使用的其他促进剂为选自元素周期表的I族和II族的元素。
催化剂可以有载体或无载体。负载型催化剂为这样一种催化剂，其中活性的催化剂通过许多方法沉积在载体材料上，例如喷洒、浸洗或物理混合，随后干燥、煅烧以及如果必要的话通过例如还原或氧化的方法进行活化。经常用作载体的材料可以为具有大的总表面积（外部和内部）的多孔固体，该多孔固体可提供每单位重量的催化剂有高浓度的活性位点。催化剂载体可增强催化剂的功能。负载型金属催化剂为催化剂是金属的负载型催化剂。
未承载在催化剂载体材料上的催化剂为非负载型催化剂。例如，非负载型催化剂可为铂黑或
Figure BDA00002583409900121
(W.R.Grace&Co.,哥伦比亚,MD)催化剂。由于选择性地滤取含有活性金属和可滤取的金属（通常为铝）的合金，因此
Figure BDA00002583409900122
催化剂具有高的表面积。
Figure BDA00002583409900123
催化剂因较高的比表面积而具有高的活性且允许在氢化反应中使用较低的温度。
Figure BDA00002583409900124
催化剂的活性金属包括镍、铜、钴、铁、铑、钌、铼、锇、铱、铂、钯、其混合物及其组合。
还可将促进剂金属添加到基础的金属中以影响
Figure BDA00002583409900126
催化剂的选择性和/或活性。用于
Figure BDA00002583409900127
催化剂的促进剂金属可选自从元素周期表的IIIA族到VIIIA族、IB族和IIB族的过渡金属。促进剂金属的示例包括铬、钼、铂、铑、钌、锇和钯，通常占金属总重量的约2%。
催化剂载体可以为任意固态惰性物质，包括但不限于：氧化物，例如二氧化硅、氧化铝和二氧化钛；硫酸钡；碳酸钙和碳。催化剂载体可以是粉末、颗粒、丸状等的形式。
优选的载体物质可选自碳、氧化铝、二氧化硅、二氧化硅-氧化铝、二氧化硅-二氧化钛、二氧化钛、二氧化钛-氧化铝、硫酸钡、碳酸钙、碳酸锶、其混合物及其组合。负载型金属催化剂还可具有由一种或多种化合物制成的载体物质。更优选的载体为碳、二氧化钛和氧化铝。更优选的载体为表面积大于约100m2/g的碳。进一步优选的载体为表面积大于约200m2/g的碳。优选地，按催化剂载体重量计，碳具有小于约5%的灰含量。灰含量为碳焚烧后残留的无机残渣（表示为碳的原始重量的百分数）。
基于金属催化剂重量外加载体重量，负载型催化剂中金属催化剂的优选含量可为该负载型催化剂的约0.1%至约20%。更优选的金属催化剂含量范围为负载型催化剂的约1%至约10%。
金属催化剂和载体系统的组合可包括本文中提到的任何一种金属和本文中提到的任何一种载体。金属催化剂和载体的优选组合包括负载于碳上的钯、负载于氧化铝上的钯、负载于二氧化钛上的钯、负载于碳上的铂、负载于氧化铝上的铂、负载于二氧化硅上的铂、负载于二氧化硅上的铱、负载于碳上的铱、负载于氧化铝上的铱、负载于碳上的铑、负载于二氧化硅上的铑、负载于氧化铝上的铑、负载于碳上的镍、负载于氧化铝上的镍、负载于二氧化硅上的镍、负载于碳上的铼、负载于二氧化硅上的铼、负载于氧化铝上的铼、负载于碳上的钌、负载于氧化铝上的钌和负载于二氧化硅上的钌。
金属催化剂和载体的进一步优选的组合包括负载于碳上的钌、负载于氧化铝上的钌、负载于碳上的钯、负载于氧化铝上的钯、负载于二氧化钛上的钯、负载于碳上的铂、负载于氧化铝上的铂、负载于碳上的铑、和负载于氧化铝上的铑。
更优选的载体为碳。进一步优选的载体为BET表面积小于约2000m2/g的载体，尤其是碳。进一步优选的载体为表面积为约300m2/g至1000m2/g的载体，尤其是碳。
通常，在大约100℃至大约300℃的温度下，在维持在大约6MPa至大约20MPa压力的反应器中，进行氢化反应。
利用催化剂使含有AA的进料氢化的方法可通过现有技术中已知的各种操作模式进行。因此，可利用固定床反应器、各种类型的浆态搅拌反应器（不论是气体搅拌型还是机械搅拌型）等进行整个氢化过程。可以在分批模式或连续模式下进行氢化过程，其中，含有氢化前体的水相与在高压下的含有氢气的气相以及颗粒状的固体催化剂接触。
温度、溶剂、催化剂、反应器配置、压力和混合比率为可影响氢化的参数。可调整这些参数之间的关系以实现该方法的反应中所期望的转化、反应速率和选择性。
优选的温度为约25℃至350℃，更优选地从约100℃至约350℃，最优选地从约150℃至300℃。氢气压力优选地为约0.1MPa至约30MPa，更优选地为约1MPa至25MPa，且最优选地为约1MPa至20MPa。
可在不添加溶剂的条件下、可在水中或在有机溶剂存在下进行该反应。水为优选的溶剂。有用的有机溶剂包括氢化领域中已知的溶剂，例如碳氢化合物、醚和醇。最优选为醇，尤其为低级醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇。应当以至少约70%的范围中的选择性进行该反应。至少85%的选择性为典型的。选择性为所转化的物质即CLO和HDO的重量百分比，其中，所转化的物质为起始物质的参与氢化反应的部分。
可以以分批模式、顺序分批模式（即一系列的分批反应器）或在通常用于连续过程的任一设备中以连续模式执行该方法。通过通常用于这类分离的分离方法，来去除作为反应产物而形成的冷凝水。
优选的氢化反应器可以在氢压力下且在催化剂量的选自Ru、Re、Sn、Pb、Ag、Ni、Co、Zn、Cu、Cr、Mn或其混合物的规整结构的催化剂的存在下运作。可控制反应器的氢气压力和温度以得到期望的氢化产物。通常，用于氢化反应的反应器进料维持在约100℃至约210℃，但更优选地维持在约135℃至约150℃。
下文描述了自AA的选择转化。例如，专利US 6,495,730公开了AA至HDO的氢化。实施例10公开了以下方法：可将5g的离子交换水、2.10g的AA和0.30g的Ru-Sn-Re催化剂装入30ml的反应器中。可在室温下用氮气置换反应器中的空气，然后将2.0MPa下的氢气导入该反应器中，且可使反应器的内部温度升至240℃。当该内部温度升至240℃之后，可导入加压的氢气以使内部压力增至9.8MPa。然后，可在上面提到的温度下且在上面提到的氢气压力下，进行氢化3.5小时。在完成氢化反应后，可通过倾析将内容物分离成上清液和催化剂。可使用1ml离子交换水洗涤所回收的催化剂5次，且用于洗涤的水可与上文提到的上清液混合，所得到的混合物作为反应混合物。在上文提到的条件下，可利用HPLC和气相层析（GC）分析所获得的反应混合物，以确定起始物质的转化和伯醇的产率。实施例10中的分析表明，AA的转化率为100%且HDO的产率为96%。
专利US5,969,194公开了：a）在Ru-Sn-Pt/活性碳催化剂存在下且在10MPa压力和240℃下，通过6小时的氢化作用使AA氢化成HDO（81.4%，产率）；以及b）在相同的反应条件下，使CLO氢化成HDO，产率为72.4%。
专利US 5,981,769公开了由AA同时制备HDO和CLO。可通过本领域已知的蒸馏方法分离HDO和CLO。此外，可使CLO部分地或全部地回收至氢化步骤以使HDO的产率最大化。
制备CLO后，可以制备己内酰胺（CL），例如通过专利US 3,401,161所公开的方法制备。在该方法中，在330℃的温度下且在9.12MPa至12.67MPa的压力下，加热CLO、氨和二氧杂环己烷7小时。然后，冷却反应混合物，且进行减压蒸馏以首先去除二氧杂环己烷，然后去除CL。CL的产率为60%。
制备CLO后，可以制备HDO，例如通过专利US 4,652,685所公开的方法制备，该方法使用固定床反应器和还原的亚铬酸酮催化剂。在约160℃至230℃的温度下进行反应。类似地，在专利JP 11/255684(A)中，通过使用Ru-Sn负载型催化剂、碱金属盐和碱土金属盐，在液相反应中对CLO进行氢化而得到HDO。专利JP 2000/159705(A)也描述了由CLO制备HDO。因此，在催化剂存在下对ε-己内酯进行氢化以得到98.1mol%（摩尔百分比）的1,6-己二醇，通过加热CuSO4·5H2O、FeSO4·7H2O、Al2(SO4)3·18H2O和Na2CO3且在750℃下将其煅烧而制备该催化剂。
CLO的另一个用途为制备聚-CLO，如专利JP 11/349670(A)中所公开的。
专利US 6,495,730、专利US 5,969,164、专利US 5,981,769、专利US4,652,685、专利US 3,401,161、专利JP11/255684(A)、专利JP 2000/159705(A)和专利JP 11/349670(A)的主题通过引用并入本文。
实施例
通过下面的非限制性的代表性实施例来说明本发明的方法。
因本发明的方法中的实际发酵液中的典型发酵副产物的溶解度，合成的DAA溶液的使用被认为是用于该实际发酵液的特性的良好模型。发酵期间所产生的主要副产物为乙酸铵、乳酸铵和甲酸铵。乙酸铵、乳酸铵和甲酸铵在水中的溶解度明显比AA大，并且这三种物质均通常以小于DAA浓度的10%的浓度存在于发酵液中。此外，即使当在蒸馏步骤期间形成酸（乙酸、甲酸和乳酸）时，这些酸与水混溶并且将不从水中结晶。这意味着AA达到饱和并且从溶液中结晶（即，形成固态部分），留下酸杂质溶解在母液（即，液态部分）中。
实施例1
该实施例示出了DAA到MAA的转化。
使1L的圆底烧瓶装有800g的合成的4.5%的DAA溶液。该烧瓶配备有五塔板奥尔德肖段（a five tray Oldershaw section），该奥尔德肖段的顶部具有蒸馏头。将馏出物收集在冰冷的接收器中。利用加热套加热烧瓶的内容物，且利用磁力搅拌器搅拌。开始蒸馏且收集到719.7克的馏出物。用滴定法测量馏出物，表明其为0.29%的氨溶液（即，约61%的DAA转化成MAA）。从烧瓶中移走热的残留物（76g）且将其放置在爱伦美氏烧瓶中，放置一周末，期间边搅拌边缓慢冷却至室温。然后，伴随着搅拌，将内容物冷却至15℃且保持60分钟，接着冷却至10℃且保持60分钟，最后冷却至5℃且保持60分钟。过滤固体且在75℃下在真空炉中干燥2小时，得到16.2克固体。通过氨电极对固体的氨含量进行的分析表明，氨和AA的摩尔比例大约为1:1。
实施例2
该实施例示出了MAA到AA的转化。
使300ml的Parr高压釜装有80g合成的MAA和124g水。密封高压釜，且搅拌内容物并将其加热至约200℃（自生压力为约203psig）。一旦内容物达到该温度，以约2g/分钟的速率将水送入高压釜且利用背压调节器以约2g/分钟的速率将蒸汽从高压釜移出。使离开高压釜的蒸汽冷凝且收集在接收器中。高压釜在这些条件下运作，直到送入总计1210g的水和总计收集到1185g的馏出物为止。将高压釜的内容物（209g）部分冷却，且将其从反应器移走。将浆液在爱伦美式烧瓶中、在室温下进行搅拌过夜。然后将浆液过滤，且用25g水冲洗固体。在真空炉中在75℃下干燥潮湿的固体1小时，得到59g AA产物。通过铵离子电极的分析表明每克固体含有0.015mmol的铵离子。所回收的固体的熔点为151℃至154℃。
实施例3
该实施例示出了在溶剂存在下DAA至MAA的转化。
将36.8g的蒸馏水和19.7g的浓缩的氢氧化铵装入烧杯。然后，缓慢加入23.5g的己二酸。搅拌混合物形成清液，然后将该清液放置在含有搅拌棒的500mL的圆底烧瓶中。然后将三甘醇二甲醚（80g）加入到该烧瓶中。然后，将该烧瓶配备有五塔板1”奥尔德肖段，该奥尔德肖段的顶部具有蒸馏头。蒸馏头配有冰浴冷却式接收器。该蒸馏烧瓶还配备有含有150g蒸馏水的加料漏斗。然后搅拌内容物，且利用加热套加热内容物。当馏出物开始出现时，将加料漏斗中的水以与馏出物移走相同的速率逐滴加入到烧瓶中。当已加入加料漏斗中的所有的水时，蒸馏停止。已经收集到总计158g的馏出物。滴定法测量馏出物表明1.6%的氨含量。这相当于装入的氨的46%。换句话说，残留物为比例为91/9的己二酸一铵/己二酸二铵的混合物。将残留物冷却至室温后，将其放置在250mL的爱伦美氏烧瓶中，边搅拌边缓慢冷却至5℃。过滤浆液，然后在真空炉中干燥湿晶体2小时，得到5.5g固体。固体分析表明，铵离子与己二酸根离子的比例基本上为1：1（即，己二酸一铵）。
实施例4
该实施例示出了在溶剂存在下MAA到AA的转化。
使烧杯装有46.7g的蒸馏水和9.9g的浓缩的氢氧化铵。然后，缓慢加入23.5g的己二酸。搅拌混合物形成清液，然后将该清液放置在含有搅拌棒的500mL圆底烧瓶中。然后将三甘醇二甲醚（80g）加入该烧瓶中。然后，将该烧瓶配备有五塔板1”奥尔德肖段，该奥尔德肖段的顶部具有蒸馏头。蒸馏头配有冰浴冷却式接收器。该蒸馏瓶还配有含有1800g蒸馏水的加料漏斗。然后搅拌内容物，且利用加热套加热内容物。当馏出物开始出现时，将加料漏斗中的水以与馏出物移走相同的速率逐滴加入到烧瓶中。当已加入加料漏斗中所有的水时，蒸馏停止。已经到收集总计1806.2g的馏出物。滴定法测量馏出物表明0.11%的氨含量。这相当于装入的氨的72%。换句话说，残留物为比例为72/28的己二酸/己二酸一铵的混合物。将残留物放置在爱伦美氏烧瓶中，搅拌冷却至0℃，且静置1小时。过滤浆液，得到18.8g的湿滤饼和114.3g的母液。然后，在80℃下真空干燥固体2小时，得到13.5g固体。然后将该固体溶解在114g热水中，然后冷却至5℃，持续搅拌45分钟。过滤浆液，得到13.5g的湿固体和109.2g的母液。在80℃下真空干燥固体2小时，得到11.7g的干燥固体。固体分析表明，铵离子的含量为0.0117mmol/g（即，基本上纯的己二酸）。
尽管已经结合具体步骤和其形式描述了本发明的方法，然而，应当理解，大量的等同物可以替代本文描述的指定的元件和步骤，而不脱离所附权利要求书中描述的本发明的精神和范围。
Figure IDA00002739300500021
Figure IDA00002739300500031
Figure IDA00002739300500041

Claims (8)

1.一种用于从含有己二酸二铵DAA的澄清的发酵液或含有己二酸一铵MAA的澄清的发酵液制备氢化产物的方法，所述方法包括：
（a）在>100℃至约300℃的温度且在超大气压下，蒸馏所述发酵液以形成包含水和氨的顶部馏出物以及包含己二酸AA和重量百分比为至少约20%的水的液态底部残留物；
（b）冷却和/或蒸发所述底部残留物，以得到足以使所述底部残留物分离成液态部分和为基本上纯的AA的固态部分的温度和组成；
（c）从所述液态部分中分离出所述固态部分；
（d）在至少一种氢化催化剂存在下，对所述固态部分进行氢化以制备包括己内酯CLO或1,6-己二醇HDO中的至少一种的氢化产物；和
（e）回收所述氢化产物。
2.一种用于从含有DAA的澄清的发酵液或含有MAA的澄清的发酵液制备氢化产物的方法，所述方法包括：
（a）将氨分离溶剂和/或水共沸溶剂添加至所述发酵液中；
（b）在足以形成包括水和氨的顶部馏出物以及包括AA和重量百分比为至少约20%的水的液态底部残留物的温度和压力下，蒸馏所述发酵液；
（c）冷却和/或蒸发所述底部残留物，以得到足以使所述底部残留物分离成液态部分和为基本上纯的AA的固态部分的温度和组成；
（d）从所述液态部分中分离出所述固态部分；
（e）在至少一种氢化催化剂存在下，对所述固态部分进行氢化以制备包括CLO或HDO中的至少一种的氢化产物；和
（f）回收所述氢化产物。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，还包括在升高的温度和升高的压力下使CLO与氨源接触以制备己内酰胺CL。
4.根据权利要求3所述的方法，还包括使所述CL转化成尼龙6。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，还包括使所述CLO转化成聚-CLO。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，还包括：
使所述CLO与氢气和至少一种氢化催化剂接触以制备包括HDO的氢化产物；以及
回收所述HDO。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中，所述发酵液是通过在微生物存在下使碳源发酵而获得的，所述微生物选自：ATCC入藏号为24887的热带念珠菌（Castellani）无性型菌株OH23；ATCC入藏号为69875的大肠杆菌菌株AB2834/pKD136/pKD8.243A/pKD8.292；包含表达由SEQ ID NO:1编码的环己酮单加氧酶的载体的大肠杆菌粘粒克隆体5B12；包含表达由SEQ IDNO:1编码的环己酮单加氧酶的载体的大肠杆菌粘粒克隆体5F5；包含表达由SEQ ID NO:1编码的环己酮单加氧酶的载体的大肠杆菌粘粒克隆体8F6；包含表达由SEQ ID NO:1编码的环己酮单加氧酶的载体的大肠杆菌粘粒克隆体14D7；和Verdezyne酵母。
8.根据权利要求2所述的方法，其中，在氨分离溶剂存在下或在水共沸溶剂存在下蒸馏所述发酵液，所述氨分离溶剂为选自二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、亚砜、酰胺、砜、聚乙二醇PEG、丁氧基三乙二醇、N-甲基吡咯烷酮NMP、醚和甲基乙基酮MEK的至少一种，所述水共沸溶剂为选自甲苯、二甲苯、甲基环己烷、甲基异丁基酮、己烷、环己烷和庚烷的至少一种。
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