CN103006611B - 一种奥美拉唑肠溶双层缓释片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，由速释层和缓释层作为片芯，片芯外包有隔离衣，隔离衣外包有肠溶衣；所述速释层含有如下重量份的组分：奥美拉唑1份，崩解剂1-3份，填充剂1-8份，碳酸钾5-15份，粘合剂适量和硬脂酸镁0.1-1份；所述缓释层含有如下重量份的组分：奥美拉唑3份，羟丙基甲基纤维素3-12份，填充剂3-24份，碳酸钾9-30份，粘合剂适量和硬脂酸镁0.3-3份。本发明减少了患者用药次数，降低了药物对肠道的刺激性，并且血药浓度平稳，没有峰谷现象。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种奥美拉唑的片剂，尤其涉及一种奥美拉唑肠溶缓释双层片剂。
背景技术
奥美拉唑是质子泵抑制剂类抗溃疡药，对于消化道溃疡具有良好的治疗作用，可治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和食道炎，并可消除难治性溃疡危象，治疗卓-艾二氏综合症也很有效。作用效果显著，对常规疗法不能起效的消化性溃疡和严重的食道返流溃疡的疗效极佳，而且副作用很少见。
奥美拉唑化学名5-甲氧基石-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰-1H-苯骈咪唑，结构式如下：
奥美拉唑在酸性和中性介质中很容易降解，降解半衰期在pH小于4时为10分钟，在pH等于6.5时为18小时，在pH等于11时为大约300天。另外，奥美拉唑的稳定性还受到湿度、热、有机溶剂的影响，此外，光照也有较小程度的影响。即使在正常贮藏使用条件下，因为奥美拉唑的降解，也能发现制剂的变色；同时奥美拉唑溶解度差，存在起效慢的问题。
WO98/52564公开了质子泵抑制剂颗粒，它包含活性物质与碱性物质相结合的含药层，以及由疏水性物质组成的屏障层和肠溶包衣层。CN1093855C公开了新的含有对酸不稳定的奥美拉唑组合物及制备方法，它包括含有对酸不稳定的奥美拉唑活性成分的内芯、中间层和肠溶包衣层。CN1114405C公开了一种奥美拉唑微粒，其中各自包含含药层和含有胃保护性试剂的胃保护层，CN100425235C，公开了一种奥美拉唑肠溶微丸制剂及其制备方法，所述奥美拉唑肠溶微丸制剂的丸芯含有奥美拉唑和药用赋形剂，且在所述芯材上包有中间隔离层和肠溶衣保护层。CN100490790C公开了一种肠溶微丸及其制备方法，它包含有空白丸芯，含有碱性成分的药物活性层，隔离层和肠溶衣层。
以上文献仅仅解决了奥美拉唑制剂的稳定性问题，却没有解决患者用药的顺应性问题。本领域技术人员公知，奥美拉唑口服后经小肠吸收，1小时内起效，半衰期短，患者每天需用药2-3次，这中频繁的用药方式使得血药浓度波动很大，并增加了药物对肠道的刺激性，不利于胃病患者长期用药的依存性。然而，由于奥美拉唑原料稳定性差，即使在pH6.8肠液中也会降解，时间越长，降解越多，因此很难制备成稳定性较强的肠溶缓释制剂。
发明内容
为克服现有技术存在的不足，本发明人创造性提出在双层片技术的基础上，速释层加入大量碱性材料，保证速释部分崩解后，迅速提高小肠内介质的pH至10以上，同时缓释层部分的碱性材料与奥美拉唑缓慢释放，保证迅速提高新分泌的肠液的碱度，始终保证肠液在8小时内的pH大于10，从而提供了一种肠中缓慢释放、稳定性较高、适合产业化生产的奥美拉唑肠溶缓释双层片剂。
碱性材料选择碳酸钾，因其碱度为11，可以保证调节肠液中的pH在10以上，碱性太强的强碱如氢氧化钠、氢氧化钾等对对肠道刺激较为严重，同时其引湿性明显，制剂加工过程困难，而碱性稍弱的如碳酸氢钠、碳酸钠等，又无法保证奥美拉唑的稳定性。
具体地，本发明的目的是这样实现的：
一种奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，由速释层和缓释层作为片芯，片芯外包有隔离衣，隔离衣外包有肠溶衣；所述速释层含有如下重量份的组分：奥美拉唑1份，崩解剂1-3份，填充剂1-8份，碳酸钾5-15份，粘合剂适量和硬脂酸镁0.1-1份；所述缓释层含有如下重量份的组分：奥美拉唑3份，羟丙基甲基纤维素3-12份，填充剂3-24份，碳酸钾9-30份，粘合剂适量和硬脂酸镁0.3-3份。
上述的奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，其中所述缓释层中的羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素K4M、K15M、K100M中的一种或多种。
上述的奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，其中所述速释层中的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
上述的奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，其中所述速释层和缓释层中的填充剂为淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种。
上述的奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，其中所述粘合剂为纯水。
上述的奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，其中所述隔离衣由胃溶性包衣粉制备而成。
本发明涉及的奥美拉唑肠溶双层缓释片剂按照如下方法制备而得：
(1)将速释层原辅料混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀；
(2)将缓释层原辅料混匀，制粒，干燥，加入便脂酸镁，混匀；
(3)将两种颗粒再双层压片机上压制双层片；
(4)片剂外包隔离衣；
(5)隔离衣外包肠溶衣。
与现有技术相比，本发明涉及的奥美拉唑肠溶双层缓释片剂具有如下优点和显著的进步：减少了患者用药次数，降低了药物对肠道的刺激性，并且血药浓度平稳，没有峰谷现象。给药1小时后起效，8小时内维持治疗效果，提高了疗效，同时制剂在释放使奥美拉唑不被降解，稳定性高，获得了预料不到的技术效果。
具体实施例
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。本发明最重要的发明点是肠溶缓释方案，至于胃溶肠溶包衣材料，在不违背本发明的前提下，可以自由选择。
实施例1
(1)缓释层配方：
(2)速释层配方：
(3)隔离衣配方：
胃溶性包衣粉 1份
纯水 9份
包衣增重5％。
(4)肠溶衣配方：
肠溶包衣粉 1份
纯水 9份
包衣增重10％。
制备工艺：
速释层：原辅料均过100目筛，混合均匀，加入纯水适量，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀；
缓释层：原辅料均过100目筛，混合均匀，加入纯水适量，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀；
将速释层与缓释层颗粒，在双层压片机上压片。
将双层片包隔离衣，隔离衣增重5％，然后在此基础上包肠溶衣，肠溶衣增重10％。
实施例2
(1)缓释层配方：
(2)速释层配方：
(3)隔离衣配方：
胃溶性包衣粉 1份
纯水 9份
包衣增重10％。
(4)肠溶衣配方：
肠溶包衣粉 1份
纯水 9份
包衣增重30％。
制备工艺；
速释层：原辅料均过100目筛，混合均匀，加入纯水适量，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀；
缓释层：原辅料均过100目筛，混合均匀，加入纯水适量，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀；
将速释层与缓释层颗粒，在双层压片机上压片。
将双层片包隔离衣，隔离衣增重10％，然后在此基础上包肠溶衣，肠溶衣增重30％。
实施例3
(1)缓释层配方：
(2)速释层配方：
(3)隔离衣配方：
胃溶性包衣粉 1份
纯水 9份
包衣增重8％。
(4)肠溶衣配方：
肠溶包衣粉 1份
纯水 9份
包衣增重20％。
制备工艺：
速释层：原辅料均过100目筛，混合均匀，加入纯水适量，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀；
缓释层：原辅料均过100目筛，混合均匀，加入纯水适量，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀；
将速释层与缓释层颗粒，在双层压片机上压片。
将双层片包隔离衣，隔离衣增重8％，然后在此基础上包肠溶衣，肠溶衣增重20％。
对比实施例
(1)缓释层配方：
(2)速释层配方：
(3)隔离衣配方：
胃溶性包衣粉 1份
纯水 9份
包衣增重8％。
(4)肠溶衣配方：
肠溶包衣粉 1份
纯水 9份
包衣增重20％。
制备工艺：
速释层：原辅料均过100目筛，混合均匀，加入纯水适量，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀；
缓释层：原辅料均过100目筛，混合均匀，加入纯水适量，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀；
将速释层与缓释层颗粒，在双层压片机上压片。
将双层片包隔离衣，隔离衣增重8％，然后在此基础上包肠溶衣，肠溶衣增重20％。
验证实施例
释放度试验，浆法，100转，在37±0.5℃氯化钠的盐酸溶液500ml中2小时后，转移至预热至37℃的0.235mol/l磷酸氢二钠溶液400ml，经45分钟时，释放度80％以上，继续搅拌，以1ml/min速度恒速滴加磷酸氢二钠溶液(模拟肠液分泌)，一直滴加至8小时。分别在2h、4h、8h取样检测，缓释层释放量分别在10-30％，30-60％，70％以上。
为明确药物释放行为，将实施例中速释与缓释颗粒分别压片，包衣，测定释放度。
表1单独缓释层药物累积释放量(mg)
| 实施例 | 规格 | 1小时 | 2小时 | 4小时 | 8小时 |
| 实施例1 | 10mg | 1.0 | 2.7 | 5.8 | 9.9 |
| 实施例2 | 70mg | 3.8 | 7.8 | 24.5 | 66.2 |
| 实施例3 | 30mg | 2.2 | 6.1 | 13.8 | 27.5 |
从表1看出，缓释层药物缓慢释放，缓释效果明显。
表2单独速释层药物释放量(mg)
| 实施例 | 1小时释放量(mg) |
| 实施例1 | 10.1 |
| 实施例2 | 9.8 |
| 实施例3 | 9.7 |
从表2中看出，速释层药物1小时完全释放。
表3实施例中双层肠溶速缓释片剂累积释放量(mg)，2h后为扣除1h后累积释放量
| 实施例 | 规格(速释∶缓释) | 1小时 | 2小时 | 4小时 | 8小时 |
| 实施例1 | 10mg∶10mg | 11.1mg | 2.9 | 5.7 | 9.8 |
| 实施例2 | 10mg∶70mg | 13.9mg | 8.1 | 25.2 | 67.4 |
| 实施例3 | 10mg∶30mg | 12.6mg | 6.3 | 14.1 | 28.1 |
从表3中看出，1小时的速释层完全释放，药物迅速起效，而后药物缓慢释放至8小时，维持治疗浓度剂量。达到本发明目的。
表4释放8小时后从释放介质中取样检测pH和有关物质
| 实施例 | pH | 有关物质 |
| 实施例1 | 10.1 | 2.1％ |
| 实施例2 | 10.8 | 1.6％ |
| 实施例3 | 10.5 | 1.8％ |
| 对比实施例1 | 8.0 | 5.2％ |
从表4看出，实施例1-3经过8小时释放度实验后，有关物质仍较小。对比实施例，有关物质增加明显。
总之，本发明释放平稳，减少用药次数，同时在释放最终阶段，有关物质仍较小，药物基本无降解。
Claims (6)
1.一种奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，其特征在于：由速释层和缓释层作为片芯，片芯外包有隔离衣，隔离衣外包有肠溶衣；所述速释层含有如下重量份的组分：奥美拉唑1份，崩解剂1-3份，填充剂1-8份，碳酸钾5-15份，粘合剂适量和硬脂酸镁0.1-1份；所述缓释层含有如下重量份的组分：奥美拉唑3份，羟丙基甲基纤维素3-12份，填充剂3-24份，碳酸钾9-30份，粘合剂适量和硬脂酸镁0.3-3份。
2.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，其特征在于：所述缓释层中的羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素K4M、K15M、K100M中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，其特征在于：所述速释层中的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，其特征在于：所述速释层和缓释层中的填充剂为淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，其特征在于：所述粘合剂为纯水。
6.根据权利要求1-5任一项所述的奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，其特征在于：所述隔离衣由胃溶性包衣粉制备而成。
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