CN102993116A

CN102993116A - 一种苯并噁嗪类激动剂的制备方法

Info

Publication number: CN102993116A
Application number: CN2012105125305A
Authority: CN
Inventors: 陈新; 王江波; 孙小强; 任杰; 胡昆
Original assignee: Changzhou University
Current assignee: Changzhou University
Priority date: 2012-12-04
Filing date: 2012-12-04
Publication date: 2013-03-27

Abstract

本发明公开了一种苯并噁嗪类激动剂的制备方法，属于蛋白偶联受体技术领域。以2-硝基间苯二酚为原料，经过七步反应，合成了目标化合物。本发明的合成方法操作简便，避免了使用有毒试剂，可以用于制备较大量的BI-167107及其类似化合物。

Description

一种苯并噁嗪类激动剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种苯并噁嗪类β₂-AR激动剂BI-167107的合成方法，属于蛋白偶联受体技术领域。

背景技术

G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor，GPCR）是一类具有7个跨膜螺旋的跨膜蛋白受体。GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标。GPCR的功能失调会导致许多疾病的产生,如阿尔茨海默氏症、帕金森症、侏儒症、色盲症、色素性视网膜炎和哮喘等。通过调节有关GPCR介导的信号传导还可以治疗抑郁症、精神分裂症、失眠高血压、虚弱、焦躁、紧张、肾功能衰竭、心脑血管疾病和炎症等病症。大部分药物可通过靶向作用于GPCR来达到治疗的效果,目前世界药物市场上有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂（agonist）或拮抗剂（antagonist），这说明该类受体和它们的配基在药物开发和设计中占有极其重要的地位。其中，β₂肾上腺素能受体（β₂-AR）激动剂和拮抗剂是重要的GPCR类药物。β₂肾上腺素受体激动剂由于具有引起支气管扩张的作用，故用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。作为新型长效β₂受体激动剂，苯并噁嗪酮类β₂肾上腺素受体激动剂在扩张支气管、解除哮喘症状方面对受体选择性高，效果明显，是治疗支气管哮喘、气管炎、慢性阻塞性肺病的理想药物，显示了良好的前景。BI-167107是德国BoehringerIngelheim公司开发出来的长效β₂受体激动剂（long-acting β₂ agonists,LABA），其结构中含有苯并噁嗪酮母环和侧链胺基。据我们所知，在已公开发表的文献中，还没有关于BI-167107合成方法的具体描述。

BI-167107的化学结构

发明内容

本发明为了克服上述现有技术中的不足，提供了一种BI-167107的制备方法。

其反应方程式如下：

BI-167107的合成路线

一种苯并噁嗪类β₂-AR激动剂BI-167107的制备方法，按照下述步骤进行：

（1）2-硝基间苯二酚与乙酸酐在三氯化铝作用下反应，与在硝基苯中加热约5小时，生成2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮（2)；

（2）室温时，2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮（2)在碱作用下，与苄溴在二甲基甲酰胺DMF中进行烷基化，生成2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮(3)；

（3）2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮(3)在醋酸中被还原剂还原，生成2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮(4)；

（4）2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮(4)与氯乙酰氯在碱作用下反应，生成5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮(5)；

（5）5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮(5)在二甲基亚砜中与氧化剂体系反应，生成5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（6）；

（6）室温下，5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（6）与2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基-2-胺反应，然后，经过还原剂还原，生成5-苄氧基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（7）；

（7）5-苄氧基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（7）溶于甲醇中，在催化剂存在下，经过催化氢化，生成5-羟基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（BI-167107）。

其中步骤（1）所述的2-硝基间苯二酚与乙酸酐的摩尔比为1：1-5，优选1：1；三氯化铝与2-硝基间苯二酚的摩尔比为1：1-10，优选1：4；所述溶剂是硝基苯，硝基甲烷或二氯甲烷，优选硝基苯或硝基甲烷。

其中步骤（2）所述的2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮与苄溴的摩尔比为1：1-3，优选1：1；其中所述的碱是叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠、氢化钠或碳酸钾，优选叔丁醇锂或氢化钠；其中所述的2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮与碱的摩尔比为1：1-3，优选1：1；其中所述的溶剂是二甲基甲酰胺，二甲基亚砜和丙酮，优选二甲基甲酰胺。

其中步骤（3）所述的2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮与还原剂的摩尔比为1：1-10，优选1：3；其中所述的还原剂是锌粉，铁粉，二氯化锡，优选锌粉和铁粉；其中所述的溶剂是醋酸，盐酸或硫酸，优选醋酸；其中所述的反应温度是0°C-80°C,优选10°C-30°C。

其中步骤（4）所述的2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮与氯乙酰氯的摩尔比为1：1-5，优选1：1；

其中所述的碱是碳酸氢钠，碳酸铯，叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠、氢化钠或碳酸钾，优选碳酸氢钠和碳酸铯；其中所述的碱与2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮的摩尔比为1：1-5，优选1：2；其中所述的溶剂是二甲基甲酰胺，二甲基亚砜和丙酮，优选二甲基甲酰胺；其中所述的反应温度是-10°C-150°C,优选20°C-100°C。

其中步骤（5）所述的氧化剂体系是氢溴酸水溶液（市售含量40%-48%）/二甲基亚砜体系，二氧化硒，优选氢溴酸水溶液/二甲基亚砜体系；其中所述的5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮与48%氢溴酸的摩尔比为1：1-20，优选1：3；其中所述的溶剂是二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙醇和水，优选二甲基亚砜；其中所述的反应温度是0°C-150°C,优选40°C-70°C。

其中步骤（6）所述的5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（6）与2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基-2-胺的摩尔比为1：1-3，优选1：1；其中所述的5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（6）与硼氢化锂的摩尔比为1：2-6，优选1：2；其中所述的还原剂是硼氢化锂，硼氢化钠，氢化锂铝，优选硼氢化锂；其中所述的还原剂与5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的摩尔比为1：1-6，优选1：3；其中所述的溶剂是四氢呋喃，二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙醇，优选四氢呋喃；其中所述的反应温度是-10°C-50°C,优选0°C-30°C。

其中步骤（7）所述的催化剂是钯碳（5%-10%）(质量百分比)，铂碳（5%-10%），氧化铂，瑞尼镍，优选钯碳（5%-10%）；其中所述的溶剂是甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环，二甲基甲酰胺，优选甲醇，乙醇。

本发明的优点：本发明以2-硝基间苯二酚为原料，经过七步反应，合成了苯并噁嗪类β₂-AR激动剂BI-167107，所使用原料和试剂价廉易得，并且避免了使用有毒试剂，操作简便，可以适用于制备较大量的BI-167107及其结构类似的化合物。

具体实施方式：

以下结合实施例对本发明进行详细描述，但本发明不局限于这些实施例。

实施例1

步骤1：实施例1：氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中分别加入硝基苯（135mL)和AlCl₃（1.91g,14.32mmol）,搅拌10分钟，再慢慢向混合溶液中分批加入2-硝基间苯二酚（1)（10.00g,64.50mmol），再向溶液中滴加Ac₂O（6.40mL），于100℃下反应5h。停止加热后，冷却到室温，用2M冰HCl(120mL)淬灭反应。混合液用乙醚萃取(2×200mL),合并有机相。将有机相用2M NaOH萃取2次（2×150mL）,合并水相。合并得到的水相用乙醚洗涤4次（4×200mL）,再用2M HCl调节到pH=1。将生成的沉淀抽滤，水洗，于空气中干燥，得到暗黄色固体。柱层析纯化（洗脱剂：DCM/石油醚PE=3:1），得到亮黄色固体2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮2（8.64g），产率68%。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ14.85(s,1H),11.35(s,1H),7.90(d,J=9.09Hz,1H),6.63(d,J=9.09Hz,1H),2.62(s,3H).

步骤2：实施例1：在100mL三口烧瓶中，将2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮(8.64g,64.5mmol)溶于DMF(85mL)中，在N₂保护下加入叔丁醇锂LiOBu^t（3.51g），室温下搅拌10min。加入苄溴（5.21mL），室温下搅拌20h后，用水（50mL）淬灭反应。加入1M NaOH（43mL），用乙醚洗涤2次（2×200mL）。冰水浴条件下，用2M HCl（173mL）酸化至pH=1，有沉淀生成，抽滤，水洗，于空气中干燥，得到黄色固体。柱层析纯化（洗脱剂：DCM/PE=5:1），得到淡黄色固体2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮3（6.72g），产率53%。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ13.07(s,1H),7.76(d,J=9.06Hz,2H),7.41-7.31(m,5H),6.58(d,J=9.06Hz,1H),5.25(s,2H),2.58(s,3H)。

步骤3：实施例1：在25mL圆底烧瓶中，将3（6.72g,23.4mmol）溶于AcOH（68mL）中，慢慢分批加入Zn粉（6.72g），室温下搅拌2h。抽滤，向滤液中倒入冰水（680mL），生成沉淀，抽滤，于空气中干燥，得到黄色固体。柱层析纯化（洗脱剂：DCM/PE=1:1），得到黄色固体2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮4（4.90g），收率82%。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ12.49(s,1H),7.45-7.34(m,5H),7.16(d,J=8.91Hz,1H),6.50(d,J=8.94Hz,1H),5.17(s,2H),2.55(s,3H)。

步骤4：实施例1：在50mL单口烧瓶中，分别加入4（4.90g,19.0mmol），NaHCO₃（3.54g）和DMF(30mL)。接着，向混合液中滴加氯乙酰氯（1.70mL），

步骤5：实施例1：在50mL烧瓶中，加入5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮5(1.08g,3.6mmol)，DMSO(10mL)和48% HBr（1.56mL），加热至55℃，反应20h。TLC分析显示，原料完全消失。冷却至室温后，用冰水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯（3×100mL）萃取，合并萃取液用水(2×100mL)和饱和食盐水(2×100mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得到黄色固体5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮6，未经纯化，直接投入下一步反应。

步骤6：实施例1：在50mL烧瓶中，将上步得到的5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮6溶于THF（22mL）中，加入2-甲基-1-（邻甲苯基）丙基-2-胺（0.63g,3.87mmol），室温下反应14h。将反应混合物冷却至0°C后，加入LiBH₄（0.23g,10.6mmol），并在0℃下反应3h。用冰水（55mL）淬灭反应，用二氯甲烷（3×150mL）萃取，合并萃取液用水（2×150mL）和饱和食盐水(2×150mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥。粗产物经过柱层析纯化（洗脱剂：DCM/MeOH=50:1；DCM/MeOH=20:1），得到黄色固体5-苄氧基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮7(0.95g），产率57%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.73(s,1H),7.42-7.37(m,5H),7.20-7.16(m,5H),6.64(d,J=8.00Hz,1H),5.52(d,J＝12.00Hz,1H),5.07(s,2H),4.57(d,J＝16.00Hz,1H),4.34(d,J＝16.00Hz,1H),3.35(d,J＝12.00Hz,1H),3.22(m,J＝4.00Hz,1H),3.02(t,J＝12.00Hz,1H),2.37(s,3H),1.38(s,6H);ESI-MS(positive):m/z 461[M+H]。

步骤7：实施例1：在50mL圆底烧瓶中，将7(0.95g,2.06mmol)溶解于MeOH（20mL）中，加入10%Pd/C(200mg)，在常温常压下催化氢化4h。用硅藻土滤除催化剂后，粗产物经过柱层析纯化（洗脱剂：DCM/MeOH=30:1），得到BI-167107，为淡黄色固体（0.74g），产率为97%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.92(s,1H),7.15-7.06(m,J=4.71Hz,4H),6.90(d,J＝8.64Hz,1H),6.52(d,J＝8.43Hz,1H),4.85(dd,J＝5.58Hz,1H),4.48(d,J＝1.83Hz,2H),2.72(d,J＝1.83Hz,1H),2.63(t,J＝9.00Hz,1H),2.29(s,3H),1.86(s,2H),1.00(s,6H);¹³CNMR(100MHz,DMSO-d₆):δ164.43,144.23,141.20,136.87,136.42,131.29,130.20,126.08,125.19,122.03,115.15,108.99,66.94,65.82,55.12,48.36,41.77,25.81,25.50,20.19;ESI-MS(positive):m/z 371[M+H]。

实施例2：步骤1：在100mL圆底烧瓶中分别加入二氯甲烷（135mL)和AlCl₃（1.91g,14.32mmol）,搅拌10分钟，再慢慢向混合溶液中分批加入2-硝基间苯二酚（10.00g,64.50mmol），再向溶液中滴加Ac₂O（6.40mL），于40℃下反应10h。后处理和纯化方法同实施例1，所得产品的产率52%。

步骤2：实施例2：其他条件同实施例1，将所用碱叔丁醇锂改变为碳酸钾，所得产品的产率20%。

步骤3：实施例2：其他条件同实施例1，将所用Zn粉改变为铁粉，所得产品的产率75%。

步骤4：实施例2：其他条件同实施例1，将所用碳酸铯改变为碳酸钾，所得产品的产率38%。

5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（6）的制备方法

步骤5：实施例2：其他条件同实施例1，将所用48%HBr和DMSO改变为二氧化硒和二氧六环，TLC分析显示，原料的转化率不到40%。

步骤5：实施例3：其他条件同实施例1，将反应温度改变为20-30℃，TLC分析显示，原料的转化率不到20%。

步骤6：实施例2：其他条件同实施例1，将所用还原剂硼氢化锂改变为硼氢化钠，所得产品的产率42%。

5-羟基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮（BI-167107）的制备方法

步骤7：实施例2：其他条件同实施例1，将所用催化剂10%钯碳改变为5%铂碳，所得产物的产率86%。

Claims

1.一种苯并噁嗪类β₂-AR激动剂的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：（1）2-硝基间苯二酚与乙酸酐在三氯化铝作用下反应，与在硝基苯中加热约5小时，生成2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮；

（2）室温时，2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮在碱作用下，与苄溴在二甲基甲酰胺DMF中进行烷基化，生成2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮；

（3）2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮在醋酸中被还原剂还原，生成2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮；

（4）2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮与氯乙酰氯在碱作用下反应，生成5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮；

（5）5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮在二甲基亚砜中与氧化剂体系反应，生成5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；

（6）室温下，5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮与2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基-2-胺反应，然后，经过还原剂还原，生成5-苄氧基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；

（7）5-苄氧基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮溶于甲醇中，在催化剂存在下，经过催化氢化，生成5-羟基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。

2.根据权利要求1所述的一种苯并噁嗪类β₂-AR激动剂的制备方法，其特征在于其中步骤（1）所述的2-硝基间苯二酚与乙酸酐的摩尔比为1：1-5，三氯化铝与2-硝基间苯二酚的摩尔比为1：1-10，所述溶剂是硝基苯，硝基甲烷或二氯甲烷，

其中步骤（2）所述的2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮与苄溴的摩尔比为1：1-3，其中所述的碱是叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠、氢化钠或碳酸钾，其中所述的2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮与碱的摩尔比为1：1-3，其中所述的溶剂是二甲基甲酰胺，二甲基亚砜和丙酮，

其中步骤（3）所述的2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮与还原剂的摩尔比为1：1-10，其中所述的还原剂是锌粉，铁粉，二氯化锡，其中所述的溶剂是醋酸，盐酸或硫酸，其中所述的反应温度是0⁰C-80⁰C,

其中步骤（4）所述的2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮与氯乙酰氯的摩尔比为1：1-5，

其中所述的碱是碳酸氢钠，碳酸铯，叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠、氢化钠或碳酸钾，其中所述的碱与2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮的摩尔比为1：1-5，其中所述的溶剂是二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或丙酮；其中所述的反应温度是-10⁰C-150⁰C,

其中步骤（5）所述的氧化剂体系是氢溴酸水溶液（质量含量40%-48%）/二甲基亚砜体系，二氧化硒，其中所述的5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮与48%氢溴酸的摩尔比为1：1-20，其中所述的溶剂是二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙醇和水，优选二甲基亚砜；其中所述的反应温度是0⁰C-150⁰C,

其中步骤（6）所述的5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮与2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基-2-胺的摩尔比为1：1-3，其中所述的5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮与硼氢化锂的摩尔比为1：2-6，其中所述的还原剂是硼氢化锂，硼氢化钠，氢化锂铝，其中所述的还原剂与5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的摩尔比为1：1-6，其中所述的溶剂是四氢呋喃，二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙醇，其中所述的反应温度是-10⁰C-50⁰C,

其中步骤（7）所述的催化剂是质量百分比5%-10%钯碳，5%-10%铂碳，氧化铂，瑞尼镍；其中所述的溶剂是甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环，二甲基甲酰胺。

3.根据权利要求2所述的一种苯并噁嗪类β₂-AR激动剂的制备方法，其特征在于其中步骤（1）所述的2-硝基间苯二酚与乙酸酐的摩尔比为1：1；三氯化铝与2-硝基间苯二酚的摩尔比为1：4；所述溶剂是硝基苯或硝基甲烷；

其中步骤（2）所述的2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮与苄溴的摩尔比为1：1；其中所述的碱叔丁醇锂或氢化钠；其中所述的2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮与碱的摩尔比为1：1；其中所述的溶剂是二甲基甲酰胺；

其中步骤（3）所述的2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮与还原剂的摩尔比为1：3；其中所述的还原剂是锌粉，铁粉；其中所述的溶剂是醋酸；其中所述的反应温度是10⁰C-30⁰C；

其中步骤（4）所述的2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮与氯乙酰氯的摩尔比为1：1；

其中所述的碱是碳酸氢钠，碳酸铯；其中所述的碱与2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮的摩尔比为1：2；其中所述的溶剂是二甲基甲酰胺；其中所述的反应温度是20⁰C-100⁰C；

其中步骤（5）所述的氧化剂体系是氢溴酸水溶液（质量含量40%-48%）/二甲基亚砜体系；其中所述的5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮与48%氢溴酸的摩尔比为1：3；其中所述的溶剂是二甲基亚砜；其中所述的反应温度是40⁰C-70⁰C；

其中步骤（6）所述的5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮与2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基-2-胺的摩尔比为1：1；其中所述的5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮与硼氢化锂的摩尔比为1：2；其中所述的还原剂是硼氢化锂，其中所述的还原剂与5-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的摩尔比为1：3；其中所述的溶剂是四氢呋喃；其中所述的反应温度是0⁰C-30⁰C；

其中步骤（7）所述的催化剂是质量百分比5%-10%钯碳；其中所述的溶剂是甲醇，乙醇。