CN102977170B - 一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及卡培他滨合成方法，具体来说提供一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺。该工业化生产卡培他滨的重要中间体2',3', 5'-三羟基-5-氟胞苷合成工艺采用价格低廉的D-核糖为原料，经卤硅烷、酰氯、磺酰氯保护羟基制的中间体，增加了中间体的稳定性，也为将来改进羟基提供了可选择性，适用于工业大生产。
Description
技术领域
本发明涉及卡培他滨合成方法，具体来说提供一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺。
背景技术
卡培他滨(英文名称：capecitabine)，化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，由瑞士Hoffmann-LaRoche公司研发的新型5-氟脲嘧啶的前提药物，1998年首次在瑞上上市。本品是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶(5-FU)，进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结／直肠癌及其它实体瘤，对辅助治疗以及转移性肿瘤治疗具有较好的疗效和较强的安全性。被美国食品及药物管理局(FDA)和欧洲医药评价署(EMEA)批准单药用于紫杉类和蒽环类药物失败或治疗无效的乳腺癌患者和转移性结、直肠癌患者。2001年3月在我国上市以来，已得到了临床上的广泛应用。
由于卡培他滨的药物用途途广泛及其较好的治疗效果，卡培他滨药物合成工艺是近年来成为研究的热点，目前生产卡培他滨主要有一下三种工艺：
工艺一：
工艺二
但上述的已知的工艺(一)和(二)中，涉及到有毒的气体(三聚光气)和原料，而5'-脱氧-5-氟胞苷与氯甲酸戊酯进行反应时，成都康弘药业集团股份有限公司的李会康等人发现利用现有技术中普遍采用吡啶做碱，不但收率低，而且成本也高，于是他们设计了新的合成工艺(三)。
工艺三
是新的工艺虽说原料廉价，但是三苯甲酰氯(BzCl)保护羟基稳定性比较差，不利于产品的分离提纯，进而影响产品质量及收率。
鉴于此，我们设计了以下卡培他滨中间体新的合成工艺。
发明内容：
本发明的目的在于，提供一种能合成一种更稳定且工艺简单的羟基保护的卡培他滨中间体，适用于工业化生产卡培他滨卡培他滨的合成工艺。
本发明的技术方案如下：
一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺，其特征在于由下列步骤实现:
(1)在氮气保护和搅拌下依次将D-核糖1、卤硅烷、催化剂、碱于50~55℃下反应制得5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖2；
(2)在氮气保护和搅拌下依次将5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖2、酰氯、催化剂、碱和有机溶剂于50~55℃下反应制得2,3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖3；
(3)在氮气保护和搅拌下依次将2,3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖3、碱、有机溶剂加入到烧瓶中，于-10-0℃下慢慢滴磺酰氯，维持此温继续搅拌，制得2,3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯4；
(4)将N,N-二(三甲基硅烷)-5-氟胞嘧啶、有机溶剂、盐先加热除去溶剂析出固体，然后加入有机溶剂使固体溶解，然后加入2,3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯，85℃下反应制得2',3'-二酰基-5'-硅烷-5-氟胞苷5；
(5)将2',3'-二酰基-5'-硅烷-5-氟胞苷5溶于有机溶剂中，加入无机碱，在于65℃反应制得2',3'-二羟基-5'-硅烷-5-氟胞苷6；
(6)将2',3'-二羟基-5'-硅烷-5-氟胞苷6溶于有机溶剂中，加入四丁基氟化铵，酸a，在室温反应，除去溶剂，加入酸b，继续搅拌，加入有机溶剂萃取，无机相过滤，浓缩，加入体积比9:1的异丙醇/水，析出固体，过滤，向固体中加水，加热至60℃使其溶解，降温0℃析出固体，过滤，烘干得到2',3',5'-三羟基-5-氟胞苷7。
步骤(1)所述的硅烷为三异丙基氯硅烷，三乙基氯硅烷。
步骤(2)所述的酰氯为氯乙酰氯、叔丁基酰氯，乙酰氯。
步骤(3)所述的磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯，对甲基苯磺酰氯。
步骤(1)-(3)中所述的碱为有机碱。
所述的有机碱为吡啶或三乙胺。
步骤(4)所述的盐为硫酸铵、氯化铵。
步骤(5)所述的无机碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
步骤(6)所述酸a为冰醋酸、草酸；所述的酸b为盐酸、硝酸或硫酸。
步骤(2)至(6)提及的有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。
步骤(1)和(2)所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
以下为本发明反应流程：
其中R为卤硅烷，R1为酰氯，R2为磺酰氯。
本发明与现有技术相比的有益效果在于：
1、该工业化生产卡培他滨的重要中间体2',3',5'-三羟基-5-氟胞苷合成工艺采用价格低廉的D-核糖为原料，经卤硅烷、酰氯、磺酰氯保护羟基制的中间体，增加了中间体的稳定性，也为将来改进羟基提供了可选择性。
具体来说：
首先将D-核糖5位羟基用卤硅烷保护基保护，然后将2、3位的羟基用酰氯保护，最后端基的羟基用磺酰氯保护。特别是所采用的 保护基在温和条件下去除，方便提纯，产率高，与现有技术相比，无需苛刻条件，同时也没有有毒气体，故具有在工业中巨大应用价值。
2、本发明步骤(1)和(2)都采用温和温度即50~55℃反应，该温度范围为本发明人优选结果，低于或高于都不能实现本发明的目的。
步骤(3)中反应温度即-10-0℃，至关重要，高于0℃就无法实现本发明目的。
步骤(5)中所述碱必须为弱碱，如碳酸钠或碳酸氢钠，若为强碱则无法得到实验结果。
总之本发明为适用工业生产，克服现有技术(保护羟基稳定性比较差，不利于产品的分离提纯，进而影响产品质量及收率)，提供了一种稳定性高，易分离提纯，产品得率高的方法。
具体实施方式
实施例1
(1)5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖2的制备：
在氮气保护和搅拌下依次将D-核糖(24g,160mmol)、叔丁基二苯基氯硅烷(49.2g,179.2mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.58g,4.8mmol)、吡啶(150mL)加入到(250mL)烧瓶中，50~55℃下反应6h后加入石油醚(150mL)，冷却至0℃，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状物2。产率70%.1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:7.66~7.63(m,4H),7.47~7.39(m,6H),5.79~5.78,5.81~5.80(dd,1H,J=1.6Hz and 7.2Hz),5.27~5.25(d,1H,J=6.4Hz),5.00~4.99(d,1H,J=4.0Hz),4.56~4.52(m,1H),4.35~4.32(m,1H),4.03~4.06(m,1H),3.90~3.86(m,1H),3.73~3.69(m,1H),3.65~3.59(m,1H),0.98(s,9H)。
(2)2,3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖3的制备：
在氮气保护和搅拌下依次将5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖(38.9g,100mmol)、乙酸乙酯(150mL)、氯乙酰氯(24.8g,220mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.54g,4.4mmol)、吡啶加入到烧瓶中，50~55℃下反应6h后加入石油醚，冷却至0℃，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状物3。产率68%.1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:7.66~7.63(m,4H),7.47~7.39(m,6H),5.79~5.78,5.81~5.80(dd,1H,J=1.6Hz and 7.2Hz),5.27~5.25(d,1H,J=6.4Hz),5.00~4.99(d,1H,J=4.0Hz),4.56~4.52(m,1H),4.34(s,4H),4.35~4.32(m,1H),4.03~4.06(m,1H),3.65~3.59(m,1H),0.98(s,9H)。
(3)2,3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯4的制备：
在氮气保护和搅拌下依次将2,3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖(47.7g,80mmol)、二氯甲烷(160mL)、三乙胺(8.01g,80mmol)加入到烧瓶中，于-10-0℃下慢慢滴甲基磺酰氯(11.0g,96mmol)，维持此温继续搅拌15min后加饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，得黄色油状物4。产率80%.1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:7.66~7.63(m,4H),7.47~7.39(m,6H),5.79~5.78,5.81~5.80(dd,1H,J=1.6Hz and 7.2Hz),5.27~5.25(d,1H,J=6.4Hz),5.00~4.99(d,1H,J=4.0Hz),4.56~4.52(m,1H),4.34(s,4H),4.35~4.32(m,1H),4.03~4.06(m,1H),3.60(s,3H),0.98(s,9H)。
(4)2',3'-二苯甲酰基-5'-叔丁基二苯基硅烷-5-氟胞苷5的制备：
在搅拌下依次将N,N-二(三甲基硅烷)5-氟胞嘧啶(66.3g,60mmol)、六甲基二硅氮烷(11.7g,72.5mmol)、硫酸铵(0.46g,3.5mmol)加入到烧瓶中，加热回流至反应液澄清后，继续保持反应0.5h，冷却至100℃以下，减压除去溶剂，析出固体。向固体中加入甲苯，三甲硅基三氟甲磺酸酯，加热至85℃使固体溶解。反应液中加入2,3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯(29.1g,48.7mmol)，85℃下反应7~14h(HPLC检测反应)，反应结束后加入乙酸乙酯稀释，再降温至50℃以下，慢慢加入蒸馏水，搅拌40min，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得黄色油状物5。产率65%。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:7.95~7.97(d,1H,J=7.2Hz),7.74(bs,1H),7.50(bs,1H),7.66~7.63(m,4H),7.47~7.39(m,6H),5.79~5.78,5.81~5.80(dd,1H,J=1.6Hz and7.2Hz),5.27~5.25(d,1H,J=6.4Hz),5.00~4.99(d,1H,J=4.0Hz),4.56~4.52(m,1H),4.34(s,4H),4.35~4.32(m,1H),4.03~4.06(m,1H),3.60(s,3H),0.98(s,9H)。
(5)2',3'-二羟基-5'-叔丁基二苯基硅烷-5-氟胞苷6的制备：在搅拌下依次将2',3'-二苯甲酰基-5'-叔丁基二苯基硅烷-5-氟胞苷(25.3g,35mmol)、无水甲醇(150mL)、无水碳酸氢钠(0.59g,7mmol)、三氟乙醇加入到烧瓶中，于65℃下继续搅拌反应3.5h后停止反应，抽滤，滤液加入乙酸乙酯，有机层用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥减压除去溶剂得黄色油状物6。1H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ:7.95~7.97(d,1H,J=7.2Hz),7.74(bs,1H),7.50(bs,1H),7.66~7.63(m,4H),7.47~7.39(m,6H),5.79~5.78,5.81~5.80(dd,1H,J=1.6Hz and7.2Hz),5.27~5.25(d,1H,J=6.4Hz),5.00~4.99(d,1H,J=4.0Hz),4.56~4.52(m,1H),4.35~4.32(m,1H),4.03~4.06(m,1H),3.90~3.86(m,1H),3.73~3.69(m,1H),3.60(s,3H),0.98(s,9H)。
(6)2',3',5'-三羟基-5-氟胞苷7的制备：
将化合物2',3'-二羟基-5'-叔丁基二苯基硅烷-5-氟胞苷(14.4g,20mmol)溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(14.4g,30mmol)，冰醋酸(0.18g,30mmol)，在室温下搅拌1h，减压除去溶剂，向油状物中加入1mol/mL盐酸，继续搅拌0.5h，加入二氯甲烷萃取两次水相过滤，滤液减压浓缩，加入异丙醇/水(9:1)，搅拌析出固体，过滤，向固体中加水，加热至60℃使其溶解，降温0℃析出固体，过滤，烘干得到白色晶体7。m.p.232~233℃,产率78%.1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:7.95~7.97(d,1H,J=7.2Hz),7.74(bs,1H),7.50(bs,1H),5.75~5.76,5.77~5.78(dd,1H,J＝1.6Hz and 7.2Hz),5.23–5.24(d,1H,J=6.4Hz),4.93~4.94(d,1H,J＝4.0Hz),4.57~4.60(t,1H,J＝5.6Hz),4.28~4.33(m,2H),3.99~4.02(m,1H),3.56~3.61(m,1H),3.44~3.50(m,1H).HR-ESI-MS,calcd.for C9H13FN3O5([M+H]+)262.2145;found262.2143.Elemental Analysis:C,41.38;H,4.63;F,7.27;N,16.09;O,30.63。
Claims (1)
1.一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺，其特征在于由下列步骤实现:
（1）在氮气保护和搅拌下依次将D-核糖、卤硅烷、催化剂、碱于50 ~55 ℃下反应制得5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖；
（2）在氮气保护和搅拌下依次将5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖、酰氯、催化剂、碱和有机溶剂于50 ~55 ℃下反应制得2,3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖；
（3）在氮气保护和搅拌下依次将2,3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖、碱、有机溶剂加入到烧瓶中，于-10-0℃下慢慢滴磺酰氯，维持此温继续搅拌，制得2,3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯；
（4）将N, N-二(三甲基硅烷)-5-氟胞嘧啶、有机溶剂、盐先加热除去溶剂析出固体，然后加入有机溶剂使固体溶解，然后加入2,3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯，85℃下反应制得2',3'-二酰基-5'-硅烷-5-氟胞苷；
（5）将2',3'-二酰基-5'-硅烷-5-氟胞苷溶于有机溶剂中，加入无机碱，在于65℃反应制得2',3'-二羟基-5'-硅烷-5-氟胞苷；
（6）将2',3'-二羟基-5'-硅烷-5-氟胞苷溶于有机溶剂中，加入四丁基氟化铵，酸a，在室温反应，除去溶剂，加入酸b，继续搅拌，加入有机溶剂萃取，无机相过滤，浓缩，加入体积比9:1的异丙醇/水，析出固体，过滤，向固体中加水，加热至60℃使其溶解，降温0℃析出固体，过滤，烘干得到2',3', 5'-三羟基-5-氟胞苷；
其中步骤（1）所述的卤硅烷中硅烷为三异丙基氯硅烷，三乙基氯硅烷；步骤（2）所述的酰氯为氯乙酰氯、叔丁基酰氯，乙酰氯；步骤（3）所述的磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯，对甲基苯磺酰氯；步骤（1）-（3）中所述的碱为有机碱；所述的有机碱为吡啶或三乙胺；步骤（4）所述的盐为硫酸铵、氯化铵；步骤（5）所述的无机碱为碳酸氢钠或碳酸钠；步骤（6）所述酸a为冰醋酸、草酸；所述的酸b为盐酸、硝酸或硫酸；步骤（2）至（6）提及的有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯；步骤（1）和（2）所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
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