CN102977083A - 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法 - Google Patents
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐新晶型X VII及其制备方法，其粉末X-射线衍射图谱峰位置在9.02°、9.96°、13.06°、20.90°、21.32°、22.94°、23.70°和24.62°±0.2°2θ，差示扫描量热法图谱中在277℃左右初熔，热重分析表明本品无结晶水。
Description
发明领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及式(I)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型X VII及其制备的方法。
背景技术
药物化合物的某些结晶性、即形态学形态可能有助于开发适合的剂型，因为如果形态学形态在临床和稳定性研究中没有保持恒定，所使用或测量的确切剂量可能在两个批次之间没有可比性。一旦制备了有实用性的化合物，重要的是认识在每种剂型中所呈现的形态学形态，以确保制备方法使用同一种形态，在每份计量中包括等量的药物。
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐现已发现16种不同的纯晶体以及它们的制备方法，其中6种溶剂化物晶型不能用于药物，3种水合物晶型稳定性较差，4种脱水物晶型溶解性差异较大，余者为1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二盐酸盐不用于药物，以上晶型均与本发明不同。本发明提供1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2- 氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐新晶型X VII及制备方法。
从中国专利CN 100384841C、美国专利US 5532241和WO 00/72832已知1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪、它的生理学上可接受的盐、可以制备它/它们的方法和它们在治疗某些医学病症中的用途，其中中国已经对晶型IV进行了授权。晶型IV与本发明均适用于普通口服制剂。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型X VII。
更具体的而言，本发明涉及式(I)化合物的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型X VII，其通过以下粉末X-射线衍射图表征，使用铜对阴极的衍射计进行测定，以晶面间距d、布拉格2θ角和相对强度I/I0表示，所述相对强度以最强射线百分数表示：
| 序号 | 2θ | d | I/I0 |
| 1 | 9.02 | 9.796 | 21 |
| 2 | 9.96 | 8.873 | 16 |
| 3 | 13.06 | 6.773 | 41 |
| 4 | 20.90 | 4.247 | 74 |
| 5 | 21.32 | 4.164 | 99 |
| 6 | 22.94 | 3.874 | 44 |
| 7 | 23.70 | 3.751 | 57 |
| 8 | 24.62 | 3.613 | 50 |
式(I)化合物的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型X VII，差示扫描量热法测定显示在277℃左右初熔，热重分析表明本品无结晶水。借助热分析，在30至350℃的范围内测量，可以进一步表征X VII型。附图2、附图3分别显示TGA和DSC的测量结果。本发明在50至100℃为脱去游离水过程，在277℃左右熔化。
本发明还涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型X VII的制备方法，该方法包含如下步骤：
(1)将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在四氢呋喃中；在20与30℃之间的温度下加入含水盐酸，在室温下析出沉淀，借助过滤回收沉淀，在85至90℃真空干燥得1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐；
(2)将得到的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与水按照1∶5至1∶10的比例混合，搅拌；室温下析出沉淀，借助过滤回收沉淀，在50至120℃真空干燥或80至150℃，优选80至90℃真空干燥或100至130℃干燥，干燥得1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐新晶型X VII。
通过该方法制备得到的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型X VII，纯度优良、具有很确定晶型且重现性极好。该种方法还具有经济实用、稳定性好、操作简便、环保等特点。
附图说明
附图1是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐新晶型X VII的粉末X-射线衍射图，以布拉格2θ角为横坐标、强度为纵坐标；
附图2是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐新晶型X VII的的热重分析图；
附图3是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐新晶型X VII的差示扫描量热法图。
具体实施方式
实施例1、1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐 新晶型X VII的制备
向10g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散的326g四氢呋喃溶液加入21g盐酸(37％)。搅拌后，对所沉淀的晶体进行抽滤，在85至90℃真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。将得到的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与水按照1∶5至1∶10的比例混合，搅拌后，对所沉淀的晶体进行抽滤，在80至90℃真空干燥至恒重，干燥得1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐新晶型X VII。
Claims (4)
1.化合物式(I)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐新晶型X VII，
其通过以下粉末X-射线衍射图表征，使用铜对阴极的衍射计进行测定，以晶面间距d、布拉格2θ角和相对强度I/I0表示，所述相对强度以最强射线百分数表示：
2.如权利要求1所述的化合物式(I)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐新晶型X VII，差示扫描量热法测定显示在277℃左右初熔。
3.如权利要求1所述的化合物式(I)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐新晶型X VII，热重分析表明本品无结晶水。
4.如权利要求1或2或3中所述的化合物式(I)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐新晶型X VII的制备方法包括：
(1)将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在四氢呋喃中；在20与30℃之间的温度下加入含水盐酸，在室温下析出沉淀，借助过滤回收沉淀，在85至90℃真空干燥得1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐；
(2)将得到的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与水按照1∶5至1∶10的比例混合，搅拌；室温下析出沉淀，借助过滤回收沉淀，在50至120℃真空干燥或80至150℃，优选80至90℃真空干燥或100至130℃干燥，干燥得1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐新晶型X VII。
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