CN102977039B - 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型及制备方法。其外观为白色或类白色固体，晶胞参数为α=90°，β=90°，γ=90°，空间结构为层状排列，分子间由氢键连接。其制备方法：将6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺按照1:5～1:20g/mL溶于溶剂中，水浴加热溶解后置于25～40℃水浴静置，开始有晶体析出时，于-15～0℃下析晶；过滤，于55～65℃下真空干燥6～8h。制得的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型纯度高，收率高，晶型稳定；其制备方法工艺简单、易实施，收率90％～95％，纯度≥99.90％。
Description
技术领域
本发明属于药物晶型发现及制备技术领域，具体涉及一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺新晶型及其制备方法。
背景技术
6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺是一种用于预防和治疗病毒感染性疾病、特别是流感病毒感染等的化合物。其结构式如下：
6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺作为RNA聚合酶的抑制剂，是由富山化学创制的，因在美国开展的研究中发现对感染了高致病性H5N1型禽流感病毒的小白鼠发挥了明显的治疗效果，从而推进了将其作为针对包括H5N1型流感在内的流感治疗药物的研发工作。富山化学从2008年1月开始对季节性流感患者实施了6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺临床第Ⅱ期实验，初步确认了这种新结构的RNA聚合酶抑制剂对于人体也有药效；2009年10月，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺进入Ⅲ期临床；并于2011年3月申请在日本上市，目前正在审批当中。
在WO12043700A1和WO12043696A1中，记载了由富山化学工业株式会社发明的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的钠盐及其葡甲胺盐的水合物及冻干晶体的晶型；在中国专利CN102348458A中，记载了由富山化学工业株式会社发明的含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的片剂和粒状粉剂，但并未报道其制剂晶型；因此本发明人就未报道的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的晶体晶型进行了进一步的研究。
发明内容
本发明旨在提供一种纯度高，收率高，晶型稳定的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺晶型，以及一种工艺简单、易于实施的制备该药物晶型的方法。
本发明的技术方案是：6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的α晶型，其外观为白色或类白色固体，其晶胞参数为α=90°，β=90°，γ=90°，其空间结构为层状排列，分子间由氢键连接。
6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的制备方法是：
(1)溶解：将6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺溶于溶剂中，水浴加热回流溶解；6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺和溶剂的用量为：6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺：溶剂=1:5～1:20g/mL，优选1:10～1:15g/mL；
(2)结晶：溶解后置于温度25～40℃水浴中静置，当开始有晶体析出时，放置于温度-15～0℃下析晶；
(3)过滤干燥：过滤，于温度55～65℃下真空干燥6～8小时；
所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮或乙酸乙酯中的一种。
所述晶体在反射角2θ值11.8-11.9°、20.2-20.3°、22.8-22.9°和27.8-27.9°显示X射线粉末衍射峰。
所述晶体在1264-1266cm-1、1397-1399cm-1、1437-1441cm-1、1670-1673cm-1、3224-3227cm-1和3347-3356cm-1显示红外吸收峰。
本发明的有益效果在于：制得的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型纯度高，收率高，晶型稳定；其制备方法工艺简单、易于实施，收率为90％～95％，纯度≥99.90％。
附图说明
图1是本发明中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的空间结构示意图；
图2是实施例1中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的红外吸收光谱图；
图3是实施例1中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的X射线粉末衍射图；
图4是实施例2中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的红外吸收光谱图；
图5是实施例2中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的X射线粉末衍射图；
图6是实施例3中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的红外吸收光谱图。
图7是实施例3中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的X射线粉末衍射图。
图8是实施例4中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的红外吸收光谱图；
图9是实施例4中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的X射线粉末衍射图；
图10是实施例5中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的红外吸收光谱图；
图11是实施例5中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的X射线粉末衍射图；
图12是实施例6中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的红外吸收光谱图；
图13是实施例6中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下结合实施例具体说明本发明。
实施例1
制备方法如下：将4.0g 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺溶于20ml甲醇中，水浴加热回流10分钟，冷却后，将溶液置于25℃恒温水浴中静置，当开始有晶体析出时，然后放置于-15℃下析晶，过滤后，于60℃下真空干燥7小时即得3.6g6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型晶体。
经红外光谱检测，见图2，在1264.91cm-1、1398.06cm-1、1438.30cm-1、1672.77cm-1、3226.29cm-1和3349.75cm-1处有特征峰。
经X射线粉末衍射，见图3，反射角2θ约在11.87°、20.28°、22.87°和27.82°处有明显特征峰。
实施例2
制备方法如下：将4.0g 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺溶于30ml乙醇中，水浴加热回流10分钟，冷却后，将溶液置于30℃恒温水浴中静置，当开始有晶体析出时，然后放置于-5℃下析晶，过滤后，于60℃下真空干燥7小时即得3.8g 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型晶体。
经红外光谱检测，见图4，在1264.49cm-1、1397.40cm-1、1437.45cm-1、1671.84cm-1、3225.01cm-1和3349.00cm-1处有特征峰。
经X射线粉末衍射，见图5，反射角2θ约在11.87°、20.29°、22.87°、23.99°、27.17°和27.82°处有明显特征峰。
实施例3
制备方法如下：将4.0g 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺溶于80ml二氯甲烷中，水浴加热回流10分钟，冷却后，将溶液置于约25℃恒温水浴中静置，当开始有晶体析出时，然后放置于0℃下析晶，过滤后，于60℃下真空干燥7小时即得3.7g 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型晶体。
经红外光谱检测，见图6，在1264.38cm-1、1397.68cm-1、1440.32cm-1、1670.69cm-1、3226.69cm-1和3351.99cm-1处有特征峰。
经X射线粉末衍射，见图7，反射角2θ约在11.88°、19.74°、20.28°、22.87°、23.99°、27.16°和27.83°处有明显特征峰。
实施例4
制备方法如下：将4.0g 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺溶于80ml四氢呋喃中，水浴加热回流10分钟，冷却后，将溶液置于约40℃恒温水浴中静置，当开始有晶体析出时，然后放置于0℃下析晶，过滤后，于60℃下真空干燥7小时即得3.6g6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型晶体。
经红外光谱检测，见图8，在1264.52cm-1、1397.21cm-1、1437.49cm-1、1672.38cm-1、3224.41cm-1和3350.74cm-1处有特征峰。
经X射线粉末衍射，见图9，反射角2θ约在11.90°、19.75°、20.31°、22.87°、24.01°、27.18°和27.86°处有明显特征峰。
实施例5
制备方法如下：将4.0g 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺溶于50ml丙酮中，水浴加热回流10分钟，冷却后，将溶液置于约25℃恒温水浴中静置，当开始有晶体析出时，然后放置于-15℃下析晶，过滤后，于60℃下真空干燥7小时即得3.6g6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型晶体。
经红外光谱检测，见图10，在1265.02cm-1、1398.17cm-1、1438.06cm-1、1673.29cm-1、3226.41cm-1和3347.66cm-1处有特征峰。
经X射线粉末衍射，见图11，反射角2θ约在11.89°、19.74°、20.28°、22.87°、23.97°、27.16°和27.86°处有明显特征峰。
实施例6
制备方法如下：将4.0g 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺溶于50ml乙酸乙酯中，水浴加热回流10分钟，冷却后，将溶液置于约25℃恒温水浴中静置，当开始有晶体析出时，然后放置于-15℃下析晶，过滤后，于60℃下真空干燥7小时即得3.6g6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型晶体。
经红外光谱检测，见图12，在1265.42cm-1、1397.93cm-1、1438.17cm-1、1672.05cm-1、3228.31cm-1和3352.71cm-1处有特征峰。
经X射线粉末衍射，见图13，反射角2θ约在11.85°、19.74°、20.26°、22.87°、23.99°、27.15°和27.86°处有明显特征峰。
Claims (5)
1.一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的α晶型，其特征在于，其外观为白色或类白色固体，其晶胞参数为a=9.1106(8)A，b=14.7619(14)A,c=4.6910(4)A,α=90°，β=90°，γ=90°,其空间结构为层状排列，分子间由氢键连接。
2.根据权利要求1所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的α晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图的反射角2θ在11.8-11.9°、20.2-20.3°、22.8-22.9°和27.8-27.9°。
3.根据权利要求1所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的α晶型，其特征在于，其在1264-1266cm-1、1397-1399cm-1、1437-1441cm-1、1670-1673cm-1、3224-3227cm-1和3347-3356cm-1显示红外吸收峰。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的α晶型，其制备方法是：
溶解：将6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺溶于溶剂中，水浴加热回流溶解；6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺和溶剂的用量为：6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺：溶剂=1:5～1:20g/mL;
结晶：溶解后置于温度25～40℃水浴中静置，当开始有晶体析出时，放置于温度-15～0℃下析晶；
过滤干燥：过滤，于温度55～65℃下真空干燥6～8小时；
所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮或乙酸乙酯中的一种。
5.根据权利要求4所述的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的α晶型的制备方法，其特征在于，所述6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺和溶剂的用量为：6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺：溶剂=1:10～1:15g/mL。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhang Tao Inventor after: Kong Lingjin Inventor after: Dong Xu Inventor after: Li Zongtao Inventor after: Niu Haigang Inventor after: Liu Jie Inventor after: Jiang Juan Inventor before: Kong Lingjin Inventor before: Zhang Tao Inventor before: Li Zongtao Inventor before: Niu Haigang |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: KONG LINGJIN ZHANG TAO LI ZONGTAO NIU HAIGANG TO: ZHANG TAO KONG LINGJIN DONG XU LI ZONGTAO NIU HAIGANG LIU JIE JIANG JUAN |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine formamide a Crystal form and preparation method thereof Effective date of registration: 20211202 Granted publication date: 20140910 Pledgee: CITIC Bank Limited by Share Ltd. Zibo branch Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013861 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20220719 Granted publication date: 20140910 Pledgee: CITIC Bank Limited by Share Ltd. Zibo branch Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013861 |