CN102946855B

CN102946855B - 含有妥布霉素和地塞米松的局部用眼科混悬剂

Info

Publication number: CN102946855B
Application number: CN201080067666.9A
Authority: CN
Inventors: B·P·卡巴拉
Original assignee: Alcon Research LLC
Current assignee: Alcon Research LLC
Priority date: 2010-06-23
Filing date: 2010-06-23
Publication date: 2016-01-06
Anticipated expiration: 2030-06-23
Also published as: JP5728082B2; WO2011162752A1; ZA201209240B; CA2801731A1; KR20130094280A; JP2013529632A; MX2012015051A; AU2010356098A1; EP2585037A1; CN102946855A; AU2010356098B2; BR112012033052A2

Abstract

描述了含有妥布霉素、地塞米松和脱乙酰化黄原胶的眼科药物组合物。该组合物提供了较长的眼滞留，以提高妥布霉素和地塞米松的眼生物利用度。在优选的实施方案中，该组合物还提供了改善的地塞米松混悬剂。控制该组合物中可电离物质的浓度，以便防止黄原胶由于妥布霉素与黄原胶之间的离子相互作用而沉淀，同时允许在将组合物局部应用于眼时恢复粘度。公开了使用脱乙酰化黄原胶以便避免在贮存期间由于pH变化引起制剂不稳定。

Description

含有妥布霉素和地塞米松的局部用眼科混悬剂

发明背景

本发明涉及眼科抗感染/抗炎组合物和相关的治疗哺乳动物、特别是人的方法的领域。更具体而言，本发明涉及含有妥布霉素和地塞米松的新的眼用抗感染/抗炎组合物。

妥布霉素和地塞米松组合用于治疗眼科感染和伴随的炎症是已知的。类似地，这些化合物组合用于治疗炎症和预防性治疗(即防止或改善)感染、例如与眼外科手术相关的感染也是已知的。该类型的产品由AlconLaboratories，Inc.在美国及其它国家作为(妥布霉素0.3％/地塞米松0.1％)眼用混悬剂销售。自1988年以来，已经可以在美国获得该产品。多年来，其已经被广泛地作为目前水平的眼科抗感染/抗炎产品被接受。美国专利No.5,149,694中提供了关于牌眼科混悬剂的组成的进一步细节。

本发明涉及提供用于局部眼部应用的改善的妥布霉素/地塞米松组合物。具体而言，本发明涉及提供含有黄原胶且具有5-6的pH的组合物。组合物在制备时和在使用之前在容器中贮存期间的粘度显著低于根据所用的黄原胶浓度通常所预期的粘度。当给患者施用组合物时，这种在使用前的粘度降低对于从滴瓶(例如DROPTAINER^TM，AlconLaboratories，Inc.)或其它容器中分配组合物而言是有利的。组合物在制备时和在应用于眼之前的贮存期间的粘度的降低可归因于在5-6范围的pH下发生的妥布霉素与黄原胶之间的离子相互作用。如果不加以控制，那些相互作用将导致形成妥布霉素和黄原胶的团块和/或黄原胶的沉淀。本发明部分地基于发现了已经被证明可有效控制妥布霉素/黄原胶相互作用的制剂组分和参数。

如上所述，本发明的组合物含有黄原胶。使用黄原胶作为眼科组合物的组分在美国专利No.4,136,177；美国专利No.6,352,978；美国专利No.6,174,524；和美国专利No.6,261,547中有记载。所述′978专利描述了黄原胶与妥布霉素组合的使用。其指出黄原胶和妥布霉素在pH5.0-7.8下是不相容的，并且教导可以通过配制具有7.9-8.6范围的pH的妥布霉素/黄原胶组合物来避免该不相容问题。基于′978专利中所述的发明的产品由AlconLaboratories，Inc.的分部在欧洲和一些其它国家销售。

所述‘524和‘547专利描述了基于黄原胶的眼科组合物，其被配制成非凝胶化液体，在局部应用于眼时凝胶化。‘524和‘547专利的组合物被配制成使得它们的总离子强度为约120mM或以下、优选约94mM或以下。具有总离子强度高于约120mM的‘524和‘547专利的组合物在接触眼时不凝胶化。‘524和‘547专利的组合物通常是粘的，当局部应用于眼时凝胶化。相反，本发明的组合物通常在瓶中具有较低的粘度，但是在应用于眼后粘度显著增加，因为妥布霉素与黄原胶之间的相互作用被破坏。

本发明的妥布霉素/地塞米松组合物在5-6的pH下配制。为了维持地塞米松的稳定性，该pH范围是必需的。美国专利No.5,149,694描述了对于妥布霉素/地塞米松眼科组合物使用该范围的pH。(妥布霉素0.3％/地塞米松0.1％)眼科混悬剂也具有该范围的pH。

本发明来自于这样的努力：通过使用黄原胶作为妥布霉素和地塞米松的载体，制备改善的妥布霉素/地塞米松制剂，特别是当局部应用于眼时提供提高的妥布霉素和/或地塞米松生物利用度的组合物。然而，如上所述，发现妥布霉素与黄原胶的在pH5至6下的离子相互作用导致黄原胶成团和/或沉淀。另外，发现黄原胶在贮存期间缓慢地进行脱乙酰化，从而导致稳定性问题。如下文更详细解释的那样，本发明基于解决这些问题的方法的发现。

发明概述

本发明涉及提供含有妥布霉素和地塞米松并且适于局部应用于人类患者的眼睛的改善的药物组合物。本发明的组合物部分地基于发现了控制妥布霉素与黄原胶之间的离子相互作用、同时维持地塞米松稳定性的配制参数。那些相互作用的控制使得本发明人能够提供具有非常有利的物理性质的组合物。更具体而言，由于妥布霉素与黄原胶之间的相互作用受到控制，本发明的组合物具有有利的流变学性质，那些性质提高了局部施用于眼的药物、特别是妥布霉素和地塞米松的生物利用度。另外，该组合物相对于其中具有相对不溶形式的地塞米松(即地塞米松醇(dexamethasonealcohol))的混悬剂提供了显著的改善，使得即使患者偶尔在应用于眼之前未遵照说明书振摇含有组合物的瓶子，也不会显著降低组合物中混悬的地塞米松的利用率。

含有本发明所用浓度的黄原胶的溶液或混悬剂通常是非常粘的。如下文更详细解释的那样，本发明部分地基于如下发现：作为阳离子分子的妥布霉素与带负电荷的黄原胶分子产生了离子相互作用，由此降低了组合物的粘度。当应用于眼时，由于妥布霉素与黄原胶之间的离子相互作用被破坏，本发明的妥布霉素/黄原胶组合物的粘度得到恢复(即增加)，由此引起眼滞留增加和眼生物利用度提高。然而，在组合物的制备期间以及在组合物在使用前的贮存期间，必须控制妥布霉素与黄原胶之间的离子相互作用以避免形成沉淀和成团以及保持黄原胶在组合物中均匀分散。本发明部分地基于确定了这样的配制特征和参数：它们在制备和贮存阶段控制妥布霉素与黄原胶之间的离子相互作用，同时维持地塞米松的稳定性。

妥布霉素为带正电荷的分子，而黄原胶带负电荷。当在处于酸性pH的水性溶液或混悬剂中合并时，妥布霉素将使黄原胶沉淀或形成团块。这种沉淀或成团在两个方面是不可接受的。首先，妥布霉素和黄原胶不再均匀分布在组合物中。这是不可接受的，因为每滴组合物当从适宜的瓶子或其它容器中分配时必须提供均匀和可预期的量的组合物组分、特别是活性成分。其次，妥布霉素对黄原胶的沉淀或成团作用导致黄原胶对组合物的增粘作用损失，使得组合物的粘度可以回复至与水相等的值(即，约1厘泊)。

美国专利No.6,352,978部分地基于发现可以通过利用碱性pH(即pH8.0或更高)来控制这些离子相互作用。然而，在本发明的妥布霉素/地塞米松组合物中使用碱性pH是不可能的，因为地塞米松在该pH水平下不稳定。地塞米松在pH5至6下是稳定的，但是在该pH下，带负电荷的黄原胶和带正电荷的妥布霉素相互作用，形成物质的沉淀和/或凝聚的团块。

本发明人已经发现：通过利用电离物质(ionicspecies)来控制妥布霉素与黄原胶之间的离子相互作用以便避免形成沉淀或团块和在应用于眼之前将本发明的妥布霉素/地塞米松混悬剂或溶液的粘度维持在可接受的范围内，可以克服上文讨论的问题。通过纳入与黄原胶或妥布霉素相关的电离物质、由此降低这些化合物之间的直接相互作用，实现了这种控制。用于该目的的电离物质可以是在5-6范围的pH下分离成阴离子和阳离子的任意可药用物质，但是优选是无机电解质或有机缓冲剂，例如氯化钠、氯化钾或硫酸钠。

当应用于眼时，由于黄原胶与妥布霉素之间的复合物被破坏，本发明的组合物的粘度得到恢复。即，当应用于眼时，本发明的组合物的粘度升高，由此增加了组合物保留在角膜表面上的持续时间并提高了眼生物利用度。例如，由于眼生物利用度提高，已经确定在本发明的组合物中仅0.05w/v％浓度的地塞米松就与眼科混悬剂中0.1w/v％浓度的地塞米松是生物等效的。

本发明还部分地基于如下发现：本发明的基于黄原胶的组合物具有较好的混悬性质。更具体而言，相对于现有技术的制剂而言，在本发明的组合物中地塞米松颗粒保持混悬的时间显著更长。这种改善提供了重要的优势，特别是对于有时忘记或忽视适用于所有眼科混悬剂组合物的说明“临用前充分振摇”的患者而言。

本发明还部分地基于如下发现：如果被至少部分地脱乙酰化，则黄原胶在本发明的组合物中作为增粘剂将更有效得多。更具体而言，黄原胶在水性溶液中缓慢地脱乙酰化。已经确定：该脱乙酰化进一步降低组合物的pH，由此增加妥布霉素与地塞米松之间的离子相互作用。这些相互作用最初导致粘度损失，最终导致黄原胶和妥布霉素成团和/或沉淀。本发明人已经确定：通过使黄原胶在纳入本发明的组合物之前脱乙酰化，可以克服该问题。

附图简述

图1的图显示了如实施例3所述的氯化钠浓度对本发明的代表性制剂的粘度的影响；

图2的图显示了如实施例3所述的pH对本发明的代表性制剂的粘度的影响；

图3的图显示了如实施例3所述的具有pH7.4的磷酸盐缓冲盐水溶液对本发明的代表性制剂的粘度的影响；

图4的图说明了如实施例4所述的氯化钠等效浓度与粘度之间的关系；和

图5的图显示了如实施例5所述的本发明的三种代表性制剂与现有技术的制剂相比的眼生物利用度数据。

优选实施方案的说明

本发明的组合物被配制成无菌水性混悬剂，其包含浓度为0.1至0.5重量/体积百分数(w/v％)、优选0.3w/v％的妥布霉素；浓度为0.03至0.1w/v％、优选0.05w/v％的地塞米松；含有浓度为0.3至0.9w/v％、优选0.6w/v％的脱(乙)酰化黄原胶的水性载体；和电离物质，其量足以限制妥布霉素与黄原胶之间的相互作用，以便混悬剂的粘度在制备日期之后18个月期间维持在10-700厘泊(“cps”)、优选10-300cps的范围。该混悬剂具有的pH范围为5-6。

本发明中所用的电离物质可以是在5-6范围的pH下分离成阳离子和阴离子组分的任意可药用化合物。所述化合物可以是无机化合物或有机化合物，但是优选为无机电解质、有机缓冲剂或其组合。这类电离物质的实例包括氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硫酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸钠、磷酸钾、乙酸钠、硼酸钠、硼酸/露醇复合物、硼酸/山梨醇复合物及它们的组合。

本发明的组合物中存在的可电离物质的总量对组合物的粘度有影响。组合物必须含有其量足以减少或阻止妥布霉素与黄原胶之间的离子相互作用的一种或多种可电离化合物，以便避免组合物中形成沉淀或成团，并且不超过上述规定的粘度范围。因此，组合物必须含有其量足以给组合物提供至少10cps的在制备时的粘度(本文称为“初始粘度”)、优选其量足以提供15cps或更高的初始粘度、更优选其量足以提供25cps或更高的初始粘度的电离物质。组合物的初始粘度优选为25至175cps的范围。

电离物质对离子强度和粘度的影响取决于所选择的具体电离物质。例如，硫酸钠对离子强度和粘度的影响比氯化钠的影响高约5.3倍。可以利用常规实验，在本文规定的pH范围、妥布霉素浓度、黄原胶浓度和粘度范围内确定不同电离盐的相对影响。当涉及本发明的组合物时，唯一关键的参数是可电离盐的量必须足以避免形成妥布霉素和黄原胶的沉淀或成团，并且不增加组合物的粘度至高于700cps或更优选300cps。

由于水分从组合物中损失，本发明的眼科混悬剂的粘度可以随时间推移而稍微增加。因此，混悬剂被配制成使其粘度历经18个月维持在10-700cps、优选10-300cps的范围。本发明的组合物从制备时直至应用于眼时的粘度在本文中称为组合物的“体外粘度”。

本文表示的粘度值是基于在约6sec^-1的剪切速率和25℃的温度下使用布氏（Brookfield)粘度计。采用转轴CP-52在3转/分(“rpm”)、转轴CP-51在1.5rpm、转轴CP-42在1.5rpm或转轴CP-41在3rpm可以获得约6sec^-1的剪切速率。转轴CP-52和CP-51典型地用于测量高于300厘泊(“cps”)的粘度。转轴CP-42和CP-41通常典型地用于测量低于300cps的粘度。

如上所述，本发明的组合物的粘度在应用于眼时恢复，从而组合物在局部眼施用后的粘度高于在制备之后和应用于眼之前贮存在容器中时的粘度。这种增加是因为当少量组合物(即一滴或两滴)接触到人眼的泪液(即眼泪)时其pH和离子强度变化而引起的。即，泪液中的电解质升高了组合物的pH和离子强度，这引起组合物的粘度增加，由此提高了组合物的眼滞留和生物利用度。

测量本发明的组合物的体内粘度、即应用于眼之后的粘度是不容易的。然而，可以使用下文描述的模拟体内粘度模型来评价在体内泪液对本发明的组合物的粘度的影响。通过向组合物中加入少量下述磷酸盐缓冲盐水溶液模拟了本发明的组合物的体内粘度(即局部应用于眼后的粘度)。

用于模拟体内粘度测量的磷酸盐缓冲盐水溶液

成分	量(w/v％)
		磷酸氢二钠(无水)	0.57％

磷酸二氢钠一水合物	0.08％
		氯化钠	0.65％
纯净水	适量至100％
		pH	7.4

向本发明的组合物中加入上述磷酸盐缓冲盐水溶液(“PBS溶液”)模拟了泪液对组合物粘度的影响。将PBS溶液以1∶10的比例加入组合物中，即，每10份本发明的妥布霉素/地塞米松/黄原胶组合物加入1份PBS溶液。

对于本说明书的目的，推定本发明的组合物的实际体内粘度与该组合物的模拟体内粘度相同。因此，本文中对“体内粘度”的所有称谓与“模拟体内粘度”是可互换的。本文中对“模拟体内粘度”和“体外/体内粘度比”的所有称谓都是基于使用上述粘度测量方法和模拟体内粘度模型的。

本发明的组合物在应用于眼之前的粘度与该相同组合物在应用一滴至眼之后的粘度的比例在本文中称为“体外/体内粘度比”。本发明的组合物优选地具有至或0.01至0.65范围的体外/体内粘度比。

前述比例也可以以百分数表示，即体外粘度除以模拟体内粘度再乘以100。因此，体外粘度与模拟体内粘度的比例的前述范围相当于其中本发明的组合物的体外粘度为所述组合物的模拟体内粘度的1％至65％的范围。

相对粘度值也可以表示为体内粘度与体外粘度的比例。本发明的组合物优选地具有至的体内/体外粘度比，其相当于其中组合物的体内粘度为所述组合物的体外粘度约1.5至100倍的范围。

本发明的无菌眼科混悬剂中所用的妥布霉素、地塞米松和黄原胶是已知的化合物，并且可以容易地从各种来源获得。地塞米松的非盐形式如地塞米松醇是优选的。然而，也可以使用地塞米松的盐形式如地塞米松磷酸钠。当选择地塞米松盐时，在确定控制妥布霉素与黄原胶之间的离子相互作用所需的可电离物质的浓度时必须考虑地塞米松盐解离形成的离子所贡献的离子强度。

应当使用药用级的黄原胶。黄原胶应当优选在使用前进行精密过滤(polish-filtered)。本领域技术人员可以容易地确定适当过滤技术的选择。如上文所讨论的那样，黄原胶必须是脱乙酰化的，以便提高本发明的混悬剂在贮存期间的稳定性。黄原胶的乙酸含量是基于与黄原胶结合的乙酸的。乙酸含量通常表示为黄原胶的重量百分比。黄原胶原料将通常具有最多6％的结合乙酸。本发明中所用的脱乙酰化黄原胶含有少于2％的结合乙酸、优选少于1％的结合乙酸。下文实施例1和2中进一步解释了使黄原胶脱乙酰化的重要性和可以进行脱乙酰化的方法。

如上所述，本发明的组合物具有5-6的pH。组合物还将具有眼科可接受的渗透压，其通常为200至400毫渗摩尔/千克水(mOsm/kg)。当选择适于将组合物的pH维持在5-6的特定范围内的缓冲剂和/或选择渗透压调节剂时，必须考虑这类物质对组合物的可电离物质含量的影响。例如，如果为了调节渗透压而加入的氯化钠使电离物质浓度增加超过了可接受的水平(即，相对于目标粘度值而言)，则可能有必要用非离子渗透压调节剂如丙二醇替换全部或部分氯化钠。

本发明的组合物可以含有眼科药物组合物中通常使用的各种其它成分，例如抗微生物防腐剂(例如苯扎氯铵)和润湿剂。组合物优选地被配制和包装成多剂量产品，但也可以在不使用常规的抗微生物防腐剂的情况下配制和包装在密封的单位剂量小瓶中。

本发明的组合物可用于治疗其中存在感染或感染风险的眼炎性病症。如本文使用的术语“治疗”涵盖已有病症的积极治疗和处于发展为病症(例如感染)的患者的预防性治疗。本发明的组合物可特别用于治疗与创伤引起的眼损伤有关的眼部炎症以及与眼外科手术(例如白内障手术、视网膜手术、LASIK手术)和眼注射(例如球后注射、后近巩膜注射和前近巩膜注射)有关的炎症。

可以通过将少量(例如一滴至两滴)本发明的组合物每天2至4次应用于患者的患眼进行该治疗。然而，给药量和给药频率可以由临床医师进行调整。

可以认定，除妥布霉素以外的一些选取的治疗剂可以以基本上与妥布霉素相同的方式与黄原胶相互作用，并且可用于本发明。不受理论的束缚，据信分子内具有两个或多个正电荷或阳离子电荷的治疗剂分子可以以与妥布霉素相同的方式与黄原胶相互作用。进一步地，不受理论的束缚，据信大部分的氟喹诺酮治疗剂可以以类似于妥布霉素的方式与黄原胶相互作用。作为一个实例，本发明人已经发现：电离物质可用于控制莫西沙星与黄原胶之间的相互作用，以提供基本上与上文所讨论的那些类似的体外/体内粘度比。

实施例1

下文描述了利用还未脱乙酰化的黄原胶制备妥布霉素/地塞米松/黄原胶制剂。还评价了所得制剂的稳定性，如下文所解释的那样。

黄原胶储备溶液的制备

将热水加入容器中。称重黄原胶，在混合下缓慢加入容器中。将温度调节至60℃，将黄原胶和水混合至均匀。加入纯净水以使组合物达到最终目标重量，混合至均匀。使温度升高至70℃，之后通过适当的精密过滤器如1.2μm过滤器进行过滤。

使用黄原胶储备溶液制备妥布霉素/地塞米松制剂

将下表1A中指定量的妥布霉素、氯化钠、硼酸和依地酸二钠加入到一部分纯净水中并溶解。加入盐酸或硫酸以降低pH。加入呈浆液或粉末状的泰洛沙泊和地塞米松。加入批量的黄原胶储备溶液并充分混合。加入1N盐酸或1N硫酸以达到目标pH。加入纯净水达到最终体积，充分混合。以6sec-1的剪切速率测量所得制剂的粘度。各粘度值显示在下表1A中。

表1A

制剂编号	107201	107209
			成分	W/V％	W/V％
妥布霉素	0.3	0.3
			地塞米松	0.1	0.1
黄原胶	0.9	0.9

氯化钠	0.42	0.08
			泰洛沙泊	0.05	0.05
硼酸	0.5	1
			依地酸二钠	0.01	0.01
氢氧化钠	调节pH至5.5	调节pH至5.7
			盐酸	调节pH至5.5	无
硫酸	无	调节pH至5.7
			纯净水	适量至100％	适量至100％

			结果
在剪切速率6sec^-1(cps)下的粘度	418	642

使表1A中所述的制剂进行加速稳定性试验。如下表1B所示，使用还未脱乙酰化的黄原胶制备的制剂的pH和粘度在贮存时下降。这最终使得制剂不能使用。特别地，混悬剂的均匀性质丧失。

表1B

使用未脱乙酰化黄原胶制备的妥布霉素/地塞米松制剂的pH和粘度的稳定性

实施例2

下文描述了根据本发明的原理、包括使用脱乙酰化黄原胶制备妥布霉素/地塞米松制剂。

黄原胶储备溶液的制备和用碱进行预处理

将热水加入容器中。称重黄原胶，在混合下缓慢加入容器中。相对于每1克黄原胶加入2.5ml的1NNaOH或等效物，然后混合20分钟。随后相对于每1克黄原胶加入1.66ml的1NHCI或等效物。加入纯净水调节目标重量，然后混合15分钟。随后将脱乙酰化黄原胶通过适当的过滤器如1.2um过滤器进行过滤。

使用经预处理的黄原胶储备溶液制备妥布霉素/地塞米松制剂

将指定量的妥布霉素、氯化钠、硫酸钠、依地酸二钠和丙二醇加入到一部分纯净水中，然后加入呈浆液或粉末状的泰洛沙泊和地塞米松。使用1N盐酸调节pH至略高于目标pH的pH。然后加入上述脱乙酰化黄原胶储备溶液，将所得混悬液充分混合。采用HCI和/或NaOH溶液调节pH至目标水平，测量制剂的粘度。

表2A

制剂编号	108536
		成分	W/V％
妥布霉素	0.3
		地塞米松	0.1
黄原胶	0.6
		氯化钠	0.24
丙二醇	0.6
		泰洛沙泊	0.05

		硫酸钠(无水)	0.25
依地酸二钠	0.01

苯扎氯铵	0.01
		氢氧化钠	调节pH至5.75
盐酸	调节pH至5.75
		纯净水	适量至100％

		结果	W/V％
在剪切速率6sec^-1(cps)下的粘度	116
		在剪切速率6sec^-1(cps)下的模拟体内粘度	1059
以模拟体内粘度的％表示的制剂粘度	11％

如下表2B所示，与实施例1中的制剂107201和107209不同，含有脱乙酰化黄原胶的制剂108536的pH值在贮存时是相当稳定的。因此，制剂108536的粘度在贮存期间保持稳定或提高，而不是如实施例1中那样降低。

表2B

使用脱乙酰化(经预处理的)黄原胶制备的妥布霉素/地塞米松制剂的pH和粘度的稳定性

ND＝未测定

实施例3

本文进一步阐述了妥布霉素对本发明的组合物的初始粘度的影响和当将组合物应用于眼时粘度的恢复。采用脱乙酰化黄原胶制备了下表3A中所示的制剂，其是不同批的上表2A中所述的制剂编号108536，并且是本发明的组合物的代表。在剪切速率6sec^-1下测量了制剂的初始粘度，确定为42cps。

表3A

组分	％w/v	功能
			妥布霉素	0.3	活性剂
地塞米松(微粉化)	0.1	活性剂
			苯扎氯铵	0.01	防腐剂
泰洛沙泊	0.05	润湿剂
			依地酸二钠	0.01	防腐助剂
氯化钠	0.23±0.04	张度剂
			硫酸钠	0.25	张度剂
黄原胶	0.6％	粘度调节剂
			丙二醇	0.6	张度剂
盐酸和/或氢氧化钠	调节pH至5.7	pH调节剂
			纯净水	适量至100	溶媒

还制备了第二种制剂，其除了不含妥布霉素外与表3A中所示的制剂相同。测得第二种制剂具有的初始粘度为836cps。

pH略微增加或加入少量离子(例如氯化钠、磷酸盐缓冲液)降低了妥布霉素与黄原胶之间的离子相互作用，由此恢复了制剂粘度。图1-3图示了这种现象。图1显示：当向100mL制剂中加入0.2g氯化钠时，表3A中所述的制剂的粘度从42cps增加至超过1,000cps。图2显示：当将pH调高至6.2时，制剂粘度由在pH5.7下的42cps增加至超过1,100cps，当pH为6.4时，制剂粘度增加至1,300cps。图3显示：当向100mL混悬剂中加入10mL上述PBS溶液时，制剂粘度由42cps增加至1,059cps。

当从表3A中所示的配方中除去妥布霉素时，制剂粘度在与PBS溶液混合后不增加。具体而言，当将10ml磷酸盐缓冲盐水溶液加入到100ml制剂中时，测得不含妥布霉素的修改版本的制剂具有667cps的粘度。换言之，在加入磷酸盐缓冲盐水溶液之后，修改的制剂的粘度实际上从836cps的初始粘度降低至667cps的模拟体内粘度。

实施例4

如下文讨论和阐述的那样，本发明的组合物的粘度受到组合物的离子强度和pH以及分别在0.1-0.5w/v％和0.3-0.9w/v％的指定范围内所选择的妥布霉素和黄原胶的量的影响。提供了表4A-4E中列出的制剂和相关数据以进一步阐述和解释这些因素的相互作用。

制剂A-D和这些组合物各自的粘度值的比较阐述了妥布霉素对含有浓度为0.6w/v％的黄原胶的组合物的粘度的影响。具体而言，含有浓度为0.3w/v％的妥布霉素的制剂A具有15厘泊(“cps”)的初始粘度，而除了不含妥布霉素外与制剂A相同的制剂C具有919cps的初始粘度。因此，制剂A中妥布霉素的存在有助于降低组合物的粘度。妥布霉素的这种影响基于制剂B和D的比较也是清楚的。(制剂A和B不含地塞米松，但是是本发明的妥布霉素/地塞米松组合物的代表性实例。提供制剂C和D用于比较目的，它们不是本发明的组合物的代表性实例。)

通过纳入23.9mM(0.34％)硫酸钠稳定了制剂A的粘度，硫酸钠是优选的可电离物质。制剂A还包含约10mM氯化钠，因为脱乙酰化黄原胶储备溶液含有在脱乙酰化步骤期间由于加入氢氧化钠和盐酸而形成的氯化钠。来自EDTA(依地酸二钠)和苯扎氯铵的离子贡献是不重要的，因为它们的浓度非常低。

通过纳入138.2mM氯化钠稳定了制剂B的粘度，氯化钠也是优选的可电离物质。

可以使用氯化钠或硫酸钠稳定本发明的组合物的粘度。然而，所需的硫酸钠浓度远小于氯化钠浓度。约1mM硫酸钠等效于5.3mM氯化钠。这通过实施例A、B和E至L得以证实。

将制剂A、B和E至L的粘度对比于氯化钠等效离子浓度绘制在图4中。这些制剂的氯化钠等效离子浓度定义为“氯化钠浓度(mM)+5.3硫酸钠浓度(mM)”。含有0.3％妥布霉素和0.6％黄原胶的制剂的粘度随着氯化钠等效离子浓度的增加而增加。对于134至150mM范围的氯化钠等效离子浓度而言，粘度为10至300cps的优选范围。

可以使用其它可电离物质代替氯化钠或硫酸钠。优选的电离盐有氯化钠、硫酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硼酸钠、乙酸钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。不同的电离物质将需要不同的因子(对于硫酸钠是5.3)来确定氯化钠等效浓度。可以通过制备含有不同比例的氯化钠和其它盐的样品来确定该因子。然后，可以分析那些样品的粘度结果以确定用于确定氯化钠等效浓度的因子。对于具有多价离子的盐而言，该因子将大于1。

对于给定活性部分及其浓度，提供相对低的粘度的氯化钠等效离子浓度范围将取决于pH和黄原胶浓度。对于0.3％妥布霉素溶液，制剂M和N显示：需要较高的氯化钠等效离子浓度以在较低的pH值5.5下提供与在pH5.75下相比类似的粘度。

制剂O、P和Q显示：在固定pH(5.5)下，当黄原胶浓度由0.6％增加至0.9％时，需要较低的氯化钠等效离子浓度。

表4A

表4B

表4C

表4D

表4E

实施例5

家兔生物利用度研究结果

相对于(妥布霉素0.3％/地塞米松0.1％)眼科混悬剂评价了本发明的三个代表性组合物的眼生物利用度。本发明的组合物的配方显示在下表5A中。眼科混悬剂的配方显示在美国专利No.5,149,694的实施例1中。

表5A

向雄性新西兰兔的双眼施用各组合物。在施用制剂后，在0.5、0.75、1、2和3小时从双眼收集房水样品，采用如下所述的LC-MS/MS方法测定地塞米松的浓度。

采用已证实的HPLC串联质谱(HPLC/SM/MS)方法测量兔子房水中的地塞米松浓度。在该方法中，穿刺抽取25.0微升房水等分试样，以倍氯米松作为内标，用甲基叔丁基醚萃取。将有机层蒸发至干，在20∶80的10mM甲酸铵∶甲醇中重构，在反相HPLC柱中进样，采用等度条件，流动性具有与样品重构所用相同的组成。使柱流出物进行阳离子电喷射离子化，地塞米松和倍氯米松的质子化分子离子进行碰撞碎裂。分别对于地塞米松和倍氯米松而言m/z393.1→373.4和409.3→391.4跃迁的多反应监测允许具体检测。该方法的工作范围为1.00至200ng/mL。

地塞米松的平均房水浓度对比于时间绘制在图5中。下表5B提供了地塞米松在房水中的最大浓度(C_max)和曲线下面积(AUC)值：

表5B

前述结果表明：对于分别含有0.05％和0.1％浓度的地塞米松的本发明的基于黄原胶的制剂而言，房水浓度比含有0.1％地塞米松的混悬剂的房水浓度高得多。这些结果证实了本发明的组合物的生物利用度较高。

Claims

1.局部用眼科组合物，包含：

0.1至0.5w/v％的妥布霉素；

0.03至0.1w/v％的地塞米松；

含有浓度为0.3至0.9％的脱乙酰化黄原胶的眼科可接受的水性载体；和一种或多种可电离物质，其量足以限制妥布霉素与脱乙酰化黄原胶之间的离子相互作用，以便组合物的体外粘度在剪切速率6sec^-1和温度25℃下维持在25-175cps的范围；所述组合物具有5-6的pH。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述一种或多种可电离物质选自无机电解质、有机缓冲剂及其组合。

3.根据权利要求2的组合物，其中所述一种或多种可电离物质选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硫酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸钠、磷酸钾、乙酸钠、硼酸钠、硼酸/甘露醇复合物、硼酸/山梨醇复合物及其组合。

4.根据权利要求3的组合物，其中所述可电离物质选自氯化钠、硫酸钠及其组合。

5.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物具有0.01-0.65的体外/体内粘度比。

6.根据权利要求5的组合物，其中所述一种或多种可电离物质选自无机电解质、有机缓冲剂及其组合。

7.根据权利要求6的组合物，其中所述一种或多种可电离物质选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硫酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸钠、磷酸钾、乙酸钠、硼酸钠、硼酸/甘露醇复合物、硼酸/山梨醇复合物及其组合。

8.根据权利要求7的组合物，其中所述可电离物质选自氯化钠、硫酸钠及其组合。

9.根据权利要求1-8任一项的组合物，其中所述组合物含有浓度为0.3w/v％的妥布霉素、浓度为0.6w/v％的脱乙酰化黄原胶和浓度为0.05w/v％的地塞米松。

10.根据权利要求9的组合物，其中所述组合物的pH为约5.7。

11.治疗有效量的权利要求1的组合物在制备用于治疗其中存在感染或感染风险的眼科炎性病症的局部应用的药物中的用途。

12.治疗有效量的权利要求9的组合物在制备用于治疗其中存在感染或感染风险的眼科炎性病症的药物中的用途。