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CN102939095A - 增强β-内酰胺抗菌药物的活性的桥联脂糖肽类 - Google Patents

增强β-内酰胺抗菌药物的活性的桥联脂糖肽类 Download PDF

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CN102939095A
CN102939095A CN2011800220222A CN201180022022A CN102939095A CN 102939095 A CN102939095 A CN 102939095A CN 2011800220222 A CN2011800220222 A CN 2011800220222A CN 201180022022 A CN201180022022 A CN 201180022022A CN 102939095 A CN102939095 A CN 102939095A
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K.维伦纽维
P.博里尤
J.罗比朝德
H.朱特奥
Y.加雷奥
S.T.瓦德尔
N.凯文
顾新
J.胡伯
M.J.小萨瓦托雷
K.威尔逊
S.K.史密斯
D.辛克
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Abstract

本发明提供了新的脂糖肽类化合物，其是1型信号肽酶抑制剂(SpsB)。本发明的化合物可有效用于治疗各种细菌相关的传染病，尤其是当用作β-内酰胺抗菌素(例如亚胺培南和厄他培南(ertapenem))的增效剂的时候。相应地，本发明提供了治疗细菌相关的感染的方法，该方法使用本文所描述的化合物，这种化合物单独使用或与β-内酰胺抗菌素联用。

Description

增强β-内酰胺抗菌药物的活性的桥联脂糖肽类
相关申请的交叉引用
不适用
本发明的领域
本发明涉及新的桥联脂糖肽类(lipoglycopeptides)，其是细菌信号肽酶的抑制剂。本发明的化合物可以单独用作抗菌剂和与β-内酰胺抗菌素联用药的增效剂，用于治疗细菌感染，尤其是涉及耐药葡萄球菌的那些感染。相应地，本发明还涉及治疗哺乳动物(例如，人)细菌感染的方法，该方法包括：任选与β-内酰胺抗菌素一起给予治疗有效量的式(I)的化合物，包括其可药用盐、前体药物、酸酐和溶剂化物。
本发明的背景
β-内酰胺抗菌素通过抑制组装最后阶段中所涉及的酶反应而在细菌细胞壁中妨碍肽聚糖的组装。β-内酰胺抗菌素是最广泛使用的抗菌素之一，这是由于它们比较高效和副作用低。参见Wilke等人，2005, Curr Opin Microbiol 8:525-533。然而，耐药性是β-内酰胺抗菌素的主要问题。例如，在全世界，MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）)是医院和社区获得性疾病的主要原因，并且占所有葡萄球菌感染的～60%。MRSA感染产生各种临床表现：范围从轻度皮肤和软组织感染至危及生命的心内膜炎、菌血症和肺炎。由于MRSA及其它细菌普遍存在耐药性机理，所以，克服这种耐药性的新的途径(尤其是通过抗菌素靶向的独特联用药)是合乎需要的。
在本申请的本节或任何其它章节中，不应该将引用或确认的任何参考文献看作是这种参考文献适合作为本发明的现有技术的指示。
本发明概述
本发明提供了新的桥联脂糖肽类化合物，其是1型细菌信号肽酶抑制剂(SpsB)。该化合物或其可药用盐可单独使用，或与β-内酰胺抗菌素联用，用于治疗细菌感染。尤其是，本发明涉及式I的化合物和其可药用盐：
Figure 773449DEST_PATH_IMAGE001
(I)
其中
R1选自C(R6)O，C(R6)2OR6，COOR6或CONR7R8；
R2和R3独立地选自H，卤素，OR6，SR6，SO2R6和NR7R8；
R4和R5独立地选自氢，C1至C21烷基，环烷基，烯基，环烯基和芳基，其中该烷基、环烷基、烯基、环烯基或芳基任选被一个或多个C1至C4烷基、-NR7R8、胍、-OR6、OCONR7R8、COR6、CONR7R8、CN、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、F、Cl、Br、I或CF3取代；
或R4和R5与它们直接连接的原子一起形成4至5元杂环，其任选被一个或多个C1至C4烷基、-NR7R8、胍、-OR6、OCONR7R8、COR6、CONR7R8、CN、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、F、Cl、Br、I或CF3取代；
Q是AryA或HetA；
AryA是任选被一个或多个下述基团取代的芳基：AryB，任选被AryB取代的R6，任选被AryB取代的C1至C21烷基，任选被AryB取代的C1至C21烯基，或任选被AryB取代的C1至C21炔基；
HetA是任选被一个或多个下述基团取代的杂芳基：AryB，任选被AryB取代的R6，任选被AryB取代的C1至C21烷基，任选被AryB取代的C1至C21烯基，或任选被AryB取代的C1至C21炔基；
AryB是任选被C1至C21烷基或苯基取代的芳基；
R6、R7、R8独立地选自H和C1至C6烷基，其中该烷基任选被一个或多个-OR9、OCONR10R11、OCOR9、COR9、CO2R9、CONR10R11、CN、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、F、Cl、Br、I或CF3取代，和
R9、R10和R11独立地选自H和C1至C4烷基。
在第一个实施方案中，R1是CH2OH、COOH或CONH2，其它取代基如化合物I的通式中所提供的取代基。
在第二个实施方案中，R2和R3独立地选自H和OR6，其它取代基如第一个实施方案或化合物I的通式中所提供的取代基。
在第三个实施方案中，R2和R3独立地选自H、OH和OCH3，其它取代基如第一个实施方案或化合物I的通式中所提供的取代基。
在第四个实施方案中，R4和R5是H或C1至C21烷基，其中烷基任选被胺、胍或-NR7R8取代，其它取代基如第一个、第二个或第三个实施方案中的任何一个或化合物I的通式中所提供的取代基。
在第五个实施方案中，R7和R8独立地选自C1至C6烷基，其它取代基如第一个，第二个，第三个或第四个实施方案中的任何一个或化合物I的通式中所提供的取代基。
在第六个实施方案中，Q是
Figure 628273DEST_PATH_IMAGE002
，
Figure 781911DEST_PATH_IMAGE003
，
Figure 114804DEST_PATH_IMAGE004
,
Figure 866859DEST_PATH_IMAGE005
，或,
其它取代基如第一个，第二个，第三个、第四个或第五个实施方案中的任何一个或化合物I的通式中所提供的取代基。
在第七个实施方案中，Q是
Figure 481488DEST_PATH_IMAGE008
其中R12是C1至C12烷基，其它取代基如第一个，第二个，第三个、第四个或第五个实施方案中的任何一个或化合物I的通式中所提供的取代基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物选自如下所示的实施例1至20所描述的示范性种类(游离碱或其可药用盐形式)。
在一方面，本发明提供了治疗患者细菌感染的方法，优选患者是人，其中该治疗方法包括：给予治疗或药理学有效量的式I的化合物或其可药用盐和可药用载体。在另一个方面，本发明提供了治疗患者细菌感染的方法，优选患者是人，其中该治疗方法包括：给予治疗或药理学有效量的下列的联用药：1)β-内酰胺抗菌素；和2)式I的化合物或其可药用盐；和3)可药用载体。
在β-内酰胺抗菌素与式I的化合物联用的实施方案中，β-内酰胺抗菌素可以是碳青霉烯(carbapenem)，头孢霉素(cephalosporin)，单环内酰胺(monobactam)或青霉素。在本发明方法中使用的示范性的碳青霉烯抗菌素包括厄他培南(ertapenem)、亚胺培南和美罗培南(meropenem)。在本发明的一些实施方案中，β-内酰胺可以与β-内酰胺酶抑制剂一起给予。在本发明的一些实施方案中，碳青霉烯可以与DHP抑制剂(例如，西司他丁)一起给予。
在式I化合物与β-内酰胺抗菌素联用的本发明的各个实施方案中，β-内酰胺抗菌素和式I的化合物可以顺序或同时给予。优选，β-内酰胺抗菌素和式I的化合物一起给予。当同时给予时，β-内酰胺抗菌素和式I的化合物可以在相同制剂或在单独制剂中给予。当顺序给予时，可以首先给予β-内酰胺，或首先给予式I的化合物。给予第一种化合物之后，例如，在1至60分钟之内(例如，在1、2、3、4、5、10、15、30或60分钟之内)给予另一种化合物。在本发明的一方面，当使用β-内酰胺酶抑制剂时，其可以单独给予，或在含有式I化合物和/或 β-内酰胺抗菌素的制剂中给予。在本发明的一方面，当DHP抑制剂用于提高碳青霉烯的稳定性时，其可以单独给予，或在含有式I化合物和/或碳青霉烯的制剂中给予。
本发明进一步提供了药物组合物，其包含式I的化合物、可药用载体和任选的β-内酰胺抗菌素。在使用联用药的实施方案中，β-内酰胺抗菌素和式I的化合物以能够使它们的联用构成治疗有效量的这种数量存在。由于式I化合物的增强效果，存在于联用药中的β-内酰胺抗菌素的数量可以比单独使用的β-内酰胺抗菌素的数量少。在某些实施方案中，该组合物进一步包含β-内酰胺酶抗菌素。
在β-内酰胺抗菌素是碳青霉烯的实施方案中，本发明进一步提供了药物组合物，其包含碳青霉烯抗菌素、DHP抑制剂、式I的化合物和可药用载体。在β-内酰胺抗菌素是碳青霉烯的实施方案中，碳青霉烯抗菌素优选选自厄他培南、亚胺培南和美罗培南。
本发明还包括用于下列的本发明的化合物：(i)用于治疗细菌感染，(ii)用作治疗细菌感染的药物，或(iii)用于制备治疗细菌感染的药物。在这些用途中，本发明的化合物可以任选与一或多种其它治疗剂(包括β-内酰胺抗菌素)联用。
附图的简要说明
图1：SpsB抑制剂和亚胺培南体外协同抑制细菌生长。在不存在和存在各种浓度的亚胺培南(0.5-32μg/ml)的条件下，利用不同浓度的化合物(0.016-16μg/ml)评价SpsB抑制剂对MRSA菌株COL的MIC，产生两种化合物的FIC值。
图2A-B：SpsB抑制剂和亚胺培南在弥散的(A)和大腿深部(B)MRSA感染小鼠模型中协同抑制细菌生长。
本发明的详细说明
本发明部分地基于申请人发现具有抗菌活性和抑制细菌I型信号肽酶活性的化合物。单独或与β-内酰胺抗菌素联用的式I化合物可有效用于治疗各种细菌相关的感染，增强β-内酰胺抗菌素的体内效果，尤其对于金黄葡萄球菌和表皮葡萄球菌的甲氧西林抗性株。
本发明还涉及式I化合物或其可药用盐治疗细菌感染的用途。在一个实施方案中，式I的化合物与β-内酰胺抗菌素联用，以便增强β-内酰胺抗菌素用于治疗细菌感染的体内效果，即，作为增效剂。优选，本发明化合物与其它抗微生物剂(例如亚胺培南和厄他培南(ertapenem))在联用中协同作用，即，作为增效剂。这种联用药尤其用于抵御由耐受一或多种抗菌剂的细菌产生的感染，例如，甲氧西林耐受性金黄色酿脓葡萄球菌，甲氧西林耐受性凝固酶阴性葡萄球菌和甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌。
SpsB(葡萄球菌的I型信号肽酶)是膜定位的丝氨酸蛋白酶，在输出和成熟期间负责从大部分分泌的前体蛋白上断裂N端信号肽。尽管存在三个类型的细菌信号肽酶，但只有细菌中的I型信号肽酶被认为是对存活力不可缺少的。参见Paetzel等人，2002, Chem Rev 102:4549-4579。人们认为，细菌SPase I和真核信号肽酶具有特殊的催化机理，潜在地限制特异性靶向细菌SPase I的药剂的交叉反应性。参见Sung等人，1992, J. Biol. Chem. 267:13154-13159; Black, M. T., 1993, J. Bacteriol. 175:4957-4961; Tschantz等人，1993, J. Biol. Chem. 268:27349-27354。此外，与真核信号肽酶位于微粒体的管腔面相反，细菌SPase I的活性域位于细胞质膜上，使得细菌SPase I成为特别有吸引力的靶向。参见同一作者。由此，抑制剂不用细胞渗透就可以进入葡萄球菌靶向。不受任何理论束缚，SpsB抑制剂可以通过防止细胞壁生物源需要的分泌酶的定位来弱化细胞壁。抑制剂还可以导致未加工蛋白在膜中的积聚，这可以妨碍细胞壁合成所需要的许多膜定位的反应。
金黄葡萄球菌具有两个I型SPases：负责I型细菌信号肽酶活性的活性形式(SpsB)和失去催化残基的非活性形式(SpsA)。参见Paetzel等人，2002, Chem Rev 102:4549-4579; Paetzel等人，2000, Pharmacol & Ther 87:27-49。某些β-内酰胺抗菌素，尤其是5S立体异构体，被发现是SPase的抑制剂。spsB的其它抑制剂描述在下列中：Bruton等人，2003, Eur J Med Chem 38:351-356; Kulanthaivel等人，2004, J Biol Chem 279:36250-36258; Roberts等人，2007, J Am Chem Soc 129:15830-15838; 和美国专利US6,951,840。
在本发明的一方面，式I的化合物通过引起耐药菌株(例如MRSA)对抗菌剂的敏感性，可以提高β-内酰胺抗菌剂的活性。在本发明的另一个方面，通过降低药物敏感菌株的治疗效果所需要的抗菌剂的剂量，式I的化合物可以提高β-内酰胺抗菌剂的活性。例如，如果式I的化合物降低抗菌剂对敏感菌株的最低抑制浓度(MIC)(其中MIC是完全抑制生长的抗菌剂的最小浓度)，则这种治疗可以有利地降低所给予的抗菌剂的数量(可以降低抗菌素的副作用)，或降低给药频率。在本发明的另一个方面，式I的化合物可以提高抗菌剂(例如碳青霉烯)的活性，从而防止含有耐药性子群的异种细菌种群中的耐药性子群显露出来。
使用式I化合物作为增效剂的治疗，代表了抗菌剂治疗的新方法，在这种方法中，式I的化合物可以与β-内酰胺抗菌素一起给予(同时或顺序给予)，从而有效治疗涉及耐药性细菌的感染，或降低治疗感染所必需的抗菌剂的数量。增效剂可用于提高临床效果受到耐药性菌株流行率提高限制的抗菌剂的活性。
使用本发明化合物本身和它们的可药用盐和酯形式作为增效剂，用于治疗动物和人患者的细菌感染。术语“可药用酯、盐或水合物”是指对药物化学工作者显而易见的本发明化合物的那些盐、酯和水合形式，例如，基本上无毒并且可以有利地影响所述化合物的药物动力学性能，例如适口性、吸收、分配、代谢和排泄的那些酯、盐或水合物。其它因素(性质上更实际，对于选择同样重要)是得到批量药物的原料的费用、结晶容易程度、产率、稳定性、溶解性、吸湿性和流动性。可以由活性组分与可药用载体组合来方便地制备药物组合物。
本文使用的术语“烯基”是指具有特定范围的碳原子数目并且包含至少一个双键的直链或支链非环形不饱和烃。由此，例如，“C2-C3烯基”是指乙烯基，(1Z)-1-丙烯基，(1E)-1-丙烯基，2-丙烯基或异丙烯基。
本文使用的术语“烷基”是指具有特定范围的碳原子数目的任何直链或支链烷基。由此，例如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指所有的己烷基和戊烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。作为另一个实例，“C1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。优选的烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和己基。
本文使用的术语“炔基”是指具有特定范围的碳原子数目并且包含至少一个三键的直链或支链非环形不饱和烃。
本文使用的术语“芳基”是指包含至少一个环(具有至少6个原子)的基团，其至多存在三个这种环，包含至多14个原子，同时在相邻碳原子之间具有互变的(共振)双键。实例包括但不局限于：苯基，联苯基等等，以及稠合的环，例如，萘基，菲基，芴酮基(fluorenonyl)等等。优选的芳基是苯基、萘基和联苯基。芳基也可以按照定义被取代。优选的取代的芳基包括苯基、联苯基和萘基。
本文使用的术语“杂芳基”泛指下面所定义的杂环，其中整个环系统(无论单或多环)是芳香环系统。它可以指的是由碳原子和一个或多个杂原子(选自N、O和S)组成的5或6元单环芳香环。杂芳基的代表性的例子包括：吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基(或苯硫基)，噻唑基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻唑基，异噻唑基和噻二唑基。
本文使用的术语“杂环”(和其变体，例如“杂环的”或“杂环基”)泛指：(i)4至8元饱和或不饱和单环，(ii)7至12元双环系统，或(iii)11至16元三环系统；其中(ii)或(iii)中的每个环独立于其它环或与其它环稠合，每个环是饱和或不饱和环，单环、双环系统或三环系统包含一个或多个杂原子(例如，1至6个杂原子，或1至4个杂原子)，杂原子独立地选自N、O和S，其余部分是碳原子(单环典型地包含至少一个碳原子，环系统包含至少两个碳原子)；其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化。杂环可以在任何杂原子或碳原子上连接，条件是，这种连接产生稳定结构。当杂环具有取代基时，应当理解，取代基可以与环中的任何原子连接，无论是杂原子或碳原子，条件是得到稳定化学结构。
盐的例子包括碱金属盐，例如钠盐，钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；金属盐，例如铝盐，铁盐，锌盐，铜盐，镍盐和钴盐；胺盐，例如无机盐，例如铵盐，和有机盐，例如苄胺盐，氯普鲁卡因盐，二苄胺盐，二苄基乙二胺盐，二环己基胺盐，二乙醇胺盐，二乙胺盐，乙二胺盐，氨基葡糖盐，胍盐，吗啉盐，N-苄基-苯乙胺盐，N-葡甲胺盐，N,N’-二苄基乙二胺盐，苯基甘氨酸烷基酯盐，哌嗪盐，哌啶盐，普鲁卡因盐，吡咯烷盐，叔辛胺盐，四甲铵盐，三乙胺盐和三（羟基甲基）氨基甲烷盐；和氨基酸盐，例如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或天冬氨酸盐。
可药用盐还包括酸加成盐。这种盐包括下列：乙酸盐，已二酸盐，海藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢氟酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，对甲苯磺酸盐，双羟萘酸盐，果胶酯酸盐，高氯酸盐，过硫酸盐，3-苯丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，三氟甲磺酸盐和十一烷酸盐。
可药用盐可以利用常规化学方法、由本文公开的化合物合成。通常，通过游离酸与化学计量数量或与过量的形成目标盐的无机或有机碱在合适的溶剂或各种溶剂组合中的反应来制备盐。或者，可以使用常规离子交换法，利用携带目标盐基的阳离子交换树脂，由本文所公开化合物的钠或钾盐来制备盐。
可药用酯对药物化学工作者是显而易见的，并且包括，例如，美国专利US 4,309,438详细描述的那些酯(噻嗯霉素)。包括在这种可药用酯之内的是在生理条件下水解的那些酯，例如，生物不稳定的酯。
由于生物不稳定的酯具有良好的通过胃或肠粘膜吸收的性能、对胃酸降解的耐受性及其它因素，生物不稳定的酯可以适合于口服给予。生物不稳定的酯的例子包括COOM形式的化合物，其中M代表烷氧基烷基，烷基羰基氧基烷基，烷氧羰基氧烷基，环烷氧基烷基，烯基氧烷基，芳氧烷基，烷氧基芳基，烷硫基烷基，环烷硫基烷基，烯硫基烷基，芳硫基烷基或烷硫基芳基。这些基团可以在其烷基或芳基部分中被酰基或卤代基取代。下列M是生物不稳定的酯形成部分的例子：乙酰氧基甲基，1-乙酰氧基乙基，1-乙酰氧基丙基，新戊酰氧基甲基，1-异丙基氧基羰基氧基乙基，甲氧基甲基，1-环己基氧基羰基氧基乙基，酞基和(2-氧代-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。生物不稳定的酯的其它例子包括COOM形式的化合物，其中M是茚满基等等(详细描述在美国专利US 4,479,947中)。
在常规意义下使用可药用水合物，并且包括与水物理性结合的式I的化合物。
本文使用的“增效剂”或“增强化合物”是指与抗菌剂一起使用时对抗菌活性具有协同效应的化合物。由此，当两种化合物联用时，增效剂提高抗菌剂的抗菌效果。当在与联用时的浓度相似的浓度下单独使用增效剂时，增效剂不必、但可以具有显著的抗菌活性。
本文使用的“前体药物”是指具有可除去基团的化合物，这种基团与式I化合物的一个或两个羧基连接(例如，生物不稳定的酯)。药物化学工作者利用本文的教导，对用以形成前体药物的基团非常明确。本文公开的任何化合物还可以用于任何已知的前体药物形式。
本文使用的“协同作用”或“协同的”是指抗菌剂的联用药效果，其中联用药的抗菌活性大于单独抗细菌药剂的活性的和，特别对于下列菌株：例如，甲氧西林耐受性金黄葡萄球菌(MRSA)，甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(MRSE)，及其它甲氧西林耐受性凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)。在一个实施方案中，协同作用定义为0.5的FIC指数。
除非明确地说明与此相反，否则，本文引用的所有范围包括端值。例如，描述为包含“1至4个杂原子”的杂环是指该环可以包含1、2、3或4个杂原子。还应该理解，本文引用的任何范围包括在其范围之内的所有子区间的范围。由此，例如，描述为包含“1至4个杂原子”的杂环包括下列方面：包含2至4个杂原子、3或4个杂原子、1至3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子等等的杂环。
除非另有陈述，否则，这些化合物的所有异构形式，包括消旋、对映体和非对映体形式，无论是独立或混合物形式，都在本发明范围之内。还包括在本发明范围内的是本发明所描述化合物的互变异构形式。
在通式I的化合物中，原子可以显示出它们的天然同位素丰度，或可以人为地使一个或多个原子富集在具有相同原子序数但原子量或质量数不同于自然界显著发现的原子量或质量数的特定同位素中。本发明包括通式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同的同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界发现的主要的氢同位素。氘的富集可以得到某些治疗益处，例如，提高体内半衰期或降低剂量要求，或可以提供用作表征生物样品的标准的化合物。利用本领域技术人员熟知的传统方法，或利用与本文反应路线和实施例所描述方法类似的方法，使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体，不用过度实验就可以制备同位素富集的在通式I范围内的化合物。
当本文所描述的任何变量在叙述化合物的任何组成部分或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在其它出现时的定义无关。同样，取代基和/或变量可以组合，只要这种组合可以产生稳定化合物即可。
桥联脂糖肽类
本发明的化合物是具有联苯环核的桥联脂糖肽类。具有联苯环核的各种化合物公开在下列中：例如，Roberts等人2007，J Am Chem Soc 129:15830-15838和美国专利US 6,951,840。本发明的化合物不同于先前的化合物，因为它们存在与环核连接的独特的脂肽侧链。尤其是，本发明提供了式I的化合物：
Figure 150366DEST_PATH_IMAGE009
(I)
或可药用盐，其中
R1选自C(R6)O，C(R6)2OR6，COOR6或CONR7R8；
R2和R3独立地选自H，卤素，OR6，SR6，SO2R6和NR7R8；
R4和R5独立地选自氢，C1至C21烷基，环烷基，烯基，环烯基和芳基，其中该烷基、环烷基、烯基、环烯基或芳基任选被一个或多个C1至C4烷基、-NR7R8、胍、-OR6、OCONR7R8、COR6、CONR7R8、CN、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、F、Cl、Br、I或CF3取代；
或R4和R5与它们直接连接的原子一起形成4至5元杂环，其任选被一个或多个C1至C4烷基、-NR7R8、胍、-OR6、OCONR7R8、COR6、CONR7R8、CN、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、F、Cl、Br、I或CF3取代；
Q是AryA或HetA；
AryA是任选被一个或多个下述基团取代的芳基：AryB，任选被AryB取代的R6，任选被AryB取代的C1至C21烷基，任选被AryB取代的C1至C21烯基，或任选被AryB取代的C1至C21炔基；
HetA是任选被一个或多个下述基团取代的杂芳基：AryB，任选被AryB取代的R6，任选被AryB取代的C1至C21烷基，任选被AryB取代的C1至C21烯基，或任选被AryB取代的C1至C21炔基；
AryB是任选被C1至C21烷基或苯基取代的芳基；
R6、R7、R8独立地选自H和C1至C6烷基，其中该烷基任选被一个或多个-OR9、OCONR10R11、OCOR9、COR9、CO2R9、CONR10R11、CN、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、F、Cl、Br、I或CF3取代，和
R9、R10和R11独立地选自H和C1至C4烷基。
在第一个实施方案中，R1是CH2OH、COOH或CONH2，其它取代基如化合物I的通式中所提供的取代基。
在第二个实施方案中，R2和R3独立地选自H和OR6，其它取代基如第一个实施方案或化合物I的通式中所提供的取代基。
在第三个实施方案中，R2和R3独立地选自H、OH和OCH3，其它取代基如第一个实施方案或化合物I的通式中所提供的取代基。
在第四个实施方案中，R4和R5是H或C1至C21烷基，其中烷基任选被胺、胍或-NR7R8取代，其它取代基如第一个、第二个或第三个实施方案中的任何一个或化合物I的通式中所提供的取代基。
在第五个实施方案中，R7和R8独立地选自C1至C6烷基，其它取代基如第一个，第二个，第三个或第四个实施方案中的任何一个或化合物I的通式中所提供的取代基。
在第六个实施方案中，Q是
Figure 81413DEST_PATH_IMAGE010
，
Figure 773426DEST_PATH_IMAGE011
，
Figure 884339DEST_PATH_IMAGE012
，
Figure 345407DEST_PATH_IMAGE013
，
Figure 712935DEST_PATH_IMAGE014
或
Figure 954560DEST_PATH_IMAGE015
,
其它取代基如第一个，第二个，第三个、第四个或第五个实施方案中的任何一个或化合物I的通式中所提供的取代基。
在第七个实施方案中，Q是
Figure 229684DEST_PATH_IMAGE016
其中R12是C1至C12烷基，其它取代基如第一个，第二个，第三个、第四个或第五个实施方案中的任何一个或化合物I的通式中所提供的取代基。
在任何上述实施方案中，如果取代基是C1至C21烷基、C1至C21烯基或C1至C21炔基，则可以代之以使用C1至C12、C1至C10或C1至C9基团。
在上面提供的化合物的实施方案中，应该理解，每个实施方案可以与一个或多个其它实施方案组合，组合程度应该使这种组合能够提供稳定化合物，并且符合该实施方案的说明。应该进一步理解的是，本文提供的组合物和方法的实施方案包括该化合物的所有实施方案，包括由化合物的实施方案的组合所产生的这种实施方案。
另外，应当理解，在上面列出的化合物的实施方案的说明中，只有在取代基可提供与定义一致的稳定化合物的范围内，才包括所指明的取代。
在本发明的某些实施方案中，式I的化合物是下列化合物之一，包括其可药用盐：
6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵（aminium）；
5-(R,S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
(5R)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
(5R,S)-6-[[(7S,10S,13S)-3,18-二羟基-13-(羟甲基)-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
6-[[(7S,10S,13S)-13-(氨基羧基)-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-({3-[(1,1’:4’,1”-联三苯-4-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)己-1-铵；
({(4S)-5-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-5-氧代-4-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]戊基}氨基)(亚氨基)甲铵；
6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
5-{[3-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰基}氨基)丙酰基]氨基}-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代己-1-铵；
4-[{2-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]丁-1-铵；
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2S)-1-(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-羧酸；
(8S,11S,14S)-3,18-二甲氧基-11-甲基-14-(甲基{[(2R)-1-(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-羧酸；
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2R)-1-{3-[(6-癸基-2-萘酰)氨基]丙酰基}吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-羧酸；
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[4-(8-苯基辛基)苯甲酰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-5-[(3-{[(4’-壬基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]-6-氧代己-1-铵；
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-5-({3-[(6-癸基-2-萘酰)氨基]丙酰基}氨基)-6-氧代己-1-铵；
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2)-1-(3-{[(4’-壬基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-羧酸；
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2)-1-(3-{[(4’-壬基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氮杂环丁烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-羧酸；或
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2R)-1-{3-[(6-癸基-2-萘酰)氨基]丙酰基}氮杂环丁烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-羧酸。
β-内酰胺抗菌素
本发明的化合物可以与治疗细菌感染的抗菌药剂联用。按照本发明，通常有利的是，与碳青霉烯、青霉素、头孢霉素或其它β-内酰胺抗菌素或前体药物混合或结合使用式I的化合物。还有利的是，式I的化合物与一或多种β-内酰胺抗菌素联用。在这种情况下，可以分开给予式I的化合物和β-内酰胺抗菌素，或以包含两种活性组分的单一组合物形式给予。
碳青霉烯、青霉素、头孢霉素及其它β-内酰胺抗菌素适合于与式I的化合物共同给予，无论分开给予或包含在按照本发明的组合物中给予。
β-内酰胺抗菌素的特点在于：由三个碳原子和一个氮原子组成的4元β-内酰胺核。β-内酰胺抗菌素包括碳青霉烯、头孢霉素、单内酰胺和青霉素。
由于β-内酰胺酶的活性，β-内酰胺抗菌素可以降解。 由此，在本发明的某些实施方案中，合适的β-内酰胺酶抑制剂，例如克拉维酸、舒巴坦(sulbactam)或他佐巴坦(tazobactam)，可以与β-内酰胺抗菌素一起给予，或分开给予。参见，例如，Drawz等人，2010, Clin Microbiol Rev 23:160-201。β-内酰胺酶抑制剂应该优选在抗菌素之前达到目标作用位点，以便保证立即保护抗菌素。
碳青霉烯
碳青霉烯是一类β-内酰胺抗菌素，其具有碳青霉烯环系统(通过氮和相邻的四面体碳原子与五元噻唑烷从属环稠合的四元内酰胺环)。碳青霉烯针对格兰氏阳性和格兰氏阴性需氧和厌氧物种倾向于显现极其广谱的活性，这部分地由于它在β-内酰胺酶存在下的高稳定性。它们通过与青霉素结合蛋白结合来起作用。
碳青霉烯包括但不局限于：在2位具有侧链的碳青霉烯(包括1β-甲基碳青霉烯)，包括但不限于：2-取代的烷基-3-羧基碳青霉烯(参见美国专利US 5,021,565)；2-芳基碳青霉烯(参见美国专利US 6,277,843)；2-(氮杂-9-芴酮基)碳青霉烯(参见美国专利US 5,294,610)和2-(9-芴酮基)-碳青霉烯(参见美国专利US 5,034,384和5,025,007)，包括含有(二-季铵)甲基部分的2-(芴-9-酮-3-基)碳青霉烯(参见美国专利US 5,451,579)；2-苯并香豆素基-碳青霉烯(参见美国专利US 5,216,146；5,182,384；5,162,314；和5,153,186)；2-联苯-碳青霉烯(参见美国专利US 5,350,846；5,192,758；5,182,385；5,025,006；和5,011,832)；2-咔啉基衍生物(参见美国专利US 5,532,261)；2-(取代的二苯并呋喃基和双苯并噻吩基)碳青霉烯(参见美国专利US 5,240,920和5,025,008)；卤代苯氧基取代的碳青霉烯(美国专利US 6,310,055)；具有阳离子--S--杂芳基取代基的碳青霉烯(参见美国专利US 5,496,816)；具有外部烷基化的单或双环2-四价杂芳烷基取代基的碳青霉烯(参见美国专利US 4,729,993)或具有内部或外部烷基化的单或双环2-四价杂芳烷基硫基甲基取代基的碳青霉烯(参见美国专利US 4,725,594)；具有2-杂芳基鎓脂族取代基的碳青霉烯(参见美国专利US 4,680,292)；2-萘基-碳青霉烯(参见美国专利US 5,006,519和5,032,587)；2-萘磺内酰胺碳青霉烯(参见美国专利US 6,399,597；6,294,529；6,251,890；6,140,318；6,008,212；5,994,345；5,994,343；5,756,725)，例如，2-(萘磺内酰胺基)甲基-碳青霉烯(参见美国专利US 6,221,859)，在2位被1,1-二氧代-2,3-二氢-萘并[1,8-de][1,2]噻嗪-2-基或1,1,3-三氧代-2,3-二氢-萘并[1,8-de][1,2]噻嗪-2-基(通过CH2基团连接)(美国专利US 6,346,526)或1,1-二氧代-2H-1-硫杂-2,3-二氮杂-萘(通过CH2基团连接)(参见美国专利US 6,346,525)取代的碳青霉烯；2-(N-咪唑鎓苯基)碳青霉烯(参见美国专利US 5,276,149)；2-菲啶基碳青霉烯(参见美国专利US 5,336,674、5,328,904、5,214,139和5,153,185)；2-菲基-碳青霉烯(参见美国专利US 5,177,202、5,004,740和5,004,739)；2-菲啶酮基-碳青霉烯，包括具有可阳离子化取代基的2-菲啶酮基碳青霉烯(参见美国专利US 5,157,033)；2-苯基-碳青霉烯(参见美国专利US 5,334,590和5,256,777)，包括2-(杂芳鎓烷基)苯基碳青霉烯(参见美国专利US 4,978,659)，2-(杂芳基取代的)苯基碳青霉烯(参见美国专利US 5,034,385)，2-(杂环基烷基)苯基碳青霉烯(参见美国专利US 5,247,074；5,037,820和4,962,101)，2-(杂环基杂芳鎓烷基)苯基碳青霉烯(参见美国专利US 5,362,723)，2-杂芳基苯基-碳青霉烯(参见美国专利US 5,143,914和5,128,335)，包括阳离子性的2-杂芳基苯基-碳青霉烯(参见美国专利US 5,342,933)，2-碘代-取代的苯基(参见美国专利US 6,255,300)；(N-吡啶鎓苯基)-碳青霉烯(参见美国专利US 5,382,575)，三唑基和四唑基苯基取代的碳青霉烯(参见美国专利US 5,350,746)，包括2-(1,2,3-三唑基取代的)苯基碳青霉烯(参见美国专利US 5,208,229)，和2-(喹啉鎓烷基和异喹啉鎓烷基)苯基碳青霉烯(参见美国专利US 5,124,323和5,055,463)； 2-(2-取代的吡咯烷-4-基)硫基-碳青霉烯(参见美国专利US 5,756,765和5,641,770)；2-(3-吡啶基)-碳青霉烯(参见美国专利US 5,409,920)；2-(未取代的或碳-取代的)-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸衍生物(参见美国专利US 5,258,509和4,775,669)；在2位被9,9-二氧代-10H-9-硫杂-10-氮杂-菲(通过CH2基团连接)取代的碳青霉烯(参见美国专利US 6,294,528)；在2位被稠合的双和三环2,2-二氧代-3-X-2-硫杂-1-氮杂-环戊烷并环系统(通过CH2基团连接)取代的碳青霉烯(参见美国专利US 6,291,448和6,265,395)；和在2位被2-巯苯噻唑部分(通过基团--Z--CH2-连接，其中Z代表反式-乙烯二基、乙炔二基或不存在)取代的碳青霉烯(参见美国专利US 6,288,054)。
碳青霉烯还包括但不局限于：3-膦酸碳青霉烯(参见美国专利US 4,565,808)；6-酰氨基-碳青霉烯(参见美国专利US 5,183,887)，包括但不限于：6-酰氨基-1-甲基碳青霉烯(参见美国专利US 5,138,050)和6-酰氨基-1-甲基-2-(取代的硫基)碳青霉烯(参见美国专利US 5,395,931)；桥联碳青霉烯，包括桥联的联苯碳青霉烯(参见美国专利US 5,401,735；5,384,317；5,374,630；5,372,993)；环脒基和环胍基硫基碳青霉烯(参见美国专利US 4,717,728)；和三环碳青霉烯化合物(参见美国专利US 6,284,753和6,207,823；国际公开号WO92/03437)。
碳青霉烯还包括但不局限于：1β-甲基碳青霉烯衍生物(参见美国专利US 7,001,897；6,479,478；5,583,218；5,208,348；5,153,187；国际专利公开号WO 98/34936和WO 99/57121；日本专利公开2-49783，日本专利公开8-53453)；具有羧基取代的苯基的碳青霉烯(参见美国专利US 5,478,820)；在碳青霉烯环的2位具有取代的咪唑并[5,1-b]噻唑基团的碳青霉烯衍生物(参见美国专利US 6,908,913；6,680,313；6,677,331；国际公开号WO 98/32760和WO 00/06581)，在7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯的3位直接取代的取代的苯基或取代的噻吩基(参见美国专利US 7,205,291)。碳青霉烯还包括但不局限于：公开在美国专利US 4,943,569和4,888,344中的那些。
可以与本发明的化合物一起使用的碳青霉烯的例子包括但不局限于：亚胺培南，美罗培南(meropenem)，比阿培南，(4R,5S,6S)-3-[3S,5S)-5-(3-羧基苯基-氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫基]-6-(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(((氨基甲酰基甲基)-1,4-二重氮(diazonia)双环[2.2.2]辛-1-基)-乙基(1,8-萘磺内酰胺)甲基)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-甲酸酯盐酸盐，BMS181139([4R-[4α,5β,6β(R*)]]-4-[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙基]-3-[(2-氰乙基)硫基]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)，BO2727([4R-3[3S*,5S*(R*)],4α,5β,6β(R*)]]-6-(1-羟乙基)-3-[[5-[1-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3-吡咯烷基]硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸一盐酸盐)，E1010((1R,5S,6S)-6-[1(R)-羟甲基]-2-[2(S)-[1(R)-羟基-1-[吡咯烷-3(R)-基]甲基]吡咯烷-4(S)-基硫基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸盐酸盐)，S4661((1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(氨磺酰基氨甲基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-甲酸)和(1S,5R,6S)-1-甲基-2-{7-[4-(氨基羰基甲基)-1,4-二重氮(diazonia)双环(2.2.2)辛-1-基]-甲基-芴-9-酮-3-基}-6-(1R-羟乙基)-碳青霉-2-烯-3-甲酸酯盐酸盐。优选的碳青霉烯包括但不局限于：比阿培南，多利培南(doripenem)，厄他培南(ertapenem)，亚胺培南，美罗培南(meropenem)，帕尼培南(panipenem)和替比培南(tebipenem)。(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(3-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫基]-6-(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
碳青霉烯还包括上述化合物的可药用盐、酯和水合物。
碳青霉烯可用溶剂结晶或重结晶，例如有机溶剂，形成溶剂化物。本发明在其范围之内包括化学计量的溶剂化物，包括水合物以及含有变化数量溶剂(例如水)的化合物，其可以通过例如冷冻干燥方法来制备。可以制备结晶形式的碳青霉烯，例如，将该化合物溶解在水中，优选最低数量的水，随后将该水溶液和与水混溶性的有机溶剂(例如低级脂族酮，例如二-(C1-6)烷基酮或(C1-6)醇，例如丙酮或乙醇)混合。碳青霉烯的结晶形式还可以按照美国专利US 7,145,002公开的方法合成。
碳青霉烯的合成方法在本领域是众所周知的，并且公开在本节的专利和专利申请中。
头孢霉素/头霉素
头孢霉素含有β-内酰胺环和6元二氢噻嗪环的核。头霉素在β-内酰胺环上含有额外的甲氧基。头孢霉素和头霉素通常针对格兰氏阳性或格兰氏阴性有机体具有活性，但通常不针对两者具有活性。
示范性的头孢霉素包括但不局限于：4-羟基头孢氨苄，头孢克洛，头孢羟氨苄，吡硫头孢菌素，头孢氨苄，头孢孟多，头孢曲秦，头孢唑林，头孢托仑，头孢吡肟，头孢他美，头孢地尼，头孢美唑(cefinetazole)，头孢克肟，头孢唑肟(cefizox)，头孢噻肟，头孢美唑，头孢哌酮(cefobid)，头孢尼西，头孢哌酮，头孢替坦(cefotan)，头孢噻肟，头孢替坦，头孢西丁，头孢匹罗，头孢泊肟，头孢丙烯，头孢拉定，头孢磺啶，头孢他啶，头孢布烯，ceftidoren，头孢呋辛(ceftin)，头孢唑肟，头孢曲松，头孢呋辛，头孢呋辛酯，头孢氨苄，头孢齐尔(cefzil)，塞发先令，头孢来星，头孢噻啶，头孢噻吩，头孢羟唑钠甲酸酯(cephamandole nafate)，头孢匹林，头孢拉定，及其它已知的头孢霉素，它们全部都可以使用其前体药物、其可药用盐或其可药用衍生物形式。可以在本发明的递送系统中使用的可药用头孢霉素衍生物的实例是头孢泊肟和头孢呋辛酯。FK-037，5-氨基-2-[[(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺基)乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑鎓氢氧化物，内盐，硫酸盐(1:1)。
尤其适合与按照本发明化合物共同给予的头孢霉素包括头孢噻肟、头孢曲松和头孢他啶，可以使用它们的可药用盐形式，例如，它们的钠盐。
青霉素
青霉素是一类β-内酰胺抗菌素，其具有β-内酰胺环和四氢噻唑环。青霉素用于治疗易感的、通常格兰氏阳性的有机体。
示范性的青霉素包括但不局限于：羟氨苄青霉素，阿莫西林，阿莫西林-克拉维酸盐，氨苄西林，阿度西林，阿洛西林，苄星青霉素，青霉素(青霉素g)，羧苄西林，羧苄青霉素(carboxypenicillin)，氯唑西林，阿莫西林和酶抑制剂青霉素(co-amoxiclav)，氨环己青霉素，双氯西林，依匹西林，氟氯西林，海他西林，美洛西林，乙氧萘青霉素，新青霉素，苯氧甲基青霉素(青霉素v)，哌拉西林，吡苄西林(pirbenicillin)，匹呋甲亚胺青霉素，普鲁卡因苄青霉素(普鲁卡因青霉素)，苯氧丙基青霉素，磺苄西林，塔唑西林(tazocin)(含有β-内酰胺酶抑制剂他佐巴坦(tazobactam)的脲基类青霉素哌拉西林)，羧噻吩青霉素，特美汀(timentin)，及其它已知的青霉素，或其可药用盐。这种青霉素可以使用它们的可药用盐形式，例如，它们的钠盐。
青霉素可以使用其前体药物形式；例如，体内可水解的酯，例如，氨苄西林、青霉素和阿莫西林的乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、α-乙氧基羰基氧基-乙基和酞基酯；含有6-α-氨基乙酰胺基侧链的青霉素的醛或酮加合物(例如海他西林、美坦西林和阿莫西林的类似衍生物)；和羧苄西林和羧噻吩青霉素的α-酯，例如，苯基和茚满基α-酯。
或者，氨苄西林或阿莫西林可以使用两性离子形式的微粒形式(通常为三水苄青霉素或阿莫西林三水合物)，在注射或输液混悬剂中使用，例如，利用本文关于式I化合物所描述的方式。阿莫西林，例如，它的钠盐或三水合物形式，尤其优选在按照本发明的组合物中使用。
单环内酰胺(Monobactams)
单环内酰胺(Monobactams)具有单个β-内酰胺核。氨曲南目前是单环内酰胺(monobactam)的唯一例子。
可以与按照本发明的化合物共同给予的、不同于上述那些的β-内酰胺抗菌素的例子是拉氧头孢(MoxalactamTM)。
药物应用
本发明提供了在需要的患者中治疗细菌感染的方法，该方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物。在某些实施方案中，本发明提供了在需要的患者中治疗细菌感染的方法，该方法包括：给予治疗有效量的式I的化合物与β-内酰胺抗菌素的联用药。β-内酰胺抗菌素可以是碳青霉烯，头孢霉素/头霉素，单内酰胺或青霉素。在某些实施方案中，还可以给予β-内酰胺酶抑制剂。在β-内酰胺抗菌素是碳青霉烯的实施方案中，该方法可以进一步包括给予DHP抑制剂。本发明还提供了可以用于治疗的药物组合物。本文使用的患者可以是哺乳动物，例如，狗，猫，马，猪或灵长类。患者还可以是成年人或儿童。优选，患者是成年人或儿童。
本文使用的“药理学有效量”或“治疗有效量”泛指式I化合物的数量(或者，式I化合物和β-内酰胺抗菌剂的联用药的数量)，该数量可抑制引起或有助于细菌感染的细菌细胞的正常代谢作用。在治疗应用中，本发明的方法和组合物用于给予已经患有细菌感染的患者，给予数量应该足以治愈或至少部分地抑制感染的症状。这种用途的有效数量取决于感染的严重程度和过程、先前的治疗、患者的健康状况和对药物的反应和治疗医生的判断。可以通过临床试验结果和/或动物模型感染研究来评估治疗有效量。
能够利用本文所公开的方法和组合物治疗的有机体包括：革兰氏阳性细菌，例如粪肠球菌、金黄葡萄球菌、表皮葡萄球菌，包括甲氧西林抗性株，和(b)革兰氏阴性细菌，例如流感嗜血杆菌、绿脓杆菌和克雷白氏杆菌。
能用本发明的方法和组合物治疗的细菌感染包括但不局限于：并发的腹内感染，阑尾炎，急性骨盆感染，并发的尿路感染，并发的皮肤和皮肤结构感染，糖尿病性的脚溃疡，社区获得性肺炎，医院肺炎，囊性纤维化患者中的肺部急性发作，发热性的中性白细胞减少，下呼吸道感染，细菌性的败血症，骨和关节感染，心内膜炎，多种微生物感染和细菌性的脑膜炎。参见Zhanel等人，2007, Drugs 67:1027-1052和Dalhoff等人，2006, Biochem Pharmacol 71:1085-1095。
在本发明的一些实施方案中，由于增效剂和β-内酰胺(例如，碳青霉烯)的协同作用，β-内酰胺的剂量可以比单独使用β-内酰胺的剂量低。在联用方案中，β-内酰胺的剂量可以是单独使用β-内酰胺的剂量的1/2，1/3，1/4，1/5，1/6，1/8或1/10。
在本发明的各种实施方案中，可以顺序或同时给予β-内酰胺抗菌素和式I的化合物。优选，一起给予β-内酰胺抗菌素和式I的化合物。当同时给予时，β-内酰胺抗菌素和式I的化合物可以在相同制剂或在单独制剂中给予。当顺序给予时，可以首先给予β-内酰胺，或首先给予式I的化合物。给予第一种化合物之后，在1、2、3、4、5、10、15、30或60分钟之内给予另一种化合物。在本发明的一方面，当DHP抑制剂和碳青霉烯一起使用时，可以分开给予，或在与增效剂和/或碳青霉烯的制剂中给予。
一旦患者病情好转，如有必要，给予维持剂量。随后，可以将给药剂量或该给药频率或将两者都降低至保持病症改善所需要的水平(随症状而变化)。当症状已经减轻至目标水平时，可以中止治疗。然而，一旦该病征复发，患者可能长期需要间歇疗法。
药物组合物
在本发明的一个实施方案中，当单独使用式I的化合物时，式I的化合物可以在组合物中，例如，含有式I化合物和可药用载体或赋形剂的药物组合物。在本发明的另一个实施方案中，组合物，例如，药物组合物，包含式I的化合物和可药用载体或赋形剂，或基本上由它们组成。式I化合物的数量应该是构成药学或治疗有效的剂量或数量。可以将化合物制备为可药用盐(即，不会妨碍化合物产生其效果的无毒的盐)。
在本发明的另一个实施方案中，当单独给予式I的化合物和β-内酰胺时，式I的化合物和/或β-内酰胺可以在含有式I的化合物或β-内酰胺和可药用载体或赋形剂的组合物中，例如，药物组合物。在本发明的另一个实施方案中，组合物，例如，药物组合物，包含式I的化合物、β-内酰胺和可药用载体或赋形剂，或基本上由它们组成。相应地，本发明的制剂可以含有式I的化合物以及β-内酰胺和一或多种药学或治疗可接受的载体或赋形剂。式I化合物和β-内酰胺的数量和相对比例应该使联用药构成药学或治疗有效的剂量或数量。可以将化合物制备为可药用盐(即，不会妨碍化合物产生其效果的无毒的盐)。
在某些实施方案中，本发明的组合物进一步包含β-内酰胺酶抑制剂。
可药用载体或赋形剂可用于促进化合物的给予，例如，提高化合物的溶解性。固体载体包括，例如，淀粉，乳糖，磷酸氢钙，微晶纤维素，蔗糖和高岭土，和任选其它的治疗组分。液体载体包括，例如，无菌水，盐水，缓冲液，聚乙二醇，非离子型表面活性剂和食用油，例如玉米、花生和芝麻油，及其它化合物，例如，描述在MERCK INDEX，Merck & Co.，Rahway，N.J.中的化合物。另外，可以包括各种佐剂，例如，本领域通常使用的佐剂。例如：调味剂，着色剂，防腐剂和抗氧化剂，例如，维生素E，抗环血酸，BHT和BHA。各种其它考虑的事项描述在下列中：例如Gilman等人编，(1990) Goodman and Gilman's：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Pergamon Press。在其中讨论了给药方法，例如，口服、舌下、静脉内、腹膜内或肌内、皮下、局部给药，等等。
本文所描述的药物组合物可以存在许多合适的剂型，例如，用于口服给药的片剂，胶囊剂，丸剂，粉剂，混悬剂，溶液剂，等等；用于肠胃外给药的溶液剂，混悬剂，乳剂，等等；用于静脉内给药的溶液剂；和用于局部给药的软膏剂，透皮贴片，等等。优选的形式取决于给药模式和治疗应用。对于一些化合物，化合物的药理学可接受的盐用于简化组合物的制备。可以在液体溶液或悬浮液中使用粉末或结晶形式的化合物。
注射组合物(优选的递送途径)可以在安瓿或多剂量容器中制备为单位剂型。注射组合物可以采用混悬剂、溶液剂或乳剂形式(在油或水赋形剂中)，并且可以含有各种配制试剂。或者，活性组分可以是粉末(冻干或非冻干形式)形式，在递送的时候用合适的赋形剂(例如无菌水)进行重组。在注射组合物中，载体典型地由无菌水、盐水或其它注射液体(例如，肌内注射用的花生油)组成。此外，可以包括各种缓冲剂、防腐剂等等。
局部施用制剂可以配制在载体中，例如，在疏水性的或亲水性的基质中，形成软膏剂、乳剂、洗剂，在水、油脂或醇液体中，形成涂剂，或在无水稀释剂中，形成粉剂。
口服组合物可以采用片剂、胶囊剂、口服混悬剂和口服溶液剂形式。口服组合物可以使用载体，例如常规配制试剂，并且可以包括持续释放性能以及快速递送形式。
为口服使用设计的药物组合物可以按照制备药物组合物领域已知的任何方法来制备，并且为了提供药学精美和适口的制剂，这种组合物可以含有一或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。参见，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005。含有活性组分与无毒可药用赋形剂的混合物的片剂还可以利用已知的方法制备。使用的赋形剂可以是，例如，(1)惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；(2)造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；(3)粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和(4)润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣片剂，或可以利用已知的技术将它们包衣，以便在胃肠道中延迟崩解和吸收，并由此提供长时间的持续作用。例如，可以使用时间延迟物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以利用美国专利US 4,256,108、4,160,452和4,265,874所描述的技术，将它们包衣，以便形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
在某些情况下，口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊形式，在这种形式中，活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。它们还可以是软明胶胶囊形式，在这种形式中，活性组分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬剂通常含有活性物质与适合于制备水悬剂的赋形剂的混合物。这种赋形剂可以是悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯树胶；分散或湿润剂，其可以是天然存在的磷脂，例如磷脂酰胆碱，氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如，硬脂酸聚氧乙烯酯，氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七烷环氧丙烷鲸蜡醇，氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。
水悬剂还可以含有一或多种防腐剂；例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙基酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂；和一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油状混悬剂可以通过将活性组分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂和调味剂，以便提供适口的口服制剂。可以通过加入抗氧化剂(例如抗环血酸)来保存这些组合物。
可分散性粉剂和颗粒剂适合于水悬剂的制备。提供了活性组分与分散或湿润剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物。可以通过上述那些来举例说明合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可以存在额外的赋形剂，例如上面描述的甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶例如阿拉伯树胶和黄芪胶，(2)天然存在的磷脂例如大豆和磷脂酰胆碱，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如，单油酸山梨醇酐酯，(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如，聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖。这种制剂还可以含有缓和剂，防腐剂，和调味剂和着色剂。
当使用碳青霉烯时，上面描述的药物组合物可以与脱氢肽水解酶(DHP)抑制剂联用或使用。许多碳青霉烯对肾酶DHP的攻击敏感。该攻击或降解可以降低碳青霉烯的效果。相反许多碳青霉烯却较小经受这种攻击，因此可能不需要使用DHP抑制剂。然而，这种使用是任选的和作为本发明的一部分被包括的。DHP抑制剂和它们与碳青霉烯的用法公开在，例如，U.S.专利No. 5,071,843 和欧洲专利Nos.EP 0 007 614和EP 0 072 014中。当DHP抑制剂和上面描述的药物发明一起使用时，DHP抑制剂可以在与可药用载体或赋形剂的药物组合物中。优选的DHP抑制剂是7-(L-2-氨基-2-羧基乙基硫基)-2-(2,2-二甲基环丙烷甲酰胺)-2-庚烯酸，亦称西拉培丁（cilastin），或其有用的盐。
在本发明的一个方面，DHP抑制剂和碳青霉烯的联用药可以以含有两种化合物与可药用载体的药物组合物的形式。该二者可以以青霉烯与抑制剂的重量比为1:3至30:1的量应用，优选1:1至5:1。在联用药组合物中碳青霉烯：DHP抑制剂的优选的重量比为大约1:1。
在本发明的某些方面，本发明的药物组合物包括式I的化合物与碳青霉烯、DHP抑制剂例如西司他丁，和可药用载体相结合。
剂量和用法
本发明的药物组合物可以胃肠外(静脉内或肌肉内)，或皮下给予，尤其当它们是与β-内酰胺抗菌素的联用药一起使用时或包括β-内酰胺抗菌素时。它们还可以口服或舌下给药。本发明的化合物还可以用于治疗局部抗菌感染。
可以与载体物质组合制备单一剂型的活性组分的数量根据所治疗宿主和具体给药模式的不同而不同。没有被任何理论所束缚，人们相信式I的化合物和β-内酰胺的联用将会降低所需的β-内酰胺和/或式I的化合物的剂量。
如果不联用活性组分，即，分开给予活性组分，则优选按照同时给药或彼此在1、2、3、4、5、10、15、20、25或30分钟之内给药的方案给予β-内酰胺抗菌素和式I的化合物。
式I化合物的示范性的静脉内或肌内剂量在50 mg至2 g、100 mg至1 g、250 mg至750 mg范围之内。静脉内或肌内使用的其它示范性剂量包括0.1至200、0.2至100、0.5至50或1至25 mg/kg/天的范围。优选，每天给予1、2、3或4次剂量。
可以合适地给予患者β-内酰胺抗菌素，剂量为每天0.1至200、0.2至100、0.5至75、0.7至50、1至25或5至20 mg/kg体重。优选每千克体重大约5至50 mg β-内酰胺。优选，每天给予1、2、3或4次剂量。例如，可以肌肉内或静脉内给予数量为1-100 mg/kg/天的β-内酰胺，优选1-20 mg/kg/天，或在分开剂型中，给予1-5 mg/kg/剂量，例如，每天1、2、3或4次。
对于成年人(大约70千克体重)，可以每天给予50至3000 mg、优选100至1000mg的β-内酰胺，合适地是1、2、3、4、5或6个分开的剂量。当β-内酰胺存在于单位剂型中时，每个单位剂量可以合适地包含大约25至大约1000 mg的β-内酰胺，优选大约50至大约500 mg。每个单位剂量可以是例如62.5、100、125、150、200或250 mg的β-内酰胺。优选剂量是250 mg至1000 mg抗菌剂，每天给予一至四次。更具体地说，对于轻微感染，建议每天大约250 mg的剂量，每天两或三次。对于高感染性格兰氏阳性有机体的中度感染，建议每天大约500 mg的剂量，每天三或四次。对于严重危急生命的感染(抵御对抗菌素的敏感性达到上限的有机体)，可以建议每天大约1000-2000 mg的剂量，每天三至四次。
对于儿童，优选大约1至100、2.5至50、5至25或10至20 mg/kg体重的剂量；典型地建议10 mg/kg的剂量。优选，每天给予1、2、3或4次该剂量。单位剂量可以作为成人使用的剂量。
对于给人递送的每个单位剂量，组合物可以含有大约0.01%至高达大约99%的活性物质，优选范围是大约10-60%。组合物通常含有大约15 mg至大约2.5 g的活性组分；然而，通常优选使用大约250 mg至1000 mg范围内的剂量。对于肠胃外给药，单位剂量典型地包括纯化合物(在无菌水溶液中)或为溶液剂设计的可溶性粉剂形式，其可以调节至中性pH值和等渗压。
当式I的化合物与β-内酰胺共同给予时，式I化合物与β-内酰胺的比例可以在很宽的范围之内变化。该比例可以是，例如，100:1至1:100；更尤其是，例如，2:1至1:30。按照本发明的β-内酰胺的数量通常与它通常使用的数量近于类似。
给予的剂量在很大程度上取决于所治疗患者的病症和重量、给药途径和给药频率、病原体对特别选择的化合物的敏感性、感染的毒性及其它因素。然而，这种问题需要医生按照抗菌剂领域众所周知的治疗原则来常规自行决定。除了感染的性质和所治疗个体的特殊特性以外，影响确切给药方案的另一个因素是化合物的分子量。
在使用β-内酰胺酶抑制剂的实施方案中，β-内酰胺抗菌素与β-内酰胺酶抑制剂的摩尔比例是2:1至18:1，优选2:1至 4:1。
在本发明的一方面，还可以与式I化合物和/或碳青霉烯顺序地或同时给予DHP抑制剂。DHP抑制剂可以口服、肌肉内或IV给予，剂量为1-100 mg/kg/天，或优选1-30 mg/kg/天，或1-5 mg/kg/剂，和可以以分开的剂型，例如，一天三或四次。
一个优选的给药方案和水平是化合物2-[3S)-1-亚氨代乙酰基（acetimidoyl）-吡咯烷-3-基-硫基]-6-(1-羟乙基)-碳青霉-2-烯-3-钠羧酸酯和结晶形式的7-(L-氨基-2-羧基乙基硫基)-2-(2,2-二甲基环丙烷甲酰胺)-2-庚烯酸的联用以无菌的水溶液IV注射形式(钠盐)共同给予，剂量水平为250或500 mg的青霉烯化合物和大约1:1(重量)的庚烯酸，或250或500 mg。该剂量可以对于人(每个假定重量大约80千克)每天给予1至4次，也就是说每个药物3.1-25 mg/kg/天。该碳青霉烯还可以与抑制剂，±Z-2-(2,2-二甲基环丙烷甲酰胺)-2-辛烯酸结合，和胃肠外给予两者，剂量水平(对于人估计)为2-8 mg/kg/剂量的碳青霉烯和1-8 mg/kg/剂量的抑制剂，这种剂量可以一天给予1-4次。可以以上面描述的剂量加入增效剂。
合成方法
可以使用合适的原料，按照下列反应路线的方法制备结构式I的化合物，并且进一步通过下列具体实施例来说明。然而，不应该把实施例中举例说明的化合物看作是本发明所认为的唯一种类的化合物。实施例进一步详细说明了本发明化合物的制备。本领域技术人员容易理解，下列制备方法的保护基、试剂、以及条件和工艺的已知变体可用于制备这些化合物。还应理解的是只要化学试剂例如异氰酸酯、硼酸或硼酸酯不是可商购的，这种化学试剂可以容易地按照在文献中所描述许多方法之一来制备。所有的温度是摄氏温度，除非另作说明。在电喷雾离子-质谱(ESMS)上测定质谱(MS)。
在反应路线1和2中举例说明的关键大环中间体XIII的合成，是利用Tucker等人(2007，J. Am. Chem. Soc. 129:15830-15838)所描述方法的改进方法。在5个步骤中，制备完全功能化的氨基硼酸酯V。将L-(S)酪氨酸进行N-保护，随后将酚残基甲基化，得到中间体II。邻位直接碘化和随后与频哪醇二硼烷交叉偶合，产生硼酸酯IV。氨基甲酸苄酯IV的氢解，导致目标关键结构单元V的分离。在5个步骤中，还制备了二肽IX。将商购的L-(S)-4-羟基苯基丙氨酸进行N-BOC保护，随后，得到的酸VI与L-丙氨酸的甲基酯进行EDCI/HOBt介导的偶合，得到苯酚VII。后者进行甲基化，随后，得到的酯进行邻位直接碘化和皂化反应，得到第二个结构单元IX。
反应路线1
Figure 312303DEST_PATH_IMAGE017
在6个步骤中，由两个预先描述的结构单元制备大环核XIII。胺V和酸IX偶合(EDCI/HOBt)，得到三肽X。通过分子内部的钯催化的交叉偶合进行环化（macrocyclisation）。在高稀释度(0.07M)下进行该反应，以便避免分子间的交叉偶合。除去BOC保护基，随后将游离胺磺酰化，得到对硝基苯磺酰基(nosyl)衍生物XII。将磺酰胺部分N-甲基化，随后除去对硝基苯磺酰基(nosyl)，得到目标胺XIII。
反应路线2
Figure 585152DEST_PATH_IMAGE018
如下制备反应路线3中描述的中间体，随后与大环核XIII偶合(参见反应路线4)。在4个步骤中，由芳基羧酸XIV制备酸XIX。使用EDCI/HOBt或HATU作为偶合剂，酸XIV可以与3-氨基丙酸甲酯偶合。在LiOH或NaOH的存在下，将得到的酯XV皂化，而后在先前描述的条件下，与胺XVII偶合，得到二肽XVIII。将后者皂化，得到目标中间体XIX。在两个步骤中，用类似的方式由Cbz保护的3-氨基丙酸甲酯制备中间体XXI。
反应路线3
Figure 314074DEST_PATH_IMAGE019
按照三种一般方法(反应路线4；A、B和C)制备本文描述的实施例。这些方法可通过使用大环核XIII和反应路线3描述的中间体形成酰胺键的顺序来区分。方法C是优选的一种方法，因为它防止R4残基的差向异构化。在方法A中，大环核XIII首先与酸XXI偶合(EDCI/HOBt或HATU)，随后通过氢解除去苄氧羰基保护基。然后，得到的胺与酸XIV偶合，除去各种保护基之后(如果需要的话)，得到目标化合物I。在方法B中，核XIII与XIX偶合，直接得到目标化合物I。最后，在方法C中，核首先与酸XXII偶合，并将得到的酰胺XXIII脱保护，得到胺XXIV。后者与中间体XVI偶合，得到目标化合物I。除去各种保护基，完成反应步骤序列。使用LiOH或NaOH，通过相应的酯的水解，获得羧酸(R1)，同时使用TFA将BOC-胺(R4,5)脱保护。在某些情况下，AlBr3/丙硫醇介导的甲醚R2和R3的脱保护还可导致除去BOC保护基和酯的水解。
反应路线4
Figure 392888DEST_PATH_IMAGE020
本文所描述的具体实施方案只是举例说明，本发明仅仅由附加权利要求的条款以及相当于这种权利要求所赋予的全部范围来限制。实际上，除了本文所显示和描述的那些之外，利用上述说明书和附图，本发明的各种改变对本领域技术人员是显而易见的。这种修饰落在附加的权利要求的范围之内。
缩写
AlBr3       三溴化铝
BOC        叔丁氧羰基
Cbz          苄氧羰基(CBz)
CH3CN    乙腈
DBU        1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯
DIPEA     N,N-二异丙基乙胺
DMF        二甲基甲酰胺
DMSO     二甲亚砜
EDCI        1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOH        乙醇
EtOAc      乙酸乙酯
Et2O         二乙醚
HATU      O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
Hex          己烷
HOBt       1-羟基-苯并三唑
HPLC      高压液相色谱
KOAc      乙酸钾
LCMS      液相色谱/质谱
LiBH4       硼氢化锂
LRMS       低分辨率质谱
MeOH       甲醇
NEt3          三乙胺
Pd/C          钯/活性碳
Pd(PPh3)4        四(三苯基膦)钯(0)
PdCl2(dppf)     二氯化钯1,3-二(二苯基膦基)丙烷
Tf2O           三氟甲磺酸酐
TEA            三乙胺
TFA             三氟乙酸
THF            四氢呋喃
Tol              甲苯。
实施例
结合下列非限制性实施例，进一步描述本发明。除非另外指明，否则，将含有碱性氨基的下列实施例描述的化合物分离为三氟乙酸盐。可以利用本领域已知的标准方法，转化为母体游离胺(例如，用合适的有机碱中和，例如NaHCO3)。可以通过游离碱与合适的有机或无机酸反应，用常规方式制备其它目标胺盐。或者，通过使用合适的离子交换树脂，可以由三氟乙酸盐直接制备目标胺盐。
实验部分
下述大环中间体XIII的合成方法相当于Romesberg & al，J. Am. Chem. Soc 2007，129(51)，15830-38所公开的合成法的略微改型。
中间体XIII：(8S,11S,14S)-3,18-二甲氧基-11-甲基-14-(甲基氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯
Figure 828549DEST_PATH_IMAGE021
步骤1：(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯
向20升4颈圆底烧瓶中装入(S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐(1000 g，4.27 mol，1.00当量，99%)的丙酮/水(1/1；16升)溶液和Na2CO3(685.3 g，6.47 mol，1.50当量)。在搅拌下，在10-20℃，用1小时向上述溶液中逐滴加入氯甲酸苄基酯(735.3 g，4.30 mol，1.01当量)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS监测反应进展。将该反应混合物用8升EtOAc稀释，随后用2x5升EtOAc提取。合并有机层，用3x1升1M HCl、2x3升盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。产生1400 g(100%)标题化合物白色固体。
步骤2：(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(II)
向5升压力罐式反应器中放入(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(500 g，1.52 mol，1.0当量)的丙酮(3升)溶液、K2CO3(1050 g，7.60 mol，5.0当量)和碘甲烷(432.3 g，3.07 mol，2.04当量)。将得到的混合物在70℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却，过滤。用5升EtOAc稀释滤液，用2x2升水和2升盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，真空浓缩。产生624 g(粗品)标题化合物，其不用更进一步纯化就使用。
步骤3：(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(III)
向20升4颈圆底烧瓶(用氮气吹扫，并保持氮气的惰性气氛)中装入(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(624 g，1.80 mol，1.0当量)的MeOH(10升)溶液和Ag2SO4(624.4 g，2.00 mol，1.1当量)。向该混合物中加入I2(508.3 g，2.00 mol，1.1当量)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。利用LCMS监测反应进展。通过加入200 g Na2S2O3来猝灭该反应。将得到的混合物真空浓缩。将残余物用3升水稀释，而后用2x5升EtOAc提取。将有机层合并，用3x1升Na2S2O3溶液和2x3升盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。产生912.4 g(粗品)标题化合物，其不用更进一步纯化就使用。
步骤4：(2S))-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯(IV)
向20升4颈圆底烧瓶(用氮气吹扫，并保持氮气的惰性气氛)中装入(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(1513 g，3.16 mol，1.00当量，98%)的DMSO(15升)溶液、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(982.5 g，3.88 mol，1.23当量)、KOAc(1582.1 g，16.14 mol，5.11当量)和PdCl2(dppf)(76.5 g，93.75 mmol，0.03当量)。将得到的混合物在80℃、在油浴中搅拌2.5小时。利用LCMS监测反应进展。通过加入10升水来猝灭该反应，随后用5x10升EtOAc提取。将有机层合并，用2x5升盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用硅胶柱纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1:10、1:7和1:4)洗脱。得到1200 g(77%)目标物质黄色油。
步骤5：(2S)-2-氨基-3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯(V)
向5升压力罐式反应器中加入(2S))-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯(270 g，518.12 mmol，1.0当量，90%)的EtOH(4升)溶液和Pd/C 10%(191.7 g)。将得到的混合物在氢气氛围下、在45℃搅拌4小时。将该反应混合物冷却，过滤。真空浓缩滤液，得到177 g(92%)标题化合物棕色油，其不用更进一步纯化就使用。
步骤6：(2S)-[(叔丁氧羰基)氨基](4-羟基苯基)乙酸(VI)
向20升4颈圆底烧瓶中加入商购的(S)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸(700 g，4.19 mol，1.0当量)的丙酮/水(7/7升)溶液、Na2CO3(959 g，9.05 mol，1.5当量)和(Boc)2O(667 g，3.06 mol，1.00当量)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。用枸橼酸将得到的溶液调节至pH3-4，而后用3x4升EtOAc提取。将有机层合并，用2x3升盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。得到1000 g(89%)目标物质白色固体。
步骤7：(2S)-{[(2S)-2-[(-2-丁氧羰基)氨基]-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}丙酸甲酯(VII)
向20升3颈圆底烧瓶中加入(2S)-[(叔丁氧羰基)氨基](4-羟基苯基)乙酸(750 g，2.81 mol，1.0当量)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(417 g，3.09 mol，1.1当量)、L-丙氨酸甲酯盐酸盐(429 g，3.09 mol，1.10当量)、CH2Cl2(11升)和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸(809 g，4.21 mol，1.5当量)。在0℃，用30分钟向得到的溶液中逐滴加入TEA(738 g，7.31 mol，2.6当量)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。用3x3升水、1x2升3% HCl和2x2升盐水洗涤该反应混合物。用Na2SO4干燥有机相，真空浓缩。在硅胶柱上纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(2%)洗脱。得到700 g(71%)目标物质黄色固体。
步骤8：(2S)-{[(2S)-2-[(-2-丁氧羰基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}丙酸甲酯(VIII)
向20升4颈圆底烧瓶中加入(2S)-{[(2S)-2-[(-2--丁氧羰基)氨基]-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}丙酸甲酯(780 g，2.22 mol，1.0当量)的丙酮(14升)溶液和K2CO3(1530 g，11.09 mol，5.0当量)。然后在搅拌下，在室温下，用0.5小时逐滴加入碘甲烷(950 g，6.69 mol，3.4当量)。将得到的混合物加热至回流，保持5小时。将该反应混合物冷却，过滤。真空浓缩滤液。用6升EtOAc稀释残余物，用3x2升水和2升盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。得到350 g(43%)标题化合物黄色固体。
步骤9：(2S)-{[(2S)-2-[(-2--丁氧羰基)氨基]-2-(3-碘代-4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}丙酸甲酯。
使用(2S)-{[(2S)-2-[(-2--丁氧羰基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}丙酸甲酯作为起始原料(740 g，2.02 mol)，按照步骤3中先前描述的方法制备标题化合物。得到900 g(90%)目标物质黄色固体。
步骤10：(2S)-{[(2S)-2-[(-2--丁氧羰基)氨基]-2-(3-碘代-4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}丙酸(IX)
向500 mL 4颈圆底烧瓶中加入(S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基)-2-(3-碘代-4-甲氧基苯基)乙酰胺基)丙酸甲酯(45 g，91.46 mmol，1.0当量)的THF(450 mL)溶液，然后加入LiOH溶液(2M，90 mL，2.0当量)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时，而后通过加入60 ml 5% NH4Cl溶液来猝灭。将得到的混合物真空浓缩。用60 ml水稀释残余物，用20% HCl将pH值调节至3-4。将得到的混合物用2x400 mL EtOAc提取。将有机层合并，用200 mL水、100 mL盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到目标物质(40 g，91%)黄色油。
步骤11：(6S,9S,12S)-6-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-12-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基]-2,2,9-三甲基-4,7,10-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷酸-13-甲基酯(X)
向10升3颈圆底烧瓶(用氮气吹扫，并保持氮气的惰性气氛)中加入(2S)-{[(2S)-2-[(-2--丁氧羰基)氨基]-2-(3-碘代-4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}丙酸(544.8 g，1.14 mol，1.0当量)的CH3CN/DMF(6.5升，2.2:1，v/v)溶液、NaHCO3(2.9 g，34.52 mmol，0.3当量)、HOBt(436.1 g，2.85 mol，2.5当量)、(2S)-2-氨基-3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯(420 g，1.13 mol，1.0当量，90%)和EDCI(480.4 g，2.51 mol，2.2当量)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。用饱和K2CO3溶液将该反应混合物的pH值调节至8～9，然后用2x5升EtOAc提取。将有机层合并，用2x2升盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(906 g，99.8%)黄色油。
步骤12：(8S,11S,14S)-14-丁氧羰基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(XI)。
吹扫20升4颈圆底烧瓶，并保持在氮气惰性气氛下，加入在CH3CN(15.5升)中的(6S,9S,12S)-6-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-12-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基]-2,2,9-三甲基-4,7,10-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷酸-13-甲基酯(906 g，1.14 mol，1.0当量)，K3PO4(725.3 g，3.42 mol，3.00当量)的水(712 mL)溶液和PdCl2(dppf)(46.5 g，56.94 mmol)。将得到的混合物在油浴中在44℃下搅拌3小时，而后通过加入5 L饱和NH4Cl水溶液来猝灭。将得到的混合物用10升EtOAc稀释。将分离的水相用2x2升EtOAc提取。将所有的有机层合并，用2升盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物在硅胶柱上用CH2Cl2/MeOH(80:1然后60:1)洗脱纯化，得到目标物质(132 g，20%)褐色固体。
步骤13：(8S,11S,14S)-14-氨基-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯
向2升3颈圆底烧瓶中加入(8S,11S,14S)-14-丁氧羰基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-1 0,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(72 g，132.8 mmol，1.0当量)的CH2Cl2(720 mL)溶液，然后在搅拌下逐滴加入TFA(180 mL)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。利用LCMS监测反应进展。将得到的混合物真空浓缩。用1升EtOAc稀释残余物，用TEA调节至pH8，而后真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用MeOH/CH2Cl2(从1:60至1:40至1:20，v/v)洗脱，得到标题化合物(52.8 g，86%)浅红色固体。
步骤14：(8S,11S,14S)-3,18-二甲氧基-11-甲基-14-{[(4-硝基苯基)磺酰基]-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(XII)
向(8S,11S,14S)-14-氨基-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(22.6 g，51.2 mmol，1.0当量，99%)的CH3CN(500 mL)溶液中加入TEA(17.1 mL，123 mmol，2.4当量)，随后分批加入4-硝基苯-1-磺酰氯(13.61 g，61.4 mmol，1.2当量)。将该混合物在室温下搅拌3小时。过滤收集得到的沉淀，用CH3CN(50 mL)洗涤，得到目标物质(31.5 g，98%)黄色固体。
步骤15：(8S,11S,14S)-3,18-二甲氧基-11-甲基-14-{甲基[(4-硝基苯基)磺酰基]-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯。
向(8S,11S,14S)-3,18-二甲氧基-11-甲基-14-{[(4-硝基苯基)磺酰基]-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(31.5 g，50.3 mmol，1.0当量)的丙酮(0.5升)悬浮液中加入K2CO3(35.0，253 mmol，5.0当量)和碘甲烷(16 mL，256 mmol，5当量)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。利用LCMS监测反应。将得到的混合物过滤，并将上清液浓缩。将残余物部分地溶于CH2Cl2(300 mL)中，在硅胶垫(500 g)上纯化，用2升CH2Cl2洗脱，然后用4升5% MeOH/CH2Cl2洗脱，得到目标物质(25.3 g，79%)黄色泡沫体。
步骤16：(8S,11S,14S)-3,18-二甲氧基-11-甲基-14-(甲基氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(XIII)
向(8S,11S,14S)-3,18-二甲氧基-11-甲基-14-{甲基[(4-硝基苯基)磺酰基]-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(25.3 mL，39.5 mmol，1.0当量)的乙腈(500 mL)溶液中加入2-巯基乙酸(18 mL，259 mmol，6.6当量，99%)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂
Figure 600196DEST_PATH_IMAGE022
(60 mL，398 mmol，10.1当量)。将得到的混合物在室温下搅拌4小时，并浓缩。将得到的残余物用EtOAc(1升)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2x500 mL)、水(2x500 mL)、盐水(500 mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余的固体溶于200mL热EtOAc中，并慢慢地与200mL Hex一起研磨。将得到的固体过滤，得到目标化合物(15.2 g，85%)白色固体。LCMS(+ESI)m/z 456.4。
实施例1(方法B)
6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵三氟乙酸盐
Figure 488517DEST_PATH_IMAGE023
步骤1：(2S)-2-[(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸甲酯
向(2S)-2-氨基-6-[(叔)-丁氧羰基)氨基]己酸甲酯盐酸盐(7 g，23.6 mmol)的40 mL DMF溶液中加入HATU(10.76 g，28.3 mmol)、3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酸(6.32 g，28.3 mmol)，而后加入DIPEA(12.36 mL，70.8 mmol)。将得到的溶液搅拌18小时，而后在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分离两个相，并将水层用EtOAc提取两次。用水(2x)和盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。用ISCO纯化(220 g硅胶柱)，用30%-90% EtOAc/Hex洗脱，得到目标物质(3.33 g，30%)白色固体。
步骤2：(2S)-2-[(3-氨基丙酰基)氨基]-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸甲酯
向(2S)-2-[(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸甲酯(3.30 g，7.09 mmol)的乙醇(40 mL)溶液中加入10%Pd/C(0.754 g，7.09 mmol)。将得到的悬浮液在1大气压氢气氛围中、在室温下搅拌5小时。用硅藻土过滤催化剂，并真空除去溶剂，得到标题化合物(2.35 g，100%)无色油。
步骤3：(2S)-6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己酸甲酯
向(2S)-2-[(3-氨基丙酰基)氨基]-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸甲酯(2.349 g，7.09 mmol)的DMF(15 mL)溶液中加入HOBT(1.628 g，10.63 mmol)、4-(4-N-丙基苯基)苯甲酸(2.044 g，8.51 mmol)和EDCI(2.038 g，10.63 mmol)。将该溶液在室温下搅拌5小时，而后在水和EtOAc之间分配。用EtOAc提取产物，并将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，并将粗品残余物用ISCO纯化(硅胶，120 g柱)，用30%-100% EtOAc/Hex洗脱，而后在EtOAc/5% MeOH中搅拌，过滤后，得到目标物质(1.91 g，49%)白色蜡状固体。
步骤4：(2S)-6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己酸
向(2S)-6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己酸甲酯(1.91 g，3.45 mmol)的40 mL THF/MeOH(1/1)悬浮液中加入2M LiOH(10 mL，20.0 mmol)。将得到的混合物在40℃下搅拌4小时，并真空除去有机溶剂。将水层倒入饱和NH4Cl水溶液中，慢慢地加入1N HCl，将pH值调节至4。用热EtOAc(2x)提取产物，并将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.72 g，93%)白色固体。
步骤5：(8S,11S,14S)-14-[{6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯
向(8S,11S,14S)-3,18-二甲氧基-11-甲基-14-(甲基氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(XIII，1.23 g，2.69 mmol)的DMF溶液中加入HOBT(1.24 g，8.07 mmol)、(2S)-6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己酸(1.72 g，3.19 mmol)、DIPEA(1.41 mL，8.07 mmol)和偶合试剂EDCI(1.55 g，8.07 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌18小时，而后加入水，直到化合物沉淀为止。过滤产物，并将其在水中研磨15分钟，过滤后，获得类白色固体。用ISCO纯化产物(硅胶，80g柱)，用EtOAc/MeOH(0%至20%)洗脱，得到目标化合物(1.73 g，66%)白色固体。仔细检查标题化合物的NMR，发现赖氨酸残基已经差向异构化。用正或反相色谱不能分离所得到的非对映异构体。在步骤5所描述的偶合反应期间，出现消旋现象。
步骤6：(8S,11S,14S)-14-[{6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸
向(8S,11S,14S)-14-[{6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(1.20 g，1.23 mmol)的20 mL THF/MeOH(1/1)溶液中加入2M LiOH(4.5 mL，9.00 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，并真空除去有机溶剂。将饱和NH4Cl水溶液加入到剩余的水层中，使用HCl水溶液(1N)将pH值调节至4。首先用THF提取产物，而后用EtOAc/THF(2/1)的混合物提取两次。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将产物在EtOAc/己烷的混合物中研磨，得到标题化合物(1.11 g，94%)白色固体。
步骤7：实施例1
向(8S,11S,14S)-14-[{6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸(1.099 g，1.14 mmol)的15 mL CH2Cl2(15 mL)悬浮液中加入TFA(5.0 mL，65 mmol)。在室温下搅拌1小时之后，真空蒸发该反应混合物，并将粗品残余物溶于CH3CN/水中，将其冷冻干燥，获得目标物质(1.1 g，100%)白色固体。LRMS(ESI):(计算值) 862.43(实测值) 863.50(MH+)。
实施例2(方法B)
5-(R,S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵三氟乙酸盐
Figure 371023DEST_PATH_IMAGE024
向6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵三氟乙酸盐(实施例1)(1.10 g，1.136 mmol)的20 mL 1-丙硫醇悬浮液中分批加入AlBr3(4.70 g，17.60 mmol)。将得到的混合物在50℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。小心地加入水，猝灭该反应，并将白色固体过滤。用水洗涤滤饼，并将其抽吸干燥。用快速柱色谱(在Lichoprep RP-18上)纯化粗品固体，用CH3CN(0%至75%)/水洗脱。将含有目标物质的馏分合并。将TFA(0.5 mL)加入到合并的馏分中。将其真空浓缩，直到大部分CH3CN蒸发为止，而后沉淀。将得到的水相冷冻干燥，得到标题化合物(0.67，62%)白色固体。LRMS(ESI):(计算值) 834.40(实测值) 835.45(MH+)
实施例3(方法C)
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵三氟乙酸盐
Figure 159725DEST_PATH_IMAGE025
下述实施例3的合成方法(方法C)可以避免赖氨酸残基的差向异构化。
步骤1：3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酸甲酯
向胺β-丙氨酸甲酯盐酸盐(2.67 g，19.1 mmol)的DMF(30 mL)溶液中加入HATU(7.28 g，19.1 mmol)、4-(4-正丙基苯基)苯甲酸(2.30 g，9.6 mmol)和DIPEA(6.69 mL，38.3 mmol)。将该溶液在室温下搅拌4天。用水稀释该反应混合物，并将得到的沉淀过滤。用水洗涤滤饼，真空干燥，得到目标物质(3.11 g，100%)。
步骤2：3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酸
向3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酸甲酯(3.11 g，9.56 mmol)的100ml THF/MeOH(1:1)溶液中加入2M LiOH(20 mL，40.0 mmol)。将得到的混合物在50℃下搅拌3小时，并将有机溶剂真空除去至三分之一体积。将得到的水层用6N HCl酸化至pH2，并将得到的沉淀过滤。用水洗涤滤饼，并将其抽吸干燥。将产物悬浮在CH3CN中，而后减压除去溶剂，除去残留的水，得到标题化合物(2.84g，95%)类白色固体。
步骤3：(8S,11S,14S)-14-[{(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯
向(8S,11S,14S)-3,18-二甲氧基-11-甲基-14-(甲基氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(2.06 g，4.52 mmol)的DMF溶液中加入HOBT(2.08 g，13.6 mmol)、DIPEA(2.37 mL，13.6 mmol)、(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸(1.89 g，4.97 mmol)和偶合试剂EDCI(2.60 g，13.6 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌20小时，而后用水稀释。过滤沉淀，将得到的滤饼用水洗涤，并将其抽吸干燥。用ISCO纯化产物(硅胶，80g柱)，用CH2Cl2/MeOH(0至10%)洗脱，在Hex中研磨之后，得到目标物质(2.67 g，72%)白色固体。
步骤4：(8S,11S,14S)-14-[{(2S)-2-氨基-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯
向(8S,11S,14S)-14-[{(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(1.79 g，2.188 mmol)和10% Pd/C(1 g，0.94 mmol)的25 mL乙醇悬浮液中加入1,4-环己二烯(8 mL，85 mmol)。搅拌48小时之后，过滤催化剂，并将溶剂蒸发，得到目标物质(1.40 g，93%)，其不用进一步纯化就使用。
步骤5：(8S,11S,14S)-14-[{(2S)-6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯
向(8S,11S,14S)-14-[{(2S)-2-氨基-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(1.40 g，2.044 mmol)的DMF溶液中加入HOBT(0.94 g，6.13 mmol)、DIPEA(1.07 mL，6.13 mmol)、步骤2的3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酸(0.70 g，2.25 mmol)和偶合试剂EDCI(1.18 g，6.13 mmol)。将该溶液在室温下搅拌18小时，并用水稀释。过滤沉淀，将得到的滤饼用水洗涤，并将其抽吸干燥。用ISCO纯化产物(硅胶，80 g柱)，用EtOAc(50至100%)/Hex洗脱，随后用MeOH(0至20%)/EtOAc洗脱，在Hex中研磨之后，得到标题化合物(1.52 g，76%)白色固体。
步骤6：(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-3,18-二甲氧基-13-(甲氧羰基)-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵三氟乙酸盐
向(8S,11S,14S)-14-[{(2S)-6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(1.52 g，1.56 mmol)的15 mL CH2Cl2溶液中加入TFA(8 mL，1.56 mmol)。在室温下搅拌45分钟之后，加入甲苯，并将该溶液减压浓缩至干，得到目标物质(1.54 g，100%)，其原样用于下一步。
步骤7：实施例3
向(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-3,18-二甲氧基-13-(甲氧羰基)-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵三氟乙酸盐(1.54 g，1.56 mmol)的1-丙硫醇(20 mL)溶液中加入一份2.18 g AlBr3。将该反应在50℃搅拌2小时之后，额外加入1.50 g AlBr3。通过加入0.558 g AlBr3，再一次重复该顺序。在50℃下再保持2小时之后，通过逐滴加入3 mL水和过量甲醇来猝灭该反应。将该混合物减压浓缩至干，并将粗品残余物用ISCO纯化(C18，130 g柱)，用水(1% TFA)/MeOH(15至80%)洗脱。将纯馏分合并，浓缩，并将残留的水溶液冷冻干燥，得到白色松散的固体(793 mg，54%)。LRMS(ESI):(计算值) 834.40(实测值) 835.45(MH+)。
实施例4(方法C)
(5R)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵三氟乙酸盐
Figure 102273DEST_PATH_IMAGE026
按照实施例3所描述的方法，但在步骤3中使用(2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸，制备实施例4。LRMS(ESI):(计算值) 834.40(实测值) 835.45(MH+)。
实施例5(方法B)
(5R,S)-6-[[(7S,10S,13S)-3,18-二羟基-13-(羟甲基)-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵三氟乙酸盐
Figure 477891DEST_PATH_IMAGE027
步骤1：[(5R,S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-(羟甲基)-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己基}氨基甲酸叔丁基酯
向实施例1的步骤5的(8S,11S,14S)-14-[{6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(273 mg，0.279 mmol)的6 mL THF悬浮液中加入LiBH4(60.9 mg，2.79 mmol)。将得到的混合物在50℃搅拌90分钟，在室温下冷却该溶液，通过加入饱和NH4Cl水溶液来猝灭。用EtOAc(2x)提取该产物，并将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。用ISCO纯化残余物(硅胶，4 g柱)，用CH2Cl2/MeOH(0至15%)洗脱，得到标题化合物(188 mg，71%)白色固体。LRMS(ESI):(计算值) 948.50(实测值) 950.5(MH+)
步骤2：实施例5
向[(5R,S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-(羟甲基)-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己基}氨基甲酸叔丁基酯(80 mg，0.084 mmol)的3 mL CH2Cl2和1.5 mL丙硫醇悬浮液中加入AlBr3(350 mg，1.31 mmol)。将该混合物在50℃搅拌2小时，在室温下冷却，用水(1mL)淬灭，用甲醇(20 mL)稀释。将该溶液减压浓缩，并将粗品残余物用ISCO纯化(C18，15.5 g柱)，用水(1% TFA)/MeOH(0至90%)洗脱。将纯馏分合并，浓缩，并将残留的水溶液冷冻干燥，得到标题化合物(45 mg，57%)白色固体。LRMS(ESI):(计算值) 820.42(实测值) 821.3(MH+)。
实施例6(方法B)
6-[[(7S,10S,13S)-13-(氨基羧基)-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵三氟乙酸盐
Figure 898508DEST_PATH_IMAGE028
步骤1：{6-[[(7S,10S,13S)-13-(氨基羰基)-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己基}氨基甲酸叔丁基酯
向(8S,11S,14S)-14-[{6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸(37 mg，0.038 mmol)的DMF(1.5 mL)溶液中加入HATU(33.8 mg，0.089 mmol)、NH4Cl(20.1 mg，0.376 mmol)和DIPEA(81μl，0.46 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用CH2Cl2稀释，用1N NaOH水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到目标物质(22 mg，60%)白色固体，其不用更进一步纯化就使用。
步骤2：(8S,11S,14S)-14-[{6-氨基-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酰胺
向{6-[[(7S,10S,13S)-13-(氨基羰基)-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己基}氨基甲酸叔丁基酯(22 mg，0.023 mmol)的CH2Cl2(3 mL)溶液中加入TFA(1.0 mL)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时，浓缩，与CH2Cl2(3 x 1 mL)共同蒸发，得到目标物质(19.7 mg)，其可原样用于下一步。
步骤3：实施例6
向(8S,11S,14S)-14-[{6-氨基-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酰胺(19.7 mg，0.023 mmol)的2 mL 1-丙硫醇悬浮液中逐滴加入AlBr3(0.34 mL，1M，在CH2Br2中，0.34 mmol)。将得到的混合物在50℃下搅拌4小时，然后冷却至室温。小心地加入水，猝灭该反应，并将得到的混合物浓缩。将残余物溶于MeOH中，用HPLC(MassLynx)纯化，用递增量CH3CN/水(0.1% TFA)洗脱。将含有目标物质的馏分合并，浓缩，并将得到的水相冷冻干燥，得到标题化合物(12.7，67%)白色固体。LRMS(ESI):(计算值) 833.41(实测值) 834.67(MH+)
实施例7(方法B)
6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-({3-[(1,1’:4’,1”-联三苯-4-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)己-1-铵三氟乙酸盐
Figure 308761DEST_PATH_IMAGE029
按照实施例1所描述的方法，但在步骤3中使用商购的1,1’:4’,1”-联三苯-4-甲酸，制备实施例7。LRMS(ESI):(计算值) 868.38(实测值) 869.79(MH+)
实施例8(方法C)
({(4S)-5-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-5-氧代-4-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]戊基}氨基)(亚氨基)甲铵三氟乙酸盐
Figure 422210DEST_PATH_IMAGE030
按照实施例3所描述的方法，但在步骤3中使用商购的((1S)-1-甲酰基-4-{[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基}丁基)氨基甲酸叔丁基酯，制备实施例8。额外要求除去胍硝基保护基的步骤，而后进行最终的AlBr3/乙硫醇脱保护。该反应进行如下。向(8S,11S,14S)-14-[{(2S)-5-{[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基}-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]戊酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(28 mg，0.030 mmol)的EtOH(95%，1.5 mL)和乙酸(0.5 mL)溶液中加入Pd/C 10%(10 mg)。将该混合物在H2氛围中搅拌12小时。利用LCMS监测反应。将得到的混合物在硅藻土上过滤，浓缩，得到目标(8S,11S,14S)-14-[{(2S)-5-{[亚氨基(氨基)甲基]氨基}-2-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]戊酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(27 mg，100%)，其不用更进一步纯化就使用。LRMS(ESI):(计算值) 862.40(实测值) 863.79(MH+)。
实施例9(方法B)
6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵三氟乙酸盐
Figure 285124DEST_PATH_IMAGE031
步骤1：(8S,11S,14S)-14-氨基-3,18-二羟基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸
在0℃，用1小时向(8S,11S,14S)-14-氨基-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(步骤13，XIII)(3.0 g，5.40 mmol)的丙硫醇(12 mL)悬浮液中分为几份加入AlBr3(14.4 g，54.0 mmol)。将该混合物在室温下搅拌5小时，冷却至0℃，用30 mL水淬灭。真空蒸发挥发物，并将残余物溶于水中。用反相快速色谱(使用LiChroPrep RP-18)纯化，用水洗脱，然后用1至2% CH3CN洗脱，将净馏分合并并且冷冻干燥之后，得到目标物质(2.10 g，97%)白色固体。获得净物质需要两次纯化。
步骤2：(8S,11S,14S)-14-氨基-3,18-二羟基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯。
向(8S,11S,14S)-14-氨基-3,18-二羟基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸(800 mg，2.00 mmol)的MeOH(10 mL)溶液中加入乙酰氯(142 mL，2.00 mmol)。将该混合物回流18小时，直到通过反相TLC(CH3CN/水，1/9)没有观察到起始原料为止。将该反应混合物冷却至室温，用饱和NH4OH水溶液淬灭，并真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/18/2)洗脱，得到标题化合物(760 mg，92%)白色固体。
步骤3：(8S,11S,14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-3,18-二羟基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯。
向(8S,11S,14S)-14-氨基-3,18-二羟基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(760 mg，1.84 mmol)的DMF(18 mL)溶液中加入NEt3(0.31 mL，2.21 mmol)和BOC-酸酐(441 mg，2.02 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将得到的混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/己烷(7/3)、然后EtOAc/MeOH(99/1)洗脱，得到目标化合物(850 mg，90%)白色固体。
步骤4：(8S,11S,14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-3,18-二{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯。
向(8S,11S,14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-3,18-二羟基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(850 mg，1.66 mmol)的CH2Cl2(6 mL)溶液中加入NEt3(2.3 mL，16.6 mmol)。将该混合物冷却至0℃，而后逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.70 mL，4.1 mmol)。将得到的混合物升温至室温，并加入额外数量的Tf2O(0.5 mL)，以便完成该反应。将最终混合物搅拌30分钟，然后倾倒在饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc提取。将有机提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。进行硅胶快速色谱，用EtOAc/己烷(1/1)洗脱，得到目标化合物(750 mg，58%)黄色固体。
步骤5：(8S,11S,14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯。
向(8S,11S,14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-3,18-二{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯(750 mg，0.96 mmol)和PdCl2(dppf)2(158 mg，0.19 mmol)的DMF(13.5 mL)混合物中加入HCOOH(0.15 mL，3.9 mmol)和NEt3(0.81 mL，5.8 mmol)。将最终混合物脱气两次(高真空，然后充满氮气)，并在85℃下搅拌2.5小时。将得到的反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于热THF/MeOH/EtOAc中，进行快速色谱，用Tol/EtOAc(1/1)洗脱，得到目标物质(400 mg，86%)黄色固体。
步骤6：(8S,11S,14S)-14-(甲基氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯
按照中间体XIII步骤13至16所描述的方法，制备标题化合物。
按照实施例3所描述的方法，但在步骤3中使用(8S,11S,14S)-14-(甲基氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯，制备实施例9。LRMS(ESI):(计算值) 802.41(实测值) 804.4(MH+)。
实施例10(方法B)
5-{[3-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰基}氨基)丙酰基]氨基}-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代己-1-铵三氟乙酸盐
Figure 509432DEST_PATH_IMAGE032
步骤1：4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酸甲酯
将1-丁基-4-乙炔基苯(1.21 g，7.63 mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(1.0 g，3.82 mmol)、CuI(145 mg，0.76 mmol)、Pd(PPh3)4(220 mg，0.19mmol)和NEt3(3.2 mL，22.9 mmol)在DMF(10 mL)中的混合物在65℃搅拌过夜。将得到的混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用ISCO纯化残余物(硅胶，80 g柱)，用Hex/EtOAc(0至20%)洗脱，得到标题化合物(1.0 g，90%)。
步骤2：4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酸钠盐
向4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酸甲酯(1.0 g，3.42 mmol)的THF(16 mL)和MeOH(8 mL)溶液中加入2N NaOH水溶液(1.71 mL，3.42 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释，并将得到的沉淀过滤，得到目标化合物(625 mg，61%)。
步骤3：(2S)-2-[(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸
向(2S)-2-[(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸甲酯(实施例1，步骤1；1.0 g，2.15 mmol)的THF(8 mL)和MeOH(4 mL)溶液中加入2N NaOH(2.2 mL，4.4 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液淬灭。提取有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物(910 mg，94%)，其不用更进一步纯化就使用。
步骤4：(8S,11S,14S)-14-[{(2S)-2-[(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20)3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯
按照实施例1步骤6所描述的方法，但使用步骤4的酸(2S)-2-[(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸，制备标题化合物。
步骤5：(8S,11S,14S)-14-[{(2S)-2-[(3-氨基丙酰基)氨基]-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯
按照实施例1步骤2的方法，但使用步骤4的(8S,11S,14S)-14-[{(2S)-2-[(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酰基}(甲基)氨基]-3,18-二甲氧基-11-甲基-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸甲酯,制备标题化合物。按照实施例1步骤1、6和7所描述的方法，将标题化合物转变为实施例10。仔细检查NMR光谱，发现赖氨酸残基是外消旋的。用正或反相色谱不能分离所得到的非对映异构体。发现在步骤4所描述的偶合反应期间，出现消旋现象。LRMS(ESI):(计算值) 900.44(实测值) 901.45(MH+)
实施例11(方法B)
4-[{2-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]丁-1-铵三氟乙酸盐
Figure 10077DEST_PATH_IMAGE033
步骤1：({4-[(叔丁氧羰基)氨基]丁基}氨基)乙酸甲酯
向冷的(0℃)(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁基酯(3.06 g，16.3 mmol)和DIPEA(0.502 mL，2.88 mmol)的THF(45 mL)溶液中慢慢地加入溴乙酸甲酯(0.50 mL，5.43 mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温，并搅拌16小时。向得到的反应混合物中加入盐水，并用CH2Cl2提取。将得到的混合物通过相分离器，并将有机层浓缩。用ISCO纯化粗品残余物(硅胶，24 g柱)，用CH2Cl2/MeOH(0至20%，40分钟)洗脱，得到目标物质(591 mg，42%)无色油。
用实施例1步骤2至7中描述的6个额外步骤，从({4-[(叔丁氧羰基)氨基]丁基}氨基)乙酸甲酯(步骤1)起始，制备实施例11。LRMS(ESI):(计算值) 862.43(实测值) 863.5(MH+)
实施例12(方法C)
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2S)-1-(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸
Figure 294428DEST_PATH_IMAGE034
按照实施例3所描述的方法，在步骤3中使用(2S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸，制备标题化合物。按照步骤6中描述的方法，除去BOC保护基。在最后步骤中，用反相HPLC纯化实施例12，用递增量CH3CN/水(0.1% TFA)洗脱。LRMS(ESI):(计算值) 803.35(实测值) 804.2(MH+)
实施例13(方法C)
(8S,11S,14S)-3,18-二甲氧基-11-甲基-14-(甲基{[(2R)-1-(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸。
Figure 644637DEST_PATH_IMAGE035
按照实施例3所描述的方法，在步骤3中使用(2R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸，制备标题化合物。在该顺序的最后步骤中，按照实施例1步骤4所描述的方法，将酯中间体皂化。获得净物质不需要纯化。
实施例14
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2R)-1-{3-[(6-癸基-2-萘酰)氨基]丙酰基}吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸
步骤1：6-癸基-2-萘酸甲酯
向6-溴-2-萘酸甲酯(15.0 g，56.6 mmol)、N-癸基硼酸(17.9 g，96 mmol)和碳酸钾(23.5 g，170 mmol)的脱气甲苯(283 mL)悬浮液中加入2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(7.09 g，14.87 mmol)和醋酸钯(II)(1.65 g，7.36 mmol)。在氮气氛中、在90℃下搅拌该反应混合物16小时。将得到的黑色反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩。然后通过硅胶垫过滤粗品残余物，用40% EtOAc/Hex洗脱。将滤液减压浓缩，并将粗品用ISCO纯化(硅胶，330 g柱)，用Hex/EtOAc(0%至7%)洗脱，得到目标物质(19.9 g，97%)褐色固体。
步骤2：6-癸基-2-萘酸
向6-癸基-2-萘酸甲酯(17.9 g，55.0 mmol)的THF/MeOH(3900ml，1/1)溶液中加入2M LiOH(90 mL，180 mmol)。将得到的混合物在60℃下搅拌3小时，并将有机溶剂真空除去至三分之一体积。将得到的沉淀过滤，而后将其悬浮在10% HCl水溶液中。过滤白色固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(14.0 g，81%)白色固体。
按照实施例3所描述的方法，在步骤1中使用6-癸基-2-萘酸，在步骤3中使用(2S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸，制备实施例14。按照步骤6中描述的方法，除去BOC保护基。在最后步骤，用ISCO(硅胶)、用CH2Cl2/MeOH/1% AcOH(5至25%)洗脱，纯化实施例14，得到标题化合物白色固体。LRMS(ESI):(计算值) 875.45(实测值) 876.25(MH+)
实施例15
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[4-(8-苯基辛基)苯甲酰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵
Figure 791902DEST_PATH_IMAGE037
步骤1：辛-7-炔-1-基苯
在10℃，用5分钟向乙炔化锂1-2二氨乙基复合物(1.86 g，20.2 mmol)的DMSO(80 mL)溶液中逐滴加入(6-溴己基)苯(3.25 g，13.5 mmol)。将得到的混合物在10℃下搅拌45分钟，然后升温至室温。将该混合物倒入水中，用Et2O(3x)提取。将合并的有机提取物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(2.46 g，98%)黄色油。
步骤2：4-(8-苯基辛-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
将辛-7-炔-1-基苯(2.60 g，14.0 mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(1.5 g，6.98 mmol)、CuI(0.213 g，1.12 mmol)和Pd(PPh3)4(0.645 g，0.558 mmol)装到反应管中，并用氮气吹扫。加入THF(5 mL)和三乙胺(2.92 mL，20.9 mmol)，并将得到的混合物在60℃下搅拌24小时。将该混合物冷却至室温，通过硅藻土的垫过滤，浓缩。用ISCO纯化粗品(硅胶，12 g柱)，用Hex/EtOAc(0%至5%)洗脱，得到目标物质(2.23 g，99%)黄色油。
步骤3：4-(8-苯基辛基)苯甲酸甲酯
将4-(8-苯基辛-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(2.55 g，7.96 mmol)和10% Pd/C(0.85 g)在MeOH(16 mL)中的混合物、在氢气氛围中搅拌16小时。将得到的混合物在硅藻土垫上过滤，浓缩，得到目标化合物(2.48 g，96%)浅黄色油。其不用更进一步纯化就在下一步中使用。
步骤4：4-(8-苯基辛基)苯甲酸
向4-(8-苯基辛基)苯甲酸甲酯(168 mg，0.518 mmol)的MeOH/THF(2 mL，1/1)溶液中加入1N NaOH(7.77 mL，7.77 mmol)。将该混合物在室温下搅拌24小时。将得到的溶液浓缩，使用1N HCl将残留的水溶液酸化至pH2，用CH2Cl2提取。将有机提取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(160 mg，100%)无色油。该物质不用更进一步纯化就用于下一步。
按照实施例3所描述的方法，在步骤1中使用4-(8-苯基辛基)苯甲酸，制备实施例15。用反相HPLC(在MAX-RP柱上)纯化实施例15，用CH3CN/H2O(0.1% TFA)、递增量的CH3CN(35至60%)洗脱。LRMS(ESI):(计算值) 904.47(实测值) 905.50(MH+)。
实施例16(方法C)
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-5-[(3-{[(4’-壬基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]-6-氧代己-1-铵三氟乙酸盐
Figure 981575DEST_PATH_IMAGE038
步骤1：4’-壬-1-炔-1-基联苯-4-甲酸甲酯
向壬-1-炔(1.26 g，10.2 mmol)和4’-溴联苯-4-甲酸甲酯(1.48 g，5.08 mmol)的DMF(20ml)溶液中加入DIPEA(2.66 mL，15.3 mmol)和CuI(0.194 g，1.02 mmol)。用氮气吹扫几次之后，加入Pd(PPh3)4(0.292 g，0.25 mmol)，并将该混合物在80℃搅拌过夜。将得到的反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。用10% HCl、盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。在ISCO(硅胶，80g 柱)上纯化该混合物，用Hex/EtOAc(0至10%)洗脱。然后，将该产物在热己烷中重结晶，得到目标物质(575 mg，34%)白色固体。
步骤2：4’-壬基联苯-4-甲酸
将4’-壬-1-炔-1-基联苯-4-甲酸甲酯(575 mg，1.72 mmol)和10% Pd/C(183 mg)的混合物在MeOH(10 mL)/THF(1ml)中、在氢气氛围中搅拌16小时。将得到的混合物在硅藻土垫上过滤，浓缩，得到4’-壬基联苯-4-甲酸甲酯(550 mg，95%)浅黄色油。将后者按照实施例15步骤4描述的方法进行皂化，得到标题化合物。
按照实施例3所描述的方法，在步骤1中使用4’-壬基联苯-4-甲酸，制备实施例16。用反相HPLC(在MAX-RP柱上)纯化实施例16，用CH3CN/H2O(0.1% TFA)、递增量的CH3CN(40至80%)洗脱。LRMS(ESI):(计算值) 918.49(实测值) 919.45(MH+)。
实施例17(方法C)
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-5-({3-[(6-癸基-2-萘酰)氨基]丙酰基}氨基)-6-氧代己-1-铵三氟乙酸盐
按照实施例3所描述的方法，在步骤1中使用6-癸基-2-萘酸(实施例14，步骤2)，制备实施例17。用反相HPLC(在MAX-RP柱上)纯化实施例15，用CH3CN/H2O(0.1% TFA)、递增量的CH3CN(40至80%)洗脱。LRMS(ESI):(计算值) 906.49(实测值) 907.45(MH+)。
实施例18(方法C)
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2)-1-(3-{[(4’-壬基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸
Figure 385191DEST_PATH_IMAGE040
按照实施例3所描述的方法，在步骤1中使用4’-壬基联苯-4-甲酸(实施例16，步骤4)，在步骤3中使用(2S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸，制备实施例18。按照步骤6中描述的方法，除去BOC保护基。用反相HPLC(在MAX-RP柱上)纯化实施例18，用CH3CN/H2O(0.1% TFA)、递增量的CH3CN(40至80%)洗脱。LRMS(ESI):(计算值) 887.45(实测值) 888.40(MH+)。
实施例19(方法C)
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2)-1-(3-{[(4’-壬基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氮杂环丁烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸
Figure 123078DEST_PATH_IMAGE041
按照实施例3所描述的方法，在步骤1中使用4’-壬基联苯-4-甲酸(实施例16，步骤4)，在步骤3中使用(2S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸，制备实施例19。按照步骤6中描述的方法，除去BOC保护基。用反相HPLC(在MAX-RP柱上)纯化实施例19，用CH3CN/H2O(0.1% TFA)、递增量的CH3CN(40至80%)洗脱。LRMS(ESI):(计算值) 873.43(实测值) 874.30(MH+)。
实施例20(方法C)
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2R)-1-{3-[(6-癸基-2-萘酰)氨基]丙酰基}氮杂环丁烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸
Figure 483652DEST_PATH_IMAGE042
按照实施例3所描述的方法，在步骤1中使用6-癸基-2-萘酸(实施例14，步骤2)，在步骤3中使用(2S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸，制备实施例20。按照步骤6中描述的方法，除去BOC保护基。用反相HPLC(在MAX-RP柱上)纯化实施例20，用CH3CN/H2O(0.1% TFA)、递增量的CH3CN(40至80%)洗脱。LRMS(ESI):(计算值) 861.43(实测值) 862.30(MH+)。
实施例21-67
使用与前述反应路线和实施例所描述方法类似的方法，制备实施例21-67。
Figure 808454DEST_PATH_IMAGE043
Figure 178256DEST_PATH_IMAGE044
Figure 6535DEST_PATH_IMAGE045
Figure 350108DEST_PATH_IMAGE047
Figure 523601DEST_PATH_IMAGE048
Figure 973430DEST_PATH_IMAGE049
Figure 941386DEST_PATH_IMAGE050
Figure 975201DEST_PATH_IMAGE051
Figure 686805DEST_PATH_IMAGE052
Figure 489676DEST_PATH_IMAGE053
Figure 628533DEST_PATH_IMAGE054
Figure 149644DEST_PATH_IMAGE055
Figure 399360DEST_PATH_IMAGE056
Figure 820852DEST_PATH_IMAGE057
Figure 68294DEST_PATH_IMAGE058
实施例68
抑制SpsB酶活性
在基于荧光的试验中，使用细菌膜片段作为SpsB的源，测定信号肽酶酶活性(参见Bruton等人，2003, Eur J Med Chem 38:351-356)。SpsB底物是合成的脂肽，癸酰基-K(DABCYL)-TPTAKA↓ASKKD-D(EDANS)-NH2(由JPT Peptide Technologies，Berlin，Germany制备)。用20μM肽底物(Km ≈ 5μM)进行试验，加入酶来起始反应(最终蛋白浓度为0.6 mg/ml)。以荧光增加的形式测定肽底物的SpsB介导的断裂(激发340 nm/发射460 nm)。结果在表1中。
测定最小和协同抑制浓度
将MB 5393(COL)(甲氧西林耐受性金黄色酿脓葡萄球菌)接种到胰蛋白胨大豆肉汤(TSB，BBL)中，并在湿润的培养箱中生长18小时，同时在220 rpm下旋转摇动，保存在冰上，直到使用为止。
称出亚胺培南(Merck Chemical Collection)的数量，并溶解到无菌的10 mM MOPS缓冲液(pH7)中。将此溶液稀释至1600μg/mL、200μg/mL和 25μg/mL，通过0.45μm过滤器过滤-消毒。使用无菌10 mM MOPS缓冲液(pH7)，由这些溶液制备七个1:2系列稀释物。试验的最后浓度范围是128至2μg/mL、16至0.25μg/mL和 2至 0.03μg/mL。将该溶液保持冷冻，直到使用为止。
在无菌水或DMSO中制备试验化合物(实施例1-67)，浓度为3.2 mg/ml。使用无菌水，由此溶液制备11个系列的1:2稀释物。试验的最后浓度范围是64至0.0313μg/mL。将该溶液保持冷冻，直到使用为止。
在96孔U底微量滴定盘中，在微生物生长培养基中，在存在和不存在低于抑制浓度的亚胺培南(4μg/mL)的条件下，检验试验化合物的两倍系列稀释物。用细菌细胞接种该板，最后浓度为～5 x 105 CFU/mL。 将试验板在37℃培养（stationery）22-24 小时。
培养22小时之后，测定最低抑制浓度(MIC)，定义为：在不存在亚胺培南的情况下防止了所有可见生长时的抗菌素最低浓度。测定协同抑制浓度(SIC)，定义为：在亚胺培南的存在下防止了所有可见生长时的抗菌素最低浓度。结果在表1中。
表1：实施例1至67所描述的化合物的酶和抗微生物活性
  1SpsB 2MIC(μg/mL) 3SIC(μg/mL)
 
Figure 139018DEST_PATH_IMAGE059
Figure 192425DEST_PATH_IMAGE060
Figure 969888DEST_PATH_IMAGE061
实施例1 B E H
实施例2 B E H
实施例3 A D H
实施例4 C F I
实施例5 A D H
实施例6 B D H
实施例7 B D G
实施例8 B E H
实施例9 B F H
实施例10 A E H
实施例11 B F H
实施例12 B F H
实施例13 C F I
实施例14 A D G
实施例15 A D G
实施例16 A D G
实施例17 A D G
实施例18 A E H
实施例19 A E G
实施例20 A E G
实施例21 A D G
实施例22 A D G
实施例23 A D G
实施例24 A D G
实施例25 A D G
实施例26 A D G
实施例27 A D G
实施例28 A D G
实施例29 A D G
实施例30 A D G
实施例31 A D G
实施例32 A D G
实施例33 A F G
实施例34 A D G
实施例35 A D G
实施例36 A D G
实施例37 A D G
实施例38 A D G
实施例39 A D G
实施例40 A D G
实施例41 A D G
实施例42 A D H
实施例43 A D G
实施例44 A D G
实施例45 A E G
实施例46 A D G
实施例47 A E G
实施例48 A E H
实施例49 A D G
实施例50 A F H
实施例51 A D G
实施例52 A E G
实施例53 A D G
实施例54 A D G
实施例55 A D H
实施例56 A E H
实施例57 A D G
实施例58 A D G
实施例59 A E H
实施例60 B E G
实施例61 B D H
实施例62 B D G
实施例63 B D G
实施例64 B D G
实施例65 B E G
实施例66 B D G
实施例67 B F I
提供于实施例中的化合物针对SpsB通常具有小于30 nM的IC50值，针对MRSA Col菌株具有小于8μg/ml的MIC值。此外，提供于实施例中的许多化合物表现出了与碳青霉烯抗菌素亚胺培南的高度协同作用。
实施例69：棋盘研究（Checkerboard studies）
棋盘方法是体外评价抗微生物联用药的最常使用的技术。参见Antibiotics in Laboratory Medicine, Victor Lorian ed., 2005)。棋盘包括二维稀释模式：纵行，其中每个孔含有相同数量的药物A(沿着X轴稀释两倍)；和横行，其中每个孔含有相同数量的药物B(沿着Y轴稀释两倍)。结果是，每个孔含有两种试验药物的独特的联用形式。还试验的是单独的每个药剂的抗微生物活性。
在微生物生长培养基(脑心浸液肉汤或阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤+ 2% NaCl)中，将亚胺培南沿着96孔U型底微量滴定盘(Fisher Scientific)的Y轴连续稀释两倍。在微生物生长培养基中，将实施例1-67所提供的化合物沿着96孔U型底微量滴定盘的X轴连续稀释。将板用细菌细胞接种(在37℃下，生长在胰蛋白胨大豆肉汤中18小时，同时旋转摇动)，达到～5 x 105 CFU/mL的最后浓度。将试验板静止不动的（stationery）在37℃下培养22-24小时。每个药剂的最低抑制浓度(MIC)定义为：完全抑制可见生长所必需的药剂的最小浓度。
在图1所示的等效线图解中，说明了SpsB抑制剂和β-内酰胺抗菌素之间的协同作用。在该图示中，将数据表示为部分抑制浓度(FIC)，定义为：一种化合物在另一种化合物存在下的MIC与其单独存在时的MIC之间的比例。将FIC对彼此画出曲线制图，并且当至少一个点落在协同作用线(从一个轴上的0.5至另一个轴上的0.5)下面时，观察到协同作用。该线表示FIC的和等于0.5的点，在该线下面显著地背离简单的加和(考虑到该试验固有的2倍误差)。图1的等效线图解清楚地说明了亚胺培南和实施例3联用在测定细菌繁殖的体外实验中的协同效应。向亚胺培南中加入提高数量的实施例3或反之向实施例3中加入提高数量的亚胺培南都可以降低它们相应的MIC(这种情况是协同作用的象征)。
实施例70：在小鼠模型中对多药耐受性金黄葡萄球菌的联用药研究
扩散和大腿深部MRSA感染的小鼠模型
在感染实验之前，在第4天(250 mg/kg，扩散)或第4/第1天(150/100 mg/kg，大腿深部)，通过腹膜内注射环磷酰胺(Mead Johnson Pharmaceuticals)，使雌性小鼠BALB/c小鼠(20-25 g)的中性粒细胞减少。在第0天，通过腹膜内(扩散)或肌内(大腿深部)注射0.1 ml(含有～1-5 x 104 CFU金黄葡萄球菌(菌株B，MRSA COL))，使中性粒细胞减少的小鼠感染。利奈唑胺(Linezolid)(Zyvox IV溶液，Bell Medical)用作试验对照。感染后15分钟，在使用或不使用亚胺培南/西司他丁(6/50 mg/kg SC TID，扩散；10/50 mg/kg SC TID，大腿深部)的条件下，皮下(SC)给予递增剂量的实施例3(20、40和80 mg/kg)或载体(TID)。给药后24小时，使小鼠安乐死，无菌取出感染的肾(扩散)或大腿(大腿深部)，放入4 ml无菌磷酸盐缓冲盐水(Fisher Scientific)中，并使用Polytron(Brinkmann Instruments)进行均化。将均浆在9.9 ml无菌盐水中连续地稀释100倍，并涂覆在甘露醇盐琼脂板上。将板在35℃下培养48小时，并测定每个大腿残留的细菌的菌落形成单位(CFU)。
结果
在扩散(图2A)或大腿深部(图2B)模型中的MRSA COL感染的动物，相对于赋形剂治疗，单独给予递增剂量的实施例3对MRSA COL细菌负荷产生可以忽略的抗菌效果。这些剂量的实施例3与非有效剂量的亚胺培南/西司他丁(在扩散或大腿深部模型中分别为6或10 mg/kg SC，TID)共同给予，可以导致细菌负荷的对数减少2-3，这与实施例3依赖性增强亚胺培南的活性一致。

Claims (31)

1.式I的化合物∶
Figure DEST_PATH_IMAGE001
(I)
或其可药用盐，其中
R1选自C(R6)O，C(R6)2OR6，COOR6或CONR7R8；
R2和R3独立地选自H，卤素，OR6，SR6，SO2R6和NR7R8；
R4和R5独立地选自氢，C1至C21烷基，环烷基，烯基，环烯基和芳基，其中该烷基、环烷基、烯基、环烯基或芳基任选被一个或多个C1-C4烷基、-NR7R8、胍、-OR6、OCONR7R8、COR6、CONR7R8、CN、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、F、Cl、Br、I或CF3取代；
或R4和R5与它们直接连接的原子一起形成4至5元杂环，其任选被一个或多个C1-C4烷基、-NR7R8、胍、-OR6、OCONR7R8、COR6、CONR7R8、CN、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、F、Cl、Br、I或CF3取代；
Q是AryA或HetA；
AryA是任选被一个或多个下述基团取代的芳基：AryB，任选被AryB取代的R6，任选被AryB取代的C1至C21烷基，任选被AryB取代的C1至C21烯基，或任选被AryB取代的C1至C21炔基；
HetA是任选被一个或多个下述基团取代的杂芳基：AryB，任选被AryB取代的R6，任选被AryB取代的C1至C21烷基，任选被AryB取代的C1至C21烯基，或任选被AryB取代的C1至C21炔基；
AryB是任选被C1至C21烷基或苯基取代的芳基；
R6、R7、R8独立地选自H和C1至C6烷基，其中该烷基任选被一个或多个-OR9、OCONR10R11、OCOR9、COR9、CO2R9、CONR10R11、CN、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、F、Cl、Br、I或CF3取代，和
R9、R10和R11独立地选自H和C1至C4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是CH2OH，COOH或CONH2。
3.权利要求1或2的化合物，其中
R2和R3独立地选自H和OR6。
4.权利要求3的化合物，其中
R2和R3独立地选自H，OH和OCH3。
5.权利要求1至4的任一项的化合物，其中
R4和R5是H或C1至C21烷基，其中该烷基任选被胺、胍或-NR7R8取代。
6.权利要求1至4的任一项的化合物，其中R4和R5是H或C1至C21烷基，其中该烷基任选被胺、胍或-NR7R8取代，且其中R7和R8独立地选自C1至C6烷基。
7.权利要求1至6的任一项的化合物，其中
Q是
Figure 891537DEST_PATH_IMAGE002
,
Figure DEST_PATH_IMAGE003
,
Figure 870994DEST_PATH_IMAGE004
,
,
Figure 650731DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
8.权利要求1至6的任一项的化合物，其中Q是
Figure 108258DEST_PATH_IMAGE008
其中R12是C1至C12烷基。
9.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
5-(R,S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
(5R)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
(5R,S)-6-[[(7S,10S,13S)-3,18-二羟基-13-(羟甲基)-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
6-[[(7S,10S,13S)-13-(氨基羧基)-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-({3-[(1,1’:4’,1”-联三苯-4-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)己-1-铵；
({(4S)-5-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-5-氧代-4-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]戊基}氨基)(亚氨基)甲铵；
6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
5-{[3-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰基}氨基)丙酰基]氨基}-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代己-1-铵；
4-[{2-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]丁-1-铵；
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2S)-1-(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸；
(8S,11S,14S)-3,18-二甲氧基-11-甲基-14-(甲基{[(2R)-1-(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸；
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2R)-1-{3-[(6-癸基2-萘酰)氨基]丙酰基}吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸；
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[4-(8-苯基辛基)苯甲酰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-5-[(3-{[(4’-壬基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]-6-氧代己-1-铵；
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-5-({3-[(6-癸基-2-萘酰)氨基]丙酰基}氨基)-6-氧代己-1-铵；
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2)-1-(3-{[(4’-壬基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸；
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2)-1-(3-{[(4’-壬基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氮杂环丁烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸；和
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2R)-1-{3-[(6-癸基-2-萘酰)氨基]丙酰基}氮杂环丁烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸。
10.药物组合物，其包含有效量的权利要求1至9的任一项的化合物和可药用载体。
11.权利要求10的药物组合物，进一步包含有效量的β-内酰胺抗菌素。
12.权利要求11的药物组合物，其中β-内酰胺抗菌素是碳青霉烯，头孢霉素，单内酰胺或青霉素。
13.权利要求12的药物组合物，其中β-内酰胺抗菌素是碳青霉烯抗菌素。
14.权利要求13的药物组合物，其中碳青霉烯抗菌素是亚胺培南或厄他培南(ertapenem)。
15.权利要求11至14的任一项的药物组合物，其进一步包含β-内酰胺酶抑制剂。
16.权利要求13至15的任一项的药物组合物，其进一步包含DHP抑制剂。
17.权利要求16的药物组合物，其中DHP抑制剂是西司他丁。
18.在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗细菌感染的方法，该方法包括：给予所述患者有效治疗细菌感染数量的权利要求1至9的任一项的化合物与可药用β-内酰胺抗菌素的联用药。
19.权利要求18的方法，其中所述细菌感染是甲氧西林耐受性金黄色酿脓葡萄球菌或甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌感染。
20.权利要求18或19的方法，其中β-内酰胺抗菌素是碳青霉烯，头孢霉素，单内酰胺或青霉素。
21.权利要求20的方法，其中β-内酰胺抗菌素是碳青霉烯抗菌素。
22.权利要求21的方法，其中碳青霉烯抗菌素是亚胺培南或厄他培南(ertapenem)。
23.权利要求18至22的任一项的方法，其进一步包括：给予β-内酰胺酶抑制剂。
24.权利要求21至23的任一项的方法，其进一步包括：给予DHP抑制剂。
25.权利要求24的方法，其中DHP抑制剂是西司他丁。
26.权利要求18至25的任一项的方法，其中顺序给予权利要求1至9的任一项的化合物和β-内酰胺抗菌素。
27.权利要求26的方法，其中彼此在一个小时之内给予权利要求1至9的任一项的化合物和β-内酰胺抗菌素。
28.权利要求18至27的任一项的方法，其中同时给予权利要求1至9的任一项的化合物和β-内酰胺抗菌素。
29.权利要求28的方法，其中在相同制剂中给予权利要求1至9的任一项的化合物和β-内酰胺抗菌素。
30.权利要求18至29的任一项的方法，其中化合物选自∶
6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
5-(R,S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
(5R)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
(5R,S)-6-[[(7S,10S,13S)-3,18-二羟基-13-(羟甲基)-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
6-[[(7S,10S,13S)-13-(氨基羧基)-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-({3-[(1,1’:4’,1”-联三苯-4-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)己-1-铵；
({(4S)-5-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-5-氧代-4-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]戊基}氨基)(亚氨基)甲铵；
6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
5-{[3-({4-[(4-丁基苯基)乙炔基]苯甲酰基}氨基)丙酰基]氨基}-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代己-1-铵；
4-[{2-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二甲氧基-10-甲基-8,11-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]丁-1-铵；
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2S)-1-(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸；
(8S,11S,14S)-3,18-二甲氧基-11-甲基-14-(甲基{[(2R)-1-(3-{[(4’-丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸；
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2R)-1-{3-[(6-癸基2-萘酰)氨基]丙酰基}吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸；
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代-5-[(3-{[4-(8-苯基辛基)苯甲酰基]氨基}丙酰基)氨基]己-1-铵；
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-5-[(3-{[(4’-壬基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]-6-氧代己-1-铵；
(5S)-6-[[(7S,10S,13S)-13-羧基-3,18-二羟基-10-甲基-8,11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-7-基](甲基)氨基]-5-({3-[(6-癸基-2-萘酰)氨基]丙酰基}氨基)-6-氧代己-1-铵；
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2)-1-(3-{[(4’-壬基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)吡咯烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸；
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2)-1-(3-{[(4’-壬基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氮杂环丁烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸；和
(8S,11S,14S)-3,18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[(2R)-1-{3-[(6-癸基-2-萘酰)氨基]丙酰基}氮杂环丁烷-2-基]羰基}氨基)-10,13-二氧代-9,12-二氮杂三环[13.3.1.12,6]二十碳-1(19),2(20),3,5,15,17-六烯-8-甲酸。
31.权利要求1至9的任一项的化合物用于制备治疗细菌感染的药物的用途，该化合物与可药用β-内酰胺抗菌素联用。
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