CN102936225A - 一种含溴甲基、羟甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含溴甲基、羟甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。其先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，最后与NBS反应得到式I化合物。进而再制备式I-1化合物和式I-2化合物。该方法与已有方法相比，反应条件较温和，所使用的试剂比较便宜，产率较高。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种含溴甲基、羟甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙（rosuvastatin calcium），CAS No：147098-20-2，化学名：双-[(E)-7[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐(2:1)，分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca，分子量：1001.15，是由日本Shionogi公司研发的全合成单一对映异构体的新一代他汀类血脂调节药，属于氨基嘧啶衍生物，能强力抑制HMG-CoA还原酶，并具有肝细胞作用选择性。降低低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的作用在已上市的他汀类药物中最优。结构式如下：
含溴甲基、羟甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶类化合物I、I-1和I-2是制备瑞舒伐他汀钙的重要中间体。
专利US20050124639和专利EP521471分别公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中，就涉及到所述中间体I、I-1和I-2的制备方法，主要步骤如下所示：
上述专利公开的合成方法需要用到的试剂DDQ（2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌）毒性很大；TPAP（四正丙基过钌(VII)酸铵）和DIBAL-H（二异丁基氢化铝）价格昂贵；DIBAL-H还原需在低温下反应，生产成本较大，不利于工业化生产；反应收率不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含溴甲基、羟甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶类化合物I、I-1及I-2的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种含溴甲基的瑞舒伐他汀钙中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶类化合物（即式I化合物）的制备方法，其先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，最后与NBS反应得到式I化合物。
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一种含甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶类化合物（即式I-2化合物）的制备方法，其先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，随后与NBS反应得到式I化合物，最后分别与碘化钠和乙酸酐反应合成式I-2化合物。
化合物I、I-1及I-2的制备方法的反应过程可用下式总体概括：
本发明中的各步反应详述如下：
（a）对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯在惰性气体保护及氢化钠的作用下于60～90℃进行反应制备化合物V；其中对氟基苯乙酮、异丁酸乙酯和氢化钠的摩尔比为1：1～1.5：1.5～4。
一种更优选的反应过程为：氮气保护下，将1.5～4倍量的氢化钠（物质的量为单位）溶于有机溶剂，搅拌下滴加1倍量的对氟基苯乙酮（物质的量为单位）和1～1.5倍量的异丁酸乙酯（物质的量为单位）的有机溶液。在60～90°C搅拌反应4～8h，最后经分离提纯得到式V的化合物。反应选用的有机溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正丙醚、异丙醚、乙基正丁基醚、正丁醚或正戊醚，优选1,4-二氧六环。
（b）化合物V在惰性气体保护及碳酸钾的存在下与碘甲烷进行反应得到式IV化合物；其中化合物V、碳酸钾与碘甲烷的摩尔比为1：1～1.5：1～2。
一种更优选的反应过程为：氮气保护下，将1倍量的化合物V（物质的量为单位），1～1.5倍量的碳酸钾（物质的量为单位）和1～2倍量的碘甲烷（物质的量为单位）溶于有机溶剂，室温搅拌反应24～72h，最后经分离提纯得到式IV的化合物。反应选用的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷，优选丙酮。
（c）化合物IV与甲基胍盐酸盐和碳酸铯在60～80℃下反应得到式III化合物；其中化合物IV、甲基胍盐酸盐与碳酸铯的摩尔比为1：1～1.5：1.5～3。
一种更优选的反应过程为：将1倍量的化合物IV（物质的量为单位），1～1.5倍量的甲基胍盐酸盐（物质的量为单位）和1.5～3倍量的碳酸铯（物质的量为单位）溶于有机溶剂，在60～80°C下搅拌反应12～36h，最后经分离提纯得到式III的化合物。反应选用的有机溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃或1,4-二氧六环，优选2-甲基四氢呋喃。
（d）式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯在惰性气体保护下于-10～10℃反应制备式II化合物；其中式III化合物、三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比为1：3～5：2～3。
一种更优选的反应过程为：氮气保护下，将1倍量的化合物III（物质的量为单位）溶于有机溶剂，在-10～10°C下，加入3～5倍量的三乙胺（物质的量为单位），搅拌10～30min。再滴加2～3倍量的甲磺酰氯（物质的量为单位）的有机溶液，于-10～10°C继续搅拌反应6～12h，最后经分离提纯得到式II的化合物。反应选用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯或二甲苯，优选二氯甲烷。
（e）式II化合物与NBS在光反应器中于20～40℃下光照搅拌反应得到式I化合物；其中式II化合物与NBS的摩尔比为1：2～2.5。
一种更优选的反应过程为：在光反应器中加入1倍量的化合物II（物质的量为单位），2～2.5倍量的NBS（即N-溴代丁二酰亚胺）（物质的量为单位）和有机溶剂，氮气吹10min～30min，在20～40°C光照搅拌反应15～20h，最后经分离提纯得到式I的化合物。反应选用的有机溶剂为四氯化碳或乙腈，优选四氯化碳。
（f）式I化合物先溶于有机溶剂中，再加入水进行反应制备式I-1化合物；所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇或丙酮。
一种更优选的反应过程为：将1倍量的化合物I（物质的量为单位）溶于有机溶剂，加水搅拌回流反应4～8h，最后经分离提纯得到式I-1的化合物。反应选用的有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇或丙酮，优选四氢呋喃。
（g）式I化合物先在惰性气体保护及碳酸氢钠存在下与碘化钠于10～30℃反应，再升温至60～80℃与乙酸酐反应，得到式I-2化合物；其中式I化合物、碳酸氢钠、碘化钠与乙酸酐的摩尔比为1：2～2.5：0.1～0.2：3～4；I化合物与碘化钠反应的溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃。
一种更优选的反应过程为：氮气保护下，将2～2.5倍量的碳酸氢钠（物质的量为单位）和0.1～0.2倍量的碘化钠（物质的量为单位）溶于有机溶剂，保持温度在10～30°C，缓慢滴加1倍量的化合物I（物质的量为单位）的有机溶液。在10～30°C下搅拌反应60～80h，再升温至60～80°C，滴加3～4倍量的乙酸酐，继续搅拌反应2～4h，最后经分离提纯得到式I-2的化合物。反应选用的有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃，优选二甲亚砜。
本发明的有益效果：该方法与已有方法相比，反应条件较温和，所使用的试剂比较便宜，产率较高。
具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明。
实施例1：1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1,3-二酮（化合物V）的合成
氮气保护下，往500mL三口烧瓶中加入氢化钠12.18g（0.3mol）和150mL 1,4-二氧六环，强烈搅拌下，滴加对氟基苯乙酮13.81g（0.1mol）和异丁酸乙酯11.62g（0.1mol）溶于100mL 1,4-二氧六环的溶液。反应液于85°C搅拌反应6h，再冷却至室温，倒入400mL冰盐酸（2M）中，搅拌。用250mL乙酸乙酯萃取，再依次用100mL水和100mL食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，将滤液浓缩，最后经减压蒸馏得液体V，产率85%，核磁数据（1HNMR,500MHz,内标TMS,溶剂CDCl3）如下：δppm 7.93-7.87(m,2H,Ar-H),7.18-7.12(m,2H,Ar-H),4.15(s,1H,CH2),2.61(m,1H,CH of iPr),1.32(d,J=7.0Hz,3H,CH3),1.26(d,J=7.0Hz,3H,CH3)。
实施例2：1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基戊-1,3-二酮（化合物IV）的合成
氮气保护下，往100mL三口烧瓶中依次加入化合物（V）6.25g（30mmol），碳酸钾4.14g（30mmol），2.85mL碘甲烷（45mmol）和15mL丙酮，室温搅拌反应48h。向反应液中加入10mL正庚烷，过滤出固体，再用20mL丙酮/正庚烷（1:1）洗涤。合并有机层，减压蒸去溶剂，残余物用10mL乙酸乙酯溶解。溶液依次用12mL盐酸（2M），10mL饱和碳酸氢钠溶液，20mL水和10mL食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸去溶剂得白色固体IV，产率96%，熔点为44-45°C，核磁数据（1HNMR,500MHz,内标TMS,溶剂CDCl3）如下：δppm 7.98-7.92(m,2H,Ar-H),7.12-7.08(m,2H,Ar-H),4.62(q,J=7.0Hz,1H,CH),2.72(m,1H,CH of iPr),1.38(d,J=6.9Hz,3H,CH3),1.03(d,J=6.9Hz,3H,CH3 of iPr),0.98(d,J=6.8Hz,3H,CH3ofiPr)。
实施例3：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N,5-二甲基嘧啶-2-胺（化合物III）的合成
往100mL三口烧瓶中依次加入化合物（IV）2.00g（9.0mmol），甲基胍盐酸盐0.98g（9.0mmol）和碳酸铯5.86g（18.0mmol）溶于20mL 2-甲基四氢呋喃的溶液，混合物于70°C下搅拌反应24h。冷却至室温，加入20mL水，分层，水层用20mL 2-甲基四氢呋喃萃取，再用20mL食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物用40mL水/甲醇（1:1）洗涤，过滤，干燥得黄色固体III，产率93％，熔点为140-141°C，核磁数据（1HNMR,500MHz,内标TMS,溶剂CDCl3）如下：δppm 7.52-7.47(m,2H,Ar-H),7.16-7.10(m,2H,Ar-H),4.98(s,1H,NH),3.18(m,1H,CH of iPr),2.98(d,J=5.1Hz,3H,NCH3),2.12(s,3H,Ar-CH3),1.25(d,J=6.8Hz,6H,CH3 of iPr)。
实施例4：5-甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶（化合物II）的合成
氮气保护下，往100mL三口烧瓶中加入化合物（III）3.89g（15mmol）和60mL二氯甲烷，冷却至-5°C，加入8.4mL三乙胺（60mmol），搅拌反应10min。向反应液中缓慢滴加2.9mL甲磺酰氯（37.5mmol）溶于5mL无水二氯甲烷的溶液，于-5°C继续搅拌反应10h。再加入20mL二氯甲烷，缓慢升温至室温，加30mL水洗涤。水层用20mL二氯甲烷萃取，有机层依次用80mL盐酸（1M），80mL饱和碳酸氢钠溶液和60mL食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸出大部分溶剂，向残余物中加入30mL甲醇，静置，过滤，干燥，得白色固体II，产率92%，熔点为118-119°C，核磁数据（1HNMR,500MHz,内标TMS,溶剂CDCl3）如下：δppm 7.59-7.55(m,2H,Ar-H),7.18-7.12(m,2H,Ar-H),3.55(s,3H,CH3SO2),3.51(s,3H,NCH3),3.29(m,1H,CH of iPr),2.28(s,3H,Ar-CH3),1.31(d,J=6.8Hz,3H,CH3 of iPr),1.29(d,J=6.7Hz,3H,CH3 of iPr)。
实施例5：5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶化合物I）的合成
将化合物（II）4.05g（12mmol），NBS 4.81g（27mmol）和80mL四氯化碳加入光反应器中，氮气吹20min，室温光照搅拌反应18h，用100mL水稀释，过滤收集沉淀，再依次用50mL水和50mL甲醇/水（1:9）洗涤，干燥得黄色固体I，产率86%，熔点为142-143°C，核磁数据（1HNMR,500MHz,内标TMS,溶剂CDCl3）如下：δppm 7.82-7.78(m,2H,Ar-H),7.25-7.18(m,2H,Ar-H),4.49(s,2H,CH2),3.56(s,3H,CH3SO2),3.52(s,3H,NCH3),3.47(m,1H,CH of iPr),1.35(d,J=6.7Hz,6H,CH3 of iPr)。
实施例6：5-(羟甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶（化合物I-1）的合成
往100mL单口烧瓶中加入化合物（I）1.5g（3.6mmol），40mL四氢呋喃和30mL水，搅拌回流反应6h。减压脱除溶剂，残余物用60mL 2-甲基四氢呋喃溶解，再用30mL食盐水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱除溶剂得白色固体I-1，产率100%，熔点为132-133°C，核磁数据（1HNMR,500MHz,内标TMS,溶剂CDCl3）如下：δppm 7.85-7.80(m,2H,Ar-H),7.18-7.12(m,2H,Ar-H),4.63(s,2H,CH2),3.57(s,3H,CH3SO2),3.54(s,3H,NCH3),3.49(m,1H,CH ofiPr),2.32(s,1H,OH),1.34(d,J=6.8Hz,6H,CH3 of iPr)。
实施例7：5-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶（化合物I-2）的合成
氮气保护下，往250mL三口烧瓶中加入碳酸氢钠1.0g（12.0mmol），碘化钠0.09g（0.6mmol）和25mL二甲亚砜，保持温度在20°C，缓慢滴加化合物（I）2.5g（6.0mmol）溶于25mL二甲亚砜的溶液。先在20°C下搅拌反应70h，再升温至70°C，滴加3.85mL乙酸酐（42.0mmol），继续搅拌反应3h。冰浴冷却，向反应液中缓慢加入50mL水，过滤收集沉淀，再依次用25mL水和25mL甲醇洗涤，减压干燥后得白色固体I-2，产率95%，熔点为147-148°C，核磁数据（1HNMR,500MHz,内标TMS,溶剂CDCl3）如下：δppm 9.97(s,1H,CHO),7.66-7.61(m,2H,Ar-H),7.27-7.20(m,2H,Ar-H),4.01(m,1H,CH ofiPr),3.64(s,3H,CH3SO2),3.55(s,3H,NCH3),1.32(d,J=6.7Hz,6H,CH3 of iPr)。
虽然已经用优选实施例详述了本发明，然而其并非用于限定本发明。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，应当可以作出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权力要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，最后与NBS反应得到式I化合物，其过程为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯在惰性气体保护及氢化钠的作用下于60～90℃进行反应制备化合物V；其中对氟基苯乙酮、异丁酸乙酯和氢化钠的摩尔比为1：1～1.5：1.5～4；该反应溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正丙醚、异丙醚、乙基正丁基醚、正丁醚或正戊醚。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物V在惰性气体保护及碳酸钾的存在下与碘甲烷进行反应得到式IV化合物；其中化合物V、碳酸钾与碘甲烷的摩尔比为1：1～1.5：1～2；该反应的溶剂选自丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物IV与甲基胍盐酸盐和碳酸铯在60～80℃下反应得到式III化合物；其中化合物IV、甲基胍盐酸盐与碳酸铯的摩尔比为1：1～1.5：1.5～3；该反应的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃或1,4-二氧六环。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯在惰性气体保护下于-10～10℃反应制备式II化合物；其中式III化合物、三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比为1：3～5：2～3；该反应的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯或二甲苯。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式II化合物与NBS在光反应器中于20～40℃下光照搅拌反应得到式I化合物；其中式II化合物与NBS的摩尔比为1：2～2.5；该反应的溶剂选自四氯化碳或乙腈。
7.一种式I-1化合物的制备方法，其特征在于先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，随后与NBS反应得到式I化合物，最后与水反应获得式I-1化合物；其过程为：
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于式I化合物先溶于有机溶剂中，再加入水进行反应制备式I-1化合物；所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇或丙酮。
9.一种式I-2化合物的制备方法，其特征在于先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，随后与NBS反应得到式I化合物，最后分别与碘化钠和乙酸酐反应合成式I-2化合物，其过程为：
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于式I化合物先在惰性气体保护及碳酸氢钠存在下与碘化钠于10～30℃反应，再升温至60～80℃与乙酸酐反应，得到式I-2化合物；其中式I化合物、碳酸氢钠、碘化钠与乙酸酐的摩尔比为1：2～2.5：0.1～0.2：3～4；I化合物与碘化钠反应的溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃。
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