CN102921038B - 制备具有形状记忆功能的多孔支架的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备具有形状记忆功能的多孔支架的方法，将组织工程多孔支架与药物缓释功能和支架的形状记忆功能有效结合在一起。先对支架基体材料聚己内酯PCL进行改性处理，制成具有化学交联结构的c-PCL后将不同粒径的造孔剂蔗糖按照一定的质量比加入到上步骤所得的聚合物材料中，经热压处理后，得多孔支架材料；再以海藻酸钠作为药物载体，所得支架材料载入不同药物，实现其药物缓释功能。经试验证明本发明所提供的制备方法能有效的降低聚合物支架材料的形状记忆恢复温度，所得支架具有良好的形状记忆性、生物相容性及可生物降解性。本发明还具有制备成本低廉，操作简单易行的优点。
Description
所属技术领域
本发明涉及生物材料及功能高分子，特别是将组织工程与药物缓释功能和支架的形状记忆功能相结合，旨在达到微创植入，促进骨组织长入的生物医学材料制造领域。
背景技术
脂肪族聚酯，如聚乳酸(PLA)、聚羟基丁酸酯(PHB)及聚己内酯(PCL)等，其结构中均含有酯键，使得它们能够被自然界中的微生物分解，因而都具有良好的生物降解性能。其中，PCL因其具有优异的力学性能、加工特性及形状记忆性能，已成为近年来研究开发的热点，其在临床上被大量应用于生物医学工程领域，如骨组织固定装置、手术缝合线、组织工程支架及药物控释体系等，被认为是具有很大发展潜力的生物可降解形状记忆聚合物。
但PCL也有一些性能上的缺陷。其熔点约为60℃左右，耐热性能及机械加工性能均不佳，且其形状记忆性能只有约20%，而形变回复温度则达到40℃以上（高于37℃的人体正常体温），这些缺陷在很大程度上限制了PCL作为临床植入材料的应用。因此，本实验中我们通过引入交联剂及增塑剂对其不足之处进行改善。
聚己内酯是一种结晶性聚合物，对其进行交联的方法主要有两种，即引入过氧化物或对其进行辐射交联。但是，目前的一些研究报道指出，PCL的辐射交联效率是比较低的，在交联的同时，裂解也在进行，且占据了主导地位。当辐射剂量较高时，还会引起PCL的拉伸强度及断裂伸长率下降。
组织工程支架是组织工程的重要组成部分，良好的支架材料是具有一定稳定性的三维支架，例如长方体、立方体、圆柱体等，以便于植入体内后形成一个较固定的新生组织生长空间，但临床上很多骨缺损均为非规则性缺损，形状固定的材料难以完整修复缺损空间。同时随着医疗科技的飞速发展，良好的骨组织工程材料应最大限度地减少材料对机体的长期影响，大多患者希望植入物在体内只是起到暂时替代作用，随着自身骨组织的再生，植入材料逐渐降解吸收。而不同类型和部位的骨缺损要求材料还应具有良好的机械性能，易于加工成型，可改变成易于植入人体的各种形状，植入人体后，在人体温度下恢复成治疗需要的形状。基于这些要求，可降解的形状记忆材料(Shape-Memory Polymers，SMP)以其灵活的可变型性，可适应不同形状的骨缺损，为组织工程修复骨缺损提供一种新的研究方向。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的是研究提供一种上述具有形状记忆功能的组织工程多孔支架，用以替代及修复非承重部位骨组织如颌面骨的损伤。
本发明的目的是通过如下的手段实现的。
制备具有形状记忆功能的多孔支架的方法，包括以下步骤：
1）多孔支架的制备:
用过氧化苯甲酰BPO为交联引发剂，丙烯醇为增塑剂，对支架基体材料,聚己内酯基体材料PCL进行改性处理：以重量百分比PCL：BPO：丙烯醇=10：1.3：5混合，溶剂CH2Cl2用量10mL/克PCL加入其中，完全溶解后，取12g蔗糖颗粒/克PCL加入磁力搅拌，待其混合均匀后，混合物倒入培养皿中，将培养皿待溶剂完全挥发后，将所得干燥的聚合物膜粉碎，放入热压机内进行热压，压力控制为4吨，温度升至80℃，控制压力不变热压10分钟，再将温度升至130℃，热压20分钟后，将成型的支架取出，入蒸馏水中浸泡，脱出蔗糖，成为多孔支架；
2）活性药物载入
将1）所得制备的多孔支架浸泡在含有活性药物的海藻酸钠溶液中，浸泡8小时，然后取出支架进行冷冻干燥，最后将干燥的支架放入100mL 0.5g/100mL的CaCl2溶液中反应5分钟，取出并对其进行干燥，即可得载入活性药物的多孔支架。
使用时，使该支架在45℃下变形，0℃冷冻塑形，通过微创手术植入人体后可在体内温度环境下（37℃）或在体外施加一定温度（40℃）逐渐回复支架固有的孔隙度及孔径大小的固有形态，从而为组织生长提供支架环境，再通过海藻酸钙凝胶层中的药物缓释，促进组织生长和愈合。
本发明通过引入交联剂及增塑剂对聚己内酯基体材料PCL不足之处进行改善，以制备用于修复口腔颌面部等非承重部位骨组织因肿瘤、外伤等造成骨缺损的可降解形状记忆聚合物多孔支架材料。通过合成热致型可降解的形状记忆聚合物材料聚己内酯及其与羟基磷灰石的复合材料，应用于骨组织工程，以期获得一种具有热致形状记忆、生物相容性好、可生物降解吸收的骨组织工程生物材料。
经过化学交联的聚己内酯虽然也具有良好的热致形状记忆性能，但却无法满足组织工程支架多孔结构的要求，即应具有适宜的孔径尺寸，较高的孔隙率以及相互贯通的孔的形态，从而利于大量细胞的种植，使细胞和组织能够正常生长，细胞外基质的形成、营养及氧气的输运、神经和血管的内长入及代谢物的排泄均能有条不紊的进行。因此在本发明中，我们还在交联聚己内酯及其与羟基磷灰石的复合材料的基础上通过致孔剂的加入赋予材料多孔结构。为了更好地促进骨组织生长，我们在多孔结构内壁吸附一层装载药物的海藻酸钙凝胶层，通过缓释药物，促进了组织生长和愈合。
本发明制备方法还具有成本低廉，操作简单易行等优点。
具体实施方式
本发明具有形状记忆功能的多孔支架的制备方法。可分为两步：
第一步：多孔支架的制备
将交联引发剂（BPO,增塑剂（丙烯醇）和不同粒径大小的造孔剂（蔗糖），以一定比例与PCL共混后，通过控制热压机温度及压力，使其在80℃熔化混匀，在130℃反应完全，即得到改性后的PCL。再将得到的PCL放置于蒸馏水中浸泡，将其中的造孔剂（蔗糖）溶出，就得到了多孔支架。同时为了更好地促进骨组织生长，还可以在高分子基体中添加一定比例的纳米羟基磷灰石颗粒，就可制备多孔复合材料支架。
第二步：装载药物的海藻酸钙凝胶多孔支架的制备
将第一步所得多孔支架放入加有药物的海藻酸钠溶液中浸泡，让海藻酸钠溶液吸附于多孔支架内壁，再通过冷冻干燥使海藻酸钠贴附在支架的孔壁上；最后将其与CaCl2溶液反应将药物固定在海藻酸钙凝胶层，从而实现药物缓释功能。
下面结合实施例对本发明的作进一步的详述。
实施例1
载药的形状记忆功能组织工程多孔支架的制备方法可分成两步：
第一步：多孔支架的制备
称取10gPCL，1.3g BPO，5.0g丙烯醇，将其混合置于烧杯中，量取100mL CH2Cl2溶剂加入其中，用磁力搅拌器加速其溶解；待烧杯中的物质完全溶解后，称取120g蔗糖颗粒加入烧杯中，磁力搅拌，待其混合均匀后，将烧杯中的混合物倒入培养皿中，将培养皿置于通风橱内，使溶剂CH2Cl2完全挥发。待溶剂完全挥发后，将所得干燥的聚合物膜粉碎，放入热压机内进行热压，压力控制为4吨，温度升至80℃，控制压力不变热压10分钟，再将温度升至130℃，热压20分钟后，将材料取出。再将材料置于烧杯中，向其中加入足够多的二次蒸馏水（可将材料浸没），将其中的造孔剂（蔗糖）溶出，每隔30分钟换一次水，直至将蔗糖全部溶出，即得到多孔支架。
第二步：装载药物的海藻酸钙凝胶多孔支架的制备
将第一步制备的多孔支架浸泡在50mL含有100微克/mL的地塞米松药物的海藻酸钠溶液中（浓度0.75%），浸泡8小时，然后取出支架进行冷冻干燥，最后将干燥的支架放入100mL 0.5g/100mL的CaCl2溶液中反应5分钟，取出并对其进行干燥，即可得载入地塞米松药物的多孔支架样品。
实施例2
本例与实施例1基本相同，所不同之处在于：在第一步多孔支架的制备中多添加10%含量的200纳米大小的羟基磷灰石颗粒，所得为复合材料多孔支架。
实施例3
本例与实施例1基本相同，所不同之处在于：载入的药物为100纳克/mL的骨成型蛋白（BMP）。
实施例4
本例与实施例1基本相同，所不同之处在于：载入的药物为100纳克/mL的表皮生长因子类药物。
实施例5
本例与实施例1基本相同，所不同之处在于：载入的药物为100纳克/mL血小板类生长因子。
实施例6
本例与实施例一基本相同，所不同之处在于：载入的药物为100纳克/mL神经生长因子。
实施例7
本例与实施例1基本相同，所不同之处在于：载入的药物为100纳克/mL成纤维细胞生长因子。
实施例8
与实施例1基本相同，所不同之处在于：载入的药物为100纳克/mL成纤维细胞生长因子和100纳克/mL的骨成型蛋白（BMP）两种药物。
实施例9
与实施例1基本相同，所不同之处在于：载入的药物为100纳克/mL神经生长因子、白细胞介素类生长因子和100纳克/mL的骨成型蛋白（BMP）三种药物。
本发明所述的载药的形状记忆功能组织工程多孔支架的制备方法，上述针对较佳实施例的描述过于具体，本领域的普通技术人员将会意识到，这里所述的实施例是为了帮助读者理解本发明的原理，应被理解为发明的保护范围并不局限于这样的特别陈述和实施例。凡是根据上述描述做出各种可能的等同替换或改变，均被认为属于本发明的权利要求的保护范围。
Claims (3)
1.制备具有形状记忆功能的多孔支架的方法，包括以下步骤：
1）多孔支架的制备:
用过氧化苯甲酰BPO为交联引发剂，丙烯醇为增塑剂，对支架基体材料,聚己内酯基体材料PCL进行改性处理：以重量百分比PCL：BPO：丙烯醇=10：1.3：5混合，溶剂CH2Cl2用量10mL/克PCL加入其中，完全溶解后，取12g蔗糖颗粒/克PCL加入磁力搅拌，待其混合均匀后，混合物倒入培养皿中，将培养皿待溶剂完全挥发后，将所得干燥的聚合物膜粉碎，放入热压机内进行热压，压力控制为4吨，温度升至80℃，控制压力不变热压10分钟，再将温度升至130℃，热压20分钟后，将成型的支架取出，入蒸馏水中浸泡，脱出蔗糖，成为多孔支架；
2）活性药物载入
将1）所得制备的多孔支架浸泡在含有活性药物的海藻酸钠溶液中，浸泡8小时，然后取出支架进行冷冻干燥，最后将干燥的支架放入100mL0.5g/100mL的CaCl2溶液中反应5分钟，取出并对其进行干燥，即可得载入活性药物的多孔支架。
2.根据权利要求1所述之制备具有形状记忆功能的多孔支架的方法，其特征在于，多孔支架的制备中的混合物中加入10%重量含量的200纳米大小的羟基磷灰石颗粒。
3.根据权利要求1或2所述之制备具有形状记忆功能的多孔支架的方法，其特征在于：所述活性药物为以下物质之一：地塞米松、骨成型蛋白BMP、表皮生长因子类药物、神经生长因子、成纤维细胞生长因子。
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