CN102924434B - 一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，其特征在于：在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，所述右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型在10.5、13.4、17.1、18.0、18.5、18.9、19.5、23.0、23.3、27.1、31.6处有特征衍射峰；所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的差热分析图谱在约148.27°C有吸收峰。该晶型具有较好的稳定性、溶解性和溶出度，较低的吸湿性，本发明还提供右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型制备方法，该制备方法过程简单、收率高、产品质量好、制备成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种雷贝拉唑钠晶型,特别涉及一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法。
背景技术
雷贝拉唑钠是一种新型的质子泵抑制剂，可用于治疗胃酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓艾氏综合征等。与奥美拉唑相比，雷贝拉唑钠抑制H+/K+-ATP酶的作用更强，而且抑制可恢复；对血浆胃泌素水平影响较少；具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌(HP)的作用。
雷贝拉唑钠（Sodium rabeprazole）是雷贝拉唑的钠盐，化学名为:Na-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶]-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，雷贝拉唑钠包括左旋和右旋两种光学异构体，而研究表明右旋雷贝拉唑钠的药理作用明显强与左旋雷贝拉唑钠及其消旋体，因此在现有雷贝拉唑钠药物的主要成分是右旋雷贝拉唑钠。从工业生产的角度出发，制备稳定的右旋雷贝拉唑钠晶型存在一定的技术难度，所以取得一个稳定的右旋雷贝拉唑钠晶型是十分必要的。
右旋雷贝拉唑钠结构式如式（Ⅰ）。
式（Ⅰ）
右旋雷贝拉唑钠合成路线：
在现有的文献报道中，只报道了消旋的雷贝拉唑钠晶型及其制备，如欧洲发明专利EP1935891中揭露了雷贝拉唑钠结晶水合形式γ及其在极性非质子溶剂中加入晶种的制备方法，并指出晶型γ在热力学上比已知的水合形式αand β稳定；美国专利US2009018249提供了雷贝拉唑的钠、钾、镁、锂、钙和锌盐、这些盐晶型和无定形的性质以及雷贝拉唑的晶型和无定形的研究；到目前为止，雷贝拉唑钠发现六种晶型，均记载在JP 2001-39975中；在中国专利CN102584793A中提到一种新的雷贝拉唑钠晶体化合物及其制造方法，记载了雷贝拉唑钠新的晶体化合物，用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰。
现有文献和专利均涉及消旋的雷贝拉唑钠制备的各种晶型，并没有涉及右旋雷贝拉唑钠晶型的文献报道，无定形的右旋雷贝拉唑钠存在吸湿性强、稳定性和溶解度差、溶出度不理想等缺点，现有技术制备稳定的右旋雷贝拉唑钠晶型存在一定的技术难度，所以从工业生产的角度出发，取得一个稳定的右旋雷贝拉唑钠晶型是十分必要的。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法。
本发明提供一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，其特征在于：在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，所述右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型在10.5、13.4、17.1、18.0、18.5、18.9、19.5、23.0、23.3、27.1、31.6处有特征衍射峰。
本发明提供的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的差热分析图谱在约148.27℃有吸收峰。
本发明提供的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，在约432.05cm-1、520.78cm-1、597.93cm-1、624.94cm-1、740.67cm-1、750.31cm-1、804.32cm-1、829.39cm-1、879.54cm-1、896.83cm-1、1029.99cm-1、1041.56cm-1、1074.35cm-1、1136.07cm-1、1157.29cm-1、1192.01cm-1、1201.65cm-1、1251.8cm-1、1269.16cm-1、1294.24cm-1、1311.59cm-1、1382.96cm-1、1448.54cm-1、1463.97cm-1、1583.56cm-1、3192.19cm-1、3207.62cm-1、3226.91cm-1、3251.98cm-1、3334.92cm-1、3350.35cm-1处有吸收峰。
本发明提供的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型外观呈类白色粉末。
本发明提供的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的制备方法，按以下步骤进行，将氢氧化钠加入乙醇中，搅拌使其溶解，再将右旋雷贝拉唑和活性碳加入到溶液中，搅拌，抽滤，合并滤液，用旋转蒸发仪蒸掉滤液中溶剂，得到白色固体，真空干燥，加入乙酸乙酯搅拌溶清，再加入甲基叔丁基醚或甲基叔丁基醚和少量晶种，搅拌，过滤，得到的白色固体真空干燥，得到右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。
本发明提供的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的制备方法，其中一个优选方案是，按照如下步骤进行：
（1）将3.9g氢氧化钠加入80ml乙醇中，搅拌使其溶解；
（2）将35g右旋雷贝拉唑和3.5g活性碳加入到步骤（1）溶液中，室温搅拌1h；
（3）将步骤（2）所得的混合溶液抽滤，用30ml乙醇漂洗滤饼两次，合并所得的滤液；
（4）将步骤（3）所得的溶液用旋转蒸发仪蒸掉滤液中溶剂，得到白色固体；
（5）将步骤（4）所得白色固体在40℃下真空干燥24h，加入80ml乙酸乙酯中，搅拌溶清；
（6）将步骤（5）所得的溶液加入240ml甲基叔丁基醚和少量晶种，室温搅拌16h，过滤，得到的白色固体使用30ml甲基叔丁基醚漂洗两次，所得固体在45℃下真空干燥24h，得到右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。
本发明所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的制备方法，其中步骤（6）还可包括加入少量晶种，可以促进右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的生长。
本发明所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型在制备治疗消化性溃疡、胃食管反流性疾病和卓艾氏综合征药物上的应用。
本发明有益的技术效果：本发明提供的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型具有较好的稳定性、溶解性和溶出度，较低的吸湿性，其制备方法过程简单、收率高、产品质量好、制备成本低。
附图说明：
图1为本发明右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型X射线粉末衍射图；
图2为图1所示化合物的差热扫描量热图；
图3为图2所示化合物的红外光谱图；
图4为图3所示化合物的手性HPLC图及分析报告。
具体实施方式
本发明右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的结构表征使用了X射线粉末衍射，差热扫描量热的方法，红外光谱。化合物中的水份检测使用卡尔菲舍水份滴定的方法检测。化合物的光学纯度测了手性HPLC。
X射线粉末衍射使用APD2000θ/θ粉末和液体自动衍射计，操作方法：CuKα衍射
扫描角度范围为3-40°，扫描角度速率为每秒0.03°。
差热扫描量热使用T-A差热热量计DSC2000，操作方法：使用t-zero瓶，加热范围为30-400℃，加热速度为每分钟10℃，氮气流速度为每分钟80毫升。从XRD谱图中可以观察到，雷贝拉唑钠晶体在10.5,13.4,17.1,18.0,18.5,18.9,19.5,23.0,23.3,27.1,31.62θ处有特征性衍射峰。
红外光谱使用红外光谱仪型号为Shimadzu Prestige 21 FT-IR，按中国药典2010年版二部对仪器进行校正，符合规定。具体制样方法是取本发明右旋雷贝拉唑钠（CP-0008195-038-4）1mg，按照溴化钾压片法，按中国药典2010年版二部附录IVC红外分光光度法测定。
手性HPLC的测定，仪器：Agilent 1200 HPLC（DAD），NO.LC-PDSC-05；色谱柱：CHIRALPAKAGP 4*150mm,5μm，Column：1167-503，Batch：1167；测定条件如下：
进样体积:10ul；
流速:0.8ml/min；
检测波长：214nm；
样品浓度：0.5mg/ml；
稀释液：甲醇-0.02mol/L氢氧化钠溶液（50∶50）；
柱温：30℃；
流动相A：量取50ml乙腈于950ml水中，加入3g磷酸氢二钾，溶解后，用磷酸调节pH值至6.8；
流动相B：量取300ml乙腈于700ml水中，加入3g磷酸氢二钾，溶解后，用磷酸调节pH值至6.8；
Post time：10min
洗脱梯度：
实施例1
右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的合成
将3.9g氢氧化钠加入80ml乙醇中，搅拌使其溶解，将35g右旋雷贝拉唑和3.5g活性碳加入到溶液中，室温搅拌1h，抽滤，用30ml乙醇漂洗滤饼两次，合并所得的滤液，用旋转蒸发仪蒸掉滤液中溶剂，得到白色固体，所得固体在40℃下真空干燥24h，加入80ml乙酸乙酯中，搅拌溶清，加入240ml甲基叔丁基醚和少量晶种，室温搅拌8h，过滤，得到的白色固体使用30ml甲基叔丁基醚漂洗两次，所得固体在45℃下真空干燥24h，得到右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。所得的固体的X射线粉末衍射图如图1，差热扫描量热图如图2，充分的证明化合物为晶体。使用卡尔菲舍水份滴定检测化合物的水份接近4.5-5.0％。红外光谱如图3，手性HPLC如图4，测得旋光值［α］D25=+85.30°。
实施例2
右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的合成
将3.9g氢氧化钠加入80ml乙醇中，搅拌使其溶解，将35g右旋雷贝拉唑和3.5g活性碳加入到溶液中，室温搅拌1h，抽滤，用30ml乙醇漂洗滤饼两次，合并所得的滤液，用旋转蒸发仪蒸掉滤液中溶剂，得到白色固体，所得固体在40℃下真空干燥24h，加入80ml乙酸乙酯中，搅拌溶清，加入240ml甲基叔丁基醚，室温搅拌16h，过滤，得到的白色固体使用30ml甲基叔丁基醚漂洗两次，所得固体在45℃下真空干燥24h，得到右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。所得的固体与实施例1中得到的产品具有相同的物理性质。
结果试验例1
本发明右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体和无定形右旋雷贝拉唑钠溶解性比较：
取1g本发明右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体加入容器中，需要加入1.4ml水可以将产品溶解澄清。取1g本发明右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体加入容器中，需要加入1.0ml无水乙醇可以将产品溶解澄清。
取1g无定形右旋雷贝拉唑钠加入容器中，需要加入1.8ml水可以将产品溶解澄清。取1g无定形右旋雷贝拉唑钠加入容器中，需要加入2.0ml无水乙醇可以将产品溶解澄清。
结果试验例2
本发明右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体和无定形右旋雷贝拉唑钠吸湿性比较：
取1g本发明右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体放置于室温敞口容器中，一个星期后取样测试水份，水份含量从5.5％增加到6.9％。
取1g无定形右旋雷贝拉唑钠放置于室温敞口容器中，一个星期后取样检测水份，水份含量从0.1％增加到2.9％。
结果试验例3
本发明右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体和无定形右旋雷贝拉唑钠稳定性比较：
取1g本发明右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体放置于室温敞口容器中，一个星期后固体形态颜色没有明显变化，取样检测HPLC，化学纯度没有明显变化。
取1g无定形右旋雷贝拉唑钠放置于室温敞口容器中，一个星期后固体变粘稠，颜色变深，取样检测HPLC，杂质峰从小于0.1％增加到0.24％。
Claims (7)
1.一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，其特征在于：在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，所述右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型在10.5、13.4、17.1、18.0、18.5、18.9、19.5、23.0、23.3、27.1、31.6处有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，其特征在于所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的差热分析图谱在约148.27℃有吸收峰。
3.根据权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，其特征在于所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的红外光谱在约432.05cm-1、520.78cm-1、597.93cm-1、624.94cm-1、740.67cm-1、750.31cm-1、804.32cm-1、829.39cm-1、879.54cm-1、896.83cm-1、1029.99cm-1、1041.56cm-1、1074.35cm-1、1136.07cm-1、1157.29cm-1、1192.01cm-1、1201.65cm-1、1251.8cm-1、1269.16cm-1、1294.24cm-1、1311.59cm-1、1382.96cm-1、1448.54cm-1、1463.97cm-1、1583.56cm-1、3192.19cm-1、3207.62cm-1、3226.91cm-1、3251.98cm-1、3334.92cm-1、3350.35cm-1处有吸收峰。
4.根据权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，其特征在于所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型外观呈类白色粉末。
5.权利要求1所述右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的制备方法，其特征在于，按照如下步骤进行：
（1）将3.9g氢氧化钠加入80ml乙醇中，搅拌使其溶解；
（2）将35g右旋雷贝拉唑和3.5g活性炭加入到步骤（1）所得溶液中，室温搅拌1h；
（3）将步骤（2）所得的混合溶液抽滤，用30ml乙醇漂洗滤饼两次，合并所得的滤液；
（4）将步骤（3）所得的溶液用旋转蒸发仪蒸掉滤液中溶剂，得到白色固体；
（5）将步骤（4）所得白色固体在40℃下真空干燥24h，加入80ml乙酸乙酯中，搅拌溶清；
（6）将步骤（5）所得的溶液加入240ml甲基叔丁基醚，室温搅拌16h，过滤，得到的白色固体用30ml甲基叔丁基醚漂洗两次，所得固体在45℃下真空干燥24h，得到右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。
6.根据权利要求5所述右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的制备方法，其中步骤（6）还包括加入少量晶种。
7.根据权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型在制备治疗消化性溃疡、胃食管反流性疾病和卓-艾氏综合征药物上的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 226221 Binjiang Fine Chemical Industrial Park, Nantong, Jiangsu, China, Qidong Patentee after: JIANGSU CHENGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 226221 Binjiang Fine Chemical Industrial Park, Nantong, Jiangsu, China, Qidong Patentee before: JIANGSU CHENGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| IP01 | Partial invalidation of patent right | ||
| IP01 | Partial invalidation of patent right |
Commission number: 4W107950 Conclusion of examination: Claims 1-4 and 7 of invention patent 201210398888. X are declared invalid, and the patent shall continue to be valid on the basis of claims 5-6. Decision date of declaring invalidation: 20190301 Decision number of declaring invalidation: 39147 Denomination of invention: Dexrabeprazole sodium monohydrate crystal form and preparation method thereof Granted publication date: 20140618 Patentee: JIANGSU CHENGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140618 |