CN102924332A - N-p-双酸氨基酸单酯的合成工艺改进 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学技术领域，尤其涉及化合物N-P-双酸氨基酸单酯的制备。具体为一种N-P-双酸氨基酸单酯的合成工艺改进。为了实现上述合成工艺，本发明提供的技术方案为：醇类化合物和氯化亚砜反应后，再与下列的式(c)化合物进行反应，反应过程中加入非极性溶剂，析出的固体物质，即为具有下列式(b)结构的化合物的盐，由具有下列式(b)结构的化合物或其盐形式在有机碱存在下与保护基试剂反应制备得到所述的N-P-双酸氨基酸单酯，
，
Description
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，尤其涉及化合物N-P-双酸氨基酸单酯的制备。
背景技术
N-P-双酸氨基酸单酯是重要的医药中间体，例如，二磷酸腺苷（ADP）是人体内一种重要的血小板激动剂，它在血小板细胞膜有两种类型受体：P2Y1和P2Y12，而N-P-双酸氨基酸单酯是用于合成2-苯基-6氨基羰基-嘧啶类P2Y12类受体拮抗剂的重要中间体，N-P-双酸氨基酸单酯其结构通式如下式a所示：
其中R为烃基，n=1或2，P为氮上的保护基。
结合参考文献，可以得知目前N-P-双酸氨基酸单酯见合成工艺如下：
其中R，n，P的定义与上述定义相同。
在第一步双酸氨基酸单酯的合成过程中，R为甲基，n为1时，如杂志 J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 5697–5703中公布的方法，反应完毕后，在后处理过程中需先加入乙醚溶剂使产物天门冬氨酸-β-甲酯析出，继而用乙醚-甲醇混合溶剂进行重结晶，最后得到收率仅为61%，本领域合成研发人员，按照其中的方法进行操作，在后处理过程中得到了双酯副产物，即2-氨基-1,4-丁二酸二甲酯，需要柱层析才能够分离除去。
在第二步Cbz-天门冬氨酸-β-酯的合成过程中，R为甲基，n为1时，如美国Pfizer公司的于1983年10月25日被公布授权的专利US4411925中公布的方法，反应过程中要分两次加入氢氧化钠和碳酸钠，后处理过程中需用乙醚作为溶剂来进行洗涤和萃取，然后再结晶和重结晶，才能得到产品。又如European Journal of Organic Chemistry;17; (2003); 3387 – 3397中公布的方法，在反应过程中虽然简化了加料步骤，只需一次加入碳酸钾，但后处理过程中同样要用到相同的处理步骤，即要用乙醚进行洗涤和萃取步骤，然后再结晶和重结晶。这样的操作在工业上很繁琐，使大规模生产受到限制。
发明内容
为了克服现有技术中合成收率低，操作步骤繁琐，不宜于实现工业化的缺点，本发明采用新的技术方案，对现有的合成工艺进行了改进，提供了一种新的用于合成N-P-双酸氨基酸单酯的合成工艺，具体方案如下：
一种制备具有下列式a结构化合物的合成工艺，由具有下列式b结构的化合物或其盐形式在有机碱存在下与保护基试剂反应制备得到，
其中R为烃基，n=1或2，P为氮上的保护基；所述烃基优选为C1～C6直链烷基或C3～C8的环状烷基。
所述盐形式优选为盐酸，磷酸，硝酸，硫酸。
所述有机碱优选为胺类，所述胺类化合物优选为芳胺或烷基胺，具体可以为苯胺，N,N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，二异丙胺，N,N-异丙基乙胺，三乙胺或吡啶。
所述的保护基试剂优选为Boc2O，CbzOSu或R1COCl。
其中R1为R2O或R2；R2为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，三氯乙基，2-氯丙基，环丙基，环戊基，环己基，3-溴环己基，乙烯基，丙烯基，苯基，对硝基苯基，对氯苯基，苄基，对硝基苄基或对氯苄基。
Boc2O为二碳酸二叔丁酯，CbzOSu为苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。
所述式b化合物与所述有机碱的摩尔用量比为1：（1～2）；
所述式b化合物与所述保护基试剂的摩尔用量比为1：（1～1.5）；
上述的制备方法中，所述的式a和式b化合物优选为R或S构型。
上述的制备方法中，所用反应溶剂是本领域的技术人员已知的，包括醇类，酯类，四氢呋喃，乙腈；所述醇类具体可以为甲醇，乙醇，异丙醇；所述酯类可以为乙酸乙酯；反应溶剂也可为醇类溶剂与水的混合溶剂；反应温度根据所使用的反应溶剂，本领域的技术人员可以选定最佳的温度范围。例如，当反应溶剂为甲醇时，选定的反应温度为-10～20℃。
上述制备方法中，其中所述的式b化合物由下述方法制备得到：
醇类化合物和氯化亚砜反应后，再与下列的式c化合物进行反应，反应过程中加入非极性溶剂，析出的固体物质即为所述的式b化合物，
所述醇类化合物可以用通式ROH表述，其中R的定义与上述定义相同。
所述非极性溶剂优选为烃类溶剂或醚类溶剂；所述烃类溶剂优选为己烷，正庚烷，辛烷，石油醚或其中任意两种或两种以上溶剂的混合溶剂；所述醚类溶剂优选为异丙醚，乙醚，甲基叔丁基醚或其中任意两种或两种以上溶剂的混合溶剂。
在此步反应中，所述的醇类化合物除作为反应试剂外，还可兼作溶剂使用；
所述式c化合物与所述氯化亚砜的摩尔用量比为1：（1～3）；
所述式c化合物与所述醇类溶剂的摩尔用量比为1：（1～30）；
所述反应的反应温度为0～20℃。
所述的式c化合物优选为R或S构型。
本发明给出的一种制备N-P-双酸氨基酸单酯的合成工艺，具有的有益效果为：本发明在第一步反应过程中，加入非极性溶剂，原料一边进行反应，产物同时析出，避免了杂质N-P-双酸氨基酸双酯副产物的生成，同时减少了产物的重结晶操作，不同于传统工艺中的先去除甲醇（此过程中会产生杂质双酯），再加入混合溶剂重结晶的操作。按照本发明的操作步骤，可以使产物的收率由原来的61%提高到了95%以上。本反应中所得到的产物可以直接用于下一步反应。本发明在第二步反应用有机碱代替了传统工艺中的碳酸钾等无机碱，将碱的摩尔用量由原来的2当量减少到1当量同样可以达到甚至超过传统工艺中的产物收率，利用改进后的工艺在后处理步骤中无需用到乙醚溶剂，即可以达到色谱纯度为98 %以上的产物。同时利用本发明中的方法制备光学异构体，光学纯度可以达到98.5%以上。因此，本发明在制备N-P-双酸氨基酸单酯方面，具有很高的工业应用和经济价值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施了对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明所做的限制。
实施例1：天门冬氨酸-β-甲酯盐酸盐的制备
在反应瓶中加入甲醇(50 kg，1562 mol)冷却至0～15℃。缓慢滴加氯化亚砜(9.8 kg, 82.7mol)。连接尾气吸收装置。滴加完成后，继续搅拌0.5小时。另外一个反应瓶中加入天门冬氨酸(10 kg, 75.2 mol)，甲醇20 kg，滴加第一步制备所得溶液， 滴加完成后，加入己烷200 kg，搅拌过夜。过滤，得到白色固体天门冬氨酸-β-甲酯盐酸盐13.1kg。收率为95%，HPLC测得纯度为100%。
对比实施例1：天门冬氨酸-β-甲酯盐酸盐的制备
按照J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 5697–5703中提供的方法操作，取天门冬氨酸(10 kg, 75.2 mol)，得的白色固体天门冬氨酸-β-甲酯盐酸盐9.9g，收率为72%，HPLC测得纯度为97.3%。
实施例2：N-Cbz-天门冬氨酸-β-甲酯的制备
称取化合物天门冬氨酸-β-甲酯盐酸盐(10 kg, 54.5 mol)，甲醇20 kg，水20 kg，三乙胺(6.6 kg, 65.4 mol), 滴加CbzCl (9.3 kg, 54.5 mol)，继续搅拌12小时。 去除甲醇，得水溶液，用甲苯洗涤水相2次，每次使用溶剂10kg。水相中加入甲基叔丁基醚20 kg，用稀盐酸调pH至2～3。浓缩后的有机相加入乙酸乙酯10 kg和正庚烷50 kg。加入晶种，搅拌，析出白色固体N-Cbz-天门冬氨酸-β-甲酯14.4 kg。收率为94%。
实施例3：D-天门冬氨酸-β-甲酯盐酸盐的制备
在反应瓶中加入甲醇(50 kg，1562 mol)冷却至0～15℃。缓慢滴加氯化亚砜(10.7 kg, 90.2 mol)。连接尾气吸收装置。滴加完成后，继续搅拌0.5小时。另外一个反应瓶中加入D-天门冬氨酸(10 kg, 75.2 mol)，甲醇20 kg，滴加第一步制备所得溶液， 滴加完成后，加入己烷200 kg，搅拌过夜。过滤，得到白色固体D-天门冬氨酸-β-甲酯盐酸盐13.4 kg。收率为96.7%，光学纯度99.8%。
实施例4：N-Cbz-D-天门冬氨酸-β-甲酯的制备
称取化合物D-天门冬氨酸-β-甲酯盐酸盐(10 kg, 54.5 mol)，甲醇20 kg，水20 kg，三乙胺(7.1 kg, 70.6 mol), 滴加CbzCl (10.2 kg, 60 mol)，继续搅拌12小时。 去除甲醇，得水溶液，用甲苯洗涤水相2次，每次使用溶剂10kg。水相中加入甲基叔丁基醚20 kg，用稀盐酸调pH至2～3。浓缩后的有机相加入乙酸乙酯10 kg和正庚烷50 kg。加入晶种，搅拌，析出白色固体N-Cbz-天门冬氨酸-β-甲酯14.6 kg。收率为95.5%，光学纯度100%。
实施例5：天门冬氨酸-β-环丙基甲酯盐酸盐的制备
在反应瓶中加入环丙基甲醇(81.2 kg，1128 mol)冷却至0～15℃。缓慢滴加氯化亚砜(9.8 kg, 82.7mol)。连接尾气吸收装置。滴加完成后，继续搅拌0.5小时。另外一个反应瓶中加入天门冬氨酸(10 kg, 75.2 mol)，环丙基甲醇43 kg，滴加第一步制备所得溶液， 滴加完成后，加入甲基叔丁基醚200 kg，搅拌过夜。过滤，得到白色固体天门冬氨酸-β-环丙基甲酯盐酸盐15.3kg。收率为91.2% ,HPLC测得纯度为98.0%。
对比实施例2：天门冬氨酸-β-环丙基甲酯盐酸盐的制备
按照J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 5697–5703中提供的方法操作，取天门冬氨酸(10 kg, 75.2 mol)，得的白色固体天门冬氨酸-β-环丙基甲酯盐酸盐10.1g，收率为60.5%，HPLC测得纯度为96.8%。
实施例6：N-Cbz-天门冬氨酸-β-环丙基甲酯的制备
称取化合物天门冬氨酸-β-环丙基甲酯盐酸盐(10 kg, 44.7 mol)，甲醇20 kg，水20 kg，三乙胺(5.4 kg, 53.6 mol), 滴加CbzCl (7.6 kg, 44.7 mol)，继续搅拌10小时。 去除甲醇，得水溶液，用甲苯洗涤水相2次，每次使用溶剂10kg。水相中加入甲基叔丁基醚20 kg，用稀盐酸调pH至2～3。浓缩后的有机相加入乙酸乙酯9 kg和正己烷45 kg。加入晶种，搅拌，析出白色固体N-Cbz-天门冬氨酸-β-环丙基甲酯13.0kg。收率为90.9%。
实施例7：N-Cbz-天门冬氨酸-β-甲酯的制备
称取化合物天门冬氨酸-β-甲酯盐酸盐(10 kg, 54.5 mol)，甲醇20 kg，水20 kg，N-甲基吗啉(5.6 kg, 57.2 mol), 滴加CbzOSu (13.5 kg, 54.5 mol)，继续搅拌14小时。 去除甲醇，得浆状物，用甲苯洗涤水相2次，每次使用溶剂10kg。水相中加入己烷20 kg，用稀盐酸调pH至2～3。浓缩后的有机相加入乙酸乙酯10 kg和正庚烷50 kg。加入晶种，搅拌，析出白色固体N-Cbz-天门冬氨酸-β-甲酯14.8 kg。收率为96.7%。
实施例8：一锅法制备N-Cbz-D-天门冬氨酸-β-甲酯
在反应瓶中加入甲醇60 kg，冷却至0～15℃。缓慢滴加氯化亚砜(18.8 kg, 157.8 mol)，连接尾气吸收装置。滴加完成后，继续搅拌0.5小时。另外一个反应瓶中加入D-天门冬氨酸(20 kg, 150.4mol)，甲醇20 kg，滴加第一步制备所得溶液，滴加完成后，加入乙醚，HPLC 检测跟踪，继续搅拌至 D-天门冬氨酸的含量<5%。约2小时左右，降温至-5～0 ℃，缓慢滴加吡啶(12.5 kg, 157.8 mol)。滴加完成后，搅拌10分钟。加入CbzOSu (39.3 kg, 157.8 mol)，继续搅拌12小时。旋除溶剂，得浆状物，加入水80 kg，用甲苯50 kg×2洗涤，加入己烷100 kg，调PH至2～3。浓缩有机相，加入乙酸乙酯20 kg和正庚烷100 kg。加入晶种，搅拌，析出白色固体N-Cbz-D-天门冬氨酸-β-甲酯41.3 kg。收率97.6%。光学纯度98.5%。
实施例9：天门冬氨酸-β-异丙酯盐酸盐的制备
在反应瓶中加入异丙醇(94 kg，1566 mol)冷却至0～15℃。缓慢滴加氯化亚砜(9.8 kg, 82.7mol)。连接尾气吸收装置。滴加完成后，继续搅拌0.5小时。另外一个反应瓶中加入天门冬氨酸(10 kg, 75.2 mol)，异丙醇20 kg，滴加第一步制备所得溶液，滴加完成后，加入石油醚200 kg，搅拌过夜。过滤，得到白色固体天门冬氨酸-β-异丙酯盐酸盐13.5 kg。收率为85.2%。
实施例10：N-Boc-天门冬氨酸-β-异丙酯的制备
称取化合物天门冬氨酸-β-异丙盐酸盐(10 kg, 47.4 mol)，异丙醇20 kg，水20 kg，二异丙胺(4.8 kg, 47.5 mol), 滴加Boc2O (10.4 kg, 47.7 mol)，继续搅拌12小时。去除异丙醇，得水溶液，用甲苯洗涤水相2次，每次使用溶剂10kg。水相中加入乙酸乙酯20 kg，用稀盐酸调pH至2～3。浓缩后的有机相加入乙酸乙酯10 kg和石油醚50 kg。加入晶种，搅拌，析出白色固体N-Boc-天门冬氨酸-β-异丙酯10.3 kg。收率为79.1%。
实施例11：谷氨酸-γ-异丙酯盐酸盐的制备
在反应瓶中加入异丙醇(94 kg，1566 mol)冷却至0～15℃。缓慢滴加氯化亚砜(8.2 kg, 68.1mol)。连接尾气吸收装置。滴加完成后，继续搅拌0.5小时。另外一个反应瓶中加入谷氨酸(10 kg, 68.0 mol)，异丙醇20 kg，滴加第一步制备所得溶液，滴加完成后，加入石油醚200 kg，搅拌过夜。过滤，得到白色固体谷氨酸-γ-异丙酯盐酸盐12.9 kg。收率为84.3%, HPLC测得纯度为99.8%。
对比实施例3：谷氨酸-γ-异丙酯盐酸盐的制备
按照J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 5697–5703中提供的方法操作，取谷氨酸(10 kg, 68.0 mol)，得的白色固体谷氨酸-γ-异丙酯盐酸盐9.03g，收率为59%，HPLC测得纯度为96.6%。
实施例12：N-Boc-谷氨酸-γ-异丙酯的制备
称取化合物谷氨酸-γ-异丙酯盐酸盐(10 kg, 44.4 mol)，异丙醇20 kg，水20 kg，二异丙胺(4.5 kg, 44.5 mol), 滴加Boc2O (9.7 kg, 44.5 mol)，继续搅拌12小时。 去除异丙醇，得水溶液，用甲苯洗涤水相2次，每次使用溶剂10kg。水相中加入石油醚20 kg，用稀盐酸调pH至2～3。浓缩后的有机相加入乙酸乙酯10 kg和石油醚50 kg。加入晶种，搅拌，析出白色固体N-Boc-谷氨酸-γ-异丙酯10.3 kg。收率为80.5%。
实施例13：谷氨酸-γ-甲酯盐酸盐的制备
按照实施例1的方法同法操作，取谷氨酸(10 kg, 68.0 mol)，得到白色固体谷氨酸-γ-甲酯盐酸盐12.8 kg，收率为95.8%, HPLC测得纯度为100%。
对比实施例4：谷氨酸-γ-甲酯盐酸盐的制备
按照J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 5697–5703中提供的方法操作，取谷氨酸(10 kg, 68.0 mol)，得的白色固体谷氨酸-γ-甲酯盐酸盐9.49g，收率为70.6%，HPLC测得纯度为97.5%。
实施例14：N-苄羰基-谷氨酸-γ-甲酯的制备
按照实施例2的方法同法操作，取谷氨酸-γ-甲酯盐酸盐(10 kg, 50.8 mol)，苄羰基氯（7.9 kg，51.3 mol）得到白色固体N-苄羰基-谷氨酸-γ-甲酯13.4 kg，收率为89.9%。
实施例15：L-谷氨酸-γ-乙酯盐酸盐的制备
按照实施例3的方法同法操作，取L-谷氨酸(10 kg, 68.0 mol)，得到白色固体L-谷氨酸-γ-乙酯盐酸盐13.8 kg。收率为96.5%，光学纯度100%。
实施例16：N-Boc-L-谷氨酸-γ-乙酯的制备
按照实施例4的方法同法操作，取L-谷氨酸-γ-乙酯盐酸盐（10 kg，47.4 mol）析出白色固体N-Cbz-谷氨酸-γ-乙酯12.2 kg。收率为93.7%，光学纯度100%。
实施例17：一锅法制备N-Cbz-D-谷氨酸-γ-甲酯
按照实施例8同法操作，称取D-谷氨酸(10 kg, 68.0 mol)，析出白色固体N-Cbz-D-谷氨酸-γ-甲酯19.4 kg。收率为97.0%，光学纯度100%。
Claims (11)
1.一种制备具有下列式(a)结构化合物的合成工艺，由具有下列式(b)结构的化合物或其盐形式在有机碱存在下与保护基试剂反应制备得到，
其中R为烃基，n=1或2，P为氮上的保护基。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其中所述R为C1～C6直链烷基或C3～C8的环状烷基。
3.根据权利要求1所述的合成工艺，其中所述的式(a)化合物和式(b)化合物均为R或S构型。
4.根据权利要求3所述的合成工艺，其中R为甲基。
5.根据权利要求1所述的合成工艺，所述有机碱为胺类。
6.根据权利要求5所述的合成工艺，所述胺类选自苯胺，N,N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，二异丙胺，N,N-异丙基乙胺，三乙胺或吡啶。
7.根据权利要求1所述的合成工艺，所述的保护基试剂为Boc2O，CbzOSu或R1COCl；其中R1为R2O或R2；R2为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，三氯乙基，2-氯丙基，环丙基，环戊基，环己基，3-溴环己基，乙烯基，丙烯基，苯基，对硝基苯基，对氯苯基，苄基，对硝基苄基或对氯苄基。
8.根据权利要求1所述的合成工艺，所述式(b)化合物由下述方法制备得到：
醇类化合物和氯化亚砜反应后，再与下列的式(c)化合物进行反应，反应过程中加入非极性溶剂，析出的固体物质即为所述的式(b)化合物的盐酸盐形式，
其中n的定义与权利要求1相同。
9.根据权利要求8所述的合成工艺，其中所述非极性溶剂选自烃类溶剂或醚类溶剂。
10.根据权利要求9所述的合成工艺，其中所述烃类溶剂选自己烷，正庚烷，辛烷，石油醚或其中任意两种或两种以上溶剂的混合溶剂；所述的醚类溶剂选自异丙醚，乙醚，甲基叔丁基醚或其中任意两种或两种以上溶剂的混合溶剂。
11.根据权利要求8所述的合成工艺，其中所述的式(c)化合物为R或S构型。
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