CN102924306A - 对氨基苯乙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种全新的合成路线来制备对氨基苯乙酮。通过Williamson醚合成法和Smiles重排反应生成苯酰胺类化合物，然后再水解就可完成对氨基苯乙酮的制备。该反应条件温和，不涉及易燃易爆以及高毒试剂，收率比文献的制备方法高，是一种经济实用的合成方法，适于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及对氨基苯乙酮的一种新制备方法。
背景技术
对氨基苯乙酮是一种极其重要的医药中间体及原料，例如可用来合成克喘素和氟比布洛芬。克喘素广泛用于治疗支气管哮喘，慢性喘息型支气管炎和肺气肿等疾病，也是国外近年来开发的一种新型动物饲料添加剂。氟比布洛芬是一种非甾体抗炎镇痛药，1976年由英国布茨公司研制，已被英国1988年版药典收载。目前氟比布洛芬已在70多个国家销售，临床上适用于风湿性关节炎、骨关节炎及弯曲性脊椎炎等，与同类药相比，它具有剂量小、疗效高、起效快、副作用小等优点。
现有对氨基苯乙酮的制备方法主要有两种：第一种方法由对硝基苯乙酮还原制得，第二种以乙酰苯胺为原料利用乙酐进行酰基化反应得到对乙酰氨基苯乙酮，再经水解、中和而得。但上述两种制备方法的主要缺陷在于反应条件苛刻，所用试剂腐蚀性较强，副产物较多，产物提纯分离复杂，收率较低等。
发明内容
本发明的目的是提供一种简捷安全的对氨基苯乙酮的制备方法。本发明所用到的试剂安全、易得，反应条件温和，操作简单，收率较高，更适合于工业化大生产。具体反应如下：
即将对羟基苯乙酮与2-卤-2-甲基丙酰胺通过Williamson醚合成法制备2-(4-乙酰苯氧基)-2-甲基丙酰胺，再经Smiles重排生成N-(4-乙酰苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，最后通过水解反应生成对氨基苯乙酮。
具体来说，制备过程可分为三步：
（一）2-(4-乙酰苯氧基)-2-甲基丙酰胺的制备
将对羟基苯乙酮溶解于极性非质子溶剂中，加入碱性试剂于10-30℃下搅拌反应1小时。反应完后加入2-卤-2-甲基丙酰胺搅拌反应5小时。随后加入水搅拌，冷却后析出2-(4-乙酰苯氧基)-2-甲基丙酰胺。
所用的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种；溶剂为极性非质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种；2-卤-2-甲基丙酰胺为2-氯-2-甲基丙酰胺或2-溴-2-甲基丙酰胺；反应温度控制在10～30℃。
（二）N-(4-乙酰苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备
将2-(4-乙酰苯氧基)-2-甲基丙酰胺溶解于极性非质子溶剂中，加入碱性试剂于40-60℃下搅拌反应1小时。最后加入水搅拌，冷却后析出N-(4-乙酰苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
所用的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种，溶剂为极性非质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种，反应温度控制在40～60℃；反应时间控制在0.5～12小时。
（三）对氨基苯乙酮的制备。
将N-(4-乙酰苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺溶解于极性非质子溶剂中，再加入同体积的高浓度碱试剂的水溶液，与70-100℃下搅拌反应1小时，最后加水搅拌，冷却后析出对氨基苯乙酮。
所用的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种，溶剂为极性非质子溶剂与水的混合物，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种与水的混合溶剂（1:1），反应温度控制在70～100℃；反应时间控制在0.5～12小时。
具体实施方式
实施例1：N-(4-乙酰苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备
用15mL的DMA将3.00g（22.06mmol）对羟基苯乙酮溶解于100mL的圆底烧瓶中，加入2.65g（66.18mmol）氢氧化钠于15-25℃下搅拌反应1小时。随后加入11.00g（66.18mmol）2-溴-2-甲基丙酰胺15-25℃下搅拌反应5小时（该步产物未经分离而直接进行下一步）。反应完后加入7.94g（198.54mmol）氢氧化钠于45-50℃下搅拌反应1小时，最后加入30mL的水于室温下搅拌使其析晶。抽滤后自然风干，得到黄色晶体粉末2.90g，收率为59.5%，其无需精制，可直接用于下一步反应。
类似地，用2-氯-2-甲基丙酰胺代替2-溴-2-甲基丙酰胺，用氢氧化钾或氢氧化钙代替氢氧化钠，用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲基亚砜（DMSO）代替N,N-二甲基乙酰胺（DMA），改变重排反应温度和重排反应时间获得N-(4-乙酰苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，结果汇列于表1。
表1. N-(4-乙酰苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备
实施例2：对氨基苯乙酮的制备
用13mL的水将4.72g（118.08mmol）的氢氧化钠溶解于100mL的圆底烧瓶中，再加入13mL的DMA和2.90g（13.12mmol）N-(4-乙酰苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，与90℃下加热回流1小时。反应完毕后加入26mL的水于室温下搅拌使其析晶。抽滤后自然风干，得到黄色晶体粉末1.55g，收率为87.6%，总收率为52.1%。
类似地，用氢氧化钾或氢氧化钙代替氢氧化钠，用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲基亚砜（DMSO）代替N,N-二甲基乙酰胺（DMA），改变水解反应温度以及反应时间获得对氨基苯乙酮，结果汇列于表2。
表2. 对氨基苯乙酮的制备
最终获得的对氨基苯乙酮理化数据如下：
1. m.p.：105-107℃。
2．IR: (KBr): υ3396, 3336, 3226, 1651, 1600 cm-1.
3. 1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.15 (br, 2H), 2.47 (s, 3H)。
Claims (8)
1.一种对氨基苯乙酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）对羟基苯乙酮和2-卤-2-甲基丙酰胺在碱性条件下发生反应生成2-(4-乙酰苯氧基)-2-甲基丙酰胺；
（2）2-(4-乙酰苯氧基)-2-甲基丙酰胺在碱性条件下经Smiles重排反应生成N-(4-乙酰苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
（3）N-(4-乙酰苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺在碱性条件下经加热水解反应生成对氨基苯乙酮。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，碱性条件下所用的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）和（2）反应所用的溶剂为极性非质子溶剂，选自 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）2-卤-2-甲基丙酰胺为2-氯-2-甲基丙酰胺或2-溴-2-甲基丙酰胺。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）反应温度为10～30℃。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤（2）中反应温度为40～60℃；反应时间为0.5～12小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）使用的溶剂为极性非质子溶剂与水的混合物，选自 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种与水的混合溶剂，混合比例为1:1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中反应温度为70～100℃；反应时间为0.5～12小时。
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