CN102911122A - 甲硝唑的制备方法 - Google Patents
甲硝唑的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102911122A CN102911122A CN2012104435164A CN201210443516A CN102911122A CN 102911122 A CN102911122 A CN 102911122A CN 2012104435164 A CN2012104435164 A CN 2012104435164A CN 201210443516 A CN201210443516 A CN 201210443516A CN 102911122 A CN102911122 A CN 102911122A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- metronidazole
- preparation
- add
- minutes
- oxyethane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 title claims abstract description 94
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 68
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 51
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 75
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 49
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 42
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 42
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 41
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 31
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 19
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 18
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 16
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 8
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 3
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 abstract description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 4
- FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 47
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 241001046548 Anaerobium Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058674 Pelvic Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 1
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- -1 nitro glyoxaline Chemical compound 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及医药制造技术领域，具体为一种甲硝唑原料药的制备方法，解决现有的制备甲硝唑的方法存在成本高、收率低的问题。一种甲硝唑原料药的制备方法，包括如下步骤：（1）、混酸：将浓度95%～99%的甲酸100重量份投入到反应釜中，搅拌至温度20℃后加入浓硫酸25～35重量份，制得混酸备用；（2）、合成反应：将反应原料2-甲基-5-硝基咪唑100～120重量份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，搅拌升温至75～80℃，使2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温10～20分钟。本发明设计合理，利用混酸提供酸性条件、合适的反应原料配比、适当的控制反应参数，使得甲硝唑的收率可达到65-70%。
Description
技术领域
本发明涉及医药制造技术领域，具体为一种甲硝唑的制备方法。
背景技术
甲硝唑又名灭滴灵、甲硝哒唑、甲硝基羟乙唑、灭滴唑等，化学名为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇（2-methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol），是硝基咪唑类合成抗菌药。在临床应用十分广泛，具有广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用，临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔感染，皮肤软组织、骨和骨关节等部位的感染以及脆弱拟杆菌引起的心内膜炎、脑脓肿、败血症及脑膜炎等，此外还广泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感染。甲硝唑的硝基，在无氧环境中还原成氨基而具有抗厌氧菌作用，对需氧菌或兼性需氧菌则无效。
如图2所示，是原料2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷在酸性条件下发生合成反应，生成甲硝唑（2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇）的反应式。在现有技术中，通常仅仅采用甲酸来提供酸性条件，但是，此种甲酸法工业化生产甲硝唑原料药存在的问题是，在工业大量生成中会消耗掉大量的甲酸，而甲酸的价格又比较昂贵，从而使得生产成本居高不下，同时，合成反应中大量甲酸的存在对设备容积率和溶剂回收能耗均十分不利。另外，2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷在甲酸中也难以反应彻底，致使2-甲基-5-硝基咪唑的转化率较低，那么甲硝唑的收率也较低，通常在50％左右；并且在制备甲硝唑的过程中，反应参数、反应原料配比的控制不合理也会影响甲硝唑的收率，进一步增加工业化的成本。
因此，有必要对现有的甲酸法生产甲硝唑原料药的生产方法作一些改进，降低工业化生产成本。
发明内容
本发明的一个目的在于解决现有的甲酸法制备甲硝唑原料药的方法存在成本高、收率低的问题；本发明的另一个目的在于通过合理控制反应参数，提高甲硝唑的收率，提供了一种生产甲硝唑原料药的制备方法。
本发明是采用如下技术方案实现的：
一种甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）、混酸：将浓度95%～99%的甲酸100重量份投入到反应釜中，加入浓硫酸25-35重量份，制得混酸备用；
（2）、合成反应：将反应原料2-甲基-5-硝基咪唑100-120重量份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，控制温度在75-80℃，待2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温10～20分钟，加入环氧乙烷90～100重量份、浓硫酸7～9重量份，反应后生成羟化液；
（3）、一次中和：将步骤（2）制备的羟化液投入回硝罐中，控制温度在25～35℃，滴加液碱中和至PH值为2.0～2.5，然后降温至15～20℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为回硝母液备用；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用于下次合成；
（4）、二次中和：将步骤（3）制备的回硝母液加入到回硝罐中，滴加液碱中和至pH值为10.0～11.0，然后控制温度在20～25℃下进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为粗品母液；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用于下次合成；
（5）、甲硝唑粗品制备：将步骤（4）制备的粗品母液投入回硝罐中，用硫酸中和至pH值6.0～7.0后，控制温度在40℃条件下静止结晶，待结晶完成后，甩滤，烘干，即得到甲硝唑粗品；
（6）、脱色结晶：在脱色罐中加入纯化水，之后依次加入步骤（5）制备的甲硝唑粗品、活性炭，脱色30分钟后，压滤至结晶罐，加入碳酸氢铵，搅拌结晶，待结晶完成后，离心甩滤，烘干，即得到甲硝唑精制品，所述纯化水、甲硝唑粗品、活性炭、碳酸氢铵的重量份比例为500：100：3：10。
所述浓硫酸是一般工业用浓硫酸，指浓度（这里的浓度是指硫酸的水溶液里硫酸的质量百分比）大于等于70%的硫酸溶液。
所述中和用的硫酸采用一般实验室所用的硫酸溶液。
所述液碱可以采用一般实验室所用的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
所述纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂。
所述环氧乙烷是一种有机化合物，化学式是C2H4O，为一种最简单的环醚，属于杂环类化合物，是重要的石化产品。环氧乙烷在低温下为无色透明液体，在常温下为无色带有刺激性气味的气体。在本发明中加入环氧乙烷时，均是通过管道将环氧乙烷以气体的形式投入到反应罐中。
所述甲酸的化学式是CH2OH，为无色透明液体。
所述反应釜、反应罐、回硝罐、结晶罐、脱色罐均是本领域内常用的生产设备。
所述结晶、离心、甩滤等均是本领域内的常规技术手段。
在2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷在酸性条件下发生合成反应生产甲硝唑（2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇）的过程中，本发明采用混酸来代替纯粹利用甲酸作为反应的酸性条件，混酸中甲酸和浓硫酸的比例适当，如果甲酸太多则产生浪费、甲酸太少则起不到应有的作用，在投入同样反应底物的情况下，如果纯粹使用甲酸的话，甲酸的使用量将是本发明所用甲酸用量的5倍，而且，浓硫酸的价格要比甲酸便宜很多，可以看出，本发明的技术方案大大节约了甲酸的使用量，降低了成本，利于工业化生产。并且，运用甲酸和浓硫酸制备的混酸也同时促进了2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷的彻底反应，进一步提高了甲硝唑的收率。
利于步骤（3）和（4）的两次中和反应，一次在偏酸性条件下析出未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，一次在偏碱性条件下析出未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，做到了对反应底物2-甲基-5-硝基咪唑的充分回收，节约了反应原料的使用，也进一步降低了生产成本。
在甲硝唑精制品的制备中，通过利用碳酸氢铵来控制反应液的PH值，而且在常温下，将甲硝唑粗制品经充分搅拌后溶于纯化水中，控制甲硝唑粗制品、纯化水、活性炭、碳酸氢铵合适的比例，使得甲硝唑充分的结晶析出，不但进一步提高甲硝唑的收率，而且，不采用常规的加热溶解手段，也节约了能量的消耗，有利于节约生产成本。
优选地，在步骤（2）中，环氧乙烷分四次、浓硫酸分三次加入到反应罐中，具体为：在40～70分钟内第一次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第一次加入浓硫酸；之后，在40～70分钟内第二次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第二次加入浓硫酸；之后，在60～70分钟内第三次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第三次加入浓硫酸；之后，在50～70分钟内第四次均匀地加入环氧乙烷；四次加入环氧乙烷量的比例为4:4:2:1，三次加入浓硫酸量的比例为2:3:1。
在2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷在混酸条件下发生合成反应生成甲硝唑（2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇）的过程中，环氧乙烷分四次、浓硫酸分三次加入到反应液中，目的是控制合成反应速度，使反应平缓的进行，并且能够促进反应彻底，最终生成更多的甲硝唑，进一步提高了甲硝唑的收率。
使用本发明所述的方法，利用混酸提供酸性条件、合适的反应原料配比、适当的控制反应参数，使得2-甲基-5-硝基咪唑的转化率可达到65-70%，甲硝唑的收率可达到理论量的65-70％，甲硝唑粗品经重结晶精制后，甲硝唑精制品的质量完全符合我国药典要求。
这里的收率是指在化学反应或相关的化学工业生产中，投入单位数量原料获得的实际生产的产品产量与理论计算的产品产量的比值。
本发明设计合理，解决了现有的甲酸法制备甲硝唑的方法存在成本高、收率低的问题。
附图说明
图1是本发明所述方法的步骤图。
图2是2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷在酸性条件下发生合成反应。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施例进行详细说明。
实施例1
一种甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）、混酸：将浓度97%的甲酸100份（每份1kg，以下同是）投入到反应釜中，加入浓硫酸30份，制得混酸备用；
（2）、合成反应：将反应原料2-甲基-5-硝基咪唑120份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，控制温度在75℃，待2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温15分钟，加入环氧乙烷98份、浓硫酸8份，反应后生成羟化液；
（3）、一次中和：将步骤（2）制备的羟化液投入回硝罐中，控制温度在28℃，滴加氢氧化钠（NaOH）中和至PH值为2.0，然后降温至15℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为回硝母液备用；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用水洗至中性，化验无机盐合格（符合国家相关规定）后，用于下次合成；
（4）、二次中和：将步骤（3）制备的回硝母液加入到回硝罐中，滴加氢氧化钠中和至pH值为10.5，然后控制温度在23℃进行下进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为粗品母液；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用水洗至中性，化验无机盐合格（符合国家相关规定）后，用于下次合成；
（5）、甲硝唑粗品制备：将步骤（4）制备的粗品母液投入回硝罐中，用硫酸中和至pH值6.0后，控制温度在40℃以下静止结晶（约3.5小时），待结晶完成后，甩滤，烘干，即得到甲硝唑粗品；
（6）、脱色结晶：在脱色罐中加入纯化水，之后依次加入步骤（5）制备的甲硝唑粗品、活性炭，脱色30分钟后，压滤至结晶罐，加入碳酸氢铵，搅拌结晶，待结晶完成后，离心甩滤，烘干，即得到甲硝唑精制品；所述纯化水、甲硝唑粗品、活性炭、碳酸氢铵的重量份比例为500：100：3：10。
实施例2
一种甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）、混酸：将浓度95%的甲酸100份（每份10kg，以下同是）投入到反应釜中，控制温度在20～25℃之间加入浓硫酸27份，制得混酸备用；加入浓硫酸时控制温度在20～25℃之间的主要目的是防止制备混酸时浓硫酸飞溅伤人；
（2）、合成反应：将反应原料2-甲基-5-硝基咪唑115份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，控制温度在80℃，待2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温10分钟，加入环氧乙烷95份、浓硫酸7份，反应后生成羟化液；
（3）、一次中和：将步骤（2）制备的羟化液投入回硝罐中，控制温度在25℃，滴加氢氧化钠（NaOH）中和至PH值为2.3，然后降温至17℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为回硝母液备用；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用水洗至中性，化验无机盐合格（符合国家相关规定）后，用于下次合成；
（4）、二次中和：将步骤（3）制备的回硝母液加入到回硝罐中，滴加氢氧化钠中和至pH值为10.3，然后控制温度在20℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为粗品母液；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用水洗至中性，化验无机盐合格（符合国家相关规定）后，用于下次合成；
（5）、甲硝唑粗品制备：将步骤（4）制备的粗品母液投入回硝罐中，用硫酸中和至pH值6.5后，控制温度在40℃以下静止结晶（约3小时），待结晶完成后，甩滤，烘干，即得到甲硝唑粗品；
（6）、脱色结晶：在脱色罐中加入纯化水，之后依次加入步骤（5）制备的甲硝唑粗品、活性炭，脱色30分钟后，压滤至结晶罐，加入碳酸氢铵，搅拌结晶，待结晶完成后，离心甩滤，烘干，即得到甲硝唑精制品；所述纯化水、甲硝唑粗品、活性炭、碳酸氢铵的重量份比例为500：100：3：10。
实施例3
一种甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）、混酸：将浓度98%的甲酸100份（每份5kg，以下同是）投入到反应釜中，控制温度在20～25℃之间加入浓硫酸25份，制得混酸备用；
（2）、合成反应：将反应原料2-甲基-5-硝基咪唑110份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，控制温度在76℃，待2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温17分钟，加入环氧乙烷100份、浓硫酸8.5份，反应后生成羟化液；其中，环氧乙烷分四次、浓硫酸分三次加入到反应罐中，具体为：在40分钟内第一次均匀地加入环氧乙烷，保温15分钟后，第一次加入浓硫酸；之后，在50分钟内第二次均匀地加入环氧乙烷，保温10分钟后，第二次加入浓硫酸；之后，在60分钟内第三次均匀地加入环氧乙烷，保温10分钟后，第三次加入浓硫酸；之后，在50分钟内第四次均匀地加入环氧乙烷；四次加入环氧乙烷量的比例为4:4:2:1，三次加入浓硫酸量的比例为2:3:1。
（3）、一次中和：将步骤（2）制备的羟化液投入回硝罐中，控制温度在30℃，滴加氢氧化钠（NaOH）中和至PH值为2.2，然后降温至20℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为回硝母液备用；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用水洗至中性，化验无机盐合格（符合国家相关规定）后，用于下次合成；
（4）、二次中和：将步骤（3）制备的回硝母液加入到回硝罐中，滴加氢氧化钠中和至pH值为10，然后控制温度在22℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为粗品母液；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用水洗至中性，化验无机盐合格（符合国家相关规定）后，用于下次合成；
（5）、甲硝唑粗品制备：将步骤（4）制备的粗品母液投入回硝罐中，用硫酸中和至pH值7.0后，控制温度在40℃以下静止结晶（约4.5小时），待结晶完成后，甩滤，烘干，即得到甲硝唑粗品；
（6）、脱色结晶：在脱色罐中加入纯化水，之后依次加入步骤（5）制备的甲硝唑粗品、活性炭，脱色30分钟后，压滤至结晶罐，加入碳酸氢铵，搅拌结晶，待结晶完成后，离心甩滤，烘干，即得到甲硝唑精制品；所述纯化水、甲硝唑粗品、活性炭、碳酸氢铵的重量份比例为500：100：3：10。
经检测，甲硝唑的收率约为66％。
实施例4
一种甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）、混酸：将浓度96%的甲酸100份（每份2kg，以下同是）投入到反应釜中，控制温度在20～25℃之间加入浓硫酸33份，制得混酸备用；
（2）、合成反应：将反应原料2-甲基-5-硝基咪唑116份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，控制温度在80℃，待2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温18分钟，加入环氧乙烷93份、浓硫酸9份，反应后生成羟化液；其中，环氧乙烷分四次、浓硫酸分三次加入到反应罐中，具体为：在60分钟内第一次均匀地加入环氧乙烷，保温13分钟后，第一次加入浓硫酸；之后，在40分钟内第二次均匀地加入环氧乙烷，保温15分钟后，第二次加入浓硫酸；之后，在65分钟内第三次均匀地加入环氧乙烷，保温12分钟后，第三次加入浓硫酸；之后，在70分钟内第四次均匀地加入环氧乙烷；四次加入环氧乙烷量的比例为4:4:2:1，三次加入浓硫酸量的比例为2:3:1。
（3）、一次中和：将步骤（2）制备的羟化液投入回硝罐中，控制温度在30℃，滴加氢氧化钠（NaOH）中和至PH值为2.2，然后降温至20℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为回硝母液备用；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用水洗至中性，化验无机盐合格（符合国家相关规定）后，用于下次合成；
（4）、二次中和：将步骤（3）制备的回硝母液加入到回硝罐中，滴加氢氧化钠中和至pH值为10，然后控制温度在22℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为粗品母液；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用水洗至中性，化验无机盐合格（符合国家相关规定）后，用于下次合成；
（5）、甲硝唑粗品制备：将步骤（4）制备的粗品母液投入回硝罐中，用硫酸中和至pH值7.0后，控制温度在40℃以下静止结晶（约4.5小时），待结晶完成后，甩滤，烘干，即得到甲硝唑粗品；
（6）、脱色结晶：在脱色罐中加入纯化水，之后依次加入步骤（5）制备的甲硝唑粗品、活性炭，脱色30分钟后，压滤至结晶罐，加入碳酸氢铵，搅拌结晶，待结晶完成后，离心甩滤，烘干，即得到甲硝唑精制品；所述纯化水、甲硝唑粗品、活性炭、碳酸氢铵的重量份比例为500：100：3：10。
经检测，甲硝唑的收率约为70％。
实施例5
一种甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）、混酸：将浓度99%的甲酸100份（每份15kg，以下同是）投入到反应釜中，控制温度在20～25℃之间加入浓硫酸35份，制得混酸备用；
（2）、合成反应：将反应原料2-甲基-5-硝基咪唑118份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，控制温度在78℃，待2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温20分钟，加入环氧乙烷90份、浓硫酸7.5份，反应后生成羟化液；其中，环氧乙烷分四次、浓硫酸分三次加入到反应罐中，具体为：在50分钟内第一次均匀地加入环氧乙烷，保温12分钟后，第一次加入浓硫酸；之后，在70分钟内第二次均匀地加入环氧乙烷，保温12分钟后，第二次加入浓硫酸；之后，在65分钟内第三次均匀地加入环氧乙烷，保温15分钟后，第三次加入浓硫酸；之后，在60分钟内第四次均匀地加入环氧乙烷；四次加入环氧乙烷量的比例为4:4:2:1，三次加入浓硫酸量的比例为2:3:1。
（3）、一次中和：将步骤（2）制备的羟化液投入回硝罐中，控制温度在35℃，滴加氢氧化钠（NaOH）中和至PH值为2.1，然后降温至16℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为回硝母液备用；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用水洗至中性，化验无机盐合格（符合国家相关规定）后，用于下次合成；
（4）、二次中和：将步骤（3）制备的回硝母液加入到回硝罐中，滴加氢氧化钠中和至pH值为10.1，然后控制温度在24℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为粗品母液；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用水洗至中性，化验无机盐合格（符合国家相关规定）后，用于下次合成；
（5）、甲硝唑粗品制备：将步骤（4）制备的粗品母液投入回硝罐中，用硫酸中和至pH值6.4后，控制温度在40℃以下静止结晶（约4小时），待结晶完成后，甩滤，烘干，即得到甲硝唑粗品；
（6）、脱色结晶：在脱色罐中加入纯化水，之后依次加入步骤（5）制备的甲硝唑粗品、活性炭，脱色30分钟后，压滤至结晶罐，加入碳酸氢铵，搅拌结晶，待结晶完成后，离心甩滤，烘干，即得到甲硝唑精制品；所述纯化水、甲硝唑粗品、活性炭、碳酸氢铵的重量份比例为500：100：3：10。
经检测，甲硝唑的收率约为68％。
实施例6
一种甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）、混酸：将浓度95%的甲酸100份（每份20kg，以下同是）投入到反应釜中，控制温度在20～25℃之间加入浓硫酸32份，制得混酸备用；
（2）、合成反应：将反应原料2-甲基-5-硝基咪唑117份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，控制温度在77℃，待2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温12分钟，加入环氧乙烷96份、浓硫酸8份，反应后生成羟化液；其中，环氧乙烷分四次、浓硫酸分三次加入到反应罐中，具体为：在50分钟内第一次均匀地加入环氧乙烷，保温10分钟后，第一次加入浓硫酸；之后，在70分钟内第二次均匀地加入环氧乙烷，保温13分钟后，第二次加入浓硫酸；之后，在70分钟内第三次均匀地加入环氧乙烷，保温14分钟后，第三次加入浓硫酸；之后，在65分钟内第四次均匀地加入环氧乙烷；四次加入环氧乙烷量的比例为4:4:2:1，三次加入浓硫酸量的比例为2:3:1。
（3）、一次中和：将步骤（2）制备的羟化液投入回硝罐中，控制温度在27℃，滴加氢氧化钾（KOH）中和至PH值为2，然后降温至19℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为回硝母液备用；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用水洗至中性，化验无机盐合格（符合国家相关规定）后，用于下次合成；
（4）、二次中和：将步骤（3）制备的回硝母液加入到回硝罐中，滴加氢氧化钾中和至pH值为10.7，然后控制温度在21℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为粗品母液；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用水洗至中性，化验无机盐合格（符合国家相关规定）后，用于下次合成；
（5）、甲硝唑粗品制备：将步骤（4）制备的粗品母液投入回硝罐中，用硫酸中和至pH值6.3后，控制温度在40℃以下静止结晶（约5小时），待结晶完成后，甩滤，烘干，即得到甲硝唑粗品；
（6）、脱色结晶：在脱色罐中加入纯化水，之后依次加入步骤（5）制备的甲硝唑粗品、活性炭，脱色30分钟后，压滤至结晶罐，加入碳酸氢铵，搅拌结晶，待结晶完成后，离心甩滤，烘干，即得到甲硝唑精制品；所述纯化水、甲硝唑粗品、活性炭、碳酸氢铵的重量份比例为500：100：3：10。
经检测，甲硝唑的收率约为68％。
Claims (5)
1.一种甲硝唑的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）、混酸：将浓度95%～99%的甲酸100重量份投入到反应釜中，加入浓硫酸25～35重量份，制得混酸备用；
（2）、合成反应：将反应原料2-甲基-5-硝基咪唑100～120重量份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，控制温度在75～80℃，待2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温10～20分钟，加入环氧乙烷90～100重量份、浓硫酸7-9重量份，反应后生成羟化液；
（3）、一次中和：将步骤（2）制备的羟化液投入回硝罐中，控制温度在25～35℃，滴加液碱中和至PH值为2.0～2.5，然后降温至15～20℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为回硝母液备用；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用于下次合成；
（4）、二次中和：将步骤（3）制备的回硝母液加入到回硝罐中，滴加液碱中和至pH值为10.0～11.0，然后控制温度在20～25℃下进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为粗品母液；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用于下次合成；
（5）、甲硝唑粗品制备：将步骤（4）制备的粗品母液投入回硝罐中，用硫酸中和至pH值6.0～7.0后，控制温度在40℃以下静止结晶，待结晶完成后，甩滤，烘干，即得到甲硝唑粗品；
（6）、脱色结晶：在脱色罐中加入纯化水，之后依次加入步骤（5）制备的甲硝唑粗品、活性炭，脱色30分钟后，压滤至结晶罐，加入碳酸氢铵，搅拌结晶，待结晶完成后，离心甩滤，烘干，即得到甲硝唑精制品；所述纯化水、甲硝唑粗品、活性炭、碳酸氢铵的重量份比例为500：100：3：10。
2.根据权利要求1所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：在步骤（2）中，环氧乙烷分四次、浓硫酸分三次加入到反应罐中，具体为：在40～70分钟内第一次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第一次加入浓硫酸；之后，在40～70分钟内第二次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第二次加入浓硫酸；之后，在60～70分钟内第三次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第三次加入浓硫酸；之后，在50～70分钟内第四次均匀地加入环氧乙烷；四次加入环氧乙烷量的比例为4:4:2:1，三次加入浓硫酸量的比例为2:3:1。
3.根据权利要求1或2所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：步骤（1）的混酸过程中，加入浓硫酸时控制温度在20～25℃。
4.根据权利要求1或2所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：所述液碱为氢氧化钠。
5.根据权利要求3所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：所述液碱为氢氧化钠。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210443516.4A CN102911122B (zh) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | 甲硝唑的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210443516.4A CN102911122B (zh) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | 甲硝唑的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102911122A true CN102911122A (zh) | 2013-02-06 |
| CN102911122B CN102911122B (zh) | 2015-01-21 |
Family
ID=47609728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210443516.4A Active CN102911122B (zh) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | 甲硝唑的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102911122B (zh) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103342681A (zh) * | 2013-05-31 | 2013-10-09 | 黄冈银河阿迪药业有限公司 | 一种提高甲硝唑生产原料环氧乙烷利用率的工艺及设备 |
| CN103483265A (zh) * | 2013-09-05 | 2014-01-01 | 湖北省宏源药业有限公司 | 一种生产甲硝唑的方法 |
| CN104072424A (zh) * | 2013-03-29 | 2014-10-01 | 黄冈师范学院 | 甲硝唑和复合肥的联产环保新工艺 |
| CN104177297A (zh) * | 2013-05-20 | 2014-12-03 | 东港市宏达制药有限公司 | 一种甲硝唑原料药合成清洁生产方法 |
| CN107188850A (zh) * | 2017-07-17 | 2017-09-22 | 黄冈师范学院 | 母液套用的甲硝唑生产方法 |
| CN108203411A (zh) * | 2016-12-19 | 2018-06-26 | 曾舟华 | 一种高压合成甲硝唑的方法 |
| CN109776425A (zh) * | 2019-03-25 | 2019-05-21 | 河池市金兴生物科技有限公司 | 甲硝唑生产过程中甲酸溶剂的转化回收装置 |
| CN110172039A (zh) * | 2018-05-11 | 2019-08-27 | 武汉武药制药有限公司 | 一种固体酸催化合成甲硝唑的方法 |
| CN110773086A (zh) * | 2019-11-20 | 2020-02-11 | 黄冈银河阿迪药业有限公司 | 模拟临界状态雾化流羟化合成甲硝唑的装置及其合成方法 |
| CN114075142A (zh) * | 2020-10-20 | 2022-02-22 | 上海安谱实验科技股份有限公司 | 一种稳定同位素标记的甲硝唑及其合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2243501A1 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-27 | Eurocor Gmbh | Shellac and paclitaxel coated catheter balloons |
| CN201711151U (zh) * | 2010-06-11 | 2011-01-19 | 黄冈银河阿迪药业有限公司 | 甲硝唑羟化反应釜 |
| CN102321028A (zh) * | 2011-06-30 | 2012-01-18 | 湖北省宏源药业有限公司 | 一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法 |
-
2012
- 2012-11-08 CN CN201210443516.4A patent/CN102911122B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2243501A1 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-27 | Eurocor Gmbh | Shellac and paclitaxel coated catheter balloons |
| CN201711151U (zh) * | 2010-06-11 | 2011-01-19 | 黄冈银河阿迪药业有限公司 | 甲硝唑羟化反应釜 |
| CN102321028A (zh) * | 2011-06-30 | 2012-01-18 | 湖北省宏源药业有限公司 | 一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法 |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104072424A (zh) * | 2013-03-29 | 2014-10-01 | 黄冈师范学院 | 甲硝唑和复合肥的联产环保新工艺 |
| CN104177297A (zh) * | 2013-05-20 | 2014-12-03 | 东港市宏达制药有限公司 | 一种甲硝唑原料药合成清洁生产方法 |
| CN104177297B (zh) * | 2013-05-20 | 2016-09-28 | 东港市宏达制药有限公司 | 一种甲硝唑原料药合成清洁生产方法 |
| CN103342681A (zh) * | 2013-05-31 | 2013-10-09 | 黄冈银河阿迪药业有限公司 | 一种提高甲硝唑生产原料环氧乙烷利用率的工艺及设备 |
| CN103483265A (zh) * | 2013-09-05 | 2014-01-01 | 湖北省宏源药业有限公司 | 一种生产甲硝唑的方法 |
| CN103483265B (zh) * | 2013-09-05 | 2015-07-15 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种生产甲硝唑的方法 |
| CN108203411A (zh) * | 2016-12-19 | 2018-06-26 | 曾舟华 | 一种高压合成甲硝唑的方法 |
| CN107188850A (zh) * | 2017-07-17 | 2017-09-22 | 黄冈师范学院 | 母液套用的甲硝唑生产方法 |
| CN110172039A (zh) * | 2018-05-11 | 2019-08-27 | 武汉武药制药有限公司 | 一种固体酸催化合成甲硝唑的方法 |
| CN109776425A (zh) * | 2019-03-25 | 2019-05-21 | 河池市金兴生物科技有限公司 | 甲硝唑生产过程中甲酸溶剂的转化回收装置 |
| CN110773086A (zh) * | 2019-11-20 | 2020-02-11 | 黄冈银河阿迪药业有限公司 | 模拟临界状态雾化流羟化合成甲硝唑的装置及其合成方法 |
| CN110773086B (zh) * | 2019-11-20 | 2025-05-13 | 黄冈银河阿迪药业有限公司 | 模拟临界状态雾化流羟化合成甲硝唑的装置及其合成方法 |
| CN114075142A (zh) * | 2020-10-20 | 2022-02-22 | 上海安谱实验科技股份有限公司 | 一种稳定同位素标记的甲硝唑及其合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102911122B (zh) | 2015-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102911122B (zh) | 甲硝唑的制备方法 | |
| JP5850550B2 (ja) | タウリンの製造方法 | |
| CN102321028B (zh) | 一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法 | |
| CN101423536A (zh) | 褐煤氧化降解生产腐植酸及其盐的方法 | |
| CN103483265B (zh) | 一种生产甲硝唑的方法 | |
| CN104003362A (zh) | 一种磷酸氢二钾的生产方法 | |
| CN102924380B (zh) | 一种咪唑苯脲的制备方法 | |
| CN101381327A (zh) | 氨基胍碳酸氢盐的制备方法 | |
| CN100390050C (zh) | 一种连续式制备磷酸二氢钾的方法 | |
| CN101058536B (zh) | 超微细草酸亚铁的制备方法 | |
| CN102875435A (zh) | 一种有机硫代硫酸衍生物的制备方法 | |
| CN101509046B (zh) | 皮革用环保增厚型纳米复合鞣剂的制备方法 | |
| CN101781264B (zh) | 1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法 | |
| CN102992998A (zh) | 一种葡萄糖酸亚铁的制备方法 | |
| CN103466707A (zh) | 一种六水氯化铬的生产方法 | |
| CN103755625B (zh) | 一种清洁制备高纯度吡啶盐酸盐的方法 | |
| CN101153210A (zh) | 聚乙烯醇合成胶粘剂制备方法 | |
| CN102295620A (zh) | 橡胶硫化促进剂ns的联产合成工艺 | |
| CN202786198U (zh) | 一种生产高效清洁剂的专用设备 | |
| CN101671838A (zh) | 一种电子级高纯甲基磺酸亚锡溶液的制备方法 | |
| CN101531831B (zh) | 一种直接混纺棕d-rs染料的生产方法 | |
| CN101492413B (zh) | 卡洛芬的精制方法 | |
| CN101092380A (zh) | 水－醇溶剂均相合成1,2,4－酸的制备方法 | |
| CN111349015A (zh) | 一氨基蒽醌的清洁生产工艺 | |
| CN101723842A (zh) | 乙二胺四乙酸二钠盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANXI TONGJI PHARMACEUTICALS CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: LAN YACHAO Effective date: 20150630 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150630 Address after: 044699 West Mining South Road, Ruicheng County, Shanxi, Yuncheng Patentee after: SHANXI TONGJI PHARMACEUTICALS CO., LTD. Address before: 044600 Ruicheng County, Shanxi Province West Mine Road Patentee before: Lan Yachao |