CN102911113B - 一种阿扎那韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工医药领域，具体涉及一种阿扎那韦的制备方法，反应式如下图所示。本发明以DEPBT作为缩合剂，1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸在有机溶剂中反应得到阿扎那韦单体。现有文献中该反应的缩合剂常用为TPTU、碳二亚胺类与苯三唑类化合物联用或单独使用碳二亚胺类化合物，但这些化合物价格昂贵、有毒且污染大。本发明用价格便宜、安全环保的DEPBT作为缩合剂，提供了一种经济可行、安全环保、收率高、产品易分离的阿扎那韦制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种阿扎那韦的制备方法。
背景技术
阿扎那韦，英文名Atazanavir，是由美国百时美-施贵宝公司研制的开链氮杂拟肽化合物，是一种新型HIV-1蛋白酶抑制剂，化学结构如下式1所示，
。
该产品于2003年6月20日和2004年3月2日分别在美国和欧洲上市，上市剂型中药物成分为阿扎那韦硫酸盐(商品名：锐艾妥(Reyataz))。
瑞士诺华公司申请的专利US5849911（申请日1997年4月9日）实施例46最先公开了阿扎那韦及其制备方法，其中一种为包括如下步骤的阿扎那韦制备方法，
。
式2化合物在缩合剂O-(1,2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基鎓四氟硼酸(TPTU)作用下，与式a化合物N-(甲氧基羰基)-(L)-叔亮氨酸缩合制得式1阿扎那韦单体。但是该方法中TPTU价格非常昂贵，很难获得工业规模的供应，且其分离提取步骤操作繁杂，不适合工业化生产。
WO9740029同样公开了该反应，并公开缩合剂可以是碳二亚胺类，如EDC。碳二亚胺类是常用的活化剂，但对于本反应来说其活化性能太高，会导致氨基酸产生外消旋作用。为避免外消旋作用，该专利中采用碳二亚胺类与苯三唑类化合物联用，所用的苯三唑类化合物为HOBT。但是HOBT属于危险程度较高的危险化学品，危险代码R5、R11，非常易燃且加热会引起爆炸，其运输受严格管制，难以获得，且该方法对环境的污染较大。
其后有不同文献如EP1930324、 WO2009002829、 WO2005108380等，使用其他碳二亚胺类化合物，如WSC、DCC、DIC等与HOBT联用，同样存在如上缺陷。
WO2010146119公开了单用DIC或DCC作为缩合剂的工艺，而不须用HOBT，该工艺相对以上工艺安全性有所提高，但是DIC和DCC依然属于危险化学品，对眼睛和皮肤有刺激性，有严重损伤眼睛的危险，且DIC属于极毒化学品。
DEPBT，即3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，CAS号为165534-43-0，英文名为 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one，美国专利申请US7834043（受让人：雅培公司，申请日：2004年12月9日）公布了DEPBT作为缩合剂用于如下反应的应用，
该专利中以DEPBT为缩合剂，在THF和N,N-二异丙基乙胺中反应，其收率仅为55%，且其产品分离纯化复杂，需要用层析柱分离，不适于工业化生产。
因此，有必要开发一种操作简单，经济可行，污染较少，安全环保，收率高，适合工业化的阿扎那韦的制备方法。
发明内容
本发明克服上述现有技术中的缺陷，提供了一种经济可行、安全环保、收率高、产品易分离的阿扎那韦制备方法。
该方法将1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸在缩合剂DEPBT的存在的条件下反应，得到阿扎那韦单体，反应式如下所示：
。
进一步地，所述阿扎那韦单体的制备方法为：将1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷溶于有机溶剂，加入N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和DEPBT，搅拌反应得阿扎那韦单体。
所述有机溶剂为选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、三乙胺、N-甲基吗啉或甲基异丁基酮的单一溶剂或混合溶剂。较佳地，所述有机溶剂为选自二氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基吗啉或三乙胺的混合溶剂，更佳地，为二氯甲烷和N-甲基吗啉混合溶剂或四氢呋喃和三乙胺混合溶剂。所述反应在20～40℃下进行，优选地，在28～35℃下进行。
上述反应完成后，可以经后处理步骤得到阿扎那韦单体成品。所述后处理步骤包括：在反应液中滴加碱，减压浓缩，在残留液中加入结晶溶剂，加热后降温结晶，得阿扎那韦单体。
所述碱包括：氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠的水溶液。
所述结晶溶剂包括：水与甲醇、乙醇、异丙醇或酮类溶剂的混合溶液，优选为乙醇和水的混合溶液。
较佳地，所述后处理步骤为：在反应液中滴加碱，搅拌，静置分层，有机层用水洗涤，加入乙醇，减压浓缩，在残留液中加入乙醇和水，加热到60℃，慢慢降温到0℃左右，搅拌，抽滤，烘料，得固体阿扎那韦单体。
进一步地，所述式2化合物1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷由式3化合物1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷在有机溶剂中经脱保护基反应制得。所述保护基为氨基上的叔丁氧羰基。
较佳地，所述1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的制备方法可以为：将1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷与有机溶剂混合，在酸存在下，升温后保温反应，然后降温，加入碱，静置分层，有机层经浓缩得到1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷固体。
其中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、氯仿、丁酮、二氯甲烷或甲基异丁基酮中的一种或几种的混合溶剂。
所述酸包括硫酸、盐酸、氯化氢、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
所述碱可以为无机碱，如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠等水溶液，或有机碱，如吡啶、N-甲基吗啉、三乙胺、二乙胺。
更进一步地，阿扎那韦单体可与浓硫酸反应制备阿扎那韦硫酸盐，制备方法为：将扎那韦单体在有机溶剂中溶解，加入浓硫酸溶液，保温反应，降温到0~5℃，搅拌即得阿扎那韦硫酸盐。所述有机溶剂为丙酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或异丙醇等
本发明以DEPBT作为合成阿扎那韦单体的缩合剂，相对于现有技术中阿扎那韦的合成工艺，具有以下优势：（1）DEPBT价格低，且反应无需其他辅料，反应条件温和，对设备及操作要求相对较低，在20～40℃即可进行，有效降低了成本；（2）DEPBT安全性好，产生的污染物少，环境友好；（3）操作简单，不需要对羧酸进行活化；（4）产物收率高，且容易分离纯化，适合工业化生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的阿扎那韦的制备方法进行详细的说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的制备
向洁净的反应瓶中，加入11.25g(20mmol)的1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷 和45ml的二氯甲烷中，滴加9.3g盐酸；滴毕，升温到40~45℃保温3h左右；TLC分析跟踪，反应完毕，降温至25℃，加入13.2gN-甲基吗啉，在该温度下搅拌1h，分层，有机层用无水硫酸钠干燥1小时，过滤，滤饼用少量溶剂淋洗，减压浓缩至干，得到固体1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷6.87g，收率95.2%。
实施例2：阿扎那韦单体的制备
向洁净的反应瓶中，加入6.87g 的1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷、50ml的二氯甲烷和3.83g 的N-甲基吗啉，再加入4.16g(22mmol)的N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和7.2g(24mmol)的DEPBT，35℃下搅拌反应2h，TLC分析跟踪至反应结束。滴加2%的氢氧化钠40ml，搅拌0.5h，静置分层，有机层用水2*40ml洗涤，减压除去二氯甲烷，加入2*40ml乙醇，减压浓缩至干；在残留液中加入45ml乙醇和55ml水，加热到60℃，在慢慢降温到0℃左右，搅拌3h，抽滤，滤饼用0℃的乙醇和水（1：2），混合液洗涤2次（40ml），抽干，烘料，得固体阿扎那韦单体11.28g。收率：84.1%
实施例3：阿扎那韦硫酸盐的制备
在室温25℃下，将70.5g 阿扎那韦单体溶解在700丙酮中，搅拌下，慢慢滴加5M的40.4g的浓硫酸，滴毕后在该温度下保温2h；保温结束，降温到0~5℃，搅拌2h。抽滤，滤饼用150ml丙酮洗涤2次后，烘干得产品阿扎那韦硫酸盐76.3g，收率95.4%。
实施例4：1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的制备
向洁净的反应瓶中，加入225g(0.4mol)的1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷 和1000ml的四氢呋喃中，滴加115.2g甲磺酸；滴毕，升温到回流保温2h左右，TLC分析跟踪，反应完毕，加入200g的三乙胺，在该温度下搅拌1h。冷却到0℃，过滤，滤饼用少量溶剂淋洗，合并滤液和洗涤液，减压浓至干。加入1500ml的二氯甲烷，用水洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗涤液，减压浓缩到干得1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷134.5g，收率93%。
实施例5：阿扎那韦单体的制备
向洁净的反应瓶中，加入134.5g的1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷、67.5g的三乙胺、1000ml的四氢呋喃、83.3g(0.44mmol)的N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和150(0.5mol)的DEPBT，28℃下搅拌反应5h，TLC分析跟踪至反应结束。减压除去四氢呋喃，加入2*40ml乙醇，减压浓缩之干；在残留液中加入400ml异丙醇和600ml水，加热到回流，在慢慢降温到0℃左右，搅拌3h，抽滤，滤饼用0℃的异丙醇和水（1：2），抽干，烘料，得固体阿扎那韦单体240g。收率：91.4%
实施例6：阿扎那韦硫酸盐的制备
在室温25℃下，将70.5g 阿扎那韦单体溶解在500ml异丙醇中，搅拌下，慢慢滴加5M的40.4的浓硫酸，滴毕后在该温度下保温2h；保温结束，降温到0~5℃，搅拌2h。抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，烘干得产品阿扎那韦硫酸盐75g，收率93.4%。
Claims (7)
1.一种阿扎那韦的制备方法，其特征在于，1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2，5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸在有机溶剂中，在DEPBT的存在下反应，得到阿扎那韦单体；所述有机溶剂为二氯甲烷和N-甲基吗啉混合溶剂或四氢呋喃和三乙胺混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在20-40℃下进行。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2，5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷由1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷经脱保护基反应制得。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中阿扎那韦单体可进一步制备阿扎那韦硫酸盐。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应完成后，经如下后处理得到阿扎那韦单体：在反应液中滴加碱，减压浓缩，在残留液中加入结晶溶剂，加热后降温结晶，得阿扎那韦单体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠或其水溶液。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为水与甲醇、乙醇、异丙醇或酮类溶剂的混合溶液。
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