CN102911114B - 烷基硅试剂催化的3,5-二溴-4-碘吡啶的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卤代吡啶3,5-二溴-4-碘吡啶的合成方法，它是以3,4,5-三溴吡啶、烷基硅试剂、碘化盐为起始原料，经过卤交换反应一步生成3,5-二溴-4-碘吡啶。与现有公开技术相比，该工艺路线具有收率高、反应选择性好、纯化容易等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种卤代吡啶的合成方法，特别是3,5-二溴-4-碘吡啶的合成方法。
背景技术
卤代吡啶是重要精细化工中间体，在医药、农药领域应用广泛。含溴和碘的卤代吡啶更是在农药、医药、功能材料等领域应用非常广泛。3,5-二溴-4-碘吡啶由于其合成难度较大，国内外对3,5-二溴-4-碘吡啶合成报道很少，仅文献（Chemistry--A European Journalvol . 17; nb. 47; 2011; p. 13284 - 13297）公开了其合成方法：以3,5-二溴吡啶为原料，以四氢呋喃、正己烷为溶剂，在0℃下与正丁基锂和四甲基乙二胺二氯化锌反应生成活泼的碳负离子中间体，该碳负离子中间体在室温下，再与碘反应，生成3,5-二溴-4-碘吡啶，反应收率仅有8%（生成22% 3,5-二溴-2-碘吡啶同分异构体），且产物中出现异构体3,5-二溴-2-碘吡啶，使得分离、纯化难度大。在该反应中，要大量使用价格昂贵的正丁基锂(正丁基锂与3,5-二溴吡啶的摩尔比为1.5：1)，使得制造成本高；同时正丁基锂的使用使得工艺无水无氧操作条件苛刻，工程化难度大。综上所述，现有技术存在收率过低、产物中出现大量同分异构体使得分离纯化困难、工艺操作条件苛刻、不易于实现规模化生产等需要解决的问题。文献反应方程式如下：
关于吡啶环上不同位置的反应活性不同的文献报道较多，例如文献( Journal of Organic Chemistry Vol. 70; nb.18; 2005; p. 7208 - 7216) 报道了五氟吡啶不同位置的反应活性差别，五氟吡啶发生亲核取代反应，活性顺序4位 > 2 位> 3位；专利（WO2012015723; 2012）报道了3,4,5-三溴吡啶，在甲醇、四氢呋喃、氢化钠存在下发生亲核取代反应，高收率得到目标产物4-甲氧基-3,5-二溴吡啶（收率95%），表明3,4,5-三溴吡啶在该条件下的亲核取代反应4位选择性在95%以上，同时也说明3,4,5-三溴吡啶4位的亲核取代反应活性远远高于3/5位。
迄今为止还没有文献报道，采用3,4,5-三溴吡啶与碘化钠、碘化钾等碘化盐进行直接卤素交换得到3,5-二溴-4-碘吡啶的成功实例。同时我们实验也发现，采用3,4,5-三溴吡啶、碘化钠（碘化钾）在极性溶剂（乙腈/丙腈/丙酮/DMF/DMSO等）中进行卤素交换反应，即使加热到较高温度（150℃以上），目标产物3,5-二溴-4-碘吡啶的收率都在10%以下。我们认为可能原因：由于溴代吡啶在这类直接卤素交换反应中反应活性本来就不高，同时3,4,5-三溴代吡啶4位空间位阻较大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、选择性好、操作简单、反应步骤短的3,5-二溴-4-碘吡啶的合成方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种3,5-二溴-4-碘吡啶的合成工艺，所采用的主要原料为3,4,5-三溴吡啶、硅试剂、碘化盐。
本发明合成3,5-二溴-4-碘吡啶代表性化学反应过程如下：
上述3,5-二溴-4-碘吡啶的合成具体工艺步骤为：
在三颈反应瓶中，氮气保护下，依次加入无水溶剂、碘化盐、硅试剂及参考专利文献（WO2012015723; 2012，详见实施例1）制备的的3,4,5-三溴吡啶中间体，加热反应，高效液相色谱中控监测反应结束后，反应液用冰盐浴冷却到0℃，缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液调节pH=7.0，加入萃取剂，萃取多次，分相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，分相，无水硫酸钠干燥，减压脱出溶剂，用正己烷重结晶，得到白色3,5-二溴-4-碘吡啶纯品，液相含量95～99%。
所述反应中，硅试剂通式为R3SiX，R代表碳原子数为1～10的直链和支链烷基、卤代烷基、芳基，X代表F、Cl、Br、I等卤素；R3SiX优选典型例子如：三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三乙基氯硅烷、三苄基氯硅烷、三苯基氯硅烷、三（3-苯基丁基）溴硅烷、三（3-溴丁基）溴硅烷；硅试剂用量优选0.1～1.2等摩尔（以3,4,5-三溴吡啶为基准，下同）。
所述反应中，碘化盐为碘化锂、碘化钾、碘化钠、碘化铯，优选为碘化钠。
所述反应中，当硅试剂自身含碘，碘化盐用量优选为0～2等摩尔；当硅试剂自身不含碘，碘化盐用量优选为1～3等摩尔；
所述反应中，无水溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙腈、乙腈、丁腈、异丁腈、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、吡咯烷酮（NMP），优选为丙腈。
所述反应中，反应温度为20～180℃，优选为90～110℃。
与现有公开技术相比，本发明具有如下显著优点：
1、反应收率高（收率71～89%）。
2、反应选择性好（4位选择性大于95%）。
3、产物中不存在难以分离的同分异构体，纯化容易，采用简单重结晶处理，就可以得到高纯度产品。
因此，综上所述本发明具有良好的经济效益和社会效益。
具体实施方式
实施例1
3,5-二溴-4-羟基吡啶的合成：在2000ml三颈瓶中依次加入溶剂四氯化碳900ml、4-羟基吡啶95.10g（1.0mol），偶氮二异丁腈等（AIBN）0.82g，在20℃下分批加入N-溴代丁二酰亚胺（NBS）391.56g（2.2mol），室温反应24小时，液相中控监测到原料4-羟基吡啶和中间体3-溴-4-羟基吡啶均转化为目标产物3,5-二溴-4-羟基吡啶后，停止反应。反应后处理：将反应液搅拌下冷却到室温后，倒入1000ml四氯化碳中，搅拌，过滤，滤饼用3*300ml四氯化碳洗涤3次，滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，旋蒸除尽溶剂四氯化碳，所得3,5-二溴-4-羟基吡啶粗产品，用甲苯重结晶，得到白色3,5-二溴-4-羟基吡啶221.8g，收率87.7%，液相含量96.8%，该产品可直接用于下一步反应。
3,4,5-三溴吡啶的合成：在100ml内衬聚四氟乙烯的高压反应釜中，加入3,5-二溴-4-羟基吡啶30.8g（0.122mol），五溴化磷25.0g（0.581mol），加热到180℃反应3小时，反应液冷到室温，将反应液倒入300ml冰中，用氢氧化钠固体，调节pH=7.0，用乙酸乙酯3*300ml萃取3次，旋蒸除尽溶剂乙酸乙酯，用环己烷重结晶，得到灰色3,5-二溴-4-碘吡啶固体35.3 g，收率92%，液相含量98.5%，该产品可直接用于下一步反应。
实施例2
在2000ml三颈瓶反应瓶中，氮气保护下，依次加入经无水处理后的丙腈800ml、碘化钾124.5g（0.75mol,1.5eq）、三甲基氯硅烷59.8g（0.55mol, 1.1eq）及按照实施例1方法制备的3,4,5-三溴吡啶中间体157.9g（0.50mol, 1.3eq），加热回流6小时，高效液相色谱中控监测反应结束后，反应液用冰盐浴冷却到0℃，将反应液倒入1000ml冰中，用氢氧化钠固体，调节pH=7.0，加入萃取剂3*600ml乙酸乙酯，萃取3次，分相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，分相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱出溶剂，用石油醚重结晶，得到白色3,5-二溴-4-碘吡啶纯品156.2g，收率86.1%，液相含量98.7%。
实施例3
所述反应中，三甲基氯硅烷37.9g（0.35mol, 0.7eq），其他同操作实施例2。
按照实施例2进行操作，得到白色3,5-二溴-4-碘吡啶纯品131.0克，收率72.2%，含量97.1%。
实施例4
所述反应中，采用三甲基碘硅烷220.1g（0.55mol, 1.1eq），代替碘化钾和三甲基氯硅烷，其他同操作实施例2。按照实施例2进行操作，得到白色3,5-二溴-4-碘吡啶纯品159.6克，收率88 %，含量99.3%。
实施例5
所述反应中，无水溶剂为800ml甲苯，其他同实施例2，按照实施例进行操作，得到白色3,5-二溴-4-碘吡啶纯品130.1克，含量96.7%，收率71.7%。
实施例6
所述卤交换反应中，无水溶剂为800ml甲基叔丁基醚，其他同实施例2，按照实施例进行操作，得到白色3,5-二溴-4-碘吡啶纯品138.8克，含量97.2%，收率76.5%。
Claims (4)
1.3,5-二溴-4-碘吡啶的合成方法，其特征在于以3,4,5-三溴吡啶为主要起始原料，经过卤交换反应得到目标产物，具体工艺步骤为：在三颈反应瓶中，氮气保护，依次加入无水溶剂、碘化盐、(CH3)3SiCl或(CH3)3SiBr及3,4,5-三溴吡啶，加热反应，高效液相色谱中控监测反应结束后，反应液用冰盐浴冷却到0℃，缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液调节pH=7.0，加入萃取剂，萃取多次，分相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，分相，无水硫酸钠干燥，减压脱出溶剂，用正己烷重结晶，得到白色3,5-二溴-4-碘吡啶纯品，液相含量95～99%。
2.权利要求1所述的3,5-二溴-4-碘吡啶的合成方法，碘化盐为碘化锂、碘化钾、碘化钠或碘化铯。
3.权利要求1所述的3,5-二溴-4-碘吡啶的合成方法，碘化盐与底物3,4,5-三溴吡啶用量摩尔比为1：1～3：1，无水溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙腈、乙腈、丁腈、异丁腈、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）或吡咯烷酮（NMP）。
4.权利要求1所述的3,5-二溴-4-碘吡啶的合成方法，反应温度为90～110℃。
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| Manfred Schlosser, et al..Silyl-Mediated Halogen/Halogen Displacement in Pyridines and Other Heterocycles.《Eur. J. Org. Chem.》.2002,4181-4184. |
| Silyl-Mediated Halogen/Halogen Displacement in Pyridines and Other Heterocycles;Manfred Schlosser, et al.;《Eur. J. Org. Chem.》;20021231;4181-4184 * |
| Total synthesis of the COPD biomarker desmosine via Sonogashira and Negishi cross-coupling reactions;Hiroto Yanuma, et al.;《Tetrahedron Letters》;20120830;第53卷;5920-5922 * |
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