CN102911077B - 4r-替加环素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了4R-替加环素的制备方法，它包括如下操作步骤：（1）取替加环素，加入水和酸溶液，搅拌反应；（2）待反应完全后，降温终止反应，碱溶液调节pH至5～9，用二氯甲烷或醋酸异丙酯萃取，取水相，用三氯甲烷或四氯甲烷萃取，合并三氯甲烷或四氯甲烷层，减压回收溶剂后，所得固体即为4R-替加环素。本发明首次提供了一种制备4R-替加环素的方法，该方法所得目标产物纯度均在95%以上，可以直接作为替加环素产品的杂质检测对照品，产生了具体的经济效益，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及4R-替加环素的制备方法。
背景技术
替加环素（Tigecycline,其CAS号为：220620-09-7）是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，也是第一个批准上市的甘氨酰四环素类抗生素，美国食品药品监督管理局（FDA）与2005年6月批准上市的新药，其化学名为：（4S，4aS，5aR，12aS）－4，7－双（二甲基氨基）－9－［（叔丁基氨基）乙酰氨基］－3，10，12，12a－四羟基－1，11－二氧代－1，4，4a，5，5a，6，11，12a－八氢并苯―2―甲酰胺，或称为9－叔丁基甘氨酰胺基米诺环素，其分子结构式为：
研究发现，在替加环素的制备过程以及保存过程中，都有其异构体4R-替加环素产生：（4R，4aS，5aR，12aS）－4，7－双（二甲基氨基）－9－［（叔丁基氨基）乙酰氨基］－3，10，12，12a－四羟基－1，11－二氧代－1，4，4a，5，5a，6，11，12a－八氢并苯―2―甲酰胺，其结构式如下：
为了保证替加环素产品的质量，除了测定替加环素的纯度外，还需要对4R-替加环素进行限量。然而，目前市场上4R-替加环素较为稀缺，并且不容易得到高纯度的标准品化合物，这就导致了4R-替加环素标准品的市售价格非常高，25mg的平均售价高达约4万元。
目前，对替加环素的制备方法报道较多，但对高纯度4R-替加环素的制备方法却鲜有研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯4R-替加环素的制备方法。
本发明提供了4R-替加环素的制备方法，它包括如下操作步骤：
（1）取替加环素，加入水和酸溶液，搅拌反应；
（2）待反应完全后，降温终止反应，碱溶液调节pH至5～9，用二氯甲烷或醋酸异丙酯萃取，取水相，用三氯甲烷或四氯甲烷萃取，合并三氯甲烷或四氯甲烷层，减压回收溶剂后，所得固体即为4R-替加环素。
本发明中，加酸的目的是提供构型转换的所需条件，因此，只要是在酸性条件下均能实现。
其中，步骤（1）中，所述酸溶液为冰醋酸、盐酸、甲酸、磷酸、丙酸、硫酸中的一种或两种以上的混合物。
进一步地，步骤（1）中，替加环素：水：酸溶液=5g：（15-30）ml：（2-5）ml。
更进一步地，步骤（1）中，所述酸溶液为冰醋酸、甲酸、丙酸、12mol/L盐酸、85%w/w磷酸或10w/w硫酸。
进一步优选地，步骤（1）中，所述酸溶液为冰醋酸、甲酸、丙酸或85%w/w磷酸，替加环素：水：酸溶液=5g：20ml：（2-3）ml；
或：步骤（1）中，所述酸溶液为12mol/L盐酸或10w/w硫酸，替加环素：水：酸溶液=5g：（15-20）ml：5ml。
其中，步骤（1）中，反应温度为0-100℃，反应时间为1-20h。
其中，步骤（2）中，降温至-5~30℃终止反应。
其中，步骤（2）中，碱溶液为氨水、碳酸钠、三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或两种以上的组合物。
其中，步骤（2）中，先用二氯甲烷萃取后，水相再用三氯甲烷萃取；或者，先用醋酸异丙酯萃取后，水相再用三氯甲烷或四氯甲烷萃取。
其中，步骤（2）中，减压回收溶剂的温度为-40-30℃。
本发明首次提供了一种制备4R-替加环素的方法，该方法所得目标产物纯度均在95%以上，可以直接作为替加环素产品的杂质检测对照品，产生了具体的经济效益，具有良好的应用前景。
附图说明
图1本发明实施例1制备的4R-替加环素的HPLC图谱；
图2市售的替加环素的HPLC图谱，其中，出峰时间在19.2的色谱峰为4R-替加环素，出峰时间在24.7的色谱峰为替加环素。
具体实施方式
本发明所述实施例中的高效液相（HPLC）的检测条件为：
LC-2010CHT型高效液相色谱仪（岛津公司）；LC Solution工作站；
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：流动相A：磷酸盐缓冲液（取无水磷酸氢二钾4.35g和乙二胺四乙酸二钠1.03g，溶于950ml水中，磷酸调pH6.4)-乙腈（950：50，v/v），流动相B：磷酸盐缓冲液（取无水磷酸氢二钾4.35g和乙二胺四乙酸二钠1.03g，溶于500ml水中，磷酸调pH6.4)-乙腈（500：500，v/v）；洗脱方式：梯度洗脱，梯度程序为
进样量：20μl；
检测波长：248nm。
实施例14R-替加环素的制备方法
将5g替加环素加入反应瓶中，加入20mL纯化水，搅拌下加入3mL冰醋酸，氮气保护下，保持温度在20～30℃，搅拌反应10小时。降温到0～10℃，用氨水调节pH7.0～8.0，在0～10℃下用二氯甲烷提取掉替加环素，合并有机相旋干回收替加环素；水相再用三氯甲烷萃取25mL*2，合并有机相，并将此有机相于-10～0℃减压挥走溶剂，得黄色固体0.32g，HPLC纯度：98%，HPLC图谱参见图1。
最终产品结构鉴定：
质谱：m/z586（M+H），585（M+）
1H-NMR（DMSO-d6+D2O）δppm：1.10（9H,s），1.55-1.63（1H,m），2.08-2.10（1H,m），2.24-2.31（1H,m），2.45（6H,s），2.52（7H,s），2.81-2.89（1H,m），3.12-3.17（1H,dd），3.32-3.35（3H,m），8.36（1H,s）
13C-NMR（DMSO-d6）δppm：27.72，29.22，30.98，31.22，42.18，44.39，44.61，45.86，52.17，69.57，75.53，99.45，106.78，116.23，116.86，125.02，130.26，141.80，147.33，169.72，172.26，177.97，179.06，191.95，192.67
结合HPLC图谱可知，本发明制备的目标化合物即为4R-替加环素。
实施例24R-替加环素的制备方法
将5g替加环素加入反应瓶中，加入15纯化水，搅拌下加入5mL浓盐酸（12mol/L），加热至回流搅拌反应1小时。降温到20～30℃，用饱和碳酸钠溶液调节pH5.0～6.0，在20～30℃下用醋酸异丙酯提取掉替加环素，合并有机相旋干回收替加环素；水相再用四氯甲烷萃取15mL*2，合并有机相，并将此有机相于20～30℃减压挥走溶剂，得黄色固体0.16g，即4R-替加环素，HPLC纯度：95%。
实施例34R-替加环素的制备方法
将5g替加环素加入反应瓶中，加入30mL纯化水，搅拌下加入2mL甲酸，氮气保护下，保持温度在10℃，搅拌反应20小时。降温到-5～5℃，用三乙胺调节pH7.0-8.0，在-5～5℃下用二氯甲烷提取掉替加环素，合并有机相旋干回收替加环素；水相再用三氯甲烷萃取20mL*2，合并有机相，并将此有机相于-40～-30℃减压挥走溶剂，得黄色固体0.27g，即4-R替加环素，HPLC纯度：97%。
实施例44R-替加环素的制备方法
将5g替加环素加入反应瓶中，加入20mL纯化水，搅拌下加入2mL磷酸（85%w/w），氮气保护下，保持温度在40～50℃，搅拌反应12小时。降温到5～15℃，用10%氢氧化钠溶液调节pH8.0-9.0，在5～15℃下用二氯甲烷提取掉替加环素，合并有机相旋干回收替加环素；水相再用三氯甲烷萃取20mL*2，合并有机相，并将此有机相于-20～-10℃减压挥走溶剂，得黄色固体0.15g，即4-R替加环素，HPLC纯度：95%。
实施例54R-替加环素的制备方法
将5g替加环素加入反应瓶中，加入25mL纯化水，搅拌下加入3mL丙酸，氮气保护下，保持温度在20～30℃，搅拌反应15小时。降温到0～10℃，用饱和碳酸氢钾调节pH7.0-8.0，在0～10℃下用醋酸异丙酯提取掉替加环素，合并有机相旋干回收替加环素；水相再用三氯甲烷萃取25mL*2，合并有机相，并将此有机相于-10～0℃减压挥走溶剂，得黄色固体0.22g，即4-R替加环素，HPLC纯度：96%。
实施例64R-替加环素的制备方法
将5g替加环素加入反应瓶中，加入20mL纯化水，搅拌下加入5mL硫酸溶液（10%w/w），氮气保护下，保持温度在15～25℃，搅拌反应13小时。降温到5～15℃，用饱和碳酸氢钾调节pH7.0～8.0，在5～15℃下用二氯甲烷提取掉替加环素，合并有机相旋干回收替加环素；水相再用三氯甲烷萃取25mL*2，合并有机相，并将此有机相于-20～-10℃减压挥走溶剂，得黄色固体0.19g，即4-R替加环素，HPLC纯度：95%。
实施例74R-替加环素的制备方法
将5g替加环素加入反应瓶中，加入20mL纯化水，搅拌下加入3mL冰乙酸，氮气保护下，保持温度在15～25℃，搅拌反应10小时。降温到0～10℃，用饱和碳酸氢钠调节pH6.0～7.0，在0～10℃下用醋酸异丙酯提取掉替加环素，合并有机相旋干回收替加环素；水相再用三氯甲烷萃取30mL*2，合并有机相，并将此有机相于-30～-20℃减压挥走溶剂，得黄色固体0.26g，即4-R替加环素，HPLC纯度：97%。
实施例84R-替加环素的制备方法
将5g替加环素加入反应瓶中，加入15mL纯化水，搅拌下加入5mL冰乙酸，氮气保护下，保持温度在20～30℃，搅拌反应10小时。降温到0～10℃，用饱和碳酸氢钠调节pH7.0～8.0，在0～10℃下用二氯甲烷提取掉替加环素，合并有机相旋干回收替加环素；水相再用三氯甲烷萃取35mL*2，合并有机相，并将此有机相于40～45℃减压挥走溶剂，得黄色固体0.21g，即4-R替加环素，HPLC纯度：72%。
实施例94R-替加环素的制备方法
将5g替加环素加入反应瓶中，加入15mL纯化水，搅拌下加入5mL冰乙酸，氮气保护下，保持温度在15～20℃，搅拌反应35小时。降温到0～10℃，用饱和碳酸氢钠调节pH6.0～7.0，在10～20℃下用二氯甲烷提取掉替加环素，合并有机相旋干回收替加环素；水相再用三氯甲烷萃取30mL*2，合并有机相，并将此有机相于0～10℃减压挥走溶剂，得黄色固体0.09g，即4-R替加环素，HPLC纯度：83%。
以下通过列表形式，对上述实施例的参数及效果进行归纳，结果参见下表：
表1
小结：
（1）本发明提供的制备方法，能够制备得到纯度在70%以上的4R-替加环素，操作方法简便易行，成本低廉，为4R-替加环素的高产量提供了可能，有利于降低该化合物的市售价格。
（2）将实施例8与实施例1-7比较可知，若回收萃取用溶剂时的温度过高，将导致产品纯度下降，因此，回收溶剂温度应在30度以下，具体为-40~30度。
（3）将实施例9与实施例1-7比较可知，若加酸后反应时间较长，产品纯度和收率都会下降，因此，加酸后反应时间应在20小时以内，具体为1-20小时。
综上所述，本发明首次提供了一种制备4R-替加环素的方法，该方法所得目标产物纯度均能达到95%或更高，可以直接作为替加环素产品的杂质检测对照品，产生了具体的经济效益，具有良好的应用前景。
Claims (3)
1.4R-替加环素的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
（1）取替加环素，加入水和酸溶液，搅拌反应；
（2）待反应完全后，降温终止反应，碱溶液调节pH至5～9，用二氯甲烷或醋酸异丙酯萃取，取水相，用三氯甲烷或四氯甲烷萃取，合并三氯甲烷或四氯甲烷层，减压回收溶剂后，所得固体即为4R-替加环素；
步骤（1）中，所述酸溶液为冰醋酸、盐酸、甲酸、磷酸、丙酸、硫酸中的一种或两种以上的混合物，替加环素：水：酸溶液=5g：（15-30）ml：（2-5）ml，反应温度为0-100℃，反应时间为1-20h；
步骤（2）中，降温至-5~30℃终止反应；所述碱溶液为氨水、碳酸钠、三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或两种以上的组合物；减压回收溶剂的温度为-40~30℃；
步骤（2）中，先用二氯甲烷萃取后，水相再用三氯甲烷或四氯甲烷萃取；或者，先用醋酸异丙酯萃取后，水相再用三氯甲烷或四氯甲烷萃取。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述酸溶液为冰醋酸、甲酸、丙酸、12mol/L盐酸、85%w/w磷酸或10%w/w硫酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述酸溶液为冰醋酸、甲酸、丙酸或85%w/w磷酸，替加环素：水：酸溶液=5g：20ml：（2-3）ml；
或，步骤（1）中，所述酸溶液为12mol/L盐酸或10%w/w硫酸，替加环素：水：酸溶液=5g：（15-20）ml：5ml。
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