CN102906169A - 基于药学上可接受热塑性可加工聚合物的含活性成分的纳米多孔发泡制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种生产含活性成分的纳米多孔发泡制剂的方法，其中所述活性成分包埋于药学上可接受的聚合物中而存在，其特征在于：在工段a)中，使聚合物模塑配混物或聚合物熔体在发泡剂呈超临界状态的压力和温度下负载发泡剂，在工段b)中，将经负载的聚合物模塑配混物或熔体的温度控制在未经负载的聚合物模塑配混物的玻璃化转变温度上下-40℃至+60℃，优选-20℃至+55℃，还更优选优选0℃至+50℃的温度，和在工段c)中，使在工段a)中经负载且其温度在工段b)中加压控制的聚合物模塑配混物或熔体以15,000-2,000,000MPa/s的减压速率减压。

Description

基于药学上可接受热塑性可加工聚合物的含活性成分的纳米多孔发泡制剂

本发明涉及基于药学上可接受热塑性可加工聚合物的含活性化合物的固体纳米多孔发泡制剂。此外，本发明涉及生产该类制剂的方法。

公知发泡塑料可以通过含有挥发性推进剂的熔体的挤出而生产。

因此，在Polymer Engineering and Science，第38卷，第7期，1998中，M.Lee等描述了用超临界二氧化碳的发泡聚乙烯/聚苯乙烯共混物的挤出。

特别是在绝热领域中，将泡沫用作绝热材料。由于空气的平均自由程为约60-100纳米(取决于压力和温度)，由此可以推断出在小于或等于60-100纳米的平均泡孔尺寸下的含有作为泡孔气体的空气的聚合物泡沫中，泡孔气体对泡沫的总热传导的贡献显著降低或甚至完全消除。因此，尤其希望具有尽可能小的泡孔结构的泡沫。

然而，必须注意不仅达到该小泡孔尺寸是重要的，而且必须尽可能地降低泡沫密度，从而不损失经由泡孔气体通过对聚合物基体的总热传导的增加的贡献获得的优点。这是指纳米多孔泡沫还必须具有尽可能低的密度以与标准聚合物泡沫相比具有改善的绝热作用。

此外，存在非常小的泡孔尺寸确实在发泡之后可以直接存在而然后进行熟化并形成较大泡孔的问题。

例如，在US005955511和EP1424124中，描述了生产微米和纳米多孔聚合物泡沫的方法，其中在第一步骤中，使聚合物在加压和低于聚合物的玻璃化转变温度的低温下负载推进剂。在减压而不发泡之后，使该经负载的聚合物然后在单独的步骤中通过使温度提高而发泡。

在WO2008/087559中，描述了生产纳米多孔聚合物泡沫的连续挤出方法，其中使聚合物在加压和不同的温度下明确地暴露于推进剂，但是在远低于纯聚合物的玻璃化转变温度但在高于载气体系的玻璃化转变温度的非常低的温度下进行通过减压的随后发泡工艺。

在US2009/0130420中，描述了生产纳米多孔聚合物泡沫的连续挤出方法，其中使聚合物熔体在加压下负载推进剂并通过同样在载气熔体的玻璃化转变温度范围内随后减压而发泡。明确地，在此对于负载阐述高达1000MPa的高工艺压力。然而，所述10-1000MPa/s的减压速率与低温的组合再次导致相对高的泡沫密度。

但是泡沫对药物应用而言也是令人感兴趣的。

由EP-A 0 932 393已知通过含有活性化合物和热塑性聚合物如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物的含活性化合物的聚合物熔体的挤出和发泡来生产固体发泡药物剂型。这些发泡药物剂型据说与未发泡的挤出物相比显示出显著改善的活性化合物的释放。

由WO 2007/051743已知N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的水溶性或水分散性共聚物在药物、化妆品、食品工业、农用技术或其它工业应用中作为增溶剂的用途。其中非常一般性地阐述了相应的接枝聚合物也可与活性化合物以熔体处理。

由WO 2009/013202已知可将N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的这类接枝聚合物在挤出机中熔融并与粉末或液体活性化合物混合，并且描述了在显著低于该活性化合物的熔点的温度下挤出。

由WO 2005/023215已知片状发泡颗粒，其通过使含活性化合物的聚合物熔体负载超临界推进剂并使该混合物发泡而生产。作为聚合物，描述了N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及丙烯酸酯聚合物(Eudragit E100 PO)。片状发泡颗粒据说能够在含水介质中更快速地释放活性化合物。

然而，不仅存在所述方法的工艺技术缺点，而且该产物性能还显示了需要进一步优化。

所产生的体系通常为微孔或大孔且还为不均匀的。在此“微孔”指孔尺寸为1-1000微米。术语“大孔”表示大于1000微米的尺寸。

对进一步加工为给药剂型不重要的泡沫的机械性能也显示需要进一步优化。

因此，本发明目的是找到生产具有改进的应用技术性能的纳米多孔发泡聚合物的方法，其中借助本发明方法形成具有纳米范围泡孔尺寸的开孔以及闭孔泡沫形态，但优选开孔体系。此外，泡孔尺寸和泡沫密度的精密调节应可以具有高和指定的精确度且该方法与已知方法相比应实施更简单。

本发明所解决的问题为生产具有低泡沫密度的纳米多孔发泡制剂的方法分为至少3个步骤，然而，该步骤均直接依次进行且直到减压步骤才取出聚合物模塑配混物。

据此，找到了含活性化合物的纳米多孔发泡制剂，其中活性化合物包埋于至少一种热塑性可加工药学上可接受的聚合物中而存在。

此外，找到了生产该制剂的方法，其中进行如下工段：

在工段a)中，使含有至少一种药学上可接受的聚合物的聚合物模塑配混物或聚合物熔体在推进剂呈超临界状态的压力和温度下负载推进剂，

在工段b)中，使在工段a)中经负载的聚合物模塑配混物或聚合物熔体在加压和小于或大于聚合物和活性化合物的混合物的玻璃化转变温度-40°C至+60°C的温度下加热，

在工段c)中，使在工段a)中经负载的含有至少一种活性化合物的聚合物模塑配混物或聚合物熔体减压，其中减压速率为15,000-2,000,000MPa/s，其后可任选工段d)，其中使所得纳米多孔发泡制剂粉碎。

优选加热经负载的聚合物模塑配混物或聚合物熔体使得发泡时的温度为未载气聚合物配混物玻璃化转变温度上下–40°C至+55°C。特别优选温度范围与聚合物和活性化合物的混合物的玻璃化转变温偏差约0°C至+40°C。

可测定的玻璃化转变温度描述为玻璃化转变温度。玻璃化转变温度可以借助DSC根据DIN-ISO 11357-2以20K/min的加热速率测定。

一种或多种活性化合物的加料可以在不同的时间进行。根据一个实施方案，活性化合物和聚合物组分可以在熔化之前混合。活性化合物的加料还可以在工段b)中进行。在特别温度敏感性活性化合物的情况下，可以在混合推进剂并进行加热之后，即在工段b)和工段c)之间加入熔体中。

借助本发明方法，生产的纳米多孔的含活性化合物聚合物泡沫具有的平均泡孔数为1,000-100,000泡孔/mm，优选2,000-50,000泡孔/mm，特别优选5,000-50,000泡孔/mm且泡沫密度为10-700kg/m³，优选10-300kg/m³，特别优选10-500kg/m³。

根据本发明，术语“纳米多孔”包括平均泡孔尺寸为10-1000纳米，优选20-500nm，特别优选20-200nm。

根据本发明，术语“平均泡孔尺寸”描述了在典型频率/尺寸曲线中具有等于真实泡孔的截面积的球形泡沫泡孔的平均直径，例如可以由来自代表性的电子显微照片的至少10个真实泡孔面积的评价而测定。

根据本发明，术语“泡沫密度”或“密度”描述了发泡纳米多孔模塑配混物的质量与体积比，其可以通过浮力方法测定或通过由模塑部件的质量与体积的商计算而得到。

根据本发明，术语“模塑配混物”或“熔体”包括纯均聚物和共聚物以及聚合物的混合物。此外，该术语还包括配制剂，其基于聚合物和许多种添加剂。例如在此可以仅提及工艺添加剂如稳定剂、流动助剂、着色添加剂、抗氧化剂和本领域技术人员熟知的类似添加剂。

泡沫可以为闭孔，但优选为开孔的。“闭孔”是指存在不连续的气相和连续的聚合物相。

“开孔”是指存在双连续体系，其中气相和聚合物相各自为连续相，其中两相为互穿相。

纳米多孔体系具有的开孔含量为大于40%，优选大于50%，特别优选大于75%。在理想的情况下，至少90%的泡孔，至多100%的泡孔是打开的，即该泡沫仅由网构成。开孔含量可以根据DIN-ISO 4590测定。

在第一工段，聚合物模塑配混物或熔体在推进剂呈超临界状态的压力和温度下负载气体或流体作为推进剂。

作为挥发性生理学上可接受的推进剂，合适的是气态推进剂如二氧化碳、氮气、空气、稀有气体如氦气和氩气，以及乙烷、丙烷、丁烷、正戊烷，挥发性脂族醇如乙醇或异丙醇，氯氟烃，二氟乙烷、三氟甲烷，二甲基醚或一氧化二氮(笑气)，其中优选二氧化碳、笑气和/或氮气。非常特别优选二氧化碳。推进剂在呈超临界状态的条件为本领域技术人员所熟知。

根据本发明，这是指该推进剂可以直接以超临界状态分散和/或注入，或在注入时要注入的聚合物的工艺参数处于使得推进剂在这些条件下变为超临界状态的范围。对于CO₂，例如临界点为31°C和7.375MPa，对于N₂O，例如临界点为36.4°C和7.245MPa。

根据本发明，聚合物模塑配混物或聚合物熔体的推进剂负载可以在压力室，例如高压釜或在工具箱或在挤出机中进行。根据本发明，聚合物模塑配混物在该工段的准确温度并不重要，但是推进剂临界温度以上和聚合物模塑配混物玻璃化转变温度以上的温度对该第一负载步骤是有利的，因为经由扩散方法的推进剂吸入在聚合物模塑配混物玻璃化转变温度以上的温度下加速且因此可使负载时间更短。

根据本发明，对于负载，设定在推进剂临界压力以上的压力，优选大于10MPa，特别优选大于20MPa。该负载压力对产生尽可能高的聚合物模塑配混物或聚合物熔体中的气体浓度是重要的，且就现今压力容器的技术可能性而言，可以设定为至多200MPa。

根据本发明的一个实施方案，该负载在挤出机中进行。在有利的构造方案中，聚合物模塑配混物在推进剂注入区域中的温度在模塑配混物玻璃化转变温度以上，从而该推进剂可以非常好且快速的分布和溶解于聚合物熔体中。在此过程中负载压力通常设定高于该区域的熔体压力。在特别有利的实施方案中，负载压力经由压力维持阀设定为恒定的高值，因此，根据本发明，推进剂质量流率基于聚合物模塑配混物的质量流率设定为1-50重量%的量。在此上限为在喷嘴之前经负载的熔体的压力和温度参数下可达到的饱和浓度，其可以在该方法中根据经验测定或通过重量分析方法测定。

在本发明方法的第二工段中，在保持负载压力大于10MPa，优选大于20MPa的同时，现将经负载的聚合物模塑配混物或聚合物熔体冷却至可通过DSC以20K/min的加热速率根据DIN-ISO 11357-2测定的聚合物和活性化合物的混合物的玻璃化转变温度(Tg)以下40°C至其以上55°C的温度，优选Tg以下20°C至Tg以上+50°C，特别优选Tg以下0°C至Tg以上40°C。

根据本发明方法的一个实施方案，其中负载在高压釜中进行，该聚合物模塑配混物温度的调节可以在施加负载压力之后进行。或者，该温度还可以在施加负载压力之前设定。在两种工艺方案中，必须小心以允许足以使温度均匀的时间，尤其是在将冷推进剂注入空腔内之后。此外，在这些工艺方案中，必须小心以允许足以通过扩散，尤其是在聚合物模塑配混物的大体积下达到饱和浓度的时间。

根据本发明的另一实施方案，该负载在挤出机中进行。在此过程中使经负载的模塑配混物或聚合物熔体连续冷却。为此，可以以任何数目和组合使用本领域技术人员已知的所有设备，从冷却挤出机至混合器和冷却器。为了维持经负载的模塑配混物的压力，可能合适的是使用熔体泵以提高压力，其可以以任何数目和在该工艺的任意位置使用。本发明实施方案的优点也基于此在于事实上工艺管线的分段构造提供了对局部压力和温度参数的极大控制，并且可以进行经负载的模塑配混物的快速和均匀的冷却。然而，前体是通过足够的停留时间和彻底混合，进行推进剂分子的均匀分布且可以使推进剂完全溶于聚合物模塑配混物中。

令人惊奇地，实验研究显示与通常专家观念不同，根据本发明负载和加热的聚合物模塑配混物或聚合物熔体的快速减压在第三工段(工段c))得到低密度的稳定纳米多孔聚合物泡沫。

通过设定减压速率为15,000-2,000,000MPa/s，具有非常高推进剂浓度且相应具有低粘度的聚合物模塑配混物可以甚至在未载气的模塑配混物的玻璃化转变温度以上的均匀发泡温度下产生以得到纳米多孔泡沫形态与同时显著降低的泡沫密度。根据本发明的一个优选实施方案，减压速率设定为30,000-1,000,000MPa/s，更优选40,000-500,000MPa/s。

根据本发明的另一实施方案，15,000-200,000MPa/s的减压速率也是足够的。

在第三工段(工段c))中，如上所述，存在在工段a)中负载有推进剂且在工段b)中加热的聚合物熔体的减压，其中减压速率为15,000-2,000,000MPa/s。

减压速率涉及在发泡之前1秒的时间内进行的压力跃变。就此压降为至少10MPa。

减压之前的压力可以借助压力传感器测定。减压通常进行至大气压力。但是还可以施加轻微的超级大气压或低于大气压。通常而言，压降以在0.1-10ms内的跃变进行。可以测定减压速率，例如通过在压力/行程图中的最大压降区域绘制切线。

在借助挤出机的连续实施方案中，减压速率通常经由模具的形状设定。通常而言，为此，所用模具具有至少一个模具部分，该模具部分优选长为1-5mm且截面为0.1–25mm²。

根据本发明，该第三工段可以以不同的方式以不同的工艺方案进行。在高压釜的方案中，本发明减压速率按需可经由快速转换阀或经由减压设备如防爆盘的受控操作保证。在其中该工艺在工具箱中进行的本发明方案中，减压速率可以通过空腔的快速膨胀而设定。

在挤出机中的本发明方法的优选实施方案中，减压速率通过挤出机的输出能力和喷嘴的几何形状保证。

本发明还涉及本领域技术人员熟悉的技术上可用于通过根据本发明加热的聚合物模塑配混物的根据本发明上述快速减压的生产该纳米多孔聚合物泡沫的其他设备和方法。

取决于所用喷嘴的几何形状，特别是在挤出方法中，可以产生各种形状的泡沫结构和最终的聚合物泡沫。在本发明方法的优选实施方案中，产生固体型材或中空型材。在本发明方法的还优选的构造中，在另一工艺步骤中，将该聚合物泡沫粉碎为呈发泡聚合物颗粒、粒子或粉末形式的模塑体，例如借助切割盘、粒化机、叶片、飞刀或磨机。在此可以优选在减压后直接包括粉碎步骤，而且也可以在稍后的时间进行。在此过程中，有利的是使聚合物泡沫冷却，例如借助冰水、干冰或液氮。

作为聚合物基体用热塑性可加工聚合物，根据本发明可为无定形的热塑性聚合物。所有药学上可接受的聚合物是合适的。优选使用水溶性或水分散性聚合物。然而，还可以使水溶性或水分散性聚合物与不良水溶性聚合物混合。

根据本发明的一个实施方案，两亲共聚物特别合适作为发泡模塑配混物的基体材料。作为两亲共聚物，所有以上含聚醚的接枝聚合物是合适的。这些聚合物通过乙烯基单体在聚醚组分存在下自由基聚合得到，聚醚用作接枝基体。

特别适合发泡制剂生产的是聚醚接枝聚合物，其通过如下组分的混合物的自由基引发聚合而得到：i)30-80重量%N-乙烯基内酰胺，ii)10-50重量%乙酸乙烯酯，和iii)10-50重量%聚醚，条件是i)、ii)和iii)之和为100重量%。

聚醚共聚物易溶于水，这是指在20°C下1份共聚物溶于1-10份水中。

根据本发明的一个实施方案，使用由如下组分得到的优选聚醚共聚物：

i)30-70重量%N-乙烯基内酰胺，

ii)15-35重量%乙酸乙烯酯，和

iii)10-35重量%聚醚。

特别优选使用的聚醚共聚物可由如下组分得到：

i)40-60重量%N-乙烯基内酰胺，

ii)15-35重量%乙酸乙烯酯，

iii)10-30重量%聚醚。

非常特别优选使用的共聚物可由如下组分得到：

i)50-60重量%N-乙烯基内酰胺，

ii)25-35重量%乙酸乙烯酯，和

iii)10-20重量%聚醚。

就优选和特别优选的组成而言，也适用组分i)、ii)和iii)之和为100重量%的条件。

作为N-乙烯基内酰胺，可为N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物。优选使用N-乙烯基己内酰胺。

将聚醚用作接枝基体。作为可能的聚醚，优选为聚亚烷基二醇。聚亚烷基二醇可具有1000-100000D[道尔顿]，优选1500-35000D，特别优选1500-10000D的分子量。分子量由根据DIN 53240测量的OH值测定。

作为可能的聚亚烷基二醇，特别优选聚乙二醇。此外，合适的还有聚丙二醇、聚四氢呋喃或由2-乙基环氧乙烷或2,3-二甲基环氧乙烷得到的聚丁二醇。

合适的聚醚还有由氧化乙烯、氧化丙烯和氧化丁烯得到的聚亚烷基二醇的无规或嵌段共聚物，例如聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以为AB型或ABA型。

优选的聚亚烷基二醇还包括在一个或两个OH端基上烷基化的那些。可能的烷基为支化或非支化C₁-C₂₂烷基，优选C₁-C₁₈烷基，例如甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。

生产本发明聚醚共聚物的一般方法是本身已知的。它们通过优选在溶液中、在非水有机溶剂中或在混合非水/含水溶剂中自由基引发聚合而生产。合适的生产方法例如描述于WO 2007/051743和WO 2009/013202中，明确参考其关于生产方法的公开内容。

优选适合作为两亲共聚物的为以商标名

BASF SE市购的共聚物。

此外，合适的还有由作为接枝基体的聚醚和在其上接枝的聚乙烯醇单元构成的接枝聚合物。

合适作为聚合物的还有例如N-乙烯基吡咯烷酮的水溶性热塑性可加工的均聚物或无规共聚物或该类聚合物的混合物。聚合物通常具有80-190°C，优选90-175°C的玻璃化转变温度。合适的均聚物例如为Fikentscher K值为10-30的聚合物。合适的共聚物可以含有作为共聚单体的不饱和羧酸如甲基丙烯酸、巴豆酸、马来酸、衣康酸及其与具有1-12个，优选1-8个碳原子的醇的酯，丙烯酸羟乙基酯或丙烯酸羟丙基酯和甲基丙烯酸酯，(甲基)丙烯酰胺，马来酸和衣康酸的酐和半酯(其中半酯优选仅在聚合之后形成)，或乙烯基单体如N-乙烯基己内酰胺、乙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯和丙酸乙烯酯，或所述共聚单体的混合物。因此，合适的例如为N-乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯和丙酸乙烯酯的三元共聚物。

优选共聚单体为丙烯酸以及特别优选的乙酸乙烯酯。可以以20-70重量%的比例含有共聚单体。根据本发明非常特别优选如下共聚物，其由60重量%N-乙烯基吡咯烷酮和40重量%乙酸乙烯酯得到。

合适的聚合物还有例如氯乙烯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羟基丁酸酯的均聚物或共聚物或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。

此外，合适的还有水溶性或水分散性嵌段共聚物，例如具有乙烯基内酰胺嵌段的那些。

如上所述，聚合物基体还可以含有不良水溶性的聚合物。就本发明而言，不良水溶性的聚合物应理解为指中性不良溶性聚合物(阻滞聚合物)、阴离子不良溶性聚合物(耐胃液聚合物)或碱性不良溶性聚合物。

不良溶性聚合物应理解为指在1-14的整个pH范围内不良溶于水或仅可在水中溶胀的聚合物。在药物组合物中通常含有仅一种水不溶性聚合物。然而，两种或更多种水不溶性聚合物可以任选一起或混合存在。

合适的不良溶性聚合物例如为：

中性不良溶性聚合物

中性或基本中性甲基丙烯酸酯共聚物。这些共聚物尤其可以由至少95重量%，尤其是至少98重量%，优选至少99重量%，尤其是至少99重量%，特别优选100重量%的自由基聚合的具有中性基团，尤其是C1-C4烷基的(甲基)丙烯酸酯单体构成。

具有中性基团的合适(甲基)丙烯酸酯单体例如为

甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。优选甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。

可以以小于5重量%，优选至多2重量%，特别优选至多1重量%或0.05-1重量%的小比例含有具有阴离子基团的甲基丙烯酸酯单体如丙烯酸和/或甲基丙烯酸。

例如合适的为20-40重量%丙烯酸乙酯，60-80重量%甲基丙烯酸甲酯和0重量%至小于5重量%，优选0-2重量%或0.05-1重量%(

NE类型)的中性或基本中性(甲基)丙烯酸酯共聚物。

Eudragit NE为30重量%丙烯酸乙酯和70重量%甲基丙烯酸甲酯的共聚物。

其他合适的不良溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物例如为与pH无关可溶或可溶胀的聚合物，其合适用于药物涂层。

不良溶性聚合物可以为85-98重量%丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和2-15重量%的具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体的聚合物或数种该种类聚合物的混合物。

不良溶性聚合物还可以为大于93重量%至97重量%丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和3重量%至小于7重量%的具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体的聚合物(

RS类型)。

优选丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。

作为具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体，特别优选甲基丙烯酸2-三甲基铵基乙基酯氯化物。

合适的共聚物例如含有65重量%甲基丙烯酸甲酯，30重量%丙烯酸乙酯和5重量%甲基丙烯酸2-三甲基铵基乙基酯氯化物(Eudragit RS)。

不良溶性聚合物可以为88-93重量%丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和7-12重量%的具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体的聚合物(Eudragit RL类型)。

具体合适的共聚物例如含有60重量%甲基丙烯酸甲酯，30重量%丙烯酸乙酯和10重量%甲基丙烯酸2-三甲基铵基乙基酯氯化物(

RL)。

水不溶性聚合物可以为Eudragit RS类型和Eudragit RL类型的聚合物以20:1-1:20的比例的混合物。

特别合适的还有Eudragit RS和Eudragit RL的混合物，例如比例为20:1-1:20重量份。

药物组合物还可以含有聚乙酸乙烯酯作为不良溶性聚合物。作为聚乙酸乙烯酯，合适的例如为乙酸乙烯酯的均聚物。此外，合适的还有不良溶性聚乙酸乙烯酯共聚物，例如乙酸乙烯酯和N-乙烯基吡咯烷酮的水不溶性共聚物。合适的市售聚乙酸乙烯酯例如为

SR 30D或

SR。

作为不良溶性聚合物，合适的还有烷基纤维素如乙基纤维素。此外，合适的还有羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯。

阴离子不良溶性聚合物

此外，还可以使用阴离子不良溶性聚合物。阴离子聚合物应理解为优选具有至少5%，特别优选5-75%的含阴离子基团的单体基团的聚合物。优选阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。

具有阴离子基团的合适市售(甲基)丙烯酸酯共聚物例如为

类型L、L100-55、S和FS.

合适的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物例如为25-95重量%丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-75重量%具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的聚合物。取决于阴离子基团的含量和其他单体的性质，相应聚合物在pH5.0以上的pH值下为水溶性的且因此还可溶于胃液。所述比例通常加起来为100重量%.

丙烯酸例如可以为含有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体，但优选甲基丙烯酸。

合适的还有40-60重量%甲基丙烯酸和60-40重量%甲基丙烯酸甲酯或60-40重量%丙烯酸乙酯的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(Eudragit L或Eudragit L100-55类型)。

Eudragit L为50重量%甲基丙烯酸甲酯和50重量%甲基丙烯酸的共聚物。

Eudragit L1 00-55为50重量%丙烯酸乙酯和50重量%甲基丙烯酸的共聚物。Eudragit L 30D-55为含有30重量%Eudragit L 100-55的分散体。

合适的还有20-40重量%甲基丙烯酸和80-60重量%甲基丙烯酸甲酯的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(

S类型)。

合适的还有例如由10-30重量%甲基丙烯酸甲酯、50-70重量%丙烯酸甲酯和5-15重量%甲基丙烯酸构成的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(

FS类型)。

Eudragit FS为25重量%甲基丙烯酸甲酯、65重量%丙烯酸甲酯和10重量%甲基丙烯酸的共聚物。Eudragit FS 30D为含有30重量%

FS的分散体。

共聚物优选基本仅由单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯以上述重量比例构成。

然而，此外，在这不导致基本性能降低的情况下，还可以含有0-10重量%，例如1-5重量%少量其他烯基属可共聚单体如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸羟乙基酯。

该共聚物可以通过自由基聚合的公知方法连续或不连续(分批方法)在形成自由基的引发剂和任选用于调节分子量的调节剂存在下在本体、在溶液中通过珠粒聚合或在乳液中生产。平均分子量M_w(重均，例如通过测量溶液粘度测定)可以例如为80,000-1,000,000(g/mol)。优选在水溶性引发剂和(优选阴离子)乳化剂存在下在水相中乳液聚合。在本体聚合的情况下，该聚合物可以以固体形式通过压碎、挤出、造粒或热切加工。

碱性不良溶性聚合物

还可以使用碱性聚合物如碱性(甲基)丙烯酸酯或脱乙酰壳多糖。合适的市售聚合物的实例为

E或EPO，其为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物。

本发明纳米多孔发泡的活性化合物制剂可以含有作为活性化合物的所有生物活性化合物，其可以在加工条件下以未分解形式掺入聚合物熔体中。

合适的活性化合物例如为：

醋丁洛尔、乙酰半胱氨酸、乙酰水杨酸、阿昔洛韦、阿普唑仑、白蛋白、阿法骨化醇、尿囊素、别嘌醇、氨溴素、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨苄西林、抗坏血酸、阿司帕坦、阿司咪唑、阿替洛尔、阿西美辛(azemetacin)、倍氯米松(beclomethasone)、苄丝肼(benscerazide)、benzalkonium hydroxide、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、苯扎贝特、生物素、比哌立登、比索洛尔、溴西泮、溴己新、溴隐亭、布地奈德、丁苯羟酸、丁咯地尔、丁螺环酮、咖啡因、樟脑、卡托普利、卡马西平、卡比多巴、卡铂、头孢克洛(cefachlor)、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢克肟、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、氯己定、氯苯那敏、氯噻酮、胆碱、环胞素、西司他丁、西咪替丁、环丙沙星、西沙比利、顺铂、克拉霉素、克拉维酸、氯米帕明(clomibramine)、氯硝西泮、可乐定、克霉唑、氯氮平、可待因、考来烯胺、色甘酸、氰钴胺、环丙孕酮、去氧孕烯、地塞米松、右泛醇、右美沙芬、右丙氧芬(dextropropoxiphene)、地西泮、双氯芬酸、地高辛、双氢可待因、双氢麦角胺、地尔硫

、苯海拉明(diphenhydramine)、双嘧达莫、安乃近、丙吡胺、多潘立酮、多巴胺、多西环素(doxocyclin)、依那普利、恩氟沙星、麻黄碱、肾上腺素、麦角骨化醇、麦角胺、红霉素、雌二醇、炔雌醇、依托泊苷、蓝桉(Eucalyptus globules)、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、非诺特罗、芬太尼、黄素单核苷酸、氟康唑、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、氟他胺、呋塞米、吉非贝齐、庆大霉素、银杏、格列本脲(glibenclamine)、格列吡嗪、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、愈创甘油醚、氟哌啶醇、肝素、透明质酸、氢氯噻嗪、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟基四环素(hydroxytetracycline)、ipratropium hydroxide、布洛芬、亚胺培南、吲哚美辛、碘海醇、碘帕醇、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、异维A酸(isotredinoin)、酮替芬(kethotifen)、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、labetalon、乳果糖、卵磷脂、左卡尼汀、左旋多巴、左谷酰胺、左炔诺孕酮、左甲状腺素、利多卡因、脂肪酶、赖诺普利、洛哌丁胺、劳拉西泮、洛伐他汀、甲羟孕酮、薄荷醇、甲氨蝶呤、甲基多巴、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、美托洛尔、咪康唑、咪达唑仑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇(misobrostol)、吗啡、复合维生素和矿物质、制霉菌素、甲麻黄碱、萘呋胺(naftidrofuril)、萘普生、新霉素、尼卡地平、尼麦角林、烟酰胺、烟碱、烟酸、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼扎替丁、炔诺酮、诺氟沙星、炔诺孕酮、去甲替林、氧氟沙星、奥美拉唑、昂丹司琼、胰酶制剂、泛醇、泮托拉唑、泛酸、对乙酰氨基酚、青霉素G、青霉素V、苯巴比妥、己酮可可碱(phenoxifylline)、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、苯妥英(phenytoim)、吡罗昔康、多黏菌素B、聚维酮碘、普伐他汀、普拉西泮、哌唑嗪、泼尼松龙、泼尼松、丙谷美辛、普罗帕酮、普萘洛尔、伪麻黄素、吡哆醇、奎尼丁、雷米普利、雷尼替丁、利血平、视黄醇、核黄素、利福平、rionavir、芦丁、糖精、沙丁胺醇、salcatonin、水杨酸、西地那非、辛伐他丁、生长激素、索他洛尔、螺内酯、硫糖铝、舒巴坦、新诺明、舒必利、他莫昔芬、替加氟、替诺昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特布他林、特非那定、茶碱、硫胺、噻洛芬酸(thiaprofenic acid)、噻氯匹定、噻吗洛尔、氨甲环酸、维甲酸、曲安西龙、萘德、氨苯蝶啶、甲氧苄啶、曲克芦丁、尿嘧啶、丙戊酸、万古霉素、维拉帕米、维生素E、亚叶酸(volinic acid)、齐多夫定和佐替平.

根据本发明还可以配入维生素。其中存在A族、B族的维生素，其中除了B1、B2、B6和B12以及烟酸和烟酰胺外，由此还应理解的是具有维生素B性能的化合物如腺嘌呤、胆碱、泛酸、生物素、腺苷酸、叶酸、乳清酸、潘氨酸、肉碱、对氨基苯甲酸、肌醇和α-硫辛酸，以及C族、D族、E族、F族、H族、I族和J族、K族和P族的维生素。

植物保护试剂、其他生物杀伤剂或兽用药物也可以作为活性化合物。

本发明制剂优选适合掺入不良水溶性活性化合物。根据本发明，按照如下理解术语“不良水溶性”：根据本发明，术语“不良水溶性”包括不良溶性物质至基本不溶性物质且指对于20°C下要溶解物质在水中的溶液，每g物质需要至少100g水。在基本不溶性物质的情况下，每g物质需要至少10,000g水。

此外，活性化合物制剂还可以含有淀粉、降解淀粉、酪蛋白、果胶、甲壳质、脱乙酰壳多糖、明胶或紫胶作为基体组分，其可以在加入常规增塑剂下以熔体加工。

此外，本发明制剂可以以至多50重量%的比例含有常规药物添加剂如填料、润滑剂、脱模剂、流动调节剂、增塑剂、着色剂和稳定剂。这些及下述比例各自基于制剂的总重量(=100%)。

作为填料，可以提及例如镁、铝、硅和钛的氧化物以及乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、季戊四醇及其衍生物，其中填料的含量为0.02-50重量%，优选0.2-20重量%。

作为流动调节剂，可提及例如长链脂肪酸如C12、C14、C16和C18脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯，蜡如巴西棕榈蜡以及卵磷脂，其中含量为0.1-30重量%，优选0.1-5重量%。

作为增塑剂，例如除了低分子量的聚氧化烯如聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚乙基亚丙基二醇外，可以提及多元醇如丙二醇、甘油、季戊四醇和山梨糖醇以及二乙基磺基琥珀酸钠、甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯和甘油三乙酸酯以及聚乙二醇硬脂酸酯。在此增塑剂的含量为约0.5-15重量%，优选0.5-5重量%。

作为润滑剂，可以提及例如铝或钙的硬脂酸盐和滑石以及聚硅氧烷，其含量为0.1-5重量%，优选0.1-3重量%。

作为稳定剂，可以提及例如光稳定剂、抗氧化剂、自由基吸收剂和对抗微生物侵染的稳定剂，其含量优选为0.01-0.05重量%。

为了生产本发明制剂，活性化合物组分可以事先与聚合物混合并随后挤出，或者可以在含推进剂的聚合物熔体的挤出过程中计量加入。

制剂中各组分的重量比可在宽范围内变化。取决于活性化合物的有效剂量和释放速率，其含量可以为活性化合物制剂的0.1-90重量%。聚合物的含量可以为10-99.9重量%。此外，可以含有0-50重量%的一种或多种添加剂。

发泡剂型还可以提供有活性物质可渗透过的常规涂层，从而可以简单获得漂浮的浮力剂型。该浮力剂型可以用于药用目的或用于兽用药或农用产品，例如用于生产缓慢下降的鱼食。

根据本发明获得的含有均匀分散于聚合物基体的活性化合物的固体发泡活性化合物制剂非常快速地溶解且因此能够快速释放活性化合物。通过本发明方法，发泡活性化合物制剂可以简单且经济地获得。还有利的是由于推进剂的粘度降低作用，可以在显著低于不含推进剂的温度下挤出，从而该活性化合物较少遭受热应力。

在本发明制剂中，将该活性化合物以无定型形式包埋。无定型是指通过DSC测量的不大于3重量%的活性化合物以结晶形式存在。DSC测量在20K/min的加热速率下进行。

然后使发泡活性化合物制剂成型为特定所需活性化合物剂型，例如通过已知方法通过粒化、造粒或压片。该发泡制剂可以例如通过研磨而粉碎并然后填充至胶囊。

实施例

在冷却后，使用分析磨(IKA A10)使发泡样品研磨30秒。对于其他实验，使用在研磨之后小于250μm的筛分级分。

使用如下仪器和条件借助XRD(X射线衍射法)和DSC(差示扫描量热法)检测所产生的聚合物泡沫的结晶度或无定形度。

XRD

测量仪器：具有9管样品转换器的D 8Advance衍射计(Bruker/AXS)

测量类型：θ-θ反射几何

角范围2θ：2-80°

步宽：0.02°

每角步的测量时间：4.8秒

发散狭缝：具有0.4mm孔板的

镜

防散射狭缝：准直管

检测器：Sol-X检测器

温度：室温

发生器设置：40kV/50mA

DSC

来自TA Instruments的DSC Q 2000

参数：

起始重量：约8.5mg

加热速率：20K/分钟

将研磨的泡沫填充至硬质明胶胶囊中。活性化合物的释放根据USP设备(桨式法)2，37°C，50rpm(BTWS 600，Pharmatest)在0.1M盐酸中进行两小时。通过UV光谱法(Lamda-2，Perkin Elmer)进行释放的活性化合物的检测。将取出的样品在过滤后直接用甲醇稀释以防止不良溶性活性化合物结晶出来。

聚合物1

作为聚合物1，使用重量比为13/57/30的聚乙二醇6000/N-乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的接枝共聚物(

BASF)。K值在乙醇中在1重量%下测得为31-41。聚合物的玻璃化转变温度通过DSC测定为75°C。聚合物呈粒状。

聚合物2

作为聚合物2，使用平均分子量Mw为250,000D的重量比为1:1的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯的无规共聚物(以

MAE 100 P市购，BASF)。聚合物呈粒状。

实施例1(根据本发明)：

对于如下本发明实施例1，使用聚合物1。使在180°C下呈压制样品形式(直径为4.5mm，在黄铜压模中，5分钟，180°C和50kN的压制力)的200mg聚合物在内部体积为2.5ml的可加热的直立钢高压釜中达到下述发泡温度。该高压釜在上端装有以1/ms的速率测量内部压力的压力传感器。压力和温度经由计算机连续记录。

在此应注意发泡温度根据安装在高压釜下侧的防爆盘直接测量的温度测定，其中聚合物置于防爆盘上。然后借助自动发动机驱动的泵(SITEC型号C)，泵入所述呈超临界状态的推进剂并施加相应的负载压力。为了补偿温度波动，在第一个小时内再调节压力直到达到防爆盘的稳定的平衡状态和稳定的温度。

为了保证经由扩散方法吸入推进剂的足够时间，使该样品在恒定条件下饱和22小时，甚至在较短的时间之后已经达到平衡状态。

对于根据本发明经负载和加热的聚合物模塑配混物的发泡，然后经由发动机驱动的泵在数秒的时间内提高超临界推进剂在该室中的压力直到达到防爆盘的破裂压力。然后根据本发明的减压速率通过评价传感器的压力数据测定。就此，假设为线性压降。发泡实验显示出2ms内的几乎完全的压降，而甚至更快速降至对进行泡孔成核重要的饱和压力以下。

在防爆盘中通过形成孔从压力室中出现后，发泡样品以海绵得到，且在发泡工艺之后可以稳定处理并直接检测。

发泡模塑体的密度通过由质量与体积之比计算而测定，而发泡参数如平均泡孔直径通过扫描电子显微照片在泡沫的至少两个位置的评价而测定。对于统计评价，使用照片细节中具有至少10个完整泡孔的照片。

获得平均密度为200kg/m³和平均泡孔直径为150nm的光学均匀、开孔的纳米多孔泡沫。

实施例2(根据本发明):

对于如下本发明实施例2，使用聚合物1。使30g聚合物之前与4.5g伊曲康唑(熔点为166°C)混合(对应于基于聚合物质量为15重量%的负载)并在高压毛细管流变仪(Rheograph 2003)中熔化，且在150°C的温度下借助活塞挤出通过静态混合器(Sulzer SMXS，长度为18mm)和圆形喷嘴。

使在180°C下呈压制样品形式(直径为4.5mm，在黄铜压模中，5分钟，180°C和50kN的压制力)且又在50°C下于真空干燥烘箱中干燥的含有15重量%伊曲康唑的200mg聚合物模塑配混物在特别制备的内部体积为2.5ml的可加热的直立钢高压釜中达到下述发泡温度。该高压釜在上端装有以1/ms的速率测量内部压力的压力传感器。压力和温度经由计算机连续记录并然后可以评价。

在此应注意发泡温度根据安装在下部的防爆盘直接测量的温度测定，聚合物置于防爆盘上。然后借助自动发动机驱动的泵(SITEC型号C)，泵入所述呈超临界状态的推进剂并施加相应的负载压力。为了补偿温度波动，在第一个小时内再调节压力直到达到防爆盘的稳定的平衡状态和稳定的温度。

为了保证经由扩散方法吸入推进剂的足够时间，使该样品在恒定条件下饱和22小时，甚至在较短的时间之后已经达到平衡状态。

然后对于根据本发明经负载和加热的含有15重量%伊曲康唑的聚合物模塑配混物的发泡，经由发动机驱动的泵在数秒的时间内提高超临界推进剂在该室中的压力直到达到防爆盘的破裂压力。然后根据本发明的减压速率通过评价传感器的压力数据测定。就此，假设为线性压降。发泡实验显示出2ms内的几乎完全的压降，而甚至更快速降至对进行泡孔成核重要的饱和压力以下。

在防爆盘中通过形成孔从压力室中出现后，发泡样品以海绵在起初位置以下约50厘米得到，且在发泡工艺之后可以稳定处理并直接检测。

发泡模塑体的密度通过由质量与体积之比计算而测定，而发泡参数如平均泡孔直径通过扫描光栅电子显微照片在泡沫的至少两个位置的评价而测定。对于统计评价，使用照片细节中具有至少10个完整泡孔的照片。

在该本发明实验中，获得平均密度为220kg/m³和平均泡孔直径为140nm的光学均匀、开孔的纳米多孔泡沫。

在图1中，显示了发泡制剂的代表性扫描电子显微照片，由其双连续的开孔结构是清楚的。

通过XRD和DSC检测发泡样品并发现为无定形的。

实施例3(根据本发明):

使30g聚合物1与6g伊曲康唑(熔点为166°C)(基于聚合物质量为20重量%的负载)预混并在高压毛细管流变仪(Rheograph 2003)中熔化，以与实施例2相同的方式挤出。

以与实施例2相同的方式使200mg聚合物模塑配混物加工并发泡。如实施例2所述进行表征。

获得平均密度为320kg/m³和平均泡孔直径为120nm的光学均匀、开孔的纳米多孔泡沫。

通过XRD和DSC检测发泡样品并发现为无定形的。

实施例4(根据本发明):

使30g聚合物1与6g非诺贝特(对应于基于聚合物质量为20重量%的负载)预混并以与实施例2相同的方式挤出。

以与实施例2相同的方式使200mg含非诺贝特的聚合物模塑配混物加工并发泡。如实施例2所述进行表征。

在该本发明实验中，获得平均密度为320kg/m³和平均泡孔直径为130nm的光学均匀、开孔的纳米多孔泡沫。

通过XRD和DSC检测发泡样品并发现为无定形的。

实施例5(根据本发明):

对于如下本发明实施例5，使用聚合物2。使30g聚合物与6g伊曲康唑(对应于基于聚合物质量为20重量%的负载)预混并在180°C的温度下以与实施例2相同的方式挤出。

以与实施例2相同的方式使在180°C下呈压制样品形式且又在50°C下于真空干燥烘箱中干燥20小时的200mg含有20重量%伊曲康唑的聚合物模塑配混物发泡并表征。

在该本发明实验中，获得平均密度为280kg/m³和平均泡孔直径为100nm的光学均匀、开孔的纳米多孔泡沫。

通过XRD和DSC检测发泡样品并发现为无定形的。

图2显示了发泡制剂的代表性扫描电子显微照片，其中双连续的开孔结构是清楚的。

实施例6(根据本发明)

在该实施例中，包含均匀分散于聚合物基体中的活性成分的固体发泡活性成分制剂以连续挤出方法生产。

对于该聚合物模塑配混物的制剂，使200kg聚合物1在180°C下在标准双螺杆挤出机中与20重量%伊曲康唑(基于聚合物质量)预配混。随后使负载有活性成分的制剂在50°C下于真空干燥烘箱中干燥20小时并用于随后的发泡方法。

在发泡方法的工段1中，使负载有活性成分的聚合物模塑配混物在具有2.5kg/h的生产量的挤出机(Leistritz 18mm)熔化并中均化。紧邻该聚合物模塑配混物增塑之后，将压力为42MPa的超临界CO₂在熔体温度为160°C下注入模塑配混物。为此，设定CO₂的质量流速为0.800kg/h，给定负载为基于聚合物和活性成分的质量(800g/h CO₂/2500g/h聚合物+活性成分)为32重量%。

然后使经负载的模塑配混物借助混合和冷却元件在模具之前降低至50°C的温度。在注入推进剂之后使用熔体泵保持沿着工艺分段的压力在最小35.0MPa以上。

通过在该压力下挤出经负载的模塑配混物并以该总的质量流速通过直径为0.3mm且长度为1.5mm的圆形模具，可以设定根据本发明加热的聚合物模塑配混物的减压速率为320,000MPa/s。

使该本发明方法的产物连续挤出，其为光学均匀的纳米多孔泡沫，其平均密度为380kg/m³和平均泡孔直径为270nm。

通过XRD和DSC检测发泡样品并发现为无定形的。

图3显示了发泡制剂的代表性扫描电子显微照片，其中双连续的开孔结构是清楚的。

Claims (17)

1.一种生产含活性物质的纳米多孔发泡制剂的方法，其中所述活性物质存在于药学上可接受的聚合物中，其中在工段a)中，使聚合物模塑配混物或聚合物熔体在推进剂呈超临界状态的压力和温度下负载推进剂，在工段b)中，经负载的聚合物模塑配混物或熔体的加热在加压和未经负载的聚合物模塑配混物的玻璃化转变温度上下–40°C至+50°C的温度下进行，以及在工段c)中，使在工段a)中经负载且在工段b)中在加压下加热的聚合物模塑配混物或熔体以15,000-2,000,000MPa/s的减压速率减压。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物模塑配混物或熔体的负载和加热在耐压设备中在加压下进行。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述减压经由阀、压力限制设备或通过增大耐压设备的空腔而进行。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述负载和加热在挤出机中连续进行且减压经由喷嘴进行。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中将无定形热塑性塑料用作药学上可接受的聚合物。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中将选自N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物的聚合物用作聚合物。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中压力在工段a)中为20-200MPa且在减压后为0.01-1MPa(绝对)。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中将二氧化碳(CO₂)或一氧化二氮(N₂O)用作推进剂。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在工段b)中将加热进行至玻璃化转变温度上下-20°C至+50°C的温度。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中在工段b)中将加热进行至玻璃化转变温度上下0°C至+40°C的温度。

11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中将含聚醚的接枝共聚物用作药学上可接受的聚合物。

12.如权利要求11的方法，其中将由i)30-70重量%N-乙烯基内酰胺，ii)15-35重量%乙酸乙烯酯和iii)10-35重量%聚醚自由基聚合得到的含聚醚的接枝共聚物用作药学上可接受的聚合物。

13.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中将50重量%甲基丙烯酸和50重量%丙烯酸乙酯的共聚物用作药学上可接受的聚合物。

14.一种可以通过如权利要求1-13中任一项所述的方法获得的纳米多孔含活性物质的制剂。

15.如权利要求14所述的制剂，其中泡沫密度为10-500kg/m³。

16.如权利要求14或15所述的制剂，其中含有作为活性物质的药物或农化活性物质或食品添加剂或膳食活性物质。

17.如权利要求14-16中任一项所述的制剂，其含有填料、润滑剂、脱模剂、流动调节剂、增塑剂、着色剂和稳定剂。

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