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CN102892486A - 含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜 - Google Patents

含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜 Download PDF

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CN102892486A CN201180011902XA CN201180011902A CN102892486A CN 102892486 A CN102892486 A CN 102892486A CN 201180011902X A CN201180011902X A CN 201180011902XA CN 201180011902 A CN201180011902 A CN 201180011902A CN 102892486 A CN102892486 A CN 102892486A
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Abstract

本发明提供一种含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜，其可以有效地分离除去溶液中所含的小径病毒等除去物质，同时，使蛋白质等有用回收物质有效地透过，其透过特性的经时的下降小。本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜的特征在于，含有疏水性高分子和亲水性高分子，纯水的透过速度为10～300L/(h·m2·bar)，将0.5％免疫球蛋白溶液以死端式用60分钟进行1.0bar的恒压过滤时，过滤时间与滤液回收累计量实质上处于直线关系。

Description

含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜
技术领域
本发明涉及一种适于将蛋白质溶液等水性流体中所含的病毒等微粒分离的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜。具体来说，涉及具有如下特征的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜，即，优选含有疏水性高分子和亲水性高分子，纯水的透过速度为10～300L/(h·m2·bar)，在将0.5％免疫球蛋白溶液以死端式(Dead-end)用60分钟进行1.0bar的恒压过滤时，过滤时间与滤液回收累计量实质上处于直线关系。
背景技术
以水性流体的处理为目的的中空纤维膜被广泛地应用于精密过滤、超滤等工业用途；或血液透析、血液过滤、血液透析过滤等医疗用途中。特别是近年来，在生物医药品、血液制剂的制造工序中，要求有从作为有用成分的蛋白质的溶液中除去病毒等病原性物质以提高安全性的技术。
根据非专利文献1，关于血浆分离制剂的病毒除去·灭活工序，认为最好将两个以上的不同的病毒灭活及除去工序配合起来。根据非专利文献2的记载，认为作为目标值的应当达成的LRV为4左右。此外，非专利文献3中有如下的记载，即，『特别是关于病毒除去·灭活工序，我国在“关于对血浆分离制剂的病毒的安全性确保的指南”医药发第1047号(平成11年8月30日)当中，明确记载有“最好针对两个以上的不同的病毒灭活及除去工序进行研究”，另外对特定的病毒要求制造工序所具有的病毒清除指数的合计(总病毒清除指数)为9以上。』。而且，上述所谓LRV是指非专利文献1中如下所示地表示的病毒清除指数R。
病毒清除指数R＝log((V1×T1)/(V2×T2))
V1工序处理前的容量    T1工序处理前的病毒滴度
V2工序处理后的容量    T2工序处理后的病毒滴度
病毒除去·灭活法有借助加热处理、伽马射线或紫外线照射等光学的处理、低pH处理等化学处理、乙醇分离法或硫酸铵分离法等沉淀分离、膜过滤的除去等，而在从蛋白质溶液中除去病毒时，不会导致蛋白质的变性的膜过滤法受到关注。
另一方面，在生物医药品或血液制剂的制造工序中，从生产性的观点考虑，必须将作为有用成分的蛋白质有效地透过而回收。但是，在分离除去的对象是细小病毒等小径的病毒的情况下，则特别难以同时满足病毒的除去特性和有用蛋白质的透过特性。
专利文献1中，公开了如下的亲水性微多孔膜，即，具有特定的最大孔径，对单体所占的比例为80wt％以上的3wt％牛免疫球蛋白以0.3MPa进行低压过滤，将此时的从过滤开始时起5分钟的平均透过速度(球蛋白透过速度A)、从过滤开始后经过55分钟时起5分钟的平均透过速度(球蛋白透过速度B)、最大孔径的关系加以参数化。该膜的构成要件如下所示。
(1)最大孔径10～100nm
(2)球蛋白透过速度A＞0.0015×最大孔径(nm)2.75
(3)球蛋白透过速度B/球蛋白透过速度A＞0.2
这里，(1)的要件如专利文献1第3页第21行～第27行中记载的那样，只是记载了对于感染性病毒除去所必需的孔径。(2)的要件要求球蛋白透过速度A大于根据微细孔的最大孔径计算的某个值，在以从蛋白质溶液中除去病毒为目的的膜中，显而易见，蛋白质溶液的透过速度越大越好，因此只是记载了目标特性。(3)的要件要求蛋白质溶液的透过速度不会经时地降低，这也只是在以从蛋白质溶液中除去病毒为目的的膜中所要求的目标特性的记载。此外，在从属技术方案中记载有对猪细小病毒的对数除去率为3以上的亲水性微多孔膜、将单体所占的比例为80wt％以上的3wt％牛免疫球蛋白以0.3MPa进行低压过滤时的从过滤开始时起3小时的累计透过量为50升/m2以上的亲水性微多孔膜等，然而这些只是记载了将病毒有效地除去、蛋白质溶液的透过量高这样的以从蛋白质溶液中除去病毒为目的的膜的目标特性，对于获得高蛋白质透过并且高病毒除去的膜的课题，并没有提供有用并且具体的信息。
如果对(3)详细地加以考察，若只是过滤开始经过55分钟后的透过速度与过滤开始不久后的透过速度的比为很高的值，则未必同蛋白质溶液的透过速度不会经时地降低一致。例如也可以考虑如下的情况，即，虽然随着过滤时间的经过蛋白质溶液的透过速度慢慢地降低，然而在某个时间点在膜中产生缺陷而使透过速度突然一变而上升。该情况下，也可以认为，作为结果过滤开始55分后的透过速度变大，两者的比超过0.2。但是，终究不能说显示出此种举动的膜实现了获得高蛋白质透过并且高病毒除去的膜的目的。
专利文献1中，虽然还公开了具有开孔率大的粗大结构层和开孔率小的致密层的微多孔膜，然而毕竟在这里是针对易于利用热致相分离形成均匀结构的聚偏氟乙烯(以下简记为PVDF)制的中空纤维膜加以讨论，例如对于因透水性能高等而作为血液透析膜的原材料广泛使用的聚砜系树脂等原材料则很难原样不变地应用该技术。
专利文献2中公开了具有开孔率大的粗大结构层和开孔率小的致密层的微多孔膜，然而在这里也是将PVDF设定为原材料。PVDF在物理的强度方面出色，然而另一方面，由于是疏水性的原材料，因此容易产生蛋白质等的吸附、膜的污染或堵塞，过滤速度急剧地降低。为了改善该不够理想的特性，需要对膜赋予亲水性，然而一般来说PVDF原材料的膜必须利用制膜后的后处理来进行向亲水性的改性，与一般的聚砜系树脂相比存在如下的缺点，即，在与亲水性高分子的混合状态下制膜成为烦杂的制造工序。
专利文献3中，公开了如下的病毒保持超滤过滤膜，即，具有针对PhiX174的至少4.0的初期LRV，表面由羟基烷基纤维素亲水化。这里所公开的技术中，利用特殊的亲水性聚合物进行亲水化，因而缺乏通用性。虽然也例示了聚砜等与聚乙烯基吡咯烷酮等亲水性聚合物的混合，然而借助羟基烷基纤维素的亲水化处理是必需的。另外，虽然膜也容许中空纤维型，然而假定为平膜型，没有进行用于获得中空纤维膜型的充分的说明。
专利文献4中，公开了如下的免疫球蛋白制剂的制造方法，即，在工业的生产过程中，有效地除去病毒，并且不会产生由凝聚体或夹杂蛋白造成的除去膜的堵塞等过滤的障碍。这里，有如下的记载，即，包含使用平均孔径15～20nm的多孔性膜对免疫球蛋白溶液进行过滤处理的工序，多孔性膜的原材料优选举出再生纤维素。另外，[图1]、[图2]、[图3]中，表示出累计滤液量相对于经过时间来说几乎直线地延伸的曲线图。确实，在使用实施例1中记载的再生纤维素制病毒除去膜Planova 20N(旭化成Pharma(株))过滤的情况下，也可以认为显示出此种举动，然而其为亲水性非常高的再生纤维素原材料的影响很大。事实上，如果是由疏水性高分子和亲水性高分子构成的合成膜，则像这样获得显示出直线的过滤举动的膜是非常困难的。纤维素膜在被水弄湿的状态下的强度低，因此很难将滤过压设定得较高，具有无法获得高透过速度的缺点。
专利文献5中，公开了具有如下的孔结构的高分子多孔中空纤维膜，即，随着从内壁面向壁内部行进，面内空孔率先是减少，经过至少1个极小部后，在外壁部再次增大，并公开了使用该膜来过滤蛋白质水溶液的病毒除去方法。如果简单地来表现这里所公开的膜结构，则可以说是膜壁的孔径在膜厚方向为疏-密-疏的中空纤维膜。具有此种倾斜结构、并具有特定的平均孔径，被认为适于高效率地除去病毒，不使蛋白质变性地以高透过效率回收蛋白质。虽然作为原材料例示出各种高分子物质，然而是使用了再生纤维素的技术，很难将这里所公开的技术通用地扩展到大多数原材料。另外，纤维素原材料的缺点如前所述。
在先技术文献
[专利文献]
[专利文献1]WO2004/035180号公报
[专利文献2]WO2003/026779号公报
[专利文献3]日本特开2007-136449号公报
[专利文献4]日本特开2008-094722号公报
[专利文献5]日本特公平04-050054号公报
[非专利文献]
[非专利文献1]医药发第1047号(平成11年8月30日)((社)寄给日本血液制剂协会理事长的厚生省医药安全局长通知)
[非专利文献2]PDA Journal of GMP and Validation in Japan，Vol.7，No.1，p.44(2005)
[非专利文献3]PDA Journal of GMP and Validation in Japan，Vol.9，No.1，p.6(2007)
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于，提供一种含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜，其可以有效地分离除去溶液中所含的病毒等除去物质，同时，使蛋白质等有用回收物质有效地透过，其透过特性的经时的下降小。
解决课题的手段
本发明人等为了解决上述问题进行了深入研究，结果发现，利用特定的构成可以解决上述问题，从而形成了本发明。
即，本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜为，
(1)其特征在于，含有疏水性高分子和亲水性高分子，纯水的透过速度为10～300L/(h·m2·bar)，将0.5％免疫球蛋白溶液以死端式用60分钟进行1.0bar的恒压过滤时，过滤时间与滤液回收累计量实质上处于直线关系。
(2)其特征在于，膜厚部分的中心区域实质上由均匀的结构构成，并且膜厚部分由不具有微孔的结构构成。
(3)其特征在于，内径为150～400μm，膜厚为40～200μm。
(4)其特征在于，疏水性高分子为聚砜系高分子。
(5)其特征在于，亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮。
(6)其特征在于，是用于从蛋白质溶液中分离病毒的膜。
发明的效果
本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜可以用于从蛋白质溶液中分离病毒，特别是在可以有效地除去病毒的同时，使蛋白质有效地透过，该透过特性的经时的下降很小，因此在生物医药品或血液制剂的制造工序中，可以理想地用作从作为有用成分的蛋白质的溶液中除去病毒等病原性物质的膜。
附图说明
图1是中心区域实质上均匀的结构的例子。处于图像的中央的双向箭头所示的范围是“膜厚部分的中心区域”，两侧的双向箭头所示的范围是膜厚部分的内面侧区域和外面侧区域。
图2是中心区域实质上均匀的结构的例子。处于图像的中央的双向箭头所示的范围是“膜厚部分的中心区域”，两侧的双向箭头所示的范围是膜厚部分的内面侧区域和外面侧区域。
图3是中心区域不均匀的结构的例子。处于图像的中央的双向箭头所示的范围是“膜厚部分的中心区域”，两侧的双向箭头所示的范围是膜厚部分的内面侧区域和外面侧区域。
图4是中心区域不均匀的结构的例子。处于图像的中央的双向箭头所示的范围是“膜厚部分的中心区域”，两侧的双向箭头所示的范围是膜厚部分的内面侧区域和外面侧区域。
图5是中心区域不均匀且具有微孔的结构的例子。处于图像的中央的双向箭头所示的范围是“膜厚部分的中心区域”，两侧的双向箭头所示的范围是膜厚部分的内面侧区域和外面侧区域。
图6是表示使用实施例1～7中得到的中空纤维膜测定出的免疫球蛋白过滤时间与生产量的关系的曲线图。
图7是使用比较例1～4中得到的中空纤维膜测定出的免疫球蛋白过滤时间与生产量的关系的曲线图。
具体实施方式
下面，对本发明进行详细说明。
本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜优选含有疏水性高分子和亲水性高分子而成。作为疏水性高分子，例如可以例示出聚酯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚酰胺、聚砜(以下简记为PSf)、聚醚砜(以下简记为PES)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯、聚乙烯、PVDF等。尤其是具有以下述的化1、化2表示的重复单元的PSf、PES等聚砜系高分子对于获得高透水性的膜十分有利，因而优选。这里所说的聚砜系高分子也可以含有官能团或烷基等取代基，烃骨架的氢原子也可以由卤素等其他的原子或取代基取代。另外，它们既可以单独使用，也可以混合使用2种以上。
[化1]
Figure BDA00002086591000071
[化2]
Figure BDA00002086591000072
作为本发明中的亲水性高分子，例如可以例示出聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮(以下简记为PVP)、羧甲基纤维素、淀粉等高分子碳水化合物等。尤其是从与聚砜系高分子的相容性、作为水性流体处理膜的使用实际成绩考虑，优选PVP。它们既可以单独使用，也可以混合使用2种以上。作为PVP的分子量，可以优选使用作为K值为17～120的。具体来说，例如优选由BASF公司销售的Luvitec(商品名)K17、K30、K60、K80、K85、K90等，更优选Luvitec(商品名)K60、K80、K85、K90等。
本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜的特征在于，纯水的透过速度(以下简记为纯水Flux)为10～300L/(h·m2·bar)。纯水Flux是表示多孔膜的孔径的基准。如果纯水Flux小于上述的数值，则孔径过小，难以有效地使蛋白质透过。另外，由于透水量小，因此滤液回收的效率降低。如果纯水Flux大于上述的数值，则孔径过大，难以将病毒等除去物质有效地分离除去。纯水Flux更优选为40～230L/(h·m2·bar)，进一步优选为70～230L/(h·m2·bar)。
属于应当回收到滤液中的成分的蛋白质优选经过过滤过程后显示出高透过率。对于需要何种程度的透过率，随着蛋白质的用途、种类、浓度等不同很难一概地确定，然而一般来说优选为95％以上。如果在95％以下，则由过滤造成的蛋白质损失变大，生产性降低。膜过滤中随着过滤时间加长，有可能因堵塞而使透过率降低。所以，相对于过滤过程初期的透过率的、进行了充分长时间过滤的时间点的透过率(透过率保持率)就成为表示蛋白质透过的经时的稳定性的指标。透过率可能随着时间推移而降低，考虑到透过率优选经过整个过滤过程后总是为95％以上，透过率保持率优选为95％以上。
这里，对于“进行了充分长时间过滤的时间点”为何种程度，随着蛋白质的用途、种类、浓度等不同很难一概地确定，然而在从蛋白质溶液中将小径病毒分离除去的过程中，普遍地将对膜施加的最大过滤负荷量设定为50～200L/m2左右，因此可以说视为施加了至少50L/m2的1/2，也就是25L/m2左右的过滤负荷的时间点是妥当的。另外，出于提高生产效率的目的，被处理蛋白质溶液的浓度不断变高是近年的趋势，因此在考虑蛋白质的透过性的情况下，以0.5％左右以上的浓度来判断是妥当的。
本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜的特征在于，将0.5％免疫球蛋白溶液以死端式用60分钟进行1.0bar的恒压过滤时，过滤时间与滤液回收累计量实质上处于直线关系。一般来说，当对含蛋白质液进行膜过滤时，因孔径的堵塞而有滤液回收量随时间推移而降低的趋势。此种情况下，如果在横轴中取过滤时间、在纵轴中取滤液回收累计量来绘图，则两者就会成为向上凸出的曲线关系。此种膜中由于含蛋白质液透过量逐渐下降，因此过滤效率差，此外对于给定液量的过滤处理无法推定预估何种程度的过滤时间为好，很难进行有效的操作，因此不够理想。另外，在过滤中在膜中产生缺陷的情况下，由于在该时间点滤液回收量急剧地增加，因此如果在横轴中取过滤时间、在纵轴中取滤液回收累计量来绘图，则两者就会成为向下凸出的曲线关系。一旦发生此种状况，当然就会漏掉应当利用过滤除去的物质，因此不够理想。过滤时间与滤液回收累计量处于直线关系意味着，即使继续进行过滤也可以稳定地保持初期的过滤特性，并且在过滤中不会产生膜的缺陷。具有此种过滤特性的膜中，可以很容易地推定给定液量的过滤处理中所需的过滤时间，因此有望实现操作的效率化，从这一点考虑优选。另外，由于过滤特性稳定，因此即使继续进行过滤也可以持续保持过滤初期的分离特性，可靠地实现回收物质与除去物质的分离，从这一点考虑优选。
本发明中，所谓“实质上处于直线关系”是指，根据在横轴中取过滤时间、在纵轴中取滤液回收累计量而至少绘制6个点以上时的各点利用最小二乘法得到的回归直线的决定系数R2为0.95以上。如果与之相比较低，则意味着滤液回收量因蛋白质的堵塞而经时地降低，因而不够理想。由于在过滤时间与滤液回收累计量处于完全的比例关系时R2为1，因此最大值自然为1。而且，为了使过滤时间与滤液回收量的关系清楚，绘点数越多越好，然而从测定的简便性考虑，太多则不够理想。优选为4个点～10个点，更优选为5个点～8个点。如果与之相比较少，则R2的可靠性不够充分，如果与之相比较多，则测定就会变得烦杂。由于R2的计算可以使用个人电脑利用表格计算软件简便地算出，因此优选采用该方法。
而且，本发明虽然特征在于，免疫球蛋白溶液的过滤时间与滤液回收累计量实质上处于直线关系，然而以过滤中的膜面积不变为前提，也可以取代滤液回收累计量而使用每单位膜面积的滤液回收累计量(以下称作生产量)。通过使用生产量，就可以将以不同的膜面积测定的滤液回收量一起进行比较，因而优选。
本发明中，为了求出将0.5％免疫球蛋白溶液以死端式用60分钟进行1.0bar的恒压过滤时的过滤时间与滤液回收累计量的关系，需要实施使用了膜的过滤实验。对于此时所用的免疫球蛋白，从获得的容易度、品质的稳定性考虑，优选使用静脉注射用免疫球蛋白制剂(以下称作IVIG)，具体来说，优选使用聚乙二醇处理人免疫球蛋白，例如献血Venoglobulin-IH YOSHITOMI。IVIG有以免疫球蛋白的片段作为有效成分的不完全分子型、和以免疫球蛋白本身作为有效成分的完全分子型，而在本发明中优选使用后者。另外，有以对免疫球蛋白进行了化学修饰的作为有效成分的、和以未修饰的免疫球蛋白作为有效成分的，而在本发明中优选使用后者。通常IVIG多作为5％左右的浓度的溶液来提供，或者作为将冻干成分溶解而得到5％左右的浓度的溶液的试剂盒来提供，而在本发明中优选将其稀释为0.5％后使用。此时所用的稀释液优选磷酸缓冲生理食盐水(以下简记为PBS)。本发明中所说的磷酸缓冲生理食盐水(以下简记为PBS)是指利用磷酸盐来赋予缓冲作用的等渗压食盐水溶液，pH优选为6.5～7.5。
本发明中，用于求出免疫球蛋白溶液的过滤时间与滤液回收累计量的关系的过滤实验可以利用下面的测定条件来求出。液温调整为25℃。
(1)将IVIG用PBS稀释为0.5％，将pH调整为6.8。
(2)向干燥状态的中空纤维膜中导入该溶液，以1.0bar的过滤压，用60分钟进行恒压过滤。
(3)从过滤开始到结束，大致等间隔地(例如，从过滤开始起5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟)记录过滤时间、滤液回收量。
(4)将滤液回收量用膜面积除，算出生产量。
(5)将过滤时间、生产量的数值输入个人电脑上的表格计算软件，算出R2。
本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜优选膜厚部分的中心区域由实质上均匀的结构构成，并且由不具有微孔的结构构成。所谓“膜厚部分的中心区域”，是指由从内表面起以相当于膜厚的20％的距离处于外表面侧的位置、和从外表面起以相当于膜厚的20％的距离处于内表面侧的位置所夹持的区域，所谓“实质上均匀的结构”，是指利用目视观察1000倍的SEM像时，无法确认结构的不均匀性。具体来说，如图1、图2所示的结构是“膜厚部分的中心区域实质上均匀的结构”。另一方面，图3中中心区域从内面朝向外面方向为疏-密，图4中中心区域从内面朝向外面方向为密-疏-密，图5中在中心区域包含微孔，而且疏密结构复杂地变迁。这些都是在本发明中不够理想的结构。而且，图1到图5中，处于图像的中央的双向箭头所示的范围是“膜厚部分的中心区域”，两侧的双向箭头所示的范围是膜厚部分的内面侧区域和外面侧区域。
本发明中所说的“不具有微孔”，是指在利用目视观察将膜厚部分的不同的区域拍摄5个视野得到的SEM像(1000倍)时，在任意的视野中，都观察不到与均匀的膜厚部分的结构相比明显地以圆形、椭圆形、或水滴形状缺落了膜的实体部分的空孔区域，即微孔。
在从免疫球蛋白溶液中的小径病毒的分离除去等、从尺寸没有极端的差异的物质共存的溶液中分离病毒时，优选利用均质膜。这是因为，通过在厚度方向形成均匀的结构，可以期待用多个层将分离反复进行几次的近似的多阶段的效果。另外，通过采用此种结构，即使万一在膜厚部分的一部分中存在缺陷而无法进行该处的被除去物质捕获，也很可能在膜厚部分的某处将其捕捉，作为膜整体来说可以降低被除去物质漏出的风险。因中心区域为均匀结构，而可以获得此种优点，适于从蛋白质的溶液中除去病毒等物质。由于微孔的存在会缩小能够期待此种效果的区域，因此不够理想。
本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜的过滤上游侧面既可以是中空纤维膜内腔侧，也可以是中空纤维膜外壁侧，然而从对实施过滤时赋予的压力的耐久性考虑，优选将中空纤维膜内腔侧设为过滤上游侧面，从内侧朝向外侧地进行过滤。
本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜的内径优选为100～1000μm，更优选为120～800μm，进一步优选为150～400μm，更进一步优选为180～300μm。另外，膜厚优选为10～500μm，更优选为20～400μm，进一步优选为40～200μm，更进一步优选为50～100μm。如果内径与之相比更小，则在从内侧朝向外侧地过滤时，由通液造成的压力损失变大，从而会有在中空纤维膜的长度方向上过滤压变得不均匀的情况。另外，在导入含有很多杂质或凝聚成分的被处理液的情况下，有可能因被处理液中的成分而产生内腔的堵塞等。如果内径与之相比更大，则容易产生中空纤维膜的压碎、歪扭等。如果膜厚与之相比更小，则容易产生中空纤维膜的压碎、歪扭等。如果膜厚与之相比更大，则被处理液通过膜壁时的阻力变大，从而会有透过性降低的情况。
本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜的噬菌体清除指数优选作为LRV为4以上，更优选为5以上。通过具有此种特性，可以理想地用于从含蛋白质液中除去病毒的用途。这里所说的噬菌体优选为PP7、
Figure BDA00002086591000111
等具有20～30nm的直径的噬菌体，从宿主细菌的处置的简便性考虑，更优选为
Figure BDA00002086591000112
本发明的高分子含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜的制造方法没有任何限定，然而可以例示出如下的方法，即，将疏水性高分子、亲水性高分子、溶剂、非溶剂混合溶解、脱泡，将所得的溶液作为制膜溶液与芯液一起从双重管喷嘴的环状部、中心部中同时喷出，经过自由行走部(气隙部)导向凝固浴中而形成中空纤维膜(干湿式纺丝法)，水洗后卷绕、干燥。
制膜溶液中使用的溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮(以下简记为NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(以下简记为DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(以下简记为DMAc)、二甲亚砜(以下简记为DMSO)、ε-己内酰胺等，只要是所用的疏水性高分子、亲水性高分子的良溶剂，就可以广泛地使用，在作为疏水性高分子使用PSf、PES等聚砜系高分子的情况下，优选NMP、DMF、DMAc等酰胺系非质子溶剂，特别优选NMP。而且，本发明中所说的酰胺系溶剂是指在结构中含有N-C(＝O)的酰胺键的溶剂，所谓非质子溶剂是指在结构中不含有与碳原子以外的杂原子直接结合的氢原子的溶剂。
另外，优选向制膜溶液中添加非溶剂。作为所用的非溶剂，例如可以例示出乙二醇(以下简记为EG)、丙二醇(以下简记为PG)、二甘醇(以下简记为DEG)、三甘醇(以下简记为TEG)、聚乙二醇(以下简记为PEG)、甘油、水等，而在作为疏水性高分子使用PSf、PES等聚砜系高分子、作为亲水性高分子使用PVP的情况下，优选DEG、TEG、PEG等醚多元醇，特别优选TEG。而且，本发明中所说的醚多元醇是指在结构中具有至少一个醚键和两个以上羟基的物质。
虽然详细的机理尚不清楚，然而可以认为，通过使用用这些溶剂、非溶剂制备的制膜溶液，可以控制纺丝工序中的相分离(凝固)，对于形成本发明的理想的膜结构十分有利。而且，在相分离的控制中，后述的芯液组成或凝固浴中的液体(外部凝固液)的组成也很重要。
制膜溶液中的溶剂/非溶剂的比是对于纺丝工序中的相分离(凝固)的控制十分重要的要因。优选相对于溶剂来说非溶剂是同量的或者略微过剩，具体来说，溶剂/非溶剂优选以重量比计为25/75～50/50，更优选为30/70～50/50，进一步优选为35/65～50/50。如果溶剂的含量与之相比更少，则凝固容易推进，膜结构过于致密化而使透过性降低。另外，如果溶剂含量与之相比更多，则相分离的进行就被过度地抑制，容易产生大孔径的空孔，导致分离特性或强度的降低的可能性变大。
制膜溶液中的疏水性高分子的浓度只要是可以由该溶液来制膜，就没有特别限制，然而优选为10～40重量％，更优选为10～30重量％，进一步优选为15～25重量％。为获得高透过性，疏水性高分子的浓度越低越好，然而如果过低，则有可能导致强度的降低、分离特性的恶化，因此优选为15～25重量％。亲水性高分子的添加量只要是不会对由制膜溶液的制膜造成妨碍，对中空纤维膜赋予亲水性，是足以抑制被处理液过滤时的非特异吸附的量，就没有特别限制，然而作为制膜溶液中的亲水性高分子的浓度来说优选为2～15重量％，更优选为2～10重量％，进一步优选为3～8重量％。如果亲水性高分子的添加量与之相比更少，则对膜的亲水性赋予就会不足，有可能使膜特性的保持性降低。另外，如果与之相比更多，则亲水性赋予效果就会饱和而使效率变得不佳，另外，制膜溶液的相分离(凝固)容易过度地进行，操作性恶化，此外还不利于形成本发明的理想的膜结构。
制膜溶液可以通过将疏水性高分子、亲水性高分子、溶剂、非溶剂混合、搅拌而溶解来获得。此时，通过适当地加温可以有效地进行溶解，然而过度的加热会有导致高分子的分解的危险，因此优选为30～100℃，更优选为40～80℃。另外，在作为亲水性高分子使用PVP的情况下，PVP因空气中的氧的影响而有引起氧化分解的趋势，因此制膜溶液的制备优选在封入惰性气体条件下进行。作为惰性气体，可以举出氮气、氩气等，然而优选使用氮气。此时，溶解罐内的残存氧浓度优选为3％以下。
从制膜溶液中排除气泡对于获得没有缺陷的中空纤维膜十分有效。作为抑制气泡混入的方法，进行制膜溶液的脱泡十分有效。虽然也由制膜溶液的粘度而定，然而可以使用静置脱泡或减压脱泡。该情况下，在将溶解罐内减压到常压-0.015～常压-0.090MPa后，将罐内密闭，静置30分钟～180分钟。将该操作反复进行数次而进行脱泡处理。在减压度过低的情况下，需要增加脱泡的次数，因此会有在处理中需要很长时间的情况。另外，如果减压度过高，则会有用于提高体系的密闭度的成本升高的情况。优选将总体的处理时间设为5分钟～5小时。如果处理时间过长，则因减压的影响而有制膜溶液的构成成分分解、劣化的情况。如果处理时间过短，则会有脱泡的效果不够充分的情况。另外，也可以采用如下的方法，即，在将制膜溶液从罐导至喷嘴的流路中设置减压部分，在使制膜溶液流动的同时实施脱泡。此时的减压度优选为常压-0.005～常压-0.030MPa。
在进行制膜时，为了避免由异物向中空纤维膜中的混入造成的膜结构的缺陷的生成，优选使用排除了异物的制膜溶液。具体来说，有效的方法是使用异物少的原料、过滤制膜溶液而减少异物等。本发明中，优选使用孔径比中空纤维膜束的膜厚小的过滤器过滤制膜溶液后从喷嘴中喷出，具体来说，使均匀地溶解了的制膜溶液穿过设于溶解罐到喷嘴之间的孔径10～50μm的烧结过滤器。过滤处理至少进行1次即可，然而在将过滤处理分为几个阶段地进行的情况下，从过滤效率及延长过滤器寿命的意味考虑，优选随着接近后段逐渐减小过滤器的孔径。过滤器的孔径更优选为10～45μm，进一步优选为10～40μm。如果过滤器孔径过小，则背压就会升高，从而会有生产性降低的情况。
中空纤维膜的制膜时所使用的芯液的组成优选使用以制膜溶液中所含的溶剂和/或非溶剂作为主成分的液体。但是，如果仅为制膜溶液中所含的溶剂，则会过度地抑制内腔壁面中的凝固，因此无法获得理想的表面结构。所以，优选使用溶剂与非溶剂的混合液、仅为非溶剂、溶剂与水的混合液、非溶剂与水的混合液、溶剂与非溶剂与水的混合液的任意一种。芯液中所含的有机成分的量优选为50～100重量％，更优选为60～100重量％。更具体来说，在将芯液设为溶剂与水的混合液的情况下，有机成分的量优选为50～65重量％，在将芯液设为非溶剂与水的混合液的情况下，有机成分的量优选为60～100重量％，在将芯液设为溶剂与非溶剂与水的混合液的情况下，优选在使之与制膜溶液的溶剂/非溶剂比率相同后，将其用水稀释，将有机成分浓度设为60～95重量％。如果有机成分的含量与之相比更少，则凝固容易推进，膜结构过于致密化而使透过性降低。另外，如果有机成分含量与之相比更多，则相分离的进行被过度地抑制，容易产生大孔径的空孔，导致分离特性或强度的降低的可能性变大。
对于外部凝固液的组成，优选使用制膜溶液中所含的溶剂及非溶剂与水的混合液。此时，外部凝固液中所含的该溶剂与该非溶剂的比率优选为与制膜溶液的溶剂/非溶剂比率相同。优选使用如下得到的溶液，即，将与制膜溶液中所用的相同的溶剂及非溶剂与制膜溶液中的比率相同地混合，向其中添加水而稀释。外部凝固液中的水的含量为20～70重量％，优选为30～60重量％。如果水的含量与之相比更多，则凝固容易推进，膜结构过于致密化而使透过性降低。另外，如果水含量与之相比更少，则相分离的进行被过度地抑制，容易产生大孔径的空孔，导致分离特性或强度的降低的可能性变大。另外，如果外部凝固液的温度低，则凝固容易推进，膜结构过于致密化而有透过性降低的情况。另外，如果温度高，则相分离的进行被过度地抑制，容易产生大孔径的空孔，导致分离特性或强度的降低的可能性变大，因此为40～70℃，优选为45～65℃。
本发明中，作为控制膜结构的因素之一，可以举出喷嘴的温度。如果喷嘴的温度低，则凝固容易推进，膜结构过于致密化而使透过性降低。另外，如果温度高，则相分离的进行被过度地抑制，容易产生大孔径的空孔，导致分离特性或强度的降低的可能性变大，因此为30～85℃，优选为40～75℃。
作为获得本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜的优选的制造方法，可以例示出如下的干湿式纺丝法，即，将与芯液一起从双重管喷嘴中喷出的制膜溶液经由气隙部分导向充满外部凝固液的凝固浴中而形成中空纤维膜，而从喷嘴中喷出的制膜溶液的在气隙部分的滞留时间是控制膜结构的因素之一。如果滞留时间短，则气隙部分的相分离所致的凝聚粒子的生长在受到抑制的状态下由外部凝固液猝灭，因此外表面致密化而使透过性降低。另外，因外表面的致密化，所得的中空纤维膜有易于固着的趋势。如果滞留时间长，则容易产生大孔径的空孔，导致分离特性或强度的降低的可能性变大。气隙中的滞留时间的优选的范围是0.01～2秒，更优选为0.02～1秒，进一步优选为0.02～0.5秒。
气隙部分及凝固浴中的牵伸比，即从凝固浴中的拉绕速度与从双重管喷嘴中的制膜溶液喷出线速度的比可以控制微细的膜结构，是控制中空纤维膜的透过特性的因素之一。这里所说的牵伸比也可以看做专指气隙部分的拉伸比，然而可以认为，通过在相分离所致的凝聚粒子的生长处于受到抑制的状态的气隙中施加适度的拉伸，而将高分子链的取向最佳化，这对膜的微细结构会产生影响。为获得本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜，将该牵伸比设为2～20，优选设为4～15。如果牵伸比与之相比更小，则由过滤时间造成的滤液回收量的降低容易变大，另外，会有难以充分地发挥病毒等被除去物质的除去效果的情况。如果牵伸比与之相比更大，则容易产生断线，会有操作性降低的情况。
在上述滞留时间比较短的气隙部分施加适度的拉伸后，导向凝固浴的中空纤维膜在进行始于芯液的凝固的同时，在始于外部的凝固受到一定程度抑制的状态下与外部凝固液接触。在外部凝固液通过中，中空纤维膜完全地结束凝固，结构得到确定而被提拉。凝固浴内的滞留时间对于膜结构的控制十分重要，具体来说优选为1～15秒，更优选为2～10秒，进一步优选为2～5秒。如果凝固浴内的滞留时间与之相比更短，则凝固不够充分，如果与之相比更长，则会有制膜速度的降低或需要将凝固浴大型化。
通过将从凝固浴中提拉出的中空纤维膜导向充满温水的水洗浴，在加热状态下进行水洗，可以得到具有理想的分离特性、透过特性、膜结构的中空纤维膜。此时，可以利用如下的方法，即，借助使之在设于水洗浴的两端的等速的滚筒之间往返数次的所谓Nelson·roller移动，断续地在水洗浴中的温水中浸渍数次。利用Nelson·roller移动，中空纤维膜交替地反复进行温水接触和空气接触，在空气移动中在微妙地干燥的同时中空纤维膜略微收缩，由于其由等速的滚筒控制速度，因此可以赋予微妙的张力变化。虽然详细的机理尚不清楚，然而认为该微妙的张力变化、累积热有可能带来理想的影响。借助Nelson·roller移动的温水接触为5～15次，优选为8～12次，温水中的滞留时间总计设定为15-60秒，优选设定为20-45秒。温水的温度优选为30～100℃，更优选为40℃～90℃。如果是与之相比更低的温度，则清洗效果不够充分的可能性就高，如果是与之相比更高的温度，则作为清洗液无法使用水。
对于制膜速度(纺速)，只要是可以获得没有缺陷的中空纤维膜、可以确保生产性，就没有特别限制，然而优选为5～40m/min，更优选为10～30m/min。如果与之相比纺速更低，则会有生产性降低的情况。如果与之相比纺速更高，则会有难以确保上述的纺丝条件、特别是气隙部分的滞留时间、凝固浴内的滞留时间的情况。
对于制膜后经过在线清洗而得的中空纤维膜，出于抑制使用中或由清洗操作造成的膜特性的变化、确保膜特性的保持性·稳定性、膜特性的恢复性的目的，优选实施加热处理。通过将该加热处理设为向热水中的浸渍处理，还可以同时地期待将残存于中空纤维膜中的溶剂或非溶剂等清洗、除去的效果。为了获得本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜，可以利用如下的方法，即，在该向热水中的浸渍处理之前，将中空纤维膜浸渍在溶剂/非溶剂的水溶液中而实施老化。可以认为，通过实施该老化，可以将膜中的亲水性高分子的含量、存在状态最佳化，将透过特性最佳化。
对于该工序中的浸渍液，优选在使之与制膜溶液的溶剂/非溶剂比率相同后将其用水稀释，将有机成分浓度设为10～60重量％。浸渍处理温度优选为15～30℃，浸渍时间优选为10～180分钟。在与之相比有机成分浓度低的情况下、或温度低的情况下、或时间短的情况下，容易残存过多的亲水性高分子，有可能导致由膜特性的经时的变化、实际使用时的溶出所致的被处理液的污染等不佳状况。在与之相比有机成分浓度高的情况下、或温度高的情况下、或时间长的情况下，因内腔表面结构的破坏、亲水性高分子的过度的萃取等，有可能导致分离特性或强度的降低。
上述经过老化的中空纤维膜的加热处理中使用的热水的温度为40～100℃，更优选为60～95℃，处理时间为30～90分钟，更优选为40～80分钟，进一步优选为50～70分钟。如果温度与之相比更低、或处理时间与之相比更短，则对中空纤维膜施加的累积热不够充分，膜特性的保持性·稳定性有可能降低，另外，清洗效果不够充分，溶出物增加的可能性变高。如果温度与之相比更高、或处理时间与之相比更长，则水就会沸腾，或在处理中需要很长时间，因此会有生产性降低的情况。对于相对于热水来说的中空纤维膜的浴比，只要是使用将中空纤维膜充分地浸泡的量的热水，就没有特别限制，然而使用太多量的热水有可能使生产性降低。另外，如果在该加热处理时，将中空纤维膜制成适当的长度的束状而以直立的状态向热水中浸渍，则热水容易到达内腔部分，从加热处理·清洗效果的观点考虑优选。
本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜优选在上述加热处理后，立即用高压热水进行处理。具体来说，优选在淹没状态下安放于高压蒸气灭菌机中，以作为通常的高压蒸气灭菌条件的处理温度120～140℃、处理时间20～120分钟进行处理。此时，结束了上述加热处理的中空纤维膜优选在仍然湿润的状态下、在仍然高温的状态下迅速开始高压热水处理。虽然详细的机理尚不清楚，然而可以认为，因加热处理而使膜的温度上升，通过在“松弛”状态下再进行高压热水处理，而将过多的亲水性高分子除去，同时将存在状态最佳化，将透过特性最佳化。在处理温度比上述的范围低的情况下、或在处理时间短的情况下，由于处理条件过于柔和，因此过多亲水性高分子的除去、存在状态的最佳化不够充分，导致膜特性的经时的变化、实际使用时的溶出所致的被处理液的污染等不佳状况的可能性变大。在处理温度比上述的范围高的情况下、或在处理时间长的情况下，由于处理条件过于严酷，因此有可能因膜结构的破坏、亲水性高分子的过度的萃取等，而导致分离特性或强度的降低。
为获得本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜，也可以向上述高压热水处理中使用的浸渍液中加入添加剂。添加剂优选亚硫酸盐或多元醇等具有抗氧化效果、自由基捕捉效果的物质。虽然详细的机理尚不清楚，然而可以认为是因为，在对由高压热水处理造成的亲水性高分子的热交联的进行加以控制的同时，将其存在状态最佳化，将透过特性最佳化。添加量根据添加剂的种类而不同，然而在亚硫酸盐的情况下为0.01～1％，优选为0.01～0.1％，在多元醇的情况下为0.1～20％，优选为1～10％。如果与之相比更少，则对透过特性最佳化的贡献小，如果与之相比更多，则来自所得的膜的溶出物增加而不够理想。也可以在加入添加剂的状态下的高压热水处理后，再进行一次上述的热水处理，将添加剂清洗除去。
通过将结束了制膜、加热处理、高压热水处理的中空纤维膜加以干燥，而最终完成。干燥方法可以广泛地利用风干、减压干燥、热风干燥、微波干燥等通常所用的干燥方法。特别是，最近在血液处理膜的干燥等中所用的微波干燥因可以在比较低的温度下有效地将大量的中空纤维膜干燥，从这一点出发而可优选使用。干燥时的温度为室温～70℃，优选为30～65℃。如果与之相比温度更低，则到干燥为止需要很长时间，如果与之相比温度更高，则用于热风生成的能量成本就会升高，都不够理想。另外，如果将中空纤维膜干燥至绝干状态，则会因亲水性高分子的分解、迁移而难以维持理想的透过特性，因此优选将干燥处理后的水分率设定为1～8％，更优选设定为2～6％。如果水分率与之相比更低，则很难获得理想的透过特性，如果与之相比更高，则湿气多，从而会有处置性恶化的情况。
[实施例]
下面，举出实施例对本发明的有效性进行说明，然而本发明并不限定于它们。而且，本发明的评价方法如下所示。
1.中空纤维膜水分率的测定
使用利用纺丝·后处理得到的中空纤维膜束，利用下式[1]算出中空纤维膜水分率。
中空纤维膜水分率[％]＝100×(W1+W2)/W1    [1]
其中，W1是利用纺丝·后处理得到的中空纤维膜束的重量(g)，W2是将该中空纤维膜束在120℃的干热烤炉中干燥2小时而得的绝干状态的中空纤维膜束的重量(g)。
2.小型组件的制作
将中空纤维膜切割为约30cm的长度，将两个末端用石蜡膜捆扎而制作出中空纤维膜束。将该中空纤维膜束的两端插入管道(套筒)，用氨基甲酸酯粘合剂固定。切断端部，得到两个末端由套筒固定的两端开口小型组件。对于中空纤维膜的根数，以使内面的表面积为30～50cm2的方式适当地设定。
3.带有外筒的小型组件的制作
在聚氯乙烯制管(约15cm长)的一方的端部安装圆筒状接头，在另一方的端部安装带有侧管的圆筒状接头。向该在两端带有接头的聚氯乙烯制管中，插入切割为约15cm的长度的中空纤维膜1根到5根，以不将中空纤维膜内腔堵塞的方式将两端的接头部分用硅酮粘接剂固定。该带有外筒的小型组件不仅可以通过从端部的接头部分向中空纤维膜内腔导入液体来进行从中空纤维膜的内腔向外壁方向的过滤(内-外过滤)，而且还可以通过从侧管导入液体来进行从外壁向内腔方向的过滤(外-内过滤)。
4.膜面积的计算
组件的膜面积以中空纤维膜的内面侧的直径作为基准求出。可以利用下式[2]计算组件的膜面积A[m2]。
A＝n×π×d×L    [2]
其中，n是中空纤维膜的根数，π是圆周率，d是中空纤维膜的内径[m]，L是组件中的中空纤维膜的有效长度[m]。
5.纯水Flux的测定
在小型组件的末端套筒2个部位(分别称作内腔流入口、内腔流出口)连接回路，从而可以测定向小型组件中的液体的流入压和来自小型组件的液体的流出压。将纯水加入加压罐中而保持为25℃，在以使过滤压为1.0bar左右的方式用调压阀控制压力的同时，向小型组件的内腔流入口导入纯水而在中空纤维膜的内腔中充满纯水。将与内面流出口连接的回路(压力测定点的下游)用钳子封堵而停止流动，将从组件的内腔流入口进入的纯水全部过滤。继续向小型组件中输送纯水，用30秒进行过滤，进行了膜的驯化。将驯化处理中的滤液废弃不用。其后，用2分钟回收从中空纤维膜外面得到的滤液量，测定出其量。另外，测定实施过滤时的内腔流入口侧压力Pi、内腔流出口侧压力Po，利用下式[3]得到膜间压力差(TMP)ΔP。
ΔP＝(Pi+Po)/2    [3]
根据过滤时间t[h]、TMPΔP[bar]、小型组件的膜面积A[m2]、滤液量V[L]利用下式[4]得到纯水Flux[L/(h·m2·bar)]。
纯水Flux＝V÷t÷A÷ΔP    [4]
6.免疫球蛋白的透过试验
将日水制药(株)公司所售的Dulbecco PBS(-)粉末“Nissui”9.6g溶解在蒸馏水中而将总量设为1000mL，得到PBS。用该缓冲液稀释田边三菱制药(株)公司所售的献血Venoglobulin-IH YOSHITOMI，用1mol/L的氢氧化钠水溶液将pH调整为6.8。将稀释、pH调整后的免疫球蛋白浓度调整为0.5％(以下将该溶液简记为IVIG/PBS)。在带有外筒的小型组件的末端接头2个部位(分别称作内腔流入口、内腔流出口)连接回路，从而可以进行针对中空纤维膜内腔的液体导入导出。在液体导入侧可以测定液体的流入压。将液体导出侧用钳子封堵而停止流动，对从组件的内腔流入口进入的液体的全部量进行过滤。将IVIG/PBS加入加压罐中而保持为25℃，在以使过滤压为1.0bar的方式用调压阀控制压力的同时，导入带有外筒的小型组件的内腔。从接头的侧管回收从中空纤维膜外面得到的过滤液。在从开始过滤起5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟的各时间点(将从开始过滤起n分钟的时间点称作Tn)更换容器而接受滤液。此时，根据显示于电子天平中的值读取各级分的滤液回收量。用下式[5]算出Tn时间点前的生产量TPn[L/m2]。
TPn＝Wn÷1.0÷A÷1000    [5]
其中，W是到过滤开始n分钟时间点的级分为止的滤液回收量的总计[g]，1.0是IVIG/PBS的密度[g/cc]，A是组件的膜面积[m2]。
7.免疫球蛋白过滤时间-滤液回收累计量(生产量)的关系的解析
将上述的过滤试验中得到的过滤时间Tn、到该过滤时间的时间点为止的生产量TPn的数值输入个人电脑上的表格计算软件(MicrosoftExcel)，算出R2。
8.免疫球蛋白透过率的测定
根据上述过滤试验中得到的各级分的滤液、以及作为被过滤液的IVIG/PBS，利用下式[6]算出免疫球蛋白透过率P。
P＝100[％]×(滤液中的蛋白质浓度)/(被过滤液IVIG/PBS的蛋白质浓度)[6]
其中，对于被过滤液IVIG/PBS的蛋白质浓度及滤液中的蛋白质浓度，测定280nm的吸光度，根据用已知浓度的免疫球蛋白溶液制成的标准曲线算出浓度。
9.噬菌体
Figure BDA00002086591000211
的清除指数测定
(1)试验用噬菌体液的制备
在用已述的方法制备的PBS中，将Sigma-Aldrich Japan(株)公司所售的牛血清蛋白(产品编号A2153)以达到0.1重量％的方式溶解，得到0.1重量％的BSA溶液(以下简称为BSA溶液)。将冷冻保存的高浓度的φX174含有液(滴度1～10×109pfu/mL)解冻，用该BSA溶液稀释为100倍。继而，用0.1μm孔径的薄膜过滤器过滤，除去凝聚成分等而制成试验用噬菌体液。
(2)使用了试验用噬菌体液的过滤试验
在带有外筒的小型组件的末端接头2个部位(分别称作内腔流入口、内腔流出口)连接回路，可以进行针对中空纤维膜内腔的液体导入导出。在液体导入侧可以测定液体的流入压。将液体导出侧用钳子封堵而停止流动，对从组件的内腔流入口进入的液体的全部量进行过滤。将试验用噬菌体液加入加压罐中而保持为25℃，在以使过滤压为1.0bar的方式用调压阀控制压力的同时，导入带有外筒的小型组件的内腔。从接头的侧管回收从中空纤维膜外面得到的过滤液。将过滤实施至每1m2中空纤维膜面积得到50L的滤液为止。
(3)试验用噬菌体液和滤液的噬菌体滴度测定
在10mM浓度的MgSO4水溶液中，以使660nm处的吸光度为4.0的方式悬浮大肠杆菌(以下称作E.Coli液)。另外，准备琼脂培养基、顶层琼脂，预先加温到50℃。特别是顶层琼脂要注意保持流动性。将用BSA溶液适当地稀释试验用噬菌体液而得的液体10μL和E.Coli液50μL混合，在37℃进行20分钟培育而使大肠杆菌感染噬菌体。培育结束后，将该混合液全部量与顶层琼脂3mL混合，快速地将全部量在琼脂培养基上展开。在琼脂培养基上将顶层琼脂完全固化后，在37℃培育2～4小时。培育结束后，计数琼脂培养基上的菌斑数，考虑稀释倍率地算出试验用噬菌体液的滴度(以下简记为Tpre)[pfu/mL]。用相同的方法得到滤液的噬菌体滴度(以下简记为Tpost)。
(4)中空纤维膜的噬菌体清除指数算出
利用下式[7]算出中空纤维膜的噬菌体清除指数。其中，所谓Tpre[pfu/mL]是指导入评价用中空纤维膜的试验用噬菌体液的滴度，所谓Tpost[pfu/mL]是指将试验用噬菌体液用评价用中空纤维膜过滤而得的滤液的噬菌体滴度。
噬菌体清除指数[LRV]＝log10(Tpre/Tpost)    [7]
10.高负荷时的噬菌体φX174的清除指数测定
用与上述相同的方法，从每1m2中空纤维膜面积的过滤量超过200L的时间点起回收滤液，使用该回收滤液利用上述的方法求出噬菌体清除指数。
(实施例1)
将PES(BASF公司制Ultrason(商品名)E6020P)20重量份、BASF公司制PVP(Luvitec(商品名)K90PH)6重量份、三菱化学公司制NMP33.3重量份、三井化学公司制TEG40.7重量份在55℃用6小时混合、溶解而得到均匀的溶液。此时，将体系内反复进行数次减压、氮气送入而进行氮气置换，在密闭的状态下进行溶液的制备。溶液制备后，在55℃减压到常压-0.09MPa后，将溶剂等挥发而使溶液组成不发生变化地立即将体系内密封，放置30分钟而进行脱泡。继而，将溶液在设于从罐连接喷嘴的流路中的减压部分连续地脱泡后，导入喷嘴。此时，流路的温度为55℃，减压部分的减压度为常压-0.015MPa。
从双重管喷嘴的环状部喷出上述制膜溶液，从中心部作为芯液喷出NMP38.25重量份、TEG46.75重量份、RO水15重量份的混合液，经过15mm的气隙，导入充满由NMP27重量份、TEG33重量份、RO水40重量份的混合液构成的外部凝固液的凝固浴中。此时，将喷嘴温度设定为55℃，将外部凝固液温度设定为60℃。将从凝固浴中提拉出的中空纤维膜导向充满55℃的温水的清洗槽，使之进行10次Nelson·roller(“Nelson·roller”的日语应为“ネルソン·ロ一ラ一”)移动后拉出，用卷绕机卷绕。
纺速为22.2m/min，中空纤维膜的凝固浴内的移动长度为900mm，凝固浴内的滞留时间为2.43秒。以使清洗槽内的滞留时间为30秒的方式设定移动长度。以使中空纤维膜的内径约为200μm、膜厚约为60μm的方式控制制膜溶液、芯液的喷出量。根据上述的条件算出的中空纤维膜的气隙部滞留时间为0.04秒。另外，牵伸比为10.5。
将卷绕了的中空纤维膜制成根数2280根、长度35cm的束，除去芯液后，迅速地在25℃下在NMP22.5重量份、TEG27.5重量份、RO水50重量份的混合液中浸渍60分钟。其后，除去浸渍液，在80℃的RO水中以直立状态浸渍60分钟而进行热水处理。将结束了加热处理的中空纤维膜在保持湿润状态的同时迅速地淹没在加入了40℃的温水的高压蒸气灭菌器中，在132℃×20分钟的条件下进行高压热水处理。此时，预先在温水中以达到1重量％的浓度的方式添加有甘油。将1重量％甘油水溶液中的结束了高压热水处理的中空纤维膜除去液体后，在湿润的状态下淹没在加入了40℃的温水的高压蒸气灭菌器中，在134℃×20分钟的条件下再一次进行高压热水处理。
继而，将24根中空纤维膜束各自12根地载放在两个旋转台上后装入微波干燥装置，照射1.5kW的微波，并且将干燥装置内减压到7kPa，进行36分钟干燥处理。接下来设定为微波输出而在7kPa的减压下进行18分钟干燥处理，继而将微波输出降低为0.4kW而完成8分钟的干燥。干燥工序的中空纤维膜表面的最高到达温度为60℃，干燥中空纤维膜的水分率为3.3％。经过以上的工序，得到内径198μm、膜厚59μm的中空纤维膜(A)。
进行了SEM观察，其结果是，中空纤维膜(A)的膜厚部分的中心区域是实质上均匀的结构，膜厚部分是不具有微孔的结构。利用已述的方法测定中空纤维膜(A)的纯水Flux，实施免疫球蛋白的透过试验。根据所得的数据用已述的方法解析免疫球蛋白过滤时间-生产量的关系。将这些中空纤维膜(A)的特征·特性集中表示在表1中。另外，将免疫球蛋白过滤时间-生产量的关系表示于图6中。
使用利用已述的方法实施的免疫球蛋白的透过试验中得到的、过滤时间5分钟、60分钟的各时间点的滤液，利用已述的方法测定免疫球蛋白的透过率。将结果分别作为P5、P60集中表示于表1中。
利用已述的方法，测定出每1m2中空纤维膜面积的过滤负荷量为50L的时间点的噬菌体φX174的清除指数(以下简记为φX174-CL50)以及每1m2中空纤维膜面积的过滤负荷量为200L的时间点的噬菌体φX174的清除指数(以下简记为φX174-CL200)。将结果集中表示于表1中。
(实施例2)
除了变更了干燥方法以外，与实施例1相同地得到中空纤维膜(B)。通过利用下面的方法干燥而得到中空纤维膜(B)。将结束了高压热水处理的中空纤维膜束24根载放于架板上，流通6小时60℃的温风而进行干燥。干燥工序中的中空纤维膜表面的最高到达温度为60℃，干燥中空纤维膜的水分率为2.4％。将中空纤维膜(B)的特征·特性、与实施例1相同地测定的P5及P60、φX174-CL50及φX174-CL200集中表示于表1中。另外，将免疫球蛋白过滤时间-生产量的关系表示于图6中。
(实施例3)
除了将牵伸比变更为4.2以外，与实施例1相同地得到中空纤维膜(C)。干燥工序中的中空纤维膜表面的最高到达温度为60℃，干燥中空纤维膜的水分率为3.1％。将中空纤维膜(C)的特征·特性、与实施例1相同地测定的P5及P60、φX174-CL50及φX174-CL200集中表示于表1中。另外，将免疫球蛋白过滤时间-生产量的关系表示于图6中。
(实施例4)
除了将制膜溶液的构成设为PES(BASF公司制Ultrason(商品名)E6020P)19重量份、BASF公司制PVP(Luvitec(商品名)K90PH)6重量份、三菱化学公司制NMP33.75重量份、三井化学公司制TEG41.25重量份，将喷嘴温度设为53℃，将外部凝固液的构成设为NMP18重量份、TEG22重量份、RO水60重量份的混合液，将外部凝固液温度设为50℃，将气隙长度设为30mm而将中空纤维膜的气隙部滞留时间设定为0.08秒以外，与实施例1相同地得到中空纤维膜(D)。干燥工序中的中空纤维膜表面的最高到达温度为60℃，干燥中空纤维膜的水分率为3.6％。将中空纤维膜(D)的特征·特性、与实施例1相同地测定的P5及P60、φX174-CL50及φX174-CL200集中表示于表1中。另外，将免疫球蛋白过滤时间-生产量的关系表示于图6中。
(实施例5)
除了将制膜溶液的构成设为PES(住友Chemtech公司制SUMIKAEXCEL(商品名)5200P)20重量份、BASF公司制PVP(Luvitec(商品名)K90PH)6重量份、三菱化学公司制NMP33.3重量份、三井化学公司制TEG40.7重量份，将喷嘴温度设为53℃，将外部凝固液的构成设为NMP18重量份、TEG22重量份、RO水60重量份的混合液以外，与实施例1相同地得到中空纤维膜(E)。干燥工序中的中空纤维膜表面的最高到达温度为60℃，干燥中空纤维膜的水分率为2.9％。将中空纤维膜(E)的特征·特性、与实施例1相同地测定的P5及P60、φX174-CL50及φX174-CL200集中表示于表1中。另外，将免疫球蛋白过滤时间-生产量的关系表示于图6中。
(实施例6)
除了将制膜溶液的构成设为PSf(Amoco公司制P-3500)20重量份、BASF公司制PVP(Luvitec(商品名)K90PH)6重量份、三菱化学公司制NMP33.3重量份、三井化学公司制TEG40.7重量份，将喷嘴温度设为56℃，将外部凝固液的构成设为NMP18重量份、TEG22重量份、RO水60重量份的混合液以外，与实施例1相同地得到中空纤维膜(F)。干燥工序中的中空纤维膜表面的最高到达温度为60℃，干燥中空纤维膜的水分率为3.6％。将中空纤维膜(F)的特征·特性、与实施例1相同地测定的P5及P60、φX174-CL50及φX174-CL200集中表示于表1中。另外，将免疫球蛋白过滤时间-生产量的关系表示于图6中。
(实施例7)
将PES(BASF公司制Ultrason(商品名)E6020P)20重量份、BASF公司制PVP(Luvitec(商品名)K90PH)6重量份、三菱化学公司制NMP33.3重量份、三井化学公司制TEG40.7重量份在55℃用6小时混合、溶解，得到均匀的溶液。此时，将体系内反复进行数次减压、氮气送入而进行氮气置换，在密闭的状态下进行溶液的制备。溶液制备后，在55℃减压到常压-0.09MPa后，将溶剂等挥发而使溶液组成不发生变化地立即将体系内密封，放置30分钟而进行脱泡。继而，将溶液在设于从罐连接喷嘴的流路中的减压部分连续地脱泡后，导入喷嘴。此时，流路的温度为55℃，减压部分的减压度为常压-0.015MPa。
从双重管喷嘴的环状部喷出上述制膜溶液，从中心部作为芯液喷出NMP38.25重量份、TEG46.75重量份、RO水15重量份的混合液，经过15mm的气隙，导入充满由NMP27重量份、TEG33重量份、RO水40重量份的混合液构成的外部凝固液的凝固浴中。此时，将喷嘴温度设定为55℃，将外部凝固液温度设定为60℃。将从凝固浴中提拉出的中空纤维膜在充满55℃的温水的清洗槽中移动1次后拉出，用卷绕机卷绕。
纺速为22.2m/min，中空纤维膜的凝固浴内的移动长度为900mm，凝固浴内的滞留时间为2.43秒。以使清洗槽内的滞留时间为11秒的方式设定移动长度。以使中空纤维膜的内径约为200μm、膜厚约为60μm的方式控制制膜溶液、芯液的喷出量。根据上述的条件算出的中空纤维膜的气隙部滞留时间为0.04秒。另外，牵伸比为10.5。
将卷绕了的中空纤维膜制成根数2280根、长度35cm的束，除去芯液后，在80℃的RO水中以直立状态浸渍60分钟而进行热水处理。将结束了加热处理的中空纤维膜在保持湿润状态的同时迅速地淹没在加入了40℃的温水的高压蒸气灭菌器中，在132℃×20分钟的条件下进行高压热水处理。将结束了第一次的高压热水处理的中空纤维膜除去液体后，在湿润的状态下淹没在加入了40℃的温水的高压蒸气灭菌器中，在134℃×20分钟的条件下再一次进行高压热水处理。
继而，将24根中空纤维膜束各自12根地载放在两个旋转台上后装入微波干燥装置，照射1.5kW的微波，并且将干燥装置内减压到7kPa，进行36分钟干燥处理。接下来设定为微波输出而在7kPa的减压下进行18分钟干燥处理，继而将微波输出降低为0.4kW而完成8分钟的干燥。干燥工序的中空纤维膜表面的最高到达温度为60℃，干燥中空纤维膜的水分率为3.2％。经过以上的工序，得到内径203μm、膜厚61μm的中空纤维膜(G)。将中空纤维膜(G)的特征·特性、与实施例1相同地测定的P5及P60、φX174-CL50及φX174-CL200集中表示于表1中。另外，将免疫球蛋白过滤时间-生产量的关系表示于图6中。
(比较例1)
除了将制膜溶液的构成设为PES(BASF公司制Ultrason(商品名)E6020P)20重量份、BASF公司制PVP(Luvitec(商品名)K90PH)1重量份、三菱化学公司制NMP35.55重量份、三井化学公司制TEG43.45重量份，将喷嘴温度设为60℃，将外部凝固液设为RO水，未实施中空纤维膜在清洗槽中的Nelson·roller移动而在清洗槽中移动1次，将清洗槽内的滞留时间设定为3秒以外，与实施例1相同地得到中空纤维膜(H)。干燥工序中的中空纤维膜表面的最高到达温度为60℃，干燥中空纤维膜的水分率为3.0％。将中空纤维膜(H)的特征·特性、与实施例1相同地测定的P5及P60、
Figure BDA00002086591000271
-CL50及
Figure BDA00002086591000272
-CL200集中表示于表2中。另外，将免疫球蛋白过滤时间-生产量的关系表示于图7中。
(比较例2)
除了将制膜溶液的构成设为PES(BASF公司制Ultrason(商品名)E6020P)20重量份、BASF公司制PVP(Luvitec(商品名)K90PH)3重量份、三菱化学公司制NMP34.65重量份、三井化学公司制TEG42.35重量份，将芯液设为NMP1重量份、TEG4重量份的混合液体，将外部凝固液设为NMP27重量份、TEG33重量份、RO水40重量份的混合液，将外部凝固液温度设定为55℃以外，与比较例1相同地得到中空纤维膜(I)。干燥工序中的中空纤维膜表面的最高到达温度为60℃，干燥中空纤维膜的水分率为3.0％。将中空纤维膜(I)的特征·特性、与实施例1相同地测定的P5及P60、φX174-CL50及φX174-CL200集中表示于表2中。另外，将免疫球蛋白过滤时间-生产量的关系表示于图7中。
(比较例3)
除了没有向第一次的高压热水处理的浸渍液中添加甘油、并且变更了干燥方法以外，与实施例1相同地得到中空纤维膜(J)。通过利用以下方法干燥而得到中空纤维膜(J)。将结束了高压热水处理的中空纤维膜束24根载放在架板上，流通20小时80℃的温风而干燥。干燥工序中的中空纤维膜表面的最高到达温度为80℃，干燥中空纤维膜的水分率为0.2％。将中空纤维膜(J)的特征·特性、与实施例1相同地测定的P5及P60、φX174-CL50及φX174-CL200集中表示于表2中。另外，将免疫球蛋白过滤时间-生产量的关系表示于图7中。
(比较例4)
将PES(BASF公司制Ultrason(商品名)E6020P)20重量份、BASF公司制PVP(Luvitec(商品名)K90PH)6重量份、三菱化学公司制NMP33.3重量份、三井化学公司制TEG40.7重量份在55℃下用6小时混合、溶解，得到均匀的溶液。此时，将体系内反复进行数次减压、氮气送入而进行氮气置换，在密闭的状态下进行溶液的制备。溶液制备后，在55℃减压到常压-0.09MPa后，将溶剂等挥发而使溶液组成不发生变化地立即将体系内密封，放置30分钟而进行脱泡。继而，将溶液在设于从罐连接喷嘴的流路中的减压部分连续地脱泡后，导入喷嘴。此时，流路的温度为55℃，减压部分的减压度为常压-0.015MPa。
从双重管喷嘴的环状部喷出上述制膜溶液，从中心部作为芯液喷出NMP38.25重量份、TEG46.75重量份、RO水15重量份的混合液，经过20mm的气隙，导入充满由NMP26.1重量份、TEG31.9重量份、RO水42重量份的混合液构成的外部凝固液的凝固浴中。此时，将喷嘴温度设定为55℃，将外部凝固液温度设定为55℃。将从凝固浴中提拉出的中空纤维膜导向充满55℃的温水的清洗槽，不实施Nelson·roller移动地在清洗槽中移动1次后拉出，用卷绕机卷绕。
纺速为18.0m/min，中空纤维膜的凝固浴内的移动长度为2000mm，凝固浴内的滞留时间为6.67秒。以使清洗槽内的滞留时间为11秒的方式设定移动长度。以使中空纤维膜的内径约为280μm、膜厚约为80μm的方式控制制膜溶液、芯液的喷出量。根据上述的条件算出的中空纤维膜的气隙部滞留时间为0.05秒。另外，牵伸比为2.0。
将卷绕了的中空纤维膜制成根数2280根、长度35cm的束，不除去芯液地在25℃下放置60分钟而进行老化。其后，除去浸渍液，在85℃的RO水中以直立状态浸渍60分钟而进行热水处理。将结束了加热处理的中空纤维膜在保持湿润状态的同时迅速地淹没在加入了40℃的温水的高压蒸气灭菌器中，在132℃×20分钟的条件下进行高压热水处理。
将结束了高压热水处理的中空纤维膜束24根载放于架板上，流通16小时60℃的温风而干燥。干燥工序中的中空纤维膜表面的最高到达温度为60℃，干燥中空纤维膜的水分率为1.8％。经过以上的工序，得到内径198μm、膜厚59μm的中空纤维膜(K)。将中空纤维膜(K)的特征·特性、与实施例1相同地测定的P5及P60、φX174-CL50及φX174-CL200集中表示于表2中。另外，将免疫球蛋白过滤时间-生产量的关系表示于图7中。
[表1]
Figure BDA00002086591000291
[表2]
Figure BDA00002086591000301
根据过滤时间5分钟时间点的免疫球蛋白透过率(P5)及过滤时间60分钟时间点的免疫球蛋白透过率(P60)的结果可知，本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜使蛋白质有效地透过，其透过率的经时的下降小。另外，根据过滤负荷量50L/m2时间点的φX174噬菌体清除指数(φX174-CL50)及过滤负荷量200L/m2时间点的φX174噬菌体清除指数(φX174-CL200)的结果可知，不仅是在低过滤负荷时，而且在高过滤负荷时，也可以发挥良好的噬菌体除去性能。可以认为，作为本发明的特征的特定的过滤特性、膜结构有助于这些优异的特性的发挥。另一方面，从比较例的结果可以清楚地看到，在特定的过滤特性、膜结构任意一个构成要件未被满足的情况下，蛋白质透过、噬菌体除去性能的任意一个就会变得不够充分。
在纯水Flux过高的情况下，由于膜的孔径有变大的趋势，因此难以发挥充分的噬菌体除去性能。另外，在免疫球蛋白溶液的过滤时间与生产量(等价于滤液回收累计量)的关系不处于直线关系的情况下，可以认为膜的经时的堵塞加剧，其结果是，可以认为，P60变为很低的值。如比较例4的结果中所示，此种膜中可以看到高过滤负荷时的噬菌体除去性能的降低。虽然显现出该现象的原因、机理尚不清楚，然而例如可以考虑如下所示的假说。
可以认为，借助多孔膜的病毒(或者噬菌体)的分离与普通的分离膜不同，不仅是尺寸分离有贡献，而且膜表面与病毒的某种相互作用也有贡献。可以认为，过滤蛋白质溶液时，经时地产生堵塞的膜无法充分地抑制与蛋白质的相互作用。可以认为，此种膜中，在过滤病毒(或者噬菌体)含有液时，共存的蛋白质与膜表面相互作用，阻碍病毒(或者噬菌体)与膜表面的相互作用，其结果是，在堵塞容易发展的膜中引起病毒(或者噬菌体)发生漏出这样的乍一看为矛盾的现象。
[工业上的可利用性]
本发明的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜具有如下的优点，即，可以将溶液中所含的小径病毒等除去物质有效地分离除去，同时使蛋白质等有用回收物质有效地透过，其透过特性的经时的下降小，特别是对于从蛋白质溶液中的病毒除去十分有用，在工业领域有很大贡献。

Claims (6)

1.一种含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜，其特征在于，
含有疏水性高分子和亲水性高分子，纯水的透过速度为10～300L/(h·m2·bar)，将0.5％免疫球蛋白溶液以死端式用60分钟进行1.0bar的恒压过滤时，过滤时间与滤液回收累计量实质上处于直线关系。
2.根据权利要求1所述的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜，其特征在于，
膜厚部分的中心区域由实质上均匀的结构构成，并且膜厚部分由不具有微孔的结构构成。
3.根据权利要求1或2所述的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜，其特征在于，
内径为150～400μm，膜厚为40～200μm。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜，其特征在于，
疏水性高分子为聚砜系高分子。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜，其特征在于，
亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜，其特征在于，
是用于从蛋白质溶液中分离病毒的膜。
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