CN102898340A - 一种s-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式（I）所示的S-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物的合成方法，是以如式（II）所示的靛红酸酐类化合物和如式（III）所示的二硫醚类化合物为原料，在促进剂和碱性化合物的存在下，在惰性有机溶剂中，在0~120℃的反应温度下充分反应，反应结束后反应液经分离纯化得到所述的如式（I）所示的S-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物。本发明方法工艺条件合理，操作简单安全；反应条件温和，反应收率高；所用的原料廉价易得，底物对环境友好，生产成本低，三废少。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种S-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物的化学合成方法。
（二）背景技术
硫酯衍生物是具有多功能用途的天然化合物，由于其特殊的结构可导致某些化合物具有药理活性，它还被人们广泛地应用到医药、农药等方面。同时，硫酯衍生物在有机合成中也是一类重要的中间体。因此，硫酯衍生物的合成在有机合成中具有重要的意义。然而，据我们所知S-取代邻氨基苯甲酸硫酯类化合物的制备方法仅有两例（如J. Org. Chem. 1959，24, 1214和 Tetrahedron Lett. 2010, 51,5368）。这些报道均使用靛红酸酐和硫酚的反应来合成S-取代邻氨基苯甲酸硫酯类化合物。然而，该方法采用了毒性大、挥发性大、且具有恶臭味的对甲基苯硫酚为原料，对设备的要求较高，而且生产过程中危险系数大。因此，以上所提及的这些方法的推广受到限制。
针对以上所考虑到的不利因素，有必要对现有的工艺进行改进，开发一种具有反应条件温和、高效、生产成本低等优点的合成方法，为S-取代邻氨基苯甲酸硫酯类化合物合成提供了新技术。
（三）发明内容
本发明的目的是提供一种工艺合理、低毒性、反应条件温和、反应收率高和产品质量好的S-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物的化学合成方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种如式（I）所示的S-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物的合成方法，所述方法为：如式（II）所示的靛红酸酐类化合物和如式（III）所示的二硫醚类化合物为原料，在促进剂和碱性化合物的存在下，在惰性有机溶剂中，在0~120℃的反应温度下充分反应，TLC进行跟踪检测至反应完全，反应液经分离纯化得到所述的如式（I）所示的S-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物；
式（I）或式（II）中，R1选自下列之一：氢、C1～C8的烷基、C1～C8的烷酰基、C1～C8的烷氧基，优选为氢或甲基。
式（I）或式（II）中，苯环或芳香环上的H不被取代或被取代基 R2取代，所述取代基 R2选自下列之一： C1～C8的烷基、卤素、三氟甲基、硝基；优选苯环或芳香环上的H不被取代或被取代基 R2取代，所述取代基 R2优选为下列之一：氯、甲基、硝基，最优选为氯或甲基；最优选苯环或芳香环上的H不被取代。
式（I）或式（III）中，R选自下列之一：C2～C8的烷基、苄基、苯基、取代苯基，所述取代苯基中，苯环上的取代基为C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、卤素或三氟甲基；R优选为下列之一：苄基、苯基、取代苯基，所述取代苯基中，苯环上的取代基优选自下列之一：甲基或氯
本发明所述卤素为F、Cl、Br或I。
所述反应的反应式为：
所述的促进剂选自下列之一：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、雕白粉、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠；优选为连二亚硫酸钠或雕白粉，最优选为连二亚硫酸钠。
所述式（III）所示的二硫醚类化合物、如式（II）所示的靛红酸酐类化合物、促进剂、碱性化合物的物质的量之比为1.0：1.0～4.0：1.0～6.0：2.5~4.5，优选为1.0：1.5～3.0：3.0～4.5：3~4，更优选为1: 2~2.5: 3 ~4: 3~4，最优选为1.0：2.5：4.0：3.0。
本发明中，所述所述惰性有机溶剂为不与反应物发生反应的溶剂，具体可选自下列一种或两种以上的的混合：氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4－二氧六环、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、四氯化碳、二氯甲烷、乙腈；优选所述惰性有机溶剂为下列之一：N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜；最优选为二甲亚砜。
本发明所述惰性有机溶剂的质量用量为如式（III）所示的二硫醚类化合物的质量的5～25倍，优选为10～15倍。
本发明所述的碱性化合物可以是如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、醋酸钠、氢氧化钠或叔丁醇钾，优选为碳酸钾或碳酸铯，更优选为碳酸钾。
所述反应液经分离纯化方法为：反应结束后，反应液加入饱和食盐水洗涤，分离取有机层，干燥后蒸除溶剂即得所述的如式（I）所示的S-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物。
本发明中，所述反应温度为0~120℃，优选25~100℃，最优选50~65℃。反应时间通常为0.5~10h，优选为1.5~3.5h。
具体的，本发明所述的S-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物的合成方法按照如下步骤进行：将如式（II）所示的靛红酸酐类化合物和促进剂溶解在惰性有机溶剂中，25~100℃温度下搅拌并滴加用同一惰性有机溶剂溶解的如式（III）所示的二硫醚类化合物和碱性化合物的溶液，滴加完毕后25~100℃温度下保温反应，TLC跟踪监测至反应完全，反应液加入饱和食盐水洗涤，分离取有机层，干燥后蒸除溶剂即得所述的如式（I）所示的S-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物；
所述促进剂为连二亚硫酸钠或雕白粉；
所述式（III）所示的二硫醚类化合物、如式（II）所示的靛红酸酐类化合物、促进剂、碱性化合物的物质的量之比为1.0：1.5～3.0：3.0～4.5：3~4；
所述惰性有机溶剂为下列一种或两种以上的的混合： N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮。
所述惰性有机溶剂总的质量用量为如式（III）所示的二硫醚类化合物的质量的5～25倍。
所述惰性有机溶剂可分为两部分，一部分用于溶解如式（II）所示的靛红酸酐类化合物和促进剂，剩余部分用于溶解如式（III）所示的二硫醚类化合物和碱性化合物，其总的质量用量为如式（III）所示的二硫醚类化合物的质量的5～25倍。用于溶解如式（II）所示的靛红酸酐类化合物和促进剂的部分的用量可以是总用量的30~70%，用于溶解如式（III）所示的二硫醚类化合物和碱性化合物的部分的用量可以是是总用量的30~70%。这些本领域技术人员可以根据实际情况自行调节溶剂用量。
所述碱性化合物为碳酸钾或碳酸铯。
本发明与现有技术相比，其有益效果主要体现在：（1）工艺条件合理，操作简单安全；（2）反应条件温和，反应收率高；（3）所用的原料廉价易得，底物对环境友好，生产成本低，三废少；故本发明具有较大的实施价值和社会经济效益。
（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
二硫醚、靛红酸酐类化合物、促进剂和碱性化合物按摩尔比为1.0：2.5：4.0：3.0投料，二硫醚为二苯基二硫醚，投料质量21.8g（0.1mol）；靛红酸酐类化合物为靛红酸酐，投料质量40.7g（0.25mol）；促进剂为连二亚硫酸钠，投料质量69.6g（0.4mol）；碱性化合物为碳酸钾，投料质量41.4g（0.3mol）；有机溶剂为二甲亚砜218g，其总用量为二苯基二硫醚质量的10倍。
将靛红酸酐与促进剂溶于有机溶剂（有机溶剂用量为二苯基二硫醚质量的6倍）。将二苯基二硫醚和碳酸钾溶解于有机溶剂（有机溶剂用量为二苯基二硫醚质量的4倍），缓慢滴加至靛红酸酐与促进剂的溶液中，反应温度为50℃，3.5小时后反应结束。
反应完毕后，加饱和食盐水，萃取分离取有机层。干燥后旋转蒸干有机溶剂并回收，即得S-苯基邻氨基苯甲酸硫酯18.8g，收率82%，纯度97.8%。
核磁共振谱（Bruke）: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm)= 5.81 (s, 2H), 6.64-6.72 (m, 2H), 7.45-7.51 (m,6H), 7.99-8.01 (m, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm) = 116.3, 117.1, 117.5, 127.9, 129.1, 129.4, 130.2, 134.6, 135.6, 148.5, 191.3.
实施例2：
二硫醚、靛红酸酐类化合物、促进剂和碱性化合物按摩尔比为1.0：2.5：4.0：3.0投料，二硫醚为二苯基二硫醚，投料质量21.8g（0.1mol）；靛红酸酐类化合物为靛红酸酐，投料质量40.7g（0.25mol）；促进剂为雕白粉，投料质量61.6g（0.4mol）；碱性化合物为碳酸钾，投料质量41.4g（0.3mol）；有机溶剂为二甲亚砜218g，其总用量为二苯基二硫醚质量的10倍。
其余同实施例1，所得产品S-苯基邻氨基苯甲酸硫酯14.2g，收率62%，纯度97.5％。
实施例3：
二硫醚、靛红酸酐类化合物、促进剂和碱性化合物按摩尔比为1.0：2.5：4.0：3.0投料，二硫醚为二苯基二硫醚，投料质量21.8g（0.1mol）；靛红酸酐类化合物为靛红酸酐，投料质量40.7g（0.25mol）；促进剂为连二亚硫酸钠，投料质量69.6g（0.4mol）；碱性化合物为碳酸钾，投料质量41.4g（0.3mol）；有机溶剂为N,N,-二甲基甲酰胺218g，其总用量为二苯基二硫醚质量的10倍。
其余同实施例1，所得产品S-苯基邻氨基苯甲酸硫酯17.9g，收率78%，纯度97.9％。
实施例4：
二硫醚、靛红酸酐类化合物、促进剂和碱性化合物按摩尔比为1.0：2.5：4.0：3.0投料，二硫醚为二苯基二硫醚，投料质量21.8g（0.1mol）；靛红酸酐类化合物为靛红酸酐，投料质量40.7g（0.25mol）；促进剂为连二亚硫酸钠，投料质量69.6g（0.4mol）；碱性化合物为碳酸钾，投料质量41.4g（0.3mol）；有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮218g，其总用量为二苯基二硫醚质量的10倍。
其余同实施例1，所得产品S-苯基邻氨基苯甲酸硫酯16.7g，收率73%，纯度97.8％。
实施例5 ：
二硫醚、靛红酸酐类化合物、促进剂和碱性化合物按摩尔比为1.0：2.5：4.0：3.0投料，二硫醚为二苯基二硫醚，投料质量21.8g（0.1mol）；靛红酸酐类化合物为靛红酸酐，投料质量40.7g（0.25mol）；促进剂为连二亚硫酸钠，投料质量69.6g（0.4mol）；碱性化合物为碳酸钾，投料质量41.4g（0.3mol）；有机溶剂为二甲亚砜218g，其总用量为二苯基二硫醚质量的10倍。反应温度为25℃，4小时后反应结束。
其余同实施例1，所得产品S-苯基邻氨基苯甲酸硫酯11.9g，收率52%，纯度98.1％。
实施例6 ：
二硫醚、靛红酸酐类化合物、促进剂和碱性化合物按摩尔比为1.0：2.5：4.0：3.0投料，二硫醚为二苯基二硫醚，投料质量21.8g（0.1mol）；靛红酸酐类化合物为靛红酸酐，投料质量40.7g（0.25mol）；促进剂为连二亚硫酸钠，投料质量69.6g（0.4mol）；碱性化合物为碳酸钾，投料质量41.4g（0.3mol）；有机溶剂为二甲亚砜327g，其总用量为二苯基二硫醚质量的15倍。反应温度为65℃，2.5小时后反应结束。
其余同实施例1，所得产品S-苯基邻氨基苯甲酸硫酯19.1g，收率83%，纯度98.1％。
实施例7 ：
二硫醚、靛红酸酐类化合物、促进剂和碱性化合物按摩尔比为1.0：2.5：4.0：3.0投料，二硫醚为二苯基二硫醚，投料质量21.8g（0.1mol）；靛红酸酐类化合物为靛红酸酐，投料质量40.7g（0.25mol）；促进剂为连二亚硫酸钠，投料质量69.6g（0.4mol）；碱性化合物为碳酸钾，投料质量41.4g（0.3mol）；有机溶剂为二甲亚砜327g，其总用量为二苯基二硫醚质量的15倍。反应温度为100℃，1.5小时后反应结束。
其余同实施例1，所得产品S-苯基邻氨基苯甲酸硫酯16.3g，收率71%，纯度98.1％。
实施例8 ：
二硫醚、靛红酸酐类化合物、促进剂和碱性化合物按摩尔比为1.0：2.5：4.0：3.0投料，二硫醚为二苯基二硫醚，投料质量21.8g（0.1mol）；靛红酸酐类化合物为靛红酸酐，投料质量40.7g（0.25mol）；促进剂为连二亚硫酸钠，投料质量69.6g（0.4mol）；碱性化合物为碳酸钾，投料质量41.4g（0.3mol）；有机溶剂为二甲亚砜436g，其总用量为二苯基二硫醚质量的20倍。
其余同实施例1，所得产品S-苯基邻氨基苯甲酸硫酯16.9g，收率74%，纯度98.4％。
实施例9 ：
二硫醚、靛红酸酐类化合物、促进剂和碱性化合物按摩尔比为1.0：2.5：4.0：3.0投料，二硫醚为二苯基二硫醚，投料质量21.8g（0.1mol）；靛红酸酐类化合物为靛红酸酐，投料质量40.7g（0.25mol）；促进剂为连二亚硫酸钠，投料质量69.6g（0.4mol）；碱性化合物为碳酸铯，投料质量97.8g（0.3mol）；有机溶剂为二甲亚砜327g，其总用量为二苯基二硫醚质量的15倍。
其余同实施例5，所得产品S-苯基邻氨基苯甲酸硫酯15.4g，收率67%，纯度98.2％。
实施例10 ：
二硫醚、靛红酸酐类化合物、促进剂和碱性化合物按摩尔比为1.0：2.0：4.0：3.0投料，二硫醚为二苯基二硫醚，投料质量21.8g（0.1mol）；靛红酸酐类化合物为靛红酸酐，投料质量32.6g（0.20mol）；促进剂为连二亚硫酸钠，投料质量69.6g（0.4mol）；碱性化合物为碳酸钾，投料质量41.4g（0.3mol）；有机溶剂为二甲亚砜327g，其总用量为二苯基二硫醚质量的15倍。
其余同实施例5，所得产品S-苯基邻氨基苯甲酸硫酯17.4g，收率76%，纯度97.6％。
实施例11 ：
二硫醚、靛红酸酐类化合物、促进剂和碱性化合物按摩尔比为1.0：2.5：4.0：4.0投料，二硫醚为二苯基二硫醚，投料质量21.8g（0.1mol）；靛红酸酐类化合物为靛红酸酐，投料质量40.7g（0.25mol）；促进剂为连二亚硫酸钠，投料质量69.6g（0.4mol）；碱性化合物为碳酸钾，投料质量55.2g（0.4mol）；有机溶剂为二甲亚砜327g，其总用量为二苯基二硫醚质量的15倍。
其余同实施例1，所得产品S-苯基邻氨基苯甲酸硫酯18.1g，收率79%，纯度98.0％。
实施例12～16
二硫醚、靛红酸酐类化合物原料中的取代基改为如下表1所示，与促进剂和碱性化合物按摩尔比为1.0：2.5：4.0：3.0投料，加入二甲亚砜后升温至65℃，其余步骤同实施例6，所得产品结果如下表1所示：
表1
Claims (10)
1.一种如式（I）所示的S-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物的合成方法，其特征在于所述方法为：如式（II）所示的靛红酸酐类化合物和如式（III）所示的二硫醚类化合物为原料，在促进剂和碱性化合物的存在下，在惰性有机溶剂中，在0~120℃的反应温度下充分反应，TLC进行跟踪检测至反应完全，反应液经分离纯化得到所述的如式（I）所示的S-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物；
式（I）或式（II）中，R1选自下列之一：氢、C1～C8的烷基、C1～C8的烷酰基、C1～C8的烷氧基；
式（I）或式（II）中，苯环或芳香环上的H不被取代或被取代基 R2取代，所述取代基 R2选自下列之一： C1～C8的烷基、卤素、三氟甲基、硝基；
式（I）或式（III）中，R选自下列之一：C2～C8的烷基、苄基、苯基、取代苯基，所述取代苯基中，苯环上的取代基为C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、卤素或三氟甲基；
所述卤素为F、Cl、Br或I；
所述的促进剂选自下列之一：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、雕白粉、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠；
所述式（III）所示的二硫醚类化合物、如式（II）所示的靛红酸酐类化合物、促进剂、碱性化合物的物质的量之比为1.0：1.0～4.0：1.0～6.0：2.5~4.5。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R1为氢或甲基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述式（I）或式（II）中，苯环或芳香环上的H不被取代或被取代基 R2取代，所述取代基 R2为下列之一：氯、甲基。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R为下列之一：苄基、苯基、取代苯基，所述取代苯基中，苯环上的取代基选自下列之一：甲基或氯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述惰性有机溶剂为下列一种或两种以上的的混合：氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4－二氧六环、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、四氯化碳、二氯甲烷、乙腈。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述碱性化合物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、醋酸钠、氢氧化钠或叔丁醇钾。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应温度为25~100℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述惰性有机溶剂的质量用量为如式（III）所示的二硫醚类化合物的质量的5～25倍。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应液经分离纯化方法为：反应结束后，反应液加入饱和食盐水洗涤，分离取有机层，干燥后蒸除溶剂即得所述的如式（I）所示的S-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的S-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物的合成方法按以下步骤进行：将如式（II）所示的靛红酸酐类化合物和促进剂溶解在惰性有机溶剂中，25~100℃温度下搅拌并滴加用同一惰性有机溶剂溶解的如式（III）所示的二硫醚类化合物和碱性化合物的溶液，滴加完毕后25~100℃温度下保温反应，TLC跟踪监测至反应完全，反应液加入饱和食盐水洗涤，分离取有机层，干燥后蒸除溶剂即得所述的如式（I）所示的S-取代邻氨基苯甲酸硫酯衍生物；
所述促进剂为连二亚硫酸钠或雕白粉；
所述式（III）所示的二硫醚类化合物、如式（II）所示的靛红酸酐类化合物、促进剂、碱性化合物的物质的量之比为1.0：1.5～3.0：3.0～4.5：3~4；
所述惰性有机溶剂为下列一种或两种以上的的混合： N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮；
所述惰性有机溶剂总 的质量用量为如式（III）所示的二硫醚类化合物的质量的5～25倍；
所述碱性化合物为碳酸钾或碳酸铯。
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