CN102887829B - 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 - Google Patents
芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102887829B CN102887829B CN201210326164.4A CN201210326164A CN102887829B CN 102887829 B CN102887829 B CN 102887829B CN 201210326164 A CN201210326164 A CN 201210326164A CN 102887829 B CN102887829 B CN 102887829B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fingolimod
- mucate
- crystal form
- solution
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCc1ccc(CCC(CO)(CO)N)cc1 Chemical compound CCCCCCCCc1ccc(CCC(CO)(CO)N)cc1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及一种芬戈莫德粘酸盐、其A晶型及其制备方法，所述晶型A用Cu Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在2θ约：6.1,9.1,12.2,14.9,15.7,17.8,18.5,19.6,20.6,21.4,21.8,22.5,24.5°具有特征峰。本发明还涉及所述A晶型在制备作为鞘氨醇-l-磷酸(S1P)受体调节剂的药物中的用途，更具体而言，涉及在制备作为免疫调节剂的药物中用途。此外，本发明还提供了药物组合物，其包含所述的芬戈莫德粘酸盐或所述的A晶型以及药学上可接受的载体。
Description
技术领域
本发明属药物化学技术领域，具体涉及芬戈莫德粘酸盐、其晶型A以及它们的制备方法。芬戈莫德粘酸盐是治疗或预防各种自身免疫性病症的可药用的盐。
背景技术
近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。用一种与药物带相反电荷的分子或离子与药物结合成盐，可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等。药物的每一种盐型都具有独特的性质，盐型的最终确定其实就是在物理化学性质和生物药学性质之间寻找平衡。一种盐型可能存在多晶型。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同时经过数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段。制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型进行工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如x-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段对晶体进行表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。
芬戈莫德（Fingolimod）的化学名为：2-(4-正辛基苯乙基)-2-氨基丙二醇，其化学结构式如下：
芬戈莫德是鞘氨醇-l-磷酸(S1P)受体调节剂，在体内经磷酸化后与淋巴细胞表面的S1P受体结合，改变淋巴细胞的迁移，促使细胞进入淋巴组织，阻止其离开淋巴组织进入移植物，从而达到免疫抑制的效果。目前临床上主要将其盐酸盐用于治疗多发性硬化症。
芬戈莫德有多种盐型的报道。在专利WO9408943中报道了芬戈莫德盐酸盐；在专利WO2010055028中报道了芬戈莫德盐酸盐的I-IV四种晶型及其制备方法；在专利WO2010055027中报道了芬戈莫德的酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、乙酸盐和丙酸盐以及相应的结晶形式；在专利WO2011009634中报道了芬戈莫德的抗坏血酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、扁桃酸盐和己二酸盐以及相应的结晶形式。
发明内容
本发明在综合盐型筛选和晶型筛选的基础上，报道一种芬戈莫德新的盐型即芬戈莫德粘酸盐，以及其结晶形式A晶型。
本发明旨在提供一种稳定的芬戈莫德粘酸盐以及其A晶型。
本发明提供了一种芬戈莫德粘酸盐，其结构式如下：
研究发现，芬戈莫德粘酸盐以晶体形式存在，且结晶度高、吸湿性小，并形成规整的晶体型态，因而有利于药物的工艺处理，提高成药性能。
本发明提供的芬戈莫德粘酸盐为A晶型。
芬戈莫德粘酸盐的A晶型，其特征在于用Cu Kα射线得到的X-射线粉末衍射图谱在2θ约：6.1,9.1,12.2,14.9,15.7,17.8,18.5,19.6,20.6,21.4,21.8,22.5,24.5°具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)在约226℃有特征吸热峰。
芬戈莫德粘酸盐的A晶型XRPD图如图1所示，具有如下给出的显著峰：
本发明还提供了一种芬戈莫德粘酸盐的A晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)粘酸溶液：将粘酸溶解在水中配成0.001M-0.01M的水溶液；
(2)芬戈莫德溶液：将芬戈莫德溶解在有机溶剂或水中配成0.005M-0.02M的芬戈莫德溶液；
(3)成盐：将粘酸溶液和芬戈莫德溶液按照粘酸与芬戈莫德的摩尔比为1:2混合，在40℃条件下加热1小时；
(4)干燥：反应后的溶液，用溶剂洗涤后，于室温至100℃常压或减压烘干即得A型芬戈莫德粘酸盐结晶。
其中，在步骤（2）中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、丁酮和甲基异丁基酮中的一种或多种的混合物。在步骤（4）中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、丁酮和甲基异丁基酮中的一种或多种的混合物。
本发明也提供了所述的芬戈莫德粘酸盐及其A晶型在制备作为鞘氨醇-l-磷酸(S1P)受体调节剂的药物中的用途，更具体地为制备作为免疫调节剂的药物中用途。
本发明还提供了药物组合物，其包含如上所述的芬戈莫德粘酸盐或所述的A晶型以及药学上可接受的载体。
本发明涉及的一种芬戈莫德新的盐型即芬戈莫德粘酸盐，以及其结晶形式A晶型，经X-射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、红外(IR)、拉曼(Raman)以及吸湿性分析(DVS)等固态方法表征。
本发明涉及的制备方法操作简单，重现性好，可以稳定获得目标晶型。
本发明涉及的芬戈莫德粘酸盐稳定性好。在80℃/75%相对湿度条件下，市售的芬戈莫德盐酸盐(FTY720)两周开始发生分解，变成棕色粘稠物。而芬戈莫德粘酸盐仍保持良好的固体状态，化学更稳定。
本发明还提供了本发明的芬戈莫德粘酸盐A晶型的药物制剂。本发明的药物制剂基于制剂的总重量含有0.01至20重量%、优选0.1至10重量%的所述盐。
该药物制剂可以使用适用于口服施用、例如片剂或胶囊的形式的固体药物组合物。该组合物可以用常规方法制备，例如通过将本发明的盐与可药用载体或稀释剂混合。该组合物提供了口服使用该化合物的便利方式，没有注射用或口服液体制剂的缺点并且具有良好的物理化学和贮存性质。
附图说明
图1.实施例1芬戈莫德新粘酸盐A晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2.实施例1芬戈莫德新粘酸盐A晶型的热失重分析(TG)图。
图3.实施例1芬戈莫德新粘酸盐A晶型的差示扫描量热分析(DSC)图。
图4.实施例1芬戈莫德新粘酸盐A晶型的红外光谱(IR)图。
图5.实施例1芬戈莫德新粘酸盐A晶型的拉曼光谱(Raman)图。
图6.实施例1芬戈莫德新粘酸盐A晶型的吸湿性分析(DVS)图
具体实施方式
实施例1
取1.05g粘酸溶解在1000mL水中配成0.005M的水溶液；取3.07g芬戈莫德溶解在500mL四氢呋喃溶剂中配成0.02M的芬戈莫德溶液。将粘酸溶液和芬戈莫德溶液混合，在40℃条件下加热1小时。反应后的溶液，用四氢呋喃溶剂洗涤后，于室温至100℃常压或减压烘干即得A型芬戈莫德粘酸盐结晶。
该产物用Cu Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在2θ约：具有如下给出的显著峰：
实施例2
取1.05g粘酸溶解在1000mL水中配成0.005M的水溶液；取3.07g芬戈莫德溶解在500mL甲醇溶剂中配成0.02M的芬戈莫德溶液。将粘酸溶液和芬戈莫德溶液混合，在40℃条件下加热1小时。反应后的溶液，用甲醇溶剂洗涤后，于室温至100℃常压或减压烘干即得A型芬戈莫德粘酸盐结晶。
该产物用Cu Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在2θ约：具有如下给出的显著峰：
实施例3
取实施例1中得到的芬戈莫德粘酸盐500mg置于锥形瓶中，加入乙醇25mL。加入磁力搅拌子搅拌，形成混悬液。转速为200rpm，保持在室温条件下搅拌3天。混悬液过滤，用少量乙醇溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(A型)455mg，产率为91%。
该产物用Cu Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在2θ约：具有如下给出的显著峰：
实施例4
取实施例2中得到的芬戈莫德粘酸盐500mg溶解在甲醇中，缓慢挥发，过滤，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(A型)400mg，产率为80%。
该产物用Cu Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在2θ约：具有如下给出的显著峰：
实施例5
取1.05g粘酸溶解在1000mL水中配成0.005M的水溶液；取3.07g芬戈莫德溶解在500mL乙醇溶剂中配成0.02M的芬戈莫德溶液。将粘酸溶液和芬戈莫德溶液混合，在40℃条件下加热1小时。反应后的溶液，用乙醇溶剂洗涤后，于室温至100℃常压或减压烘干即得A型芬戈莫德粘酸盐结晶。
该产物用Cu Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在2θ约：具有如下给出的显著峰：
实施例6
取1.05g粘酸溶解在1000mL水中配成0.005M的水溶液；取3.07g芬戈莫德溶解在500mL丙酮溶剂中配成0.02M的芬戈莫德溶液。将粘酸溶液和芬戈莫德溶液混合，在30℃条件下加热1小时。反应后的溶液，用丙酮溶剂洗涤后，于室温至100℃常压或减压烘干即得A型芬戈莫德粘酸盐结晶。
该产物用Cu Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在2θ约：具有如下给出的显著峰：
实施例7
将116.7g微粉化的芬戈莫德粘酸盐过筛，与9623.8g微晶纤维混合，并过30目筛。使用20目筛将200g硬脂酸镁与芬戈莫德粘酸盐混合物混合以制备产物组合物。然后将该产物组合物在压片机上用7mm的模具压制，以形成120mg片剂，每片含有：
| 芬戈莫德粘酸盐 | 2.1mg |
| 微晶纤维 | 115.5mg |
| 硬脂酸镁 | 2.4mg |
| 总计 | 120mg |
实施例8
在另一实施例中，重复实施例7的方法，不同的是用氢化蓖麻油替代硬脂酸镁。
实施例9
将5.8g实施例1所得芬戈莫德粘酸盐A晶型与376g微晶纤维混匀，然后将该混合物通过35目筛过筛。
将芬戈莫德粘酸盐混合物与12g羟丙基纤维素和6g硬脂酸镁一起加入制粒机中。将混合物混匀后，在包封装置上将组合物填充到3号硬明胶壳内。向每粒胶囊加入120mg产物组合物。因此，每粒胶囊含有：
| 芬戈莫德粘酸盐 | 1.7mg |
| 微晶纤维 | 113.9mg |
| 羟丙基纤维素 | 3.6mg |
| 硬脂酸镁 | 1.8mg |
| 总计 | 120mg |
实施例10
在另一实施例中，重复实施例9的方法，不同的是用氢化蓖麻油替代硬脂酸镁。
实施例11
在另一实施例中，重复实施例9的方法，不同的是用羟丙基甲基纤维素替代羟丙基纤维素。
实验例12
实施例1所得的芬戈莫德粘酸盐A晶型与购买的芬戈莫德盐酸盐原料药之间的稳定性差异进行的加速实验：取FTY720与芬戈莫德粘酸盐各六份10mg于1.5mL玻璃瓶中。三份放置在盛有NaCl饱和溶液的密封干燥器，并放置在80℃烘箱中；另三分直接放置在80℃烘箱中；两种条件下分别在第二、四、六周取出一份，观察样品颜色及XRPD等变化情况，并采用HPLC检测其相应的纯度。纯度的计算方法为面积归一法。
表1.芬戈莫德粘酸盐与药用的芬戈莫德盐酸盐(FTY720；市售原料药，上海华升生物科技有限公司提供)的稳定性比较
| 考察条件 | 样品 | 0周 | 2周 | 4周 | 6周 |
| 80℃/75%RH | FTY720 | 99.8% | 97.0% | 96.3% | 96.5% |
| 芬戈莫德粘酸盐 | 99.2% | 99.5% | 99.1% | 99.4% | |
| 80℃ | FTY720 | 99.8% | 99.5% | 99.3% | 99.5% |
| 芬戈莫德粘酸盐 | 99.2% | 99.3% | 99.4% | 99.4% |
注：表中所示，在相同条件下考察2、4、6周，高效液相用于检测芬戈莫德含量的变化。
在80℃/75%相对湿度条件下，市售的芬戈莫德盐酸盐(FTY720)两周开始发生分解，变成棕色粘稠物。而芬戈莫德粘酸盐仍保持良好的固体状态，化学更稳定。
Claims (6)
1.一种芬戈莫德粘酸盐的A晶型，其特征在于，该晶型用Cu Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在2θ：6.1,9.1,12.2,14.9,15.7,17.8,18.5,19.6,20.6,21.4,21.8,22.5,24.5°具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的A晶型，该晶型其差示扫描量热分析(DSC)在226℃有特征吸热峰。
3.一种芬戈莫德粘酸盐的A晶型的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)粘酸溶液：将粘酸溶解在水中配成0.001M-0.01M的水溶液；
(2)芬戈莫德溶液：将芬戈莫德溶解在有机溶剂或水中配成0.005M-0.02M的芬戈莫德溶液；
(3)成盐：将粘酸溶液和芬戈莫德溶液按照粘酸与芬戈莫德的摩尔比为1:2混合，在40℃条件下加热1小时；
(4)干燥：反应后的溶液，用溶剂洗涤后，于室温至100℃常压或减压烘干即得A型芬戈莫德粘酸盐结晶；其中，在步骤（2）中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、丁酮和甲基异丁基酮中的一种或多种的混合物；在步骤（4）中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、丁酮和甲基异丁基酮中的一种或多种的混合物。
4.根据权利要求1所述的芬戈莫德粘酸盐的A晶型在制备作为鞘氨醇-l-磷酸(S1P)受体调节剂的药物中的用途。
5.根据权利要求1所述的芬戈莫德粘酸盐的A晶型在制备作为免疫调节剂的药物中用途。
6.药物组合物，其包含权利要求1所述的芬戈莫德粘酸盐的A晶型以及药学上可接受的载体。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210326164.4A CN102887829B (zh) | 2012-09-05 | 2012-09-05 | 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 |
| PCT/CN2013/080393 WO2014036865A1 (zh) | 2012-09-05 | 2013-07-30 | 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210326164.4A CN102887829B (zh) | 2012-09-05 | 2012-09-05 | 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102887829A CN102887829A (zh) | 2013-01-23 |
| CN102887829B true CN102887829B (zh) | 2014-07-02 |
Family
ID=47531530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210326164.4A Active CN102887829B (zh) | 2012-09-05 | 2012-09-05 | 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102887829B (zh) |
| WO (1) | WO2014036865A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102887829B (zh) * | 2012-09-05 | 2014-07-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 |
| CN104146991A (zh) * | 2014-04-04 | 2014-11-19 | 施福东 | 芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用 |
| CN110612292A (zh) * | 2017-04-07 | 2019-12-24 | 杭州领业医药科技有限公司 | 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途 |
| CN115477590B (zh) * | 2021-05-31 | 2023-12-12 | 上海云晟研新生物科技有限公司 | 芬戈莫德药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用 |
| WO2025081920A1 (zh) * | 2024-05-13 | 2025-04-24 | 苏州华健瑞达医药技术有限公司 | 一种芬戈莫德口服液体组合物及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101068536A (zh) * | 2004-11-29 | 2007-11-07 | 诺瓦提斯公司 | S1p受体激动剂的剂量方案 |
| CN102120720A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-07-13 | 上海华升生物科技有限公司 | 盐酸芬戈莫德的合成新方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2046315B1 (en) * | 2006-06-02 | 2013-04-10 | The Ohio State University Research Foundation | Therapeutic agents for the treatment of mantle cell lymphoma |
| GB0612721D0 (en) * | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2356090B1 (en) * | 2008-11-11 | 2017-07-05 | Novartis AG | Crystalline forms of fingolimod hcl |
| KR20110086142A (ko) * | 2008-11-11 | 2011-07-27 | 노파르티스 아게 | 핑골리모드의 염 |
| EP2621889B1 (en) * | 2010-10-01 | 2019-07-17 | Synthon BV | Process for making fingolimod hydrochloride crystals |
| WO2012071524A1 (en) * | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Ratiopharm Gmbh | Arylsulfonate salts of fingolimod and processes for preparation thereof |
| US9266816B2 (en) * | 2010-11-25 | 2016-02-23 | Shilpa Medicare Limited | Fingolimod polymorphs and their processes |
| CN102887829B (zh) * | 2012-09-05 | 2014-07-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 |
-
2012
- 2012-09-05 CN CN201210326164.4A patent/CN102887829B/zh active Active
-
2013
- 2013-07-30 WO PCT/CN2013/080393 patent/WO2014036865A1/zh not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101068536A (zh) * | 2004-11-29 | 2007-11-07 | 诺瓦提斯公司 | S1p受体激动剂的剂量方案 |
| CN102120720A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-07-13 | 上海华升生物科技有限公司 | 盐酸芬戈莫德的合成新方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102887829A (zh) | 2013-01-23 |
| WO2014036865A1 (zh) | 2014-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10519176B2 (en) | Crystalline forms | |
| CN103641822B (zh) | 一种卡格列净化合物及其药物组合物 | |
| ES2562843T3 (es) | Forma IV de clorhidrato de ivabradina | |
| WO2011095059A1 (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物 | |
| CN105121434B (zh) | 坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途 | |
| CN102887829B (zh) | 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 | |
| WO2022258060A1 (zh) | 一种lanifibranor的晶型及其制备方法 | |
| CN112142679B (zh) | 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法 | |
| CN105188699B (zh) | 恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途 | |
| WO2014082354A1 (zh) | 西达本胺的晶型及其制备方法与应用 | |
| WO2018049632A1 (zh) | 奥扎莫德的晶型、其制备方法及药物组合物 | |
| CN106995397B (zh) | R-氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途 | |
| WO2019183916A1 (zh) | 呋喹替尼的共晶、其制备方法、组合物和用途 | |
| CN103421011B (zh) | 一种制备磷酸西他列汀无水晶型i的方法 | |
| WO2015158202A1 (zh) | 一种噁唑烷酮类抗生素的晶型及制备方法、组合物和用途 | |
| CN104447292A (zh) | 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物及其制备方法和药物组合物 | |
| TWI695004B (zh) | 經取代的氨基吡喃衍生物之晶型 | |
| CN112778290B (zh) | 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 | |
| WO2019205812A1 (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2023193563A1 (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
| CN104447671B (zh) | 雏菊叶龙胆酮单晶及其制备方法与应用 | |
| CN103804366B (zh) | 一种拉呋替丁晶型化合物 | |
| CN110291071B (zh) | Sb-939的盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| US12162885B2 (en) | Crystal form of Xevinapant for treating LA SCCHN | |
| CN105859748B (zh) | 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZHUCHENG HAOTIAN PHARM. CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI INST. OF MEDICINE, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES Effective date: 20140928 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 201203 PUDONG NEW AREA, SHANGHAI TO: 262218 WEIFANG, SHANDONG PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140928 Address after: 262218 Shandong city of Weifang Province Zhucheng city resident Patentee after: ZHUCHENG HAOTIAN PHARM Co.,Ltd. Address before: 201203 Shanghai City, Pudong New Area Zhangjiang Zuchongzhi Road No. 555 Patentee before: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method and use of fingolimod mucic acid salt and crystal thereof Effective date of registration: 20220902 Granted publication date: 20140702 Pledgee: Bank of Weifang Zhucheng sub branch Pledgor: ZHUCHENG HAOTIAN PHARM Co.,Ltd. Registration number: Y2022980014355 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20231016 Granted publication date: 20140702 Pledgee: Bank of Weifang Zhucheng sub branch Pledgor: ZHUCHENG HAOTIAN PHARM Co.,Ltd. Registration number: Y2022980014355 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation methods and applications of fingolimod acid salts and their crystals Granted publication date: 20140702 Pledgee: Bank of Weifang Zhucheng sub branch Pledgor: ZHUCHENG HAOTIAN PHARM Co.,Ltd. Registration number: Y2024980036755 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20140702 Pledgee: Bank of Weifang Zhucheng sub branch Pledgor: ZHUCHENG HAOTIAN PHARM Co.,Ltd. Registration number: Y2024980036755 |