CN102875566B - 具有抗胃溃疡作用的噻吩衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明属于抗胃溃疡药物技术领域，提供具有式I结构的噻吩衍生物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及噻吩衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，并同时公开了以该类化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗胃溃疡药物方面的应用。

Description

具有抗胃溃疡作用的噻吩衍生物

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切的说，是涉及一类具有抗胃溃疡作用的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗胃溃疡药物的用途。

背景技术

消化性溃疡是临床常见病和多发病，具有慢性病程、周期性发作、节律性上腹痛等特征。目前认为其成因是由于胃、十二指肠局部粘膜保护因子和粘膜损害因子平衡受到破坏所致。其保护因子主要包括粘液-粘膜屏障、粘膜血流和上皮细胞更新、前列腺素及表皮生长因子等；其损害因子包括胃酸-胃蛋白酶的消化作用、胃幽门螺杆菌、胃泌素和胃窦部滞留、饮食不节和失眠、饮酒、情绪应激、药物不良作用等。

消化性溃疡主要指胃溃疡和十二指肠溃疡。胃溃疡是一种常见的消化道疾病，发病率高达10％。胃溃疡的发病机制虽不完全清楚，但多数专家认为主要与胃粘膜损伤因子的侵袭和粘膜自身防卫能力降低，以及幽门螺杆菌感染有关。胃溃疡的临床治疗方面，主要有三种：抗酸疗法、受体阻断法、抑制酸泵法。

抗酸疗法是早期对胃溃疡的治疗采用弱碱性的药物如碳酸氢钠、三硅酸镁、氢氧化铝和次硝酸铋等中和胃酸，使胃腔内pH值升高，反而减弱了胃酸的负反馈抑制胃酸分泌的作用，使壁细胞生成更多的胃酸，引起“反跳”。因此，此法基本上已被淘汰。

H₂受体阻断药(H₂RA)能选择性与组胺H₂-R结合，竞争性拮抗组胺H₂-R作用，从而抑制胃酸分泌，是目前临床应用最为广泛的抑酸剂。如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。

质子泵抑制剂是目前最强的一类胃酸抑制剂，可强烈抑制胃酸分泌，几乎完全抑制胃酸且作用持久，愈合作用强于H₂RA。如奥美拉唑、兰索拉唑、潘他拉唑。其中。奥美拉唑是由瑞典ASTRA公司研究开发的，对各种刺激因素引起的胃酸分泌增多均有强而持久的抑制作用，比仅能阻断组织兴奋引起的胃酸分泌的H₂受体阻断剂如西咪替丁和雷尼替丁等的疗效好，具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点。且该药无严重的副作用，耐受性良好，是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一。

目前，鉴于质子泵抑制剂的抑制胃酸作用较H₂受体阻断剂强，因此会使自然的胃酸屏障减少，导致肠道致病菌的生长。

虽然治疗消化性溃疡的药物很多，治疗方案也呈多样化，近期疗效都较满意，但停药后仍难免复发，长期服药又有诸多不良反应，需要新的该类药物。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开了一种新型结构的噻吩衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了噻吩衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开了以噻吩衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开了噻吩衍生物及其药用盐，作为抗胃溃疡药物方面的应用。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：氢，C₁-C₄直链或支链烷基；

R²为：氢，C₁-C₄直链或支链烷基；

R³为：C₁-C₄直链或支链烷基，C₃-C₆环烷基，该烷基或环烷基被下列一个或多个基团所取代：卤素、羟基、羧基、氨基、噻吩基、腈基、硝基、苯基；

R⁴、R⁵为：氢；C₁-C₄直链或支链烷基，该烷烃可被卤素取代；苯基，该苯基可被卤素、硝基、C₁-C₄直链或支链烷基取代；氰基；甲硫基；甲磺酰基。

优选以下化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：氢，甲基，乙基；

R²为：氢，甲基，乙基；

R³为：甲基，乙基；

R⁴、R⁵为：氢；叔丁基；三氟甲基；苯基；氯代苯基；硝基苯基；氰基；甲硫基；甲磺酰基。

更优选以下化合物其药学上可接受的盐：

I-1：3-(2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺基)-2-甲氧羰基噻吩；

I-2：5-叔丁基-3-(2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺基)-2-甲氧羰基噻吩；

I-3：3-(2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺基)-4-苯基-5-(三氟甲基)-2-甲氧羰基噻吩；

I-4：3-(2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺基)-5-(4-氟苯基)-2-甲氧羰基噻吩；

I-5：3-(2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺基)-5-(3-硝基苯基)-2-甲氧羰基噻吩；

I-6：5-(4-叔丁基苯基)-3-(2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺基)-2-甲氧羰基噻吩；

I-7：4-氰基-3-(2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺基)-5-(甲硫基)-2-乙氧羰基噻吩；

I-8：3-(2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)丁酰胺基)-4-(甲磺酰基)-5-(甲硫基)-2-甲氧羰基噻吩。

式I化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐，等等。

X为Cl，Br；R¹～R⁵如前述定义

噻吩类化合物(II)，在DMF中，与2-卤代酰卤类化合物在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的催化下，-30～10℃反应制得关键中间体III。中间体III再与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂存在下，以二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈为溶剂，10～80℃反应，制得化合物I。

反应制得各种化合物或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚或DMSO中滴加无机酸、有机酸制成药学上可接受的盐。

具体是将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚或DMSO中，滴加盐酸乙醚至pH2，制成盐酸盐。或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇或乙醇，加入等摩尔乳酸，得其乳酸盐。

此类化合物对于治疗人类消化道溃疡疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。

本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物量的范围为组合物的0.5～90％(重量)，另一优选的范围为0.5～70％。

本发明的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，在治疗抗胃溃疡方面有明显的效果。

下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物的抗胃溃疡作用。

对大鼠胃溃疡的作用试验

胃溃疡模型-乙酸灼烧性胃溃疡模型：

1.实验药物与试剂：

化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8。

2.实验动物：

Wistar大鼠：150-200g，雌雄各半，中国医学科学院实验动物研究所提供，许可证号SCXK(京)2005-0013。

3.实验方法与结果：

取150-200g Wistar大鼠90只，雌雄各半，禁食48h，自由饮水。用乙醚麻醉大鼠，消毒，打开腹腔，暴露胃，在胃体部与幽门窦交界处用微量注射器在大鼠浆膜下04～0.5mm处注入10％醋酸0.05mL，空白对照组注入同等量的生理盐水，整复胃，缝合腹壁。术后大鼠自由饮水，次日开始正常饲养。

动物分组及给药：将大鼠按性别和体重随机分5组，每组6只，分别为(1)模型组：造模，第3天开始用蒸馏水灌胃；(2)化合物组：造模，第3天开始用化合物(0.2g/kg)灌胃。

第15天断头处死大鼠，开腹，结扎胃幽门和贲门，全胃取出。向胃内注入1％福尔马林10ml，再将胃浸泡于1％福尔马林液中10min以固定胃内外层。沿胃大弯剪开胃，将胃外翻，倒掉内容物用蒸馏水轻轻冲洗去掉胃内容物，将胃展平于玻璃平板上，在注射乙酸溶液部位相应的粘膜面观察溃疡形成情况，结果见表1。

表1对大鼠乙酸烧灼型胃溃疡模型的影响

试验结果显示，大鼠胃浆膜下注射乙酸后，可使胃壁组织受损，溃疡呈圆形或椭圆形，中心凹陷，四周微隆起。各给药组均有不同程度的抗溃疡作用，即使发生溃疡，胃壁组织受损的程度明显轻微。结果表明，本发明的化合物对大鼠乙酸灼烧型胃溃疡模型具有明显的保护作用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行检测。随后可以采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(¹H NMR，¹³C NMR)，质谱(MS)等更进一步确证其结构。

实施例1

中间体III-1

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入15.7g 3-氨基-2-甲氧羰基噻吩，用100mlDMF将其溶解后加入20.2g三乙胺，-10℃～5℃下搅拌，滴加氯乙酰氯(16.9g)和二氯甲烷(30ml)的混合液，低温反应3h(板层显示反应完全)室温搅拌1h后，将反应液倒入200ml冷水中，充分搅拌，过滤，即得褐色固体(HPLC：90.5％)。Rf＝0.66[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶2]。

参照实施例1的方法可方便制备化合物：中间体III-2～III-7。用2-溴代丁酰溴代替氯乙酰氯得中间体III-8。

表2中间体III-2～III-8列表

实施例2

3-(2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰氨基)-2-甲氧羰基噻吩(化合物I-1)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中依次加入23.3g中间体III-1，100mL乙腈，20.2g三乙胺，和17.5g 4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶，于室温下搅拌6h，向反应液中加入100mL饱和食盐水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸除溶剂，即得红褐色油状物，柱分离[流动相：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶1]，Rf＝0.55，得白色固体I-1(HPLC：99.5％)。¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.832-2.859(t，2H，-CH₂CH₂-)，2.908-2.934(t，2H，-CH₂N(CH₂)-)，3.370(s，2H，-CH₂CONH-)，3.672(s，3H，-OCH₃)，3.683(s，2H，-CH₂N(CH₂-)₂)，6.803-6.816(d，1H，-CH＝CHS-)，7.286-7.299(d，1H，＝CHS-)，7.866-7.900(d，1H，＝CHSC(COOCH₃)＝)，8.077-8.091(d，1H，-CH＝CHS-)，11.182(s，1H，-NH-)。HRMS(m/z)[M+H]⁺：337.0675。参照实施例2的方法制备得到化合物I-2～I-8。

表3化合物I-2～I-8列表

实施例3

化合物I-1成盐酸盐：取I-1白色固体产物3.0g，溶于10mL无水甲醇。冰水浴冷却至10℃，滴加10.5％盐酸乙醇溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得白色固体，真空干燥，m.p.227℃-230℃。

实施例4

化合物I-3成硫酸盐：取I-3白色固体产物4.1g，溶于25mL丙酮。冰水浴冷却至6℃，滴加9.3％硫酸丙酮溶液至pH为3，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得粉色固体，真空干燥，m.p.219℃-221℃。

实施例5

化合物I-6成乳酸盐：取I-6白色固体产物3.5g，溶于20mL无水乙醇。加热至回流后加入等摩尔乳酸，继续于回流下搅拌反应约1h。反应完毕，于室温下静置24h。析出黄色结晶，过滤，真空干燥，m.p.208℃-210℃。

实施例6

用下述成分制备硬明胶胶囊：

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后，填充入硬明胶胶囊中。

实施例7

用下述成分制备片剂：

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。

实施例8

注射液的制备：

制备方法：取活性成分加入到已溶解山梨酯和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4～8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。

实施例9

注射用冻干粉的制备：

化合物I-6的乳酸盐         100mg

药用碱                    0.1-7.0％

甘露醇                    55-85％

制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。

Claims (8)

1.具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：氢,C₁-C₄直链或支链烷基；

R²为：氢，C₁-C₄直链或支链烷基；

R³为：C₁-C₄直链或支链烷基，C₃-C₆环烷基，该烷基或环烷基被下列一个或多个基团所取代：卤素、羟基、羧基、氨基、噻吩基、腈基、硝基、苯基；

R⁴、R⁵为：氢；C₁-C₄直链或支链烷基，该烷基可被卤素取代；苯基，该苯基可被卤素、硝基、C₁-C₄直链或支链烷基取代；氰基；甲硫基；甲磺酰基。

2.如权利要求1所述的式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，式Ⅰ结构的化合物优选：其中：

R¹为：氢,甲基，乙基；

R²为：氢，甲基，乙基；

R³为：甲基，乙基；

R⁴、R⁵为：氢；叔丁基；三氟甲基；苯基；氯代苯基；硝基苯基；氰基；甲硫基；甲磺酰基。

3.如权利要求1所述的式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，所述式Ⅰ结构的化合物为：

4.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：式I化合物与无机酸、有机酸成盐。

5.如权利要求4所述的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐。

6.权利要求1中式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：噻吩类化合物（Ⅱ），在DMF中，与2-卤代酰卤类化合物在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾的催化下，-30～10℃反应制得关键中间体Ⅲ，中间体Ⅲ与4,5,6,7-四氢噻吩并吡啶在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，以二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈为溶剂，10～80℃反应，制得化合物Ⅰ，

其中X为Cl,Br;R¹～R⁵如权利要求1所定义。

7.一种抗胃溃疡的药物组合物，它包含有效治疗量的如权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。

8.权利要求1-3任一项的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐在用于制备抗胃溃疡药物方面的应用。