CN102875530A

CN102875530A - 一种(r)-兰索拉唑叔丁胺盐及其晶型和制备方法

Info

Publication number: CN102875530A
Application number: CN2011101992000A
Authority: CN
Inventors: 施斌; 张玉龙
Original assignee: SHANGHAI RUIZHI CHEMICAL STUDY CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI RUIZHI CHEMICAL STUDY CO Ltd
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2013-01-16

Abstract

本发明公开一种(R)-兰索拉唑叔丁胺盐及其晶型和制备方法。该(R)-兰索拉唑叔丁胺盐具有如式1所示的通式。该晶型在使用辐射源为Cu-Kα₁的X射线粉末衍射光谱中，在衍射角2θ＝6.81，7.31，7.97，9.96，12.42，13.48，14.32，16.03，18.38，19.89，20.29，20.89，22.85，24.09，24.85，26.00，29.47和29.77度处有峰；2θ值误差范围为±0.3。该制备方法包括如下步骤：在加热条件下，将(R)-兰索拉唑溶于有机溶剂中，加入叔丁胺混合均匀，之后冷却至5℃以下析晶，分离所得晶体即可。该(R)-兰索拉唑叔丁胺盐理化性质更佳，流动性更好，水溶性更高，吸湿性更低，稳定性更高，利于应用于制剂工艺。

Description

一种(R)-兰索拉唑叔丁胺盐及其晶型和制备方法

技术领域

本发明涉及一种(R)-兰索拉唑叔丁胺盐及其晶型和制备方法。

背景技术

兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发，1992年在日本上市。它是继奥美拉唑之后，第二个上市的质子泵抑制剂。相比奥美拉唑，由于引入了氟原子，兰索拉唑的热力学和氧化稳定性增加，而且大大改善了生物活性。

兰索拉唑的化学名称为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，其结构上的硫原子是手性中心，因此具有两个光学异构体。其右旋体(即(R)-兰索拉唑)的化学结构如下：

对于市售的兰索拉唑的消旋体，临床报道的副作用主要有头痛、腹泻、恶心等，长时间服用也可能形成肝细胞瘤和胃类肿瘤。而对于(R)-兰索拉唑，口服时比消旋体更易于被吸收，更迅速的发挥作用，在体内具有更高的Cmax(血药峰浓度)和更大的AUC(血浆药物浓度-时间曲线下面积)，不仅药效明显优于其消旋体，且毒副作用也较小。因此(R)-兰索拉唑作为活性药物具有良好的临床应用价值。

但是，(R)-兰索拉唑在水中溶解度较小，且吸湿性较强，吸湿后药物容易变色、失去稳定性和分解，不利于制剂过程的操作。由此，有必要研制理化性质优良，利于制剂制备的(R)-兰索拉唑盐型。但目前尚未见有关(R)-兰索拉唑盐型的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对(R)-兰索拉唑水溶性差、稳定性差、流动性差、对湿度敏感、吸湿性强，应用于制剂工艺中，使操作难度大，生产成本较高，且制剂产品稳定性不高的缺陷，而提供一种理化性质更佳，流动性更好，水溶性更高，吸湿性更低，稳定性更高，利于应用于制剂工艺的(R)-兰索拉唑盐型及其晶型和制备方法。

本发明人在制备(R)-兰索拉唑脂肪胺盐的研究中发现，采用大多数药学上常用的碱性物质，只能得到胶状物、油状物或无定形物等，难以得到盐类物质。通过多次实验，本发明人意外的发现，采用叔丁胺，且特别控制冷却析晶的温度，即可获得理化性质优良(R)-兰索拉唑叔丁胺盐。

因此，本发明涉及下述技术方案：

本发明涉及如式1所示的(R)-兰索拉唑叔丁胺盐。

式1

本发明还涉及一种(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型，其在使用辐射源为Cu-Kα₁的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝6.81，7.31，7.97，9.96，12.42，13.48，14.32，16.03，18.38，19.89，20.29，20.89，22.85，24.09，24.85，26.00，29.47和29.77度处有峰；2θ值误差范围为±0.3，较佳的为±0.2。

本发明进一步涉及上述(R)-兰索拉唑叔定胺盐晶型的制备方法，其包括如下步骤：在加热条件下，将(R)-兰索拉唑溶于有机溶剂中，加入叔丁胺混合均匀，之后冷却至5℃以下析晶，分离所得晶体即可。

其中，所述的(R)-兰索拉唑可按现有方法制备，如文献CN1355798A。

其中，所述的加热条件为加热至高于环境温度，能使(R)-兰索拉唑完全溶解于有机溶剂为准，优选加热至20℃～80℃，更优选40℃～70℃，最优选40℃～60℃。

其中，所述的有机溶剂为能溶解(R)-兰索拉唑的有机溶剂，一般为C₃～C₆的酯类溶剂，优选乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种。所述的有机溶剂的量以能溶解(R)-兰索拉唑为准，一般浓度为30～500mg/ml。较佳的，将(R)-兰索拉唑溶于有机溶剂所得的溶液用微孔滤膜过滤后再进行后续操作。所述的微孔滤膜的孔径可按常规条件选择，一般为0.22～0.8μm，优选0.45μm。

其中，所述的叔丁胺的用量一般为(R)-兰索拉唑的摩尔量的1～10倍，较佳的为1～5倍，更佳的为1～2倍。所述的加入叔丁胺混合均匀的温度一般为20～80℃，更优选30～70℃，最优选35～50℃。所述的混合可采用本领域常用方法，如涡旋、磁力搅拌或震荡等。所述的混合的时间一般为5-40分钟为宜，优选20～30分钟。

其中，所述的冷却至5℃以下较佳的为冷却至-25～5℃，更佳的为冷却至-20～5℃。所述的冷却的时间以析出晶体为准，较佳的为冷却1小时以上，更佳的为冷却1～12小时以上。

本发明的方法中，所述的溶解和混合步骤较佳的在搅拌条件下进行，其中，冷却析晶较佳的搅拌可以使容器中上下部分的溶液保持温度均匀一致，有利于晶体的一致性。

(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型析出后，可按本领域常规方法进行分离，一般为过滤、洗涤并干燥。所述的干燥可采用本领域常规方法，如常压干燥或减压干燥等。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明首次成功制得(R)-兰索拉唑叔丁胺盐，其晶型具有优良的理化性质，水溶性较高、流动性佳、吸湿性低、稳定性高，尤其适用于制备各种剂型的(R)-兰索拉唑药物制剂。本发明的制备方法操作简单方便，适合工业化生产。

附图说明

图1为效果实施例1(R)-兰索拉唑叔丁胺盐的XRD图。

图2为效果实施例1(R)-兰索拉唑原料的XRD图。

图3为效果实施例2(R)-兰索拉唑叔丁胺盐的偏振光显微镜图。

图4为效果实施例2(R)-兰索拉唑原料的偏振光显微镜图。

图5为效果实施例3(R)-兰索拉唑叔丁胺盐的恒温吸湿曲线图。

图6为效果实施例3(R)-兰索拉唑原料的恒温吸湿曲线图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

下述实施例中，(R)-兰索拉唑可按照文献CN1355798A进行制备。

实施例1(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型的制备

将(R)-兰索拉唑(249.2mg)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加热到60℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜(尼龙膜)过滤，得到澄清溶液。在37℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的叔丁胺溶液(72μL)。在37℃下磁力搅拌10min后，将溶液置于-20℃下1h，析出固体物质。将产物减压过滤，得到白色固体，用放冷的正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥过夜，从而得到最终产品。

实施例2(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型的制备

将(R)-兰索拉唑(250.0mg)溶于乙酸甲酯(5mL)中，加热到20℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.22μm的微孔滤膜(尼龙膜)过滤，得到澄清溶液。在20℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的叔丁胺溶液(72μL)。在20℃下磁力搅拌40min后，将溶液置于-10℃下4h，析出固体物质。将产物减压过滤，得到白色固体，用放冷的正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥过夜，从而得到最终产品。

实施例3(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型的制备

将(R)-兰索拉唑(300.2mg)溶于乙酸丙酯(2mL)中，加热到50℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜(尼龙膜)过滤，得到澄清溶液。在40℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入5倍量的叔丁胺溶液(426.9μL)。在40℃下震荡30min后，将溶液置于0℃下过夜，析出固体物质。将产物减压过滤，得到白色固体，用放冷的正戊烷洗涤3次，然后将产品置于通风橱中，常压干燥，从而得到最终产品。

实施例4(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型的制备

将(R)-兰索拉唑(300.0mg)溶于乙酸丁酯(1.0mL)中，加热到80℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.8μm的微孔滤膜(尼龙膜)过滤，得到澄清溶液。在60℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入10倍量的叔丁胺溶液(853.8μL)。在60℃下涡旋5min后，将溶液置于5℃下过夜，析出固体物质。将产物减压过滤，得到白色固体，用放冷的正己烷洗涤3次，然后将产品置于然后将产品置于通风橱中，常压干燥，从而得到最终产品。

实施例5(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型的制备

将(R)-兰索拉唑(30mg)溶于乙酸乙酯(1mL)中，加热到40℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜(尼龙膜)过滤，得到澄清溶液，在35℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的叔丁胺溶液(8.64μL)。在35℃下搅拌20min后，将溶液置于-20℃下过夜，析出固体物质。将产物减压过滤，得到白色固体，用放冷的正辛烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥过夜，从而得到最终产品。

实施例6(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型的制备

将(R)-兰索拉唑(5.0g)溶于乙酸甲酯(10mL)中，加热到70℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜(尼龙膜)过滤，得到澄清溶液，在50℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的叔丁胺溶液(1423μL)。在50℃下磁力搅拌20min后，将溶液置于-20℃下过夜，析出固体物质。将产物减压过滤，得到白色固体，用于-20℃下放冷的乙酸乙酯洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥过夜，从而得到最终产品。

效果实施例1X-射线粉末衍射法检测鉴定

1、样品：实施例1～6制备的(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型及(R)-兰索拉唑原料。

2、X-射线粉末衍射检测条件：X-射线源为Cu-Kα₁(波长为

)；工作电压：40KV；工作电流强度：40mA；检测器：PSD检测器；扫描角度：4～40°(2θ)；步长值：0.05°；扫描速度：1秒/步长。

3、实验结果

实施例1～6制备的(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型的XRD图谱如图1所示。由图1可见，(R)-兰索拉唑叔丁胺盐的X射线衍射图的衍射峰的位置具有选自以下所述的数据：衍射角2θ＝6.81，7.31，7.97，9.96，12.42，13.48，14.32，16.03，18.38，19.89，20.29，20.89，22.85，24.09，24.85，26.00，29.47和29.77。对应图中峰位数字标注如下表所示：

峰位数字标注	2θ值	峰位数字标注	2θ值
				1	6.81	11	20.29
2	7.31	12	20.89
				3	7.97	13	22.85

4	9.96	14	24.09
				5	12.42	15	24.85
6	13.48	16	26.00
				7	14.32	17	29.47
8	16.03	18	29.77
				9	18.38	--	--
10	19.89	--	--

(R)-兰索拉唑原料的XRD图谱如图2所示。由图2可见，(R)-兰索拉唑原料的X射线衍射图的衍射峰的位置具有选自以下所述的数据：衍射角2θ＝6.79，8.34，9.30，10.07，11.10，12.47，13.50，14.88，15.08，15.80，16.39，16.61，17.77，18.57，19.90，20.14，20.80，21.83，23.31，23.85，24.44，25.01，25.56，25.94，26.72，27.76，28.83，29.16，30.16，31.26，31.78，33.49，34.06，35.29，35.63，35.92，37.12，37.69，38.08和38.62。对应图中峰位数字标注如下表所示：

峰位数字标注	2θ值	峰位数字标注	2θ值	峰位数字标注	2θ值
						1	6.79	15	19.90	29	30.16
2	8.34	16	20.14	30	31.26
						3	9.30	17	20.80	31	31.78
4	10.07	18	21.83	32	33.49
						5	11.10	19	23.31	33	34.06
6	12.47	20	23.85	34	35.29
						7	13.50	21	24.44	35	35.63
8	14.88	22	25.01	36	35.92
						9	15.08	23	25.56	37	37.12
10	15.80	24	25.94	38	37.69
						11	16.39	25	26.72	39	38.08
12	16.61	26	27.76	40	38.62
						13	17.77	27	28.83	--	--
14	18.57	28	29.16	--	--

效果实施例2偏光显微镜法

2、偏光显微镜检测条件：目镜放大10倍，物镜放大20倍。

3、实验结果

实施例1～6制备的(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型的偏振光显微镜图如图3所示。由图3可见：晶体具有明显双折射现象；其晶癖为不规则颗粒状；其粒径在10～50μm范围内。

(R)-兰索拉唑原料的偏振光显微镜图如图4所示。由图4可见，(R)-兰索拉唑具有双折射现象，其晶癖为针状；其粒径在10～200μm范围内。

由上对比可见，与(R)-兰索拉唑原料的针状晶体相比，本发明(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型的颗粒状晶癖的流动性更好，便于制剂过程的顺利进行。

效果实施例3吸湿性测定法

2、吸湿性检测方法：仪器采用动态水份吸湿仪(DVS Advantage，SurfaceMeasurement System Ltd.)；实验温度：25℃；湿度循环范围：0-95％的相对湿度；步长值：5％的相对湿度；增重平衡标准：5分钟内重量变化小于0.01％；最长平衡时间：120分钟。

3、实验结果

实施例1～6制备的(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型的恒温吸湿曲线图如图5所示，(R)-兰索拉唑原料的恒温吸湿曲线图如图6所示。

由图5可见，初始质量11.8674mg，相对湿度从0～95％RH，(R)-兰索拉唑叔丁胺盐增重4.8％，但是从5～80％的相对湿度之间增重只有2.3％，而从5～80％的相对湿度之间的湿度控制在生产上是可实现的。

由图6可见，初始质量9.5115mg，(R)-兰索拉唑原料在相对湿度为5～10％时，迅速吸收约3.5％的水分，变为一水合物；相对湿度在40～45％时，又迅速吸收水分(约增重7.3％)，变成1.5水合物。由此说明，(R)-兰索拉唑原料对水分敏感。

由上对比可见，本发明的(R)-兰索拉唑叔丁胺盐吸湿性较低，具有明显优势。

效果实施例4溶解度测定

2、溶解度测定方法：分别精密称取2-3mg各样品于小瓶中，加入超纯水适量，使得目标浓度为2.0mg/mL，于25℃下平衡18小时，至溶解度不再发生变化，HPLC测定药物浓度，通过制备标准曲线计算药物的溶解度。

HPLC测定条件：仪器采用Agilent 1200HPLC色谱仪；色谱柱为ZorbaxBonus-Rp(3.5μm，4.6×75mm)，SN：USTM002141；流动相A为0.1％(v/v)TFA水溶液(3ml TFA加入3L Milli-Q水中混合均匀)，流动相B为0.1％(v/v)TFA乙腈溶液(4ml TFA加入4L乙腈中混合均匀)，流动相A∶流动相B＝79∶21(体积比)，柱温25℃；检测波长283nm；进样体积2μL；流速1mL/min；检测时间10min；t₀＝0.9min，t_R＝3.1min，K’＝2.4，拖尾因子1.0。

3、实验结果

表1(R)-兰索拉唑叔丁胺盐和(R)-兰索拉唑原料在超纯水中的溶解度

由表1可见，本发明的(R)-兰索拉唑叔丁胺盐具有更佳的水溶性。

Claims

1.一种如式1所示的(R)-兰索拉唑叔丁胺盐，

式1。

2.一种如权利要求1所述的(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型，其特征在于：其在使用辐射源为Cu-Kα₁的X射线粉末衍射光谱中，在衍射角2θ＝6.81，7.31，7.97，9.96，12.42，13.48，14.32，16.03，18.38，19.89，20.29，20.89，22.85，24.09，24.85，26.00，29.47和29.77度处有峰；2θ值误差范围为±0.3，较佳的为±0.2。

3.一种如权利要求2所述的(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：在加热条件下，将(R)-兰索拉唑溶于有机溶剂中，加入叔丁胺混合均匀，之后冷却至5℃以下析晶，分离所得晶体即可。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的加热条件为加热至20℃～80℃，优选40℃～70℃，更优选40℃～60℃；所述的有机溶剂为C₃～C₆的酯类溶剂，优选乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种；所述的有机溶剂的量为30～500mg/ml。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的将(R)-兰索拉唑溶于有机溶剂所得的溶液用微孔滤膜过滤后再进行后续操作；所述的微孔滤膜的孔径为0.22～0.8μm，优选0.45μm。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的叔丁胺的用量为(R)-兰索拉唑的摩尔量的1～10倍，较佳的为1～5倍，更佳的为1～2倍；所述的加入叔丁胺混合均匀的温度为20～80℃，优选30～70℃，更优选35～50℃。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的混合采用涡旋、磁力搅拌或震荡；所述的混合的时间为5-40分钟，优选20～30分钟。

8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的冷却至5℃以下为冷却至-25～5℃，较佳的为冷却至-20～5℃；所述的冷却的时间为冷却1小时以上，较佳的为冷却1～12小时以上。

9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的溶解和混合步骤在搅拌条件下进行。

10.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的(R)-兰索拉唑叔丁胺盐晶型析出后过滤、洗涤并干燥；所述的干燥采用常压干燥或减压干燥。