CN102875273A - 一种杂芳基醚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醇类和酚类与卤代杂芳烃合成杂芳基醚类的偶联方法，该方法以无需过渡金属催化剂，在碱性条件、惰性气体或空气下进行反应。本发明中所使用的碱价格低廉，反应条件温和，产物处理分离提纯简单，产物回收率高。反应无需过渡金属催化剂及其配体、大大降低了合成成本，也可在一定程度上可以降低重金属对环境可能造成的污染。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂芳基醚的合成方法，具体涉及一种杂芳基烷基醚、杂芳基芳基醚的合成方法。
背景技术
醚键出现在很多有机化合物、天然化合物、生化活性分子、药物和材料化学物质中，因此醚类是一类重要的有机化合物。简单醚类是重要的有效的有机溶剂，复杂醚类及其衍生物则在合成、医药、化工、材料等各个领域有重要的用途，其中带杂芳基的醚类化合物由于杂芳基的特殊化学性质，是重要的医药生化分子的组成片段，因此其绿色合成法开发和相关应用研究显得尤为重要，非常值得进一步深入研究。
与烷基醚经典的Williamson合成方法以及酸催化方法不同，芳基醚在过去主要采用传统的Ullamnn合成法，但是存在不少缺点，比如高温、使用过量铜、官能团兼容性差等等。过去一二十年中，在有机金属化学及过渡金属催化的发展与推动下，对称和不对称芳基醚的合成方法有了很大的改进，化学家们陆续报道各种过渡金属催化的芳基醚的合成新方法，主要是钯催化的Buchwald-Hartwig偶联方法以及铜催化的改进的Ullmann偶联方法，其他过渡金属催化的反应也有报道，相对较少。但是，以上过渡金属催化的方法也存在不少缺点，比如：1)使用钯等贵金属，这些贵金属储量有限，不久之后将被开采完毕，随着使用和消耗，价格将越来越高，开采也越来月困难，因此亟需寻找替代催化剂；2)使用铜催化剂的方法往往效率相对较低，需要使用大量催化剂(10-20mol％)，虽然铜便宜易得，鉴于铜具有一定毒性，大剂量的使用还是造成不少问题；3)以上过渡金属催化的方法，为提高催化剂活性并避免催化剂中毒失活，往往使用需要使用配体并在较严格的反应条件下进行，在铜的情况下，配体使用量较大，由于很多配体价格较高、易变质、且具有一定毒性，反应条件的温和化、经济性、金属及配体残留也是该方法需要解决的问题；4)减少过渡金属催化剂的用量，化学家们也开发了一些高效高活性的催化剂前体和复杂配体，但是这些试剂合成困难、难推广；5)过渡金属催化的方法，很多使用各种溶剂和碱，而且有时候碱的用量很大(2当量以上)，会造成很多废物和污染，因此实际应用潜力受到限制；6)此外，以上过渡金属催化方法主要集中于对称不对称二芳基醚类的合成，芳基烷基醚以及各类对称不对称杂芳基醚的合成方法还非常欠缺，特别是，目前还缺少一种各类杂芳醚的普遍合成法。
为解决上述一些普遍存在的问题，一部分化学家开展了非均相催化的研究，开发了一些 负载的、固相的、或者纳米的非均相催化剂，以解决催化剂不能回收利用、毒性残留等问题。对于杂芳醚来说，过去文献上也报道了一些过渡金属催化的偶联方法或者无过渡金属催化剂参与的偶联方法；前者存在很多弊端不说，后者的反应条件也比较苛刻，比如需要使用大量的偶联试剂或者大量的碱，反应在很高的温度下进行，因此造成不少污染，苛刻的反应条件也导致底物适用范围以及官能团的兼容性不高。
发明内容
本发明要解决的问题在于提供一种反应条件温和、产物分离提纯简单、产物回收率高的杂芳基醚的合成方法。
一种杂芳基醚的合成方法，其特征在于以芳杂环卤代物和羟基化合物为合成原料，在无过渡金属催化剂存在的碱性条件下，在惰性气体或空气下进行的偶联反应，其反应如下式所示：
其中：
HeteroAr-X为芳杂环卤代物；
碱为K2CO3、Na2CO3、NaOH、Cs2CO3、CsOH、Li2CO3、KHCO3、NaHCO3、CH3COOK、K3PO4·3H2O、NaOH或KOH，碱的用量为50-400mol％；
溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、DMF、THF、Dioxane或DMSO；
ROH或ArOH与HeteroAr-X的摩尔比为3∶1到1∶3；
反应温度为50～200℃；
反应时间5～96小时。
所述HeteroAr-X为卤素取代在2-，3-或4-位的吡啶或取代吡啶，或者为卤素取代的苯并吡啶、嘧啶、取代嘧啶、噻唑、苯并噻唑、噁唑或苯并噁唑。
所述ROH为甲醇、乙醇、苄醇、杂芳基苄醇、异丙醇、叔丁醇、1-苯乙醇或薄荷醇。
所述ArOH为苯酚、取代苯酚、萘酚、取代萘酚或3-羟基吡啶。
所述碱的用量优选为100～250mol％。
本发明中反应无需使用过渡金属催化剂价格廉，而且可在空气下进行，反应条件温和、易于操作，产物分离提纯简易，产物回收率高。以廉价易得的氯代杂芳烃为反应原料，降低了合成成本，因此具有潜在的研究价值和工业应用前景。
具体实施方式
通过下述实施方式将有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。
实施例1
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苄醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率99％以上。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率91％。Yellow oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.18(dd，J＝5.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.47-7.30(m，5H)，6.88(m，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，5.38(s，2H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.6，146.8，138.6，137.4，128.4，127.9，127.8，116.9，111.3，67.5.MS(EI)：m/z(％)185(33)，184(20)，108(8)，92(8)，91(100)，80(12)，79(41)，65(20)，52(4)，51(6).
实施例2
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取4-氟苄醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率89％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率80％。Colorless oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.16(dd，J＝4.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，6.87-6.84(m，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，5.33(s，2H). 13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.4(d，J＝6.4Hz)，161.4，146.8，138.6，133.2(d，J＝4.4Hz)，129.7(d，J＝8.1Hz)，116.9，115.2(d，J＝21.4Hz)，111.2，66.7.MS(EI)：m/z(％)203(26)，202(10)，110(8)，109(100)，83(20)，80(6)，79(31)，57(4)，51(4).
实施例3
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取4-氯苄醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率99％以上。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率93％。 Yellow oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.16(dd，J＝5.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.40-7.32(m，4H)，6.89-6.87(m，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.34(s，2H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.3，146.8，138.7，135.9，133.5，129.2，128.6，117.0，111.3，66.6.MS(EI)：m/z(％)219(31)，218(13)，127(33)，125(100)，89(26)，79(48)，63(8)，51(5).
实施例4
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取4-甲基苄醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率79％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率74％。Yellow oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.17(ddd，J＝5.0Hz，J＝2.0Hz，J＝0.5Hz，1H)，7.58-7.17(m，5H)，6.86(ddd，J＝7.0Hz，J＝5.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.78（d，J＝8.5Hz，1H)，5.33(s，2H)，2.35(s，3H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.7，146.8，138.5，137.6，134.3，129.1，128.1，116.8，111.3，67.5，21，2.MS(EI)：m/z(％)199(31)，198(12)，106(10)，105(100)，103(12)，80(11)，79(36)，78(10)，77(19)，65(4)，51(7).
实施例5
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取4-甲氧基苄醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率96％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率91％。Yellow oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.16(dd，J＝5.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(dd，J＝11.0Hz，J＝2.5Hz，2H)，6.84(dd，J＝6.5Hz，J＝5.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，5.30(s，2H)，3.77(s，3H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.6，159.3，146.7，138.4，129.6，129.4，116.7，113.8，111.2，67.2，55.1.MS(EI)：m/z(％)215(14)，122(9)，121(100)，91(7)，79(7)，78(10)，77(10)，77(10)，52(4)，51(4).
实施例6
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取2-吡啶甲醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率83％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率78％。Pale yellow oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.59(dd，J＝5.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.15-8.14(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.16(m，1H)，6.88-6.85(m，2H)，5.52(s，2H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.1，157.4，149.1，146.8，138.5，136.4，122.2，121.4，117.0，111.0，67.9.MS(EI)：m/z(％)186(9)，169(100)，157(12)，108(57)，93(13)，92(33)，80(24)，79(20)，78(18)，65(46)，52(12)，51(14).HRMS Calcd for C11H11N2O(M+H)+：187.0882；found：187.0866.
实施例7
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取2-呋喃甲醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率83％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率77％。Orange oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.16(ddd，J＝5.5Hz，J＝2.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.57-7.43(m，2H)，6.87(ddd，J＝7.0Hz，J＝5.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.70(dt，J＝8.5Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.44(d，J＝3.0Hz，1H)，6.36(dd，J＝3.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，5.33(s，2H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.1，150.8，146.6，142.9，138.6，117.0，111.3，110.4，109.9，59.5.MS(EI)：m/z(％)175(29)，147(4)，146(16)，82(6)，81(100)，80(5)，79(10)，79(5)，67(6)，53(32)，52(7)，51(9).
实施例8
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取2-噻吩甲醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率87％。反应粗产物用快 速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率80％。Pale yellow oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.17(dd，J＝5.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.27(dd，J＝5.0Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.13(d，J＝1.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝5.0Hz，J＝3.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝6.5Hz，J＝5.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，5.54(s，2H).13CNMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.0，146.6，139.5，138.6，127.3，126.5，126.2，117.0，111.3，61.9.MS(EI)：m/z(％)192(3)，191(25)，99(5)，98(6)，97(100)，79(12)，53(11)，51(4).HRMS Calcd for C10H10NOS(M+H)+：192.0486；found：192.0478.
实施例9
依次称取2-氯-4-甲基吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苄醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率99％以上。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率94％。Pale yellow oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.03(d，J＝5.5Hz，1H)，7.46-7.24(m，5H)，6.71(dd，J＝5.5Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.36(s，2H)，2.29(s，3H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.9，149.9，146.3，137.5，128.4，127.8，127.7，118.5，111.3，67.4，20.7.MS(EI)：m/z(％)199(42)，198(25)，122(16)，94(12)，93(60)，92(12)，91(100)，65(33)，53(10)，51(7).
实施例10
依次称取2-氯-3-胺基吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苄醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率97％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率91％。Orange oil.1H NMR(500MHz，CDCll3)：δ7.56(dd，J＝5.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.44-7.27(m，5H)，6.81(dd，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，6.69(dd，J＝7.5Hz，J＝5.0Hz，1H)，5.39(s，2H)，3.78(s，2H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ152.2，137.4，134.8，130.9，128.3，127.8，127.7，120.2，117.4，67.4.MS(EI)：m/z(％)200(35)，123(2)，109(2)，92(8)，91(100)，82(2)，81(14)，66(2)，65(16)，54(7)，51(3).
实施例11
依次称取2-氯-6-氯吡啶(1.1mmol，1.1equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苄醇(1.0mmol，1.0equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率99％以上。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率78％。
实施例12
依次称取2-氯-6-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(3.0mmol，3.0equiv.)，量取苄醇(3.0mmol，3.0equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率99％以上。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率72％。White solid.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.0Hz，4H)，7.33(t，J＝7.0Hz，4H)，7.28(m，2H)，6.36(d，J＝8.0Hz，2H)，6.32(s 4H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ162.2，141.0，137.5，128.4，127.74，127.68，101.9，67.5.MS(EI)：m/z(％)291(11)，200(5)，181(6)，94(2)，91(100)，77(1)，65(12)，51(1).
实施例13
依次称取2-氯-5-氰基吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苄醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率89％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率84％。Colorless oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz，1H)，7.43-7.30(m，5H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，5.41(s，2H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ165.2，151.7，140.9，135.9，128.4，128.1，128.0，117.0，111.8，102.4，68.4.MS(EI)：m/z(％)210(17)，209(6)，104(5)，92(8)，91(100)，65(17)，64(5)，63(4)，51(3).
实施例14
依次称取4-碘吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苄醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率99％以上。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率89％。Pale Yellow oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.44(d，J＝6.0Hz，2H)，7.43-7.34(m，5H)，6.88(dd，J＝6.0Hz，J＝3.0Hz，2H)，5.11(s，2H)，13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ164.7，151.1，135.6，128.7，128.4，127.5，110.6，69.7.MS(EI)：m/z(％)185(25)，157(0.3)，128(0.4)，105(0.3)，91(100)，80(12)，77(2)，65(17)，51(6).
实施例15
依次称取2-氯喹啉(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苄醇(1.2mnol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率96％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率90％。White solid.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.51(d，J＝1.5Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.37-7.27(m，4H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，5.54(s，2H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ161.8，146.5，138.7，137.3，129.4，128.4，128.2，127.8，127.4，127.2，125.1，124.0，113.1，67.6.MS (EI)：m/z(％)235(73)，234(26)，158(15)，130(23)，129(100)，91(95)，89(10)，65(20)，51(4).
实施例16
依次称取2-氯苯并噻唑(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苄醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率87％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率83％。Pale yellow solid.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.37(dd，J＝8.0Hz，J＝0.5Hz，1H)，7.30-7.22 (m，5H)，7.17(td，J＝7.8Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.08(t d，J＝7.8Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)5.11(s，2H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ170.1，136.8，135.0，128.7，127.7，127.0，126.2，123.1，122.4，111.1，46.0.MS(EI)：m/z(％)241(32)，92(8)，91(100)，89(2)，65(11)，63(2)，51(2).
实施例17
依次称取2-氯喹啉(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取乙醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率99％以上。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率90％。Colorless oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.58(t，J＝7.0Hz，1H)，7.32(t，J＝7.0Hz，1H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)，6.52(q，J＝7.0Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ162.0，146.6，138.5，129.3，127.3，127.2，124.9，123.7，113.2，61.6，14.5.MS(EI)：m/z(％)173(36)，158(88)，145(100)，129(97)，117(63)，102(16)，89(40)，75(9)，63(16)，51(8).
实施例18
依次称取2-氯喹啉(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取异丙醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率81％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率73％。Colorless oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0Hz，J＝0.5Hz，1H)，7.59(t，J＝7.0Hz，1H)，7.34(t，J＝7.0Hz，1H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，5.62-5.54(m，1H)，1.41(d，J＝6.5Hz，6H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ161.6，146.7，138.5，129.3，127.3，127.2，124.9，123.7，113.8，67.9，22.0.MS(EI)：m/z(％)187(18)，172(24)，145(100)，129(42)，117(48)，101(6)，90(15)，75(3)，63(5)51(2).
实施例19
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取正丁醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率81％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率70％。Colorless liquid.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(dd，J＝5.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.56-7.52(m，1H)，6.84-6.82(m，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.28(t，J＝7.0Hz，2H)，1.89-1.73(m，2H)，1.52-1.44(m，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ164.1，146.9，138.4，116.4，111.0，65.6，31.1，19.2，13.8.MS(EI)：m/z(％)151(5)，122(19)，108(23)，96(24)，95(100)，79(18)，78(32)，67(67)，51(12).
实施例20
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取正己醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率91％以上。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率81％。White solid.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.05(dd，J＝5.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，6.73(dd，J＝6.0Hz，J＝5.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，4.19(t，J＝6.5Hz，2H)，1.71-1.65(m，2H)，1.39-1.21(m，6H)，0，81(t，J＝7.0Hz，3H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.0，145.8，137.3，115.3，110.0，64.9，30.6，28.0，24.7，21.5，12.9.MS(EI)：m/z(％)179(2)，149(6)，134(2)，122(10)，108(11)，96(33)，95(100)，79(10)，78(21)，67(31)，51(6).
实施例21
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取正十二醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率92％以上。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率80％。White solid.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(dd，J＝5.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.54-7.51(m，1H)，6.81(ddd，J＝7.0Hz，J＝5.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(t，J＝7.0Hz，2H)，1.80-1.74(m，2H)，1.47-1.41(m，18H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ 164.1，146.8，138.3，116.3，111.0，65.9，31.9，29.63，29.60，29.57，29.56，29.4，29.3，29.1，26.1，22.6，14.0.MS(EI)：m/z(％)263(2)，164(2)，150(2)，137(2)，122(6)，108(7)，96(39)，95(100)，79(5)，67(12)，55(10)，51(2).
实施例22
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取正十六醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率81％以上。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率72％。White solid.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(ddd，J＝5.0Hz，J＝2.0Hz，J＝0.5Hz，1H)，7.55-7.51(m，1H)，6.82(ddd，J＝7.0Hz，J＝5.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27(t，J＝7.0Hz，2H)，1.80-1.74(m，1H)，1.36-1.26(m，26H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ164.1，146.9，138.3，116.3，111.0，65.9，31.9，29.68，29.66，29.65，29.59，29.58，29.41，29.35，29.1，26.1，22.7，14.1.MS(EI)：m/z(％)319(3)，289(3)，261(3)，164(2)，150(2)，137(2)，120(1)，108(7)，96(42)，95(100)，78(7)，67(10)，55(11)，51(1).
实施例23
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取环己醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率82％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率71％。Yellow liquid.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.04(ddd，J＝5.0Hz，J＝2.0Hz，J＝0.5Hz，1H)，7.44(ddd，J＝7.0Hz，J＝4.5Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.71(ddd，J＝7.0Hz，J＝5.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.60(d，J＝7.5Hz，1H)，4.97-4.92(m，1H)，1.95-1.16(m，10H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.4，146.8，138.4，116.1，111.6，72.9，31.8，25.6，23.9.MS(EI)：m/z(％)177(3)，149(3)，134(2)，106(2)，96(100)，82(3)，78(17)，67(34)，55(10)51(5).
实施例24
实施例25
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苯丙醇(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至100℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率94％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率87％。Pale yellow oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.13(dd，J＝5.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.28-7.15(m，5H)，6.81(ddd，J＝7.0Hz，J＝5.0Hz，J＝0.5Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.31(t，J＝6.5Hz，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.12-2.06(m，2H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.9，146.8，141.6，138.4，128.4，128.3，125.8，116.4，110.9，65.0，32.2，30.6.MS(EI)：m/z(％)213(7)，122(8)，119(10)，118(100)，117(76)，96(30)，95(25)，91(48)，78(20)，65(13)，51(8).
实施例26
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苯酚(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至150℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率91％。反应粗产物用快速柱 层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率82％。Colorless oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.18(dd，J＝5.0Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.39-7.12(m，5H)，6.95(dd，J＝7.0Hz，J＝5.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.6，154.1，147.6，139.2，129.5，124.5，121.0，118.3，111.4.MS(EI)：m/z(％)171(60)，170(100)，143(52)，142(11)，117(19)，116(30)，115(43)，78(30)，77(21)，65(13)，51(54).
实施例27
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2rmmol，1.2equiv.)，量取4-甲基苯酚(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至150℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率90％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率83％。Yellow oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.17(dd，J＝5.0Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03-7.00(m，2H)，6.93(ddd，J＝7.0Hz，J＝5.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，2.34(s，3H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.9，151.7，147.6，139.1，134.1，130.1，121.0，118.0，111.1，20.7.MS(EI)：m/z(％)185(66)，184(100)，156(44)，129(16)，115(11)，91(22)，78(23)，65(11)，51(18).
实施例28
依次称取2-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取4-氯苯酚(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至150℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率78％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率70％。Colorless oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.18(ddd，J＝5.0Hz，J＝2.0Hz，J＝0.5Hz，1H)，7.69(ddd，J＝3.5Hz，J＝2.5Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.10-7.07(m，2H)，7.00(ddd，J＝7.0Hz，J＝5.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.3，152.6，147.6，139.5，129.8，129.6，122.5，118.7，111.6.MS(E)：m/z(％)205(80)，204(100)，177(48)，142(23)，115(57)，111(8)，99(5)，84(17)，78(44)，51(29).
实施例29
依次称取2-氯4-甲基吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苯酚(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至150℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率87％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率73％。Colorless oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.05(d，J＝5.5Hz，1H)，7.39-7.10(m，5H)，6.80(dd，J＝5.0Hz，J＝0.5Hz，1H)，6.69(s，1H)，2.31(s，3H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ163.9，154.2，150.8，147.2，129.5，124.4，121.0，119.8，111.6，20.8.MS(EI)：m/z(％)185(64)，184(100)，157(21)，156(75)，92(13)，77(16)，65(44)，51(21).
实施例30
依次称取2-氯3-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苯酚(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至150℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率95％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率85％。Colorless oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.99(dd，J＝5.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.21-7.18(m，1H)，7.15-7.13(m，2H)，6.89(dd，J＝7.5Hz，J＝5.0Hz，1H). 13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ158.9，153.5，145.0，139.1，129.4，124.9，121.2，119.1，119.0.MS(E1)：m/z(％)205(72)，204(100)，177(11)，170(1)，151(3)，142(24)，142(8)，116(9)，115(44)，102(5)，89(4)，77(26)，65(8)，51(29).
实施例31
实施例32
依次称取2-氯5-氯吡啶(1.1mmol，1.1equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苯酚(1.0mmol，1.0equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至150℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率97％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率77％。Colorless oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27-7.24(m，2H)，7.10-7.06(m，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，1H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ162.9，153.5，148.8，141.3，129.6，124.8，120.8，118.3，109.0.MS(ED：m/z(％)205(53)，179(6)，177(18)，170(100)，142(8)，115(13)，77(27)，65(7)，51(23).
实施例33
依次称取2-氯5-氯吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(3.0mmol，3.0equiv.)，量取苯酚(3.0mmol，3.0equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至150℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率99％以上。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率83％。Yellow oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.5Hz，J＝7.5Hz，4H)，7.16-7.09(m，6H)，6.48(d，J＝7.5Hz，2H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ162.5，153.9，142.0，129.4，124.5，121.1，104.2.MS(EI)：m/z(％)263(67)，246(2)，235(5)，170(100)，158(3)，111(8)，142(3)，115(10)，93(3)，77(34)，51(12).
实施例34
依次称取2-氯4-氰基吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苯酚(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌 加热至150℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率78％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率67％。Colorless oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.32(dd，J＝5.0Hz，J＝0.5Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.27(t，J＝7.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝5.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.15-7.13(m，3H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ164.0，152.9，149.1，129.9，125.6，123.6，121.3，119.4，116.1，114.0.MS(EI)：m/z(％)196(64)，195(100)，168(48)，141(24)，140(24)，114(16)，77(30)，65(14)，51(41).
实施例35
依次称取2-氯5-氰基吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苯酚(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至150℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率89％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率71％。Colorless oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.44(d，J＝2.5Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz，1H)，7.45-7.13(m，5H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ165.5，152.5，152.0，142.0，129.7，125.7，121.3，116.6，111.7，103.9.MS(EI)：m/z(％)196(78)，195(100)，168(57)，142(11)，114(15)，103(11)，77(39)，65(14)，51(46).
实施例36
依次称取2-氯5-硝基吡啶(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苯酚(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至150℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率71％。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率60％。Pale yellow solid.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.02(d，J＝3.0Hz，1H)，8.45(dd，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，7.17-7.14(m，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H).13CNMR(125.4MHz，CDCl3)：δ164.7，152.6，144.8，140.2，134.7，129.8，125.8，121.3，111.2.MS(EI)：m/z(％)216(86)，215(82)，169(30)，142(20)，130(26)，115(37)，104(34)，77(100)，65(23)，51(56).
实施例37
依次称取2-氯喹啉(1.0mmol，1.0equiv.)，NaOH(1.2mmol，1.2equiv.)，量取苯酚(1.2mmol，1.2equiv.)，DMSO(1mL)于20mL的Schlenk反应器中，常规空气下封管，搅拌加热至150℃24小时。以GC-MS和TLC跟踪检测，GC测得转化率99％以上。反应粗产物用快速柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯混合物20∶1为淋洗液，提纯得到目标产物，分离收率80％。Yellow oil.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.38-7.22(m，5H)，7，18-7.15(m，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ161.4，153.7，146.2，139.6，129.6，129.3，127.7，127.2，125.5，124.6，121.2，112.5.MS (EI)：m/z(％)221(60)，220(100)，128(18)，101(19)，96(7)，84(6)，77(11)，63(5)，51(12)。
Claims (5)
1.一种杂芳基醚的合成方法，其特征在于以芳杂环卤代物和羟基化合物为合成原料，在无过渡金属催化剂存在的碱性条件下，在惰性气体或空气下进行的偶联反应，其反应如下式所示：
其中：
HeteroAr-X为芳杂环卤代物；
碱为K2CO3、Na2CO3、NaOH、Cs2CO3、CsOH、Li2CO3、KHCO3、NaHCO3、CH3COOK、K3PO4·3H2O、NaOH或KOH；
碱的用量为50-400mol％；
溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、DMF、THF、Dioxane或DMSO；
ROH或ArOH与HeteroAr-X的摩尔比为3∶1到1∶3；
反应温度为50～200℃；
反应时间5～96小时。
2.按照权利要求1所述的一种杂芳基醚的合成方法，其特征在于：所述HeteroAr-X为卤素取代在2-，3-或4-位的吡啶或取代吡啶，或者为卤素取代的苯并吡啶、嘧啶、取代嘧啶、噻唑、苯并噻唑、噁唑或苯并噁唑。
3.按照权利要求1所述的一种杂芳基醚的合成方法，其特征在于：所述ROH为甲醇、乙醇、苄醇、杂芳基苄醇、异丙醇、叔丁醇、1-苯乙醇或薄荷醇。
4.按照权利要求1所述的一种杂芳基醚的合成方法，其特征在于：所述ArOH为苯酚、取代苯酚、萘酚、取代萘酚或3-羟基吡啶。
5.按照权利要求1所述的一种杂芳基醚的合成方法，其特征在于：所述碱的用量为100～250mol％。
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