CN102860997A - 一种遮味的昂丹司琼口腔速溶膜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种可遮蔽药物不良口味的昂丹司琼口腔速溶膜及其制备方法，该口腔速溶膜包括遮味的药物活性成分及药学适用的辅料，所述药物活性成分为昂丹司琼或其药学上可接受的盐，所述药学适用的辅料包括成膜材料、甜味剂、填充剂。此口腔速溶膜具有口感良好、无需饮水在口腔中可快速溶解、生物利用度高、使用方便的优点，而且制备工艺简便易行，所涉及的药用辅料均易于购买，具有良好的社会效益和经济效益。

Description

一种遮味的昂丹司琼口腔速溶膜及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种可遮蔽药物不良口味的昂丹司琼口腔速溶膜及其制备方法。

背景技术

口腔速溶膜属于药物剂型中的膜剂，也是一种口服固体速释制剂，它是从糖膏剂及口腔护理市场中的口气清新薄膜演化而来，目前在国外已经被应用于非处方药物及处方药物中。口腔速溶膜是一种安全、有效的剂型，一般产品被设计成一张邮票的尺寸，在舌头上可以快速溶解，并随正常吞咽动作咽下，患者可以在无需饮水的情况下进行服用，从而实现一种或几种药物有效成分的快速释放。口腔速溶膜可以实现在不方便喝水或者没有饮用水供应的情况下，方便、快速、准确的服药，而且与常见的盒装或瓶装药品相比，体积更小，便于携带，可以更好的满足快节奏、高压力都市人群的需求，尤其适合儿童、老年人及危重患者使用。因此，药品生产企业及消费者一致认为，口腔速溶膜是一种可替代传统剂型如液体制剂、片剂及胶囊剂的理想新剂型，必将具有广阔的市场推广优势。

昂丹司琼(Ondansetron)的化学名1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4-氧代咔唑，分子式是C18H19N3O，临床上使用的是其盐酸盐形式。盐酸昂丹司琼为首个上市的高选择性5-HT3受体拮抗剂，系通过拮抗位于周围和中枢神经局部的神经原5-HT5受体而发挥止吐作用。昂丹司琼还能抑制因阿片诱导的恶心，由于其高选择性作用，因而不具有其他止吐药的副作用，如锥体外系反应、过度镇静等。此产品在经历长期的临床应用之后，已被广大临床医生所肯定，并已成为国内止吐药市场的主流用药。

专利CN1289085C公开了一种司琼类药物的鼻喷雾剂，其包括选自昂丹司琼、托烷司琼和格拉司琼的药物，渗透压调节剂及水。

专利CN101134024A公开了一种盐酸昂丹司琼口腔崩解冻干片及其制备方法，以盐酸昂丹司琼为主药，加入适当的填充剂、矫味剂制成溶液，冷冻干燥后制成口腔崩解片。其优点是：患者服用，无需用水，在口腔中30秒以下即可崩解，使病人得到及时治疗。

专利CN1209108C公开了一种经皮肤传递的止吐剂成份，(a)一种基料，含有(1)20％-80％重量百分比的亲水有机溶剂，(2)由1％-5％重量百分比的一月桂酸甘油酯和1％-5％重量百分比的N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺组成的皮肤穿透强化因子，和(3)15％-80％重量百分比的水；和(b)根据基料的重量，1％-15％重量百分比的一种止吐剂，止吐剂是从托烷司琼，昂丹司琼，格拉司琼及它们的在制药方面可以接受的盐组成的族中选出的。

专利CN1833641A公开了一种盐酸昂丹司琼口服溶液及其制备方法，将枸橼酸、枸橼酸钠、山梨醇、甜菊苷、苯甲酸钠按比例与盐酸昂丹司琼混合后溶解于蒸馏水中，搅拌、精滤后得澄明溶液，再分装，经灭菌后得产品。

以上几项专利公开的昂丹司琼及其盐酸盐的制剂产品在临床应用中均有一定的劣势，昂丹司琼的适应症为用于：①细胞毒性药物化疗和放射治疗引起的恶心呕吐；②预防和治疗手术后的恶性呕吐。而需要进行放疗和化疗的肿瘤患者多为身体虚弱的卧床病人，尤其是晚期及危重病人，可能还因病情恶化而无法正常进食，对于此类病人，上述的透皮吸收制剂、口服溶液及鼻喷雾剂的使用都可能面临一定的困难与不便，从而大大降低患者用药的顺应性。口腔崩解片虽然可以在口腔内迅速溶解，但使用冻干工艺制备，较高的制造成本必然造成较高的药品价格，会在一定程度上增加患者的经济负担。

SciClone制药公司生产的昂丹司琼口服速溶膜剂型(ondansetron Rapid Film)已在欧洲上市，用于治疗由放疗、化疗或外科手术引起的恶心、呕吐等。其所含辅料为二丁基羟基甲苯，碳酸钙，胶态二氧化硅，赤藓糖醇，羟丙基甲基纤维素，甘草酸铵，聚环氧乙烷，碳酸氢钠等，与本发明所使用的辅料及制备工艺有所不同。

昂丹司琼具有较强的苦味，要完全遮盖这种苦味有一定的技术难度，目前上市销售的口服制剂包括片剂、胶囊及口腔崩解片，口感都不太理想，广大患者尤其是儿童患者急需口感良好的、可以有效遮蔽药物不良口味的制剂。本发明所要解决的技术问题是，利用药学适用的辅料，通过简便易行的制剂工艺，将具有不良口味的药物昂丹司琼制备成具有良好口味的口腔速溶膜，从而弥补目前上市产品的不足。

发明内容

本发明提供了一种创新的可遮蔽药物不良口味的昂丹司琼口腔速溶膜及其制备方法。

本发明的目的之一是提供一种口味良好、药物释放速度较快，有利于迅速起效的昂丹司琼口腔速溶膜。

本发明的另外一个目的是提供昂丹司琼口腔速溶膜的简易制备工艺，制得的口腔速溶膜具有较高的机械强度及耐磨性，可以保证其在包装、运输、取用时不破裂，并保持良好外观。

本发明采用波拉克林钾树脂与昂丹司琼结合用于掩蔽昂丹司琼的苦味，使该药物组合物口味怡人，制备的口服固体制剂口感佳，有利于提高患者用药的顺应性。

本发明采用羧甲基纤维素钠和黄原胶组合作为成膜材料，同时加入微晶纤维素作为促进溶解的成分，使该口腔速溶膜能在口腔内迅速溶解。

本发明提供了一种可遮蔽药物不良口味的口腔速溶膜，该口腔速溶膜包括遮味的药物活性成分及药学适用的辅料，所述遮味的药物活性成分包括药物活性成分及用于遮味的辅料，所述药学适用的辅料包括成膜材料、甜味剂、填充剂等。

所述药物活性成分为：昂丹司琼或其药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐中一种或几种的混合物。

所述用于遮味的辅料为离子交换树脂，优选方案为波拉克林钾树脂，其与盐酸昂丹司琼的重量比为2∶1-1∶3，优选方案为1∶1。波拉克林钾树脂是由甲基丙烯酸和二乙烯基苯共聚而成，用氢氧化钾中和即得，可用于药物制剂的崩解剂、稳定剂、缓释制剂及掩盖药物口味。本发明所使用的波拉克林树脂属于罗氏化学公司的AMBERLITE^TM系列产品，是一种不溶的弱酸氢型阳离子交换树脂，是甲基丙烯酸和二乙烯基苯聚合而成的多孔共聚物，用于某些药物及其相关物质的载体，也可用于掩盖某些药物的不适味道。

所述用于本口腔速溶膜的成膜材料选自明胶、阿拉伯胶、黄原胶、琼脂、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素中一种或几种的混合物，优选羧甲基纤维素钠和黄原胶。

所述用于本口腔速溶膜的甜味剂选自阿斯巴甜、甜菊苷、甘草甜素、三氯蔗糖、果糖、蔗糖和麦芽糖中一种或几种的混合物。

所述用于本口腔速溶膜的填充剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精和淀粉中一种或几种的混合物。

按照本发明的一个优选方案，所述药物活性成分是盐酸昂丹司琼，所述用于遮味的辅料为波拉克林钾树脂，每片昂丹司琼口腔速溶膜中含有盐酸昂丹司琼8mg，波拉克林钾树脂8mg，所述药学适用的辅料含量分别为三氯蔗糖2mg，微晶纤维素2mg，羟甲基纤维素钠6mg，0.3％黄原胶溶液240g，甘露糖醇8mg，0.3％胭脂红色素溶液4mg，30％甘油溶液8mg，果味香精液4mg。

本发明的另一个目的是提供了一种可遮蔽药物不良口味的昂丹司琼口腔速溶膜的制备方法：

a.制备药树脂：称取盐酸昂丹司琼，用水溶解，室温下搅拌溶解，加入波拉克林钾树脂，室温下搅拌1小时，进行离子交换，得到盐酸昂丹司琼药树脂混悬液；

b.总混：在步骤a所制得的混悬液中加入三氯蔗糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，边加边搅拌，溶胀1小时，再加入黄原胶溶液，甘露糖醇，胭脂红色素溶液和甘油，充分搅拌，静置1小时；

c.于60℃条件下静置10分钟后，涂片，干燥；

d.裁切，包装。

按照本发明制备的昂丹司琼口腔速溶膜技术参数分别为：口味良好，外观及溶化性符合要求。

本发明使用的波拉克林钾树脂可以直接使用波拉克林钾树脂，也可以由波拉克林树脂制备而成。

波拉克林钾树脂制备方法：称取波拉克林树脂20g，加入1mol/l氢氧化钾溶液100ml，慢速搅拌2小时，静置4-10小时，除去上碱液，用水洗直至水溶液pH＝6-7，抽滤，于60℃恒温干燥条件下干燥1小时，粉碎过200目，即得波拉克林钾树脂，备用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的范围并不限于这些实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

每片含盐酸昂丹司琼4mg，1000片盐酸昂丹司琼口腔速溶膜的组成为：

具体操作过程如下：

称取盐酸昂丹司琼、三氯蔗糖、微晶纤维素、甘露糖醇，用30％甘油溶液分散后，加3％羟丙甲基纤维素溶液，边加边搅拌，大约搅拌15分钟后，加羧甲基纤维素钠溶胀1小时后，再0.3％色素溶液搅拌混合5分钟，脱气，将上述的盐酸昂丹司琼混悬胶液均匀的涂在平板上，鼓风、加热干燥，加热温度为60℃，切割(2cm×2cm)，即得盐酸昂丹司琼口腔速溶膜。

该膜剂外观良好，柔韧性好，入口溶解慢，味苦，溶化时限为35s。

实施例2

每片含盐酸昂丹司琼4mg，1000片盐酸昂丹司琼口腔速溶膜的组成为：

具体操作过程如下：

称取盐酸昂丹司琼、三氯蔗糖、微晶纤维素，用30％甘油溶液分散后，加10％普鲁兰多糖水溶液，边加边搅拌，大约搅拌15分钟后，加羧甲基纤维素钠溶胀1小时，再加0.3％色素溶液搅拌混合5分钟，脱气，将上述的盐酸昂丹司琼混悬胶液均匀的涂在平板上，鼓风、加热干燥，加热温度为60℃，切割(2cm×2cm)，即得盐酸昂丹司琼口腔速溶膜。

该膜剂外观良好，柔韧性一般，入口溶解有改善，味苦，溶化时限为25s。

实施例3

每片含盐酸昂丹司琼4mg，1000片盐酸昂丹司琼口腔速溶膜的组成为：

具体操作过程：

称取盐酸昂丹司琼4g，用水500ml溶解，室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂4g，连续搅拌进行离子交换1小时，即得盐酸昂丹司琼药树脂溶液，再加入三氯蔗糖、微晶纤维素、甘露糖醇，搅拌使其分散均匀，加黄原胶溶液，边加边搅拌，大约搅拌15分钟后，加甘油，色素溶液搅拌混合5分钟，脱气，将上述的盐酸昂丹司琼混悬胶液均匀的涂在平板上，鼓风、加热干燥，加热温度为60℃，切割(2cm×2cm)，即得盐酸昂丹司琼口腔速溶膜。

该膜剂外观良好，韧性较好，入口溶解快，口感也有改善，溶化时间20s。

实施例4

每片含盐酸昂丹司琼8mg，1000片盐酸昂丹司琼口腔速溶膜的组成为：

具体操作过程：

称取盐酸昂丹司琼、三氯蔗糖、微晶纤维素、甘露糖醇，用30％甘油溶液分散后，加3％羟丙甲基纤维素溶液，边加边搅拌，大约搅拌15分钟后，再0.3％色素溶液搅拌混合5分钟，脱气，将上述的盐酸昂丹司琼混悬胶液均匀的涂在平板上，鼓风、加热干燥，加热温度为60℃，切割(2cm×2cm)，即得盐酸昂丹司琼口腔速溶膜。

该膜剂外观良好，柔韧性好，入口溶解慢，味苦，溶化时限为35s。

实施例5

每片含盐酸昂丹司琼8mg，1000片盐酸昂丹司琼口腔速溶膜的组成为：

具体操作过程：

称取盐酸昂丹司琼8g，用水1000ml溶解，室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂8g，连续搅拌进行离子交换1小时，即得盐酸昂丹司琼药树脂溶液，再加入三氯蔗糖、微晶纤维素、甘露糖醇，羧甲基纤维素钠溶胀1小时并使其分散均匀后，加0.3％黄原胶溶液，边加边搅拌，大约搅拌15分钟后，再加30％甘油溶液，0.3％色素溶液搅拌混合5分钟，脱气，将上述的盐酸昂丹司琼混悬胶液均匀的涂在平板上，鼓风、加热干燥，加热温度为60℃，切割(2cm×2cm)，即得盐酸昂丹司琼口腔速溶膜。

该膜剂外观良好，韧性较好，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化时间18s。

实施例6

每片含盐酸昂丹司琼8mg，1000片盐酸昂丹司琼口腔速溶膜的组成为：

具体操作过程：

称取盐酸昂丹司琼8g，用水1000ml溶解，室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂4g，连续搅拌进行离子交换1小时，即得盐酸昂丹司琼药树脂溶液，再加入三氯蔗糖、微晶纤维素、甘露糖醇、羧甲基纤维素钠溶胀1小时并使其分散均匀后，加0.3％黄原胶溶液，边加边搅拌，大约搅拌15分钟后，再加30％甘油溶液，0.3％色素溶液搅拌混合5分钟，脱气，将上述的盐酸昂丹司琼混悬胶液均匀的涂在平板上，鼓风、加热干燥，加热温度为60℃，切割(2cm×2cm)，即得盐酸昂丹司琼口腔速溶膜。

该膜剂外观良好，韧性较好，入口迅速溶化分散，口感一般，味有点点苦，溶化时间20s。

实施例7

每片含盐酸昂丹司琼8mg，1000片盐酸昂丹司琼口腔速溶膜的组成为：

具体操作过程：

称取盐酸昂丹司琼8g，用水1000ml溶解，室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂16g，连续搅拌进行离子交换1小时，即得盐酸昂丹司琼药树脂溶液，再加入三氯蔗糖、微晶纤维素、甘露糖醇、羧甲基纤维素钠溶胀1小时并使其分散均匀后，加0.3％黄原胶溶液，边加边搅拌，大约搅拌15分钟后，再加30％甘油溶液，0.3％色素溶液搅拌混合5分钟，脱气，将上述的盐酸昂丹司琼混悬胶液均匀的涂在平板上，鼓风、加热干燥，加热温度为60℃，切割(2cm×2cm)，即得盐酸昂丹司琼口腔速溶膜。

该膜剂外观良好，韧性较好，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化时间20s。

Claims (8)

1.一种可遮蔽药物不良口味的昂丹同琼口腔速溶膜，其特征是所述口腔速溶膜包括遮味的药物活性成分及药学适用的辅料，所述遮味的药物活性成分包括药物活性成分及用于遮味的辅料。

2.根据权利要求1所述遮味的药物活性成分，其特征是：所述药物活性成分为昂丹司琼或其药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐中一种或几种的混合物，优选方案为盐酸昂丹司琼。

3.根据权利要求1所述遮味的药物活性成分，其特征是：所述用于遮味的辅料为离子交换树脂，本发明的优选方案为波拉克林钾树脂，其与盐酸昂丹司琼的重量比为2∶1-1∶3，优选方案为1∶1。

4.根据权利要求1所述药学适用的辅料，包括成膜材料、甜味剂和填充剂。

5.根据权利要求4所述的成膜材料选自明胶、阿拉伯胶、黄原胶、琼脂、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中一种或几种的混合物，优选羧甲基纤维素钠和黄原胶。

6.根据权利要求4所述的甜味剂选自阿斯巴甜、甜菊苷、甘草甜素、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、麦芽糖中一种或几种的混合物，优选三氯蔗糖。

7.根据权利要求4所述的填充剂选自甘露糖醇、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精、淀粉中一种或几种的混合物，优选微晶纤维素和甘露糖醇。

8.根据权利要求1所述一种可遮蔽药物不良口味的昂丹司琼口腔速溶膜的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

a.制备药树脂：称取盐酸昂丹司琼，用水溶解，室温下搅拌溶解，加入波拉克林钾树脂，室温下搅拌1小时，进行离子交换，得到盐酸昂丹司琼药树脂混悬液；

b.总混：在步骤a所制得的混悬液中加入三氯蔗糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，边加边搅拌，溶胀1小时，再加入黄原胶溶液，甘露糖醇，胭脂红色素溶液和甘油，充分搅拌，静置1小时；

c.于60℃条件下静置10分钟后，涂片，干燥；

d.裁切，包装。