CN102858985A - 基因组编辑方法 - Google Patents

Abstract

本发明包括一种用于产生具有至少一种染色体编辑的动物或细胞的方法。具体而言，本发明涉及使用靶向锌指核酸酶来编辑染色体序列。本发明还包括由本发明的方法产生的动物或细胞。

Description

基因组编辑方法

序列表参考

序列表的纸质副本和同一序列表的计算机可读形式附于下文并以引用的方式并入本文。根据37 C.F.R.1.821(f)，计算机可读形式中记录的信息与书面序列表是相同的。

发明领域

本发明包括一种用于产生具有至少一种染色体编辑的动物或细胞的方法。具体而言，本发明涉及使用靶向锌指核酸酶来编辑染色体序列。

发明背景

合理的基因组工程化在基础研究、药物发现和基于细胞的药品中具有巨大的潜力。现有的靶向基因敲除或位点特异性基因插入的方法依赖于同源重组。然而，在某些细胞类型中，低比率的自发重组已经为一般基因组编辑的巨大障碍。筛选工作的规模和分离目标事件所需的时间是令人望而却步的。因而，存在对于可以迅速地在大多数细胞类型中高速并有效地完成基因组编辑的技术的强烈需要，以便极大地减少整体工程化工作。

发明概述

本发明的一个方面包括一种用于编辑染色体序列的方法。所述方法部分地包括(a)向包含染色体序列的细胞中引入至少一种编码识别染色体序列中的靶序列且能够裂解染色体序列中的裂解位点的锌指核酸酶的核酸，和任选的(i)至少一种包含供整合的供体序列、上游序列和下游序列的供体多核苷酸，其中供体序列的两侧为上游序列和下游序列，并且其中上游序列和下游序列与裂解位点的任一侧具有显著的序列同一性，或(ii)至少一种交换多核苷酸，其包含与染色体序列的位于裂解位点的一部分基本上同一且进一步包含至少一个核苷酸变化的交换序列；和(b)培养细胞以允许表达锌指核酸酶，以使得锌指核酸酶将双链断裂在裂解位点引入染色体序列，并且其中双链断裂由以下过程修复：(i)非同源末端连接修复过程，以使得将突变引入染色体序列，或任选地(ii)同源介导修复过程，以使得将供体序列整合到染色体序列中或使交换序列与染色体序列的一部分交换。

本发明的另一个方面包括一种非人动物。所述非人动物可部分地通过以下步骤产生：(a)向包含染色体序列的细胞中引入至少一种编码识别染色体序列中的靶序列且能够裂解染色体序列中的裂解位点的锌指核酸酶的核酸，和任选的(i)至少一种包含供整合的供体序列、上游序列和下游序列的供体多核苷酸，其中供体序列的两侧为上游序列和下游序列，并且其中上游序列和下游序列与裂解位点的任一侧具有显著的序列同一性，或(ii)至少一种交换多核苷酸，其包含与染色体序列的位于裂解位点的一部分基本上同一且进一步包含至少一个核苷酸变化的交换序列；和(b)培养细胞以允许表达锌指核酸酶，以使得锌指核酸酶将双链断裂在裂解位点引入染色体序列，并且其中双链断裂由以下过程修复：(i)非同源末端连接修复过程，以使得将突变引入染色体序列，或任选地(ii)同源介导修复过程，以使得将供体序列整合到染色体序列中或使交换序列与染色体序列的一部分交换。

本发明的另一个方面包括一种细胞。所述细胞可部分地通过以下步骤产生：(a)向包含染色体序列的细胞中引入至少一种编码识别染色体序列中的靶序列且能够裂解染色体序列中的裂解位点的锌指核酸酶的核酸，和任选的(i)至少一种包含供整合的供体序列、上游序列和下游序列的供体多核苷酸，其中供体序列的两侧为上游序列和下游序列，并且其中上游序列和下游序列与裂解位点的任一侧具有显著的序列同一性，或(ii)至少一种交换多核苷酸，其包含与染色体序列的位于裂解位点的一部分基本上同一且进一步包含至少一个核苷酸变化的交换序列；和(b)培养细胞以允许表达锌指核酸酶，以使得锌指核酸酶将双链断裂在裂解位点引入染色体序列，并且其中双链断裂由以下过程修复：(i)非同源末端连接修复过程，以使得将突变引入染色体序列，或任选地(ii)同源介导修复过程，以使得将供体序列整合到染色体序列中或使交换序列与染色体序列的一部分交换。

本发明的另一个方面包括一种胚胎。通常，所述胚胎包含至少一种编码识别染色体序列中的靶序列且能够裂解染色体序列中的裂解位点的锌指核酸酶的核酸，和任选的(i)至少一种包含供整合的供体序列、上游序列和下游序列的供体多核苷酸，其中供体序列的两侧为上游序列和下游序列，并且其中上游序列和下游序列与裂解位点的任一侧具有显著的序列同一性，或(ii)至少一种交换多核苷酸，其包含与染色体序列的位于裂解位点的一部分基本上同一且进一步包含至少一个核苷酸变化的交换序列。

本发明的其它方面和重复更充分地描述如下。

彩图参考

本申请文件含有至少一张以彩色制作的照片。这个专利申请公布的具有彩色照片的副本在函索并支付必要费用时将由办事处提供。

附图简述

图1是描绘靶向ZFN诱导的双链断裂后的修复结果的示意图。带阴影的条代表供体片段，而白色条描述ZFN双链断裂的靶位点。

图2是描绘RFLP供体质粒的构造的示意图。显示了质粒以及与整合靶位点同源的左侧和右侧PCR扩增片段。指示了用于克隆的限制酶。左侧片段使用KpnI和NotI或PmeI。右侧片段使用NotI或PmeI和SacII。

图3是描绘表达GFP的供体质粒的构造的示意图。GFP盒从现有的质粒中经PCR扩增并使用NotI位点来克隆至NotI RFLP供体中。

图4是描绘使用PCR扩增来检测(A)RFLP整合和限制酶消化以及(B)GFP表达盒的整合的方法的示意图。

图5是在琼脂糖凝胶上分析的荧光染色PCR片段的摄影图像。最左边的泳道含有DNA梯状条带(DNA ladder)。泳道1至6含有使用小鼠Mdr1a特异性引物从整个或一部分小鼠胚泡扩增的PCR片段。泳道1和2分别从5/6和1/6胚泡扩增。泳道3来自一个完整胚泡。泳道4至6分别来自1/2、1/3和1/6同一胚泡。泳道7含有使用相同引物从所提取的小鼠趾DNA扩增的阳性对照PCR片段。

图6是在琼脂糖凝胶上分析的荧光染色DNA片段的摄影图像。最左边的泳道含有DNA梯状条带。(A)泳道1至39含有使用mMdr1a特异性引物，从显微注射针对小鼠Mdr1a的ZFN RNA和具有NotI位点的RFLP供体后体外培养的37个小鼠胚胎扩增的PCR片段，以及用于PCR扩增的一个阳性对照和一个阴性对照。(B)泳道1至39含有进行Surveyor突变检测试验后的(A)中的PCR片段。

图7是在琼脂糖凝胶上分析的荧光染色DNA片段的摄影图像。最左边和最右边的泳道含有DNA梯状条带。(A)泳道含有使用mMdr1a特异性引物，从图6中小鼠胚胎扩增的PCR片段，并且在不纯化PCR产物的情况下，将其用NotI消化。图7B是图7A中的同一凝胶的较长时间运行。未切的PCR产物为约1.8kb，并且经消化的产物是两个约900bp的条带。

图8是在琼脂糖凝胶上分析的荧光染色DNA片段的摄影图像。最左边的泳道含有DNA梯状条带。泳道1至6含有PCR产物经柱纯化后用NotI消化的来自图7的一些PCR片段，柱纯化以便使NotI可在其最佳缓冲液中发挥作用。泳道7和8是如图7用NotI消化的样本中的两个。此凝胶显示PCR反应中的NotI消化是完全的。

图9是在琼脂糖凝胶上分析的荧光染色PCR片段的摄影图像。最左边的泳道含有DNA梯状条带。泳道1至5含有使用PXR特异性引物，从1、1/2、1/6、1/10、1/30大鼠胚泡扩增的PCR片段。泳道6是使用相同引物，从经纯化的Sprague Dawley基因组DNA扩增的阳性对照。

图10是在琼脂糖凝胶上分析的荧光染色DNA片段的摄影图像。最左边和最右边的泳道含有DNA梯状条带。(A)泳道含有使用PXR特异性引物，从显微注射PXR ZFN mRNA和NotI RFLP供体后体外培养的大鼠胚胎扩增并经NotI消化的PCR片段。(B)泳道含有进行Surveyor突变检测试验后的如图10A中的相同PCR片段。

图11是在琼脂糖凝胶上分析的荧光染色DNA片段的摄影图像。在注射mMdr1a ZFN mRNA与NotI RFLP供体的胚胎受孕后12.5天，从4个发育良好的胎儿PCR扩增前4个泳道。用NotI消化该PCR。泳道4是阳性泳道。泳道5-8是4个中止植入的蜕膜。所有四个都是阴性。

图12是在琼脂糖凝胶上分析的荧光染色DNA片段的示意图和摄影图像。(A)示出所使用引物的位置的示意图。图(B)和(C)示出来自引物PF和GR的结果。图(D)和(E)示出来自引物PR+GF的结果。预计片段大小是2.4kb。四十个胎儿中的两个对于GFP呈阳性。

图13是在琼脂糖凝胶上分析的DNA片段的摄影图像。泳道8代表对于NotI位点呈阳性的13dpc胎儿。

图14说明了如Cel-1 surveyor核酸酶测定所检测，人和猫细胞中ZFN介导的SMAD4裂解。G＝GFP(没有ZFN对照)。Z＝SMAD4 ZFN(191160/19159)。箭头指示裂解产物。

图15描绘确定猫胚胎中的SMAD4ZFN活性的Cel-1测定。

图16说明了AKD细胞中的Fel d1裂解。提供链1-外显子1的Fel d1ZFN对17、18裂解的Cel-1筛选。

图17说明了AKD细胞中由Fel d1ZFN对7、9进行的Fel d1链1-外显子2裂解。

图18描绘了AKD细胞中的链1-外显子2的Fel d1ZFN对12/13裂解的Cel-1分析。

图19说明了通过ZFN对17、18和12、13进行的猫胚胎中的Fel d1基因座的裂解。泳道1、2、7和8含有来自源于注射40ng/μLZFN的胚胎的个别胚泡的样本。泳道3显示来自源于注射20ng/μLZFN的胚胎的胚泡的样本。泳道4、9和10含有来自源于注射40ng/μLZFN的胚胎的个别桑椹胚的样本。泳道3显示来自源于注射20ng/μLZFN的胚胎的桑椹胚的样本。泳道6显示来自对照胚泡的样本。

图20显示在编码链2和链1的区之间包含4541bp缺失(SEQ IDNO：51)的经编辑Fel d1基因座的DNA序列。

图21将包含4541bp缺失的经编辑Fel d1基因座(以红虚线指明，标示为“样本5”)与野生型Fel d1基因座的序列(SEQ ID NO：52)进行比对。在经编辑的样本中，ZFN 13的结合位点被截短(并且ZFN 12的结合位点丢失)，但是ZFN对17、18的结合位点是完整的。

图22描述AKD细胞中的通过羧酸酯酶cauxin ZFN对1/2(泳道2)、ZFN对9/10(泳道4)和ZFN对17/18(泳道5)进行的cauxin基因座裂解。泳道1和3含有来自对照(GFP)细胞的样本。

图23说明通过cauxin ZFN对29/30(泳道2)进行的cauxin基因座裂解。泳道2含有对照(GFP)样本。

图24描述TUBA1B基因座处的整合。(A)是示出供异源编码序列的整合的靶区的染色体序列(SEQ ID NO：85)、染色体靶区上的ZFN结合位点(黄色序列)、ZFN切割位点(黄色箭头)和整合位点(绿色箭头)的示意图。(B)显示TUBA1B基因座、整合位点、SH2生物传感器的设计和成功整合之后表达的蛋白质的示意图。(C)提供野生型和经整合细胞的蛋白质印迹的图像。

图25描述包含两侧具有位于靶区的TUBA1A序列的SH2生物传感器序列的供体质粒的图。

图26显示表达GFP-2xSH2-Grb1-2A蛋白质的个别分离的细胞克隆的微分干涉差(DIC)和荧光显微镜图像。荧光图像示出暴露于100ng/mL EGF之后的生物传感器易位的时间过程。

图27描述包含两侧具有位于靶区的ACTB序列的SH2生物传感器序列的供体质粒的图。

图28描述表达GFP-2xSH2-Grb1-2A(上图)和RFP-β-肌动蛋白(下图)的个别分离的细胞克隆的荧光显微镜图像。显示暴露于100ng/mLEGF之后的时间过程。

图29显示两个经编辑LRRK2基因座的DNA序列。上方序列(SEQ ID NO：92)在外显子30的靶序列中具有10bp缺失，并且下方序列(SEQ ID NO：93)在外显子30的靶序列中具有8bp缺失。外显子以绿色示出；靶位点以黄色显示，并且缺失以深蓝色示出。

图30显示两个经编辑ApoE基因座的DNA序列。上方序列(SEQID NO：114)在外显子2的靶序列中具有16bp缺失，并且下方序列(SEQ ID NO：115)在外显子2的靶序列中具有1bp缺失。外显子序列以绿色示出；靶位点以黄色显示，并且缺失以深蓝色示出。

图31示出经编辑瘦素基因座的DNA序列。显示其中从外显子1和内含子1中缺失151bp的瘦素基因座区(SEQ ID NO：116)。外显子以绿色示出；靶位点以黄色显示，并且缺失以深蓝色示出。

图32提供显示两只动物中的经编辑APP基因座的DNA序列。(A)示出从外显子9中缺失292bp的大鼠APP基因座区(SEQ IDNO：127)。(B)显示在外显子9中存在309bp缺失的大鼠APP基因座区(SEQ ID NO：128)。外显子以绿色示出；靶位点以黄色显示，并且缺失以深蓝色示出。

图33显示两只动物中的经编辑Rag1基因座的DNA序列。上方序列(SEQ ID NO：131)在外显子2中具有808bp缺失，并且下方序列(SEQ ID NO：132)在外显子2中具有29bp缺失。外显子序列以绿色示出；靶位点以黄色显示，并且缺失以深蓝色示出。

图34显示两只动物中的经编辑Rag2基因座的DNA序列。上方序列(SEQ ID NO：133)在外显子3的靶序列中具有13bp缺失，并且下方序列(SEQ ID NO：134)在外显子2的靶序列中具有2bp缺失。外显子序列以绿色示出；靶位点以黄色显示，并且缺失以深蓝色示出。

图35显示两只动物中的经编辑Mdr1a基因座的DNA序列。上方序列(SEQ ID NO：157)在外显子7中具有20bp缺失，并且下方序列(SEQ ID NO：158)在外显子7中具有15bp缺失和3bp插入(GCT)。外显子序列以绿色示出；靶序列以黄色显示，并且缺失以深蓝色示出。

图36说明大鼠中的Mdr1a基因的敲除。显示不同量的来自Mdr1a敲除大鼠的结肠溶解产物和对照细胞溶解产物的蛋白质印迹。在图像左侧指示Mdr1a蛋白和肌动蛋白的相对位置。

图37显示两只动物中的经编辑Mrp1基因座的DNA序列。上方序列(SEQ ID NO：159)在外显子11中具有43bp缺失，并且下方序列(SEQ ID NO：160)在外显子11中具有14bp缺失。外显子序列以绿色示出；靶序列以黄色显示，缺失以深蓝色示出；并且靶序列和外显子之间的重叠以灰色显示。

图38示出经编辑Mrp2基因座的DNA序列。序列(SEQ ID NO：161)在外显子7中具有726bp缺失。外显子以绿色示出；靶序列以黄色显示，并且缺失以深蓝色示出。

图39显示两只动物中的经编辑BCRP基因座的DNA序列。(A)示出在外显子7中包含588bp缺失的大鼠BCRP基因座区(SEQ IDNO：162)。(B)显示在外显子7中包含696bp缺失的大鼠BCRP基因座区(SEQ ID NO：163)。外显子序列以绿色示出；靶位点以黄色显示，并且缺失以深蓝色示出。

图40显示Mdr1a和两个额外基因Jag1和Notch3的靶位点和ZFN证实。(A)示出ZFN靶序列。ZFN结合位点加下划线。(B)示出在NIH3T3细胞中证实ZFN mRNA活性的突变检测试验的结果。将每个ZFN mRNA对共转染至NIH3T3细胞中。转染细胞在24h后收获。用突变检测试验分析基因组DNA以检测指示ZFN活性的NHEJ产物。M，PCR分子量标准；G(泳道1、3和5)：GFP转染对照；Z(泳道2、4和6)，ZFN转染样本。以碱基对标明未切的和裂解的条带的相应大小。

图41显示使用突变检测试验鉴定基因工程化Mdr1a源种动物(founder)。以碱基对标明未切的和裂解的条带的相应大小。裂解的条带表明靶位点存在突变。M，PCR分子量标准。1-44，从经注射的卵细胞中出生的44只幼崽。源种动物的编号加下划线。

图42显示Mdr1a源种动物中的较大缺失的扩增。使用位于ZFN靶位点上游和下游800bp处的引物来扩增PCR产物。比1.6kb野生型条带显著更小的条带表明靶基因座中的较大缺失。对在图7中未鉴定的四个源种动物加下划线。

图43显示44只经注射Mdr1a ZFN幼崽的Mdr1b位点的突变检测试验的结果。M，PCR分子量标准；WT，来自未注射Mdr1a ZFN的FVB/N小鼠的趾DNA；3T3，经Mdr1a ZFN转染的作为对照的NIH3T3细胞。

图44显示在Mdr1a-/-小鼠中使用RT-PCR来检测Mdr1a表达。(A)是靶位点周围的Mdr1a基因组和mRNA结构的示意图说明。外显子由具有相应编号的空心矩形来表示。每个外显子的以碱基对表示的大小直接标示在下方。内含子序列以断开的条来表示，并且碱基对大小在下方。外显子7中的ZFN靶位点用实心矩形标明。源种动物#23中的396bp缺失位置在内含子6和外显子7上方标示。RT-F和RT-R是在RT-PCR中使用的分别位于外显子5和9中的引物。在RT反应中，40ng总RNA用作模板。通过在存在或不存在RT的情况下进行GAPDH扩增来证实输入RNA的归一化。

图45显示在Mdr1a-/-样本中分离和纯化野生型大小的物质之后条带分离的结果，然后该物质用作巢式PCR的模板。

图46示出两只动物中的经编辑BDNF基因座的DNA序列。上方序列(SEQ ID NO：211)在外显子2的靶序列中具有14bp缺失，并且下方序列(SEQ ID NO：212)在外显子2的靶序列中具有7bp缺失。外显子以绿色示出；靶位点以黄色显示，并且缺失以深蓝色示出。

图47显示经编辑DISC1基因座的DNA序列。显示外显子5的靶序列中存在20bp缺失的大鼠DISC1区(SEQ ID NO：225)。外显子以绿色示出；靶位点以黄色显示，并且缺失以深蓝色示出。

图48说明大鼠中的p53基因座的编辑。显示了裂解产物的存在指示p53基因得到编辑的Cel-1检测。

图49说明大鼠中的p53基因的敲除。显示来自野生型(WT 731RP)和p53敲除(KO 733RP)动物的肾脏(K)和肝脏(L)样本的细胞质和细胞核溶解产物的蛋白质印迹。在每个图像右侧指示p53蛋白和肌动蛋白的相对位置。

详细说明

本公开提供产生包含至少一个经编辑染色体序列的基因修饰动物或动物细胞的方法。经编辑染色体序列可(1)经失活、(2)经修饰或(3)包含整合序列。失活染色体序列经改变以使得不产生功能性的蛋白质或控制序列不再发挥与野生型控制序列相同的功能。因而，包含失活染色体序列的基因修饰动物可被称为“敲除”或“条件性敲除”。同样地，包含整合序列的基因修饰动物可被称为“敲入”或“条件性敲入”。如下详述，敲入动物可为人源化动物。此外，包含经修饰染色体序列的基因修饰动物可包含靶向点突变或其它修饰以使得产生经改变的蛋白质产物。通常使用锌指核酸酶介导的过程来编辑染色体序列。简单地说，所述过程包括将至少一种编码靶向锌指核酸酶的核酸和任选地至少一种辅助多核苷酸引入细胞中。所述方法还包括孵育细胞以允许表达锌指核酸酶，其中通过锌指核酸酶引入靶向染色体序列的双链断裂由容易出错的非同源末端连接DNA修复过程或同源介导的DNA修复过程来修复。在示例性的实施方案中，细胞是胚胎。使用如本文所述的靶向锌指核酸酶技术编辑染色体序列的方法是迅速、精确和高效的。

另外，本发明包括包含至少一个经编辑染色体序列的动物或细胞。以下更详细描述本发明的方法、本发明的动物、本发明的细胞和其应用。

1.染色体编辑的方法

本发明的一个方面包括一种染色体编辑的方法。如本文所使用的“染色体编辑”是指编辑染色体序列以使得序列(1)经失活、(2)经修饰或(3)包含整合序列。一般来说，编辑染色体序列的方法包括：(a)向细胞中引入至少一种编码识别染色体序列中的靶序列且能够裂解染色体序列中的位点的锌指核酸酶的核酸，和任选的(i)至少一种包含供整合的序列的供体多核苷酸，所述序列的两侧为上游序列和下游序列，所述上游序列和下游序列与裂解位点的任一侧具有显著的序列同一性，或(ii)至少一种交换多核苷酸，其包含与染色体序列的位于裂解位点的一部分基本上同一且进一步包含至少一个核苷酸变化的序列；和(b)培养细胞以允许表达锌指核酸酶，以使得锌指核酸酶将双链断裂引入染色体序列中，并且其中双链断裂由以下过程修复：(i)非同源末端连接修复过程，以使得将突变引入染色体序列，或任选地(ii)同源介导修复过程，以使得将供体多核苷酸中的序列整合到染色体序列中或使交换多核苷酸中的序列与染色体序列的一部分交换。

以下更详细描述锌指核酸酶介导的编辑染色体序列方法的组成部分。

(a)编码锌指核酸酶的核酸

所述方法部分地包括将至少一种编码锌指核酸酶的核酸引入细胞。通常情况下，锌指核酸酶包含DNA结合域(即，锌指)和裂解域(即，核酸酶)。以下描述DNA结合和裂解域。编码锌指核酸酶的核酸可包括DNA或RNA。例如，编码锌指核酸酶的核酸可包括mRNA。当编码锌指核酸酶的核酸包括mRNA时，mRNA分子可在5’加帽。同样地，当编码锌指核酸酶的核酸包括mRNA时，mRNA分子可经多腺苷酸化。根据所述方法的示例性核酸是编码锌指核酸酶的加帽和多腺苷酸化mRNA分子。使mRNA加帽和多腺苷酸化的方法是本领域已知的。

一般来说，本发明的锌指核酸酶一旦引入细胞，就在染色体序列中产生双链断裂。在某些实施方案中，双链断裂可通过细胞的非同源末端连接修复过程来修复以使得将突变引入染色体序列中。在其它实施方案中，如下所述，使用同源介导修复过程来编辑染色体序列。

(i)锌指结合域

锌指结合域可经工程化以识别和结合于所选择的任何核酸序列。参见例如Beerli等(2002)Nat.Biotechnol.20：135-141；Pabo等(2001)Ann.Rev.Biochem.70：313-340；Isalan等(2001)Nat.Biotechnol.19：656-660；Segal等(2001)Curr.Opin.Biotechnol.12：632-637；Choo等(2000)Curr.Opin.Struct.Biol.10：411-416；Zhang等(2000)J.Biol.Chem.275(43)：33850-33860；Doyon等(2008)Nat.Biotechnol.26：702-708；和Santiago等(2008)Proc.Natl.Acad.Sci.USA105：5809-5814。与天然存在的锌指蛋白质相比，工程化锌指结合域可具有新颖的结合特异性。工程化方法包括但不限于合理设计和各种类型的选择。合理的设计包括例如使用包含双联体、三联体和/或四联体核苷酸序列和个别锌指氨基酸序列的数据库，其中每个双联体、三联体或四联体核苷酸序列与结合特定三联体或四联体序列的锌指的一个或多个氨基酸序列相关。参见例如美国专利第6,453,242和6,534,261号，其公开的全部内容以引用方式并入本文。例如，在美国专利第6,453,242号中描述的算法可用来设计锌指结合域以靶向预先选定的序列。替代方法，诸如使用非简并识别代码表的合理设计也可用来设计锌指结合域以靶向特定的序列(Sera等(2002)Biochemistry41：7074-7081)。公开可利用的用于识别DNA序列中的潜在靶位点和设计锌指结合域的基于万维网的工具可分别发现于www.zincfingertools.org和bindr.gdcb.iastate.edu/ZiFiT/(Mandell等(2006)Nuc.Acid Res.34：W516-W523；Sander等(2007)Nuc.Acid Res.35：W599-W605)中。

锌指DNA结合域可经设计以识别长度为约3个核苷酸至约21个核苷酸，或长度约8个至约19个核苷酸范围内的DNA序列。通常，本文公开的锌指核酸酶的锌指结合域包含至少三个锌指识别区(即，锌指)。在一个实施方案中，锌指结合域可包含四个锌指识别区。在另一个实施方案中，锌指结合域可包含五个锌指识别区。在另一个实施方案中，锌指结合域可包含六个锌指识别区。锌指结合域可经设计以结合任何合适的靶DNA序列。参见例如美国专利第6,607,882、6,534,261和6,453,242号，其公开的全部内容以引用方式并入本文。

选择锌指识别区的示例性方法可包括噬菌体展示和双杂交系统，并且公开于美国专利第5,789,538、5,925,523、6,007,988、6,013,453、6,410,248、6,140,466、6,200,759和6,242,568号以及WO98/37186、WO98/53057、WO00/27878、WO01/88197和GB2,338,237中，其各自的全部内容以引用方式并入本文。另外，锌指结合域的结合特异性的增强已描述于例如WO02/077227中。

设计和构造融合蛋白(和其编码多核苷酸)的锌指结合域和方法是本领域技术人员己知的，并且详细描述于美国专利申请公布第20050064474和20060188987号中，其各自的全部内容以引用方式并入本文。可使用合适的连接子序列(包括例如长度为五个或更多个氨基酸的连接子)将锌指识别区和/或多指锌指蛋白连接在一起。关于长度为六个或更多个氨基酸的连接子序列的非限制实例，参见美国专利第6,479,626、6,903,185和7,153,949号，其公开的全部内容以引用方式并入本文。本文所述的锌指结合域可包含个别锌指蛋白之间的合适连接子的组合。

在一些实施方案中，锌指核酸酶可进一步包含核定位信号或序列(NLS)。NLS是有助于将锌指核酸酶蛋白靶向至细胞核中以便在染色体的靶序列处引入双链断裂的氨基酸序列。核定位信号在本领域中是已知的。参见例如Makkerh等(1996)Current Biology 6：1025-1027。

(ii)裂解域

锌指核酸酶还包含裂解域。本文公开的锌指核酸酶的裂解域部分可从任何核酸内切酶或核酸外切酶获得。可产生裂解域的核酸内切酶的非限制性实例包括但不限于限制性核酸内切酶和归巢核酸内切酶。参见例如2002-2003 Catalog，New England Biolabs，Beverly，Mass.；和Belfort等(1997)Nucleic Acids Res.25：3379-3388 or www.neb.com。裂解DNA的其它酶是己知的(例如S1核酸酶、绿豆核酸酶、胰腺DNA酶I、微球菌核酸酶、酵母HO核酸内切酶)。还参见Linn等(编)Nucleases，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1993。这些酶(或其功能片段)中的一个或多个可用作裂解域的来源。

裂解域还可来源于裂解活性需要二聚作用的如上所述的酶或其一部分。裂解可能需要两个锌指核酸酶，因为每个核酸酶包含活性酶二聚体的单体。另外，单个锌指核酸酶可包含两个单体以便产生活性酶二聚体。如本文所使用的“活性酶二聚体”是能够裂解核酸分子的酶二聚体。两个裂解单体可来源于相同核酸内切酶(或其功能片段)，或每个单体可来源于不同核酸内切酶(或其功能片段)。

当使用两个裂解单体来形成活性酶二聚体时，两个锌指核酸酶的识别位点优选经布置以使得两个锌指核酸酶与其各自识别位点的结合使裂解单体彼此处于允许裂解单体通过例如二聚化来形成活性酶二聚体的空间定向中。因此，识别位点的近侧边缘可由约5个至约18个核苷酸分隔。例如，近侧边缘可由约5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17或18个核苷酸分隔。然而，应理解任何整数个核苷酸或核苷酸对可插入两个识别位点之间(例如，约2个至约50个核苷酸对或更多)。诸如例如本文详细描述的锌指核酸酶的识别位点的近侧边缘可由6个核苷酸分隔。通常，裂解位点位于识别位点之间。

限制核酸内切酶(限制酶)存在于许多物种中，并且能够以序列特异性的方式结合于DNA(在识别位点处)，并且在结合位点处或附近裂解DNA。某些限制酶(例如，IIS型)在远离识别位点的位点处裂解DNA，并且具有可分离的结合和裂解域。例如，IIS型酶FokI在距其于一条链上的识别位点9个核苷酸处，并且在距其于另一条链上的识别位点13个核苷酸处催化DNA的双链裂解。参见例如美国专利第5,356,802、5,436,150和5,487,994号；以及Li等(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：4275-4279；Li等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：2764-2768；Kim等(1994a)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：883-887；Kim等(1994b)J.Biol.Chem.269：31，978-31，982。因此，锌指核酸酶可包含来自至少一种IIS型限制酶的裂解域和一个或多个可经工程化或可未经工程化的锌指结合域。示例性的IIS型限制酶描述于例如国际公布WO07/014,275中，其公开的全部内容以引用方式并入本文。其它限制酶也含有可分离的结合和裂解域，并且这些酶也包涵于本公开中。参见例如Roberts等(2003)Nucleic Acids Res.31：418-420。

裂解域与结合域分离的示例性IIS型限制酶是FokI。此特定酶具有作为二聚体的活性(Bitinaite等(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：10，570-10，575)。因此，出于本公开的目的，在锌指核酸酶中使用的FokI酶的部分被认为是裂解单体。因此，对于使用FokI裂解域的靶向双链裂解，可使用两个各自包含FokI裂解单体的锌指核酸酶来重新构建活性酶二聚体。另外，也可使用含有锌指结合域和两个FokI裂解单体的单个多肽分子。

在某些实施方案中，裂解域可包含一个或多个最大限度地减少或防止均二聚作用的工程化裂解单体，如例如美国专利公布第20050064474、20060188987和20080131962号中所描述，其各自的全部内容以引用方式并入本文。作为非限制实例，FokI的位置446、447、479、483、484、486、487、490、491、496、498、499、500、531、534、537和538的氨基酸残基全部是影响FokI裂解半域的二聚作用的靶。形成专性异二聚体的FokI的示例性工程化裂解单体包括成对单体，其中第一裂解单体包含FokI的氨基酸残基位置490和538处的突变并且第二裂解单体包含氨基酸残基位置486和499处的突变。

因此，在一个实施方案中，氨基酸位置490处的突变将Glu(E)替换为Lys(K)；氨基酸残基538处的突变将Iso(I)替换为Lys(K)；氨基酸残基486处的突变将Gln(Q)替换为Glu(E)；并且位置499处的突变将Iso(I)替换为Lys(K)。具体来说，工程化裂解单体可通过以下方法来制备：在一个裂解单体中将位置490从E突变为K并且将538从I突变为K来产生称做″E490K:I538K″的工程化裂解单体，并且在另一个裂解单体中将位置486从Q突变为E并且将499从I突变为L来产生称做″Q486E:I499L″的工程化裂解单体。以上描述的工程化裂解单体是异常裂解得以最小化或消除的专性异二聚体突变体。工程化裂解单体可使用合适方法，例如通过野生型裂解单体(FokI)的定点诱变来制备，如美国专利公布第20050064474号(参见实施例5)所描述。

如上所述的锌指核酸酶可经工程化以在整合靶位点引入双链断裂。双链断裂可在整合靶位点，或其可在远离整合位点多达1个、2个、3个、4个、5个、10个、15个、20个、25个、30个、35个、40个、45个、50个、100个或1000个核苷酸处。在一些实施方案中，双链断裂可在远离整合位点多达1个、2个、3个、4个、5个、10个、15个或20个核苷酸处。在其它实施方案中，双链断裂可在远离整合位点多达10个、15个、20个、25个、30个、35个、40个、45个或50个核苷酸处。在其它实施方案中，双链断裂可在远离整合位点多达50个、100个或1000个核苷酸处。

(iii)示例性锌指核酸酶

本文提供识别和结合在各种动物染色体序列中发现的靶序列的锌指核酸酶的非限制性实例。例如，本发明的锌指核酸酶可具有与一序列至少80％同一的氨基酸序列，所述序列选自具有选自53、54、57-62、69-76、104-113、123-126、147-156、201-210、219-222、223-224、230-233、240-243的SEQ ID NO的锌指核酸酶。在其它实施方案中，序列同一性可为约81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。

此外，由选自53、54、57-62、69-76、104-113、123-126、147-156、201-210、219-222、223-224、230-233、240-243的SEQ ID NO编码的锌指核酸酶可识别和结合与染色体SEQ ID NO 55、56、63-68、77-84、86-91、94-103、117-122、129、130、135、136、137、138、139-146、164-173、213-218、226-229、234、235、236、237、238、239具有至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的染色体序列。

(iv)靶向裂解的其它方法

具有染色体中的靶位点的任何核酸酶可在本文公开的方法中使用。例如，归巢核酸内切酶和兆碱基大范围核酸酶具有极长识别序列，其中一些序列根据统计可能在人类规模的基因组中出现一次。代替锌指核酸酶或除了锌指核酸酶以外，可使用具有基因组中的唯一靶位点的任何此类核酸酶来进行染色体的靶向裂解。

归巢核酸内切酶的非限制性实例包括I-SceI、I-CeuI、PI-PspI、PI-Sce、I-SceIV、I-CsmI、I-PanI、I-Scell、I-PpoI、I-SceIII、I-CreI、I-TevI、I-TevII和I-TevIII。这些酶的识别序列在本领域中是已知的。还参见美国专利第5,420,032号；美国专利第6,833,252号；Belfort等(1997)Nucleic Acids Res.25：3379-3388；Dujon等(1989)Gene82：115-118；Perler等(1994)Nucleic Acids Res.22，1125-1127；Jasin(1996)Trends Genet.12：224-228；Gimble等(1996)J.Mol.Biol.263：163-180；Argast等(1998)J.Mol.Biol.280：345-353和New EnglandBiolabs目录。

虽然大多数归巢核酸内切酶的裂解特异性相对于其识别位点来说不是绝对的，但是所述位点具有足够长度以致于可通过在含有其识别位点的单个拷贝的细胞中对归巢核酸内切酶进行表达来获得每个哺乳动物规模基因组的单个裂解事件。也已报道归巢核酸内切酶和兆碱基大范围核酸酶的特异性可经工程化以结合非天然靶位点。参见例如Chevalier等(2002)Molec.Cell 10：895-905；Epinat等(2003)NucleicAcids Res.31：2952-2962；Ashworth等(2006)Nature 441：656-659；Paques等(2007)Current Gene Therapy 7：49-66。

(b)任选的交换多核苷酸

编辑染色体序列的方法还可包括向细胞中引入至少一种交换多核苷酸，其包含与裂解位点处的染色体序列基本上同一且进一步包含至少一个特定核苷酸变化的序列。

通常情况下，交换多核苷酸将是DNA。交换多核苷酸可为DNA质粒、细菌人工染色体(BAC)、酵母人工染色体(YAC)、病毒载体、线性DNA片段、PCR片段、裸核酸或与递送媒介物(诸如脂质体或泊洛沙姆(poloxamer))复合的核酸。示例性的交换多核苷酸可为DNA质粒。

交换多核苷酸中的序列与染色体序列的位于裂解位点的一部分基本上一致。通常，交换多核苷酸的序列将与染色体序列共有足够的序列同一性以使得两个序列可通过同源重组来交换。例如，交换多核苷酸中的序列可与染色体序列的区至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一。

重要的是，交换多核苷酸中的序列相对于相应染色体序列的序列包含至少一个特定核苷酸变化。例如，特定密码子的一个核苷酸可更变成另一个核苷酸以使得密码子编码不同的氨基酸。在一个实施方案中，交换多核苷酸中的序列可包含一个特定核苷酸变化以使得所编码的蛋白质包含一个氨基酸变化。在其它实施方案中，交换多核苷酸中的序列可包含两个、三个、四个或更多个特定的核苷酸变化以使得所编码的蛋白质包含一个、两个、三个、四个或更多个氨基酸变化。在其它实施方案中，交换多核苷酸中的序列可包含三个核苷酸的缺失或插入以使得不改变编码阅读的阅读框(并且可产生功能蛋白)。然而，所表达蛋白质将包含单个氨基酸缺失或插入。

交换多核苷酸中的与染色体序列的位于裂解位点的一部分基本上同一的序列的长度可以并且将会变化。通常，交换多核苷酸中的序列的长度可在约25bp至约10,000bp范围内。在各个实施方案中，交换多核苷酸中的序列的长度可为约50、100、200、400、600、800、1000、1200、1400、1600、1800、2000、2200、2400、2600、2800、3000、3200、3400、3600、3800、4000、4200、4400、4600、4800或5000bp。在其它实施方案中，交换多核苷酸中的序列的长度可为约5500、6000、6500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500或10,000bp。

本领域技术人员将能使用熟知的标准重组技术来构建如本文所述的交换多核苷酸(参见例如Sambrook等，2001和Ausubel等，1996)。

在以上详述的修饰染色体序列的方法中，通过锌指核酸酶引入染色体序列中的双链断裂经由利用交换多核苷酸的同源重组来修复，以使得交换多核苷酸中的序列可与染色体序列的一部分交换。双链断裂的存在有助于同源重组和断裂的修复。交换多核苷酸可以实体整合或者替代地，交换多核苷酸可用作修复断裂的模板，导致交换多核苷酸中的序列信息与染色体序列中的所述部分中的序列信息交换。因此，内源性染色体序列的一部分可转换成交换多核苷酸的序列。变化的核苷酸可在裂解位点处或附近。另外，变化的核苷酸可在经交换序列中的任何位置处。然而由于交换，染色体序列得以修饰。

(c)任选的供体多核苷酸

编辑染色体序列的方法可替代地包括将至少一种包含供整合的序列的供体多核苷酸引入细胞中。供体多核苷酸包含至少三个组分：两侧具有上游序列和下游序列待整合的序列，其中上游和下游序列与染色体中的整合位点的任一侧共有序列相似性。

通常情况下，供体多核苷酸是DNA。供体多核苷酸可为DNA质粒、细菌人工染色体(BAC)、酵母人工染色体(YAC)、病毒载体、线性DNA片段、PCR片段、裸核酸或与递送媒介物(诸如脂质体或泊洛沙姆)复合的核酸。示例性的供体多核苷酸可为DNA质粒。

供体多核苷酸包含供整合的序列。供整合的序列可为动物或细胞的内源性序列或其可为外源性序列。供整合的序列可编码蛋白质或非编码RNA(例如微小RNA)。因此，供整合的序列可以与一个或多个适当的控制序列可操作地连接。另外，供整合的序列可提供调控功能。因此，供整合的序列的大小可以并且将会变化。通常，供整合的序列可在约一个核苷酸到几百万个核苷酸范围内。

供体多核苷酸还包含在待整合的序列两侧的上游和下游序列。选择供体多核苷酸中的上游和下游序列以促进目标染色体序列和供体多核苷酸之间的重组。如本文所使用的上游序列是指与整合靶位点上游的染色体序列共有序列相似性的核酸序列。相似地，下游序列是指与整合靶位点下游的染色体序列共有序列相似性的核酸序列。供体多核苷酸中的上游和下游序列可与靶染色体序列共有约75％、80％、85％、90％、95％或100％序列同一性。在其它实施方案中，供体多核苷酸中的上游和下游序列可与靶染色体序列共有约95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性。在示例性的实施方案中，供体多核苷酸中的上游和下游序列可与靶染色体序列共有约99％或100％序列同一性。

上游或下游序列可包含约20bp至约2500bp。在各个实施方案中，上游或下游序列可包含约50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400或2500bp。示例性的上游或下游序列可包含约200bp至约2000bp、约600bp至约1000bp，或更具体地约700bp至约1000bp。

在一些实施方案中，供体多核苷酸可进一步包含标记。此类标记可使得筛选靶向整合变得较容易。合适标记的非限制性实例包括限制位点、荧光蛋白质或选择标记。

本领域技术人员将能使用熟知的标准重组技术来构建如本文所述的供体多核苷酸(参见例如Sambrook等，2001和Ausubel等，1996)。

在以上详述的通过整合序列来编辑染色体序列的方法中，通过锌指核酸酶引入染色体序列中的双链断裂经由利用供体多核苷酸的同源重组来修复以使得将序列整合至染色体中。双链断裂的存在有助于序列的整合。供体多核苷酸可以实体整合，或替代地，供体多核苷酸可用作修复断裂的模板，导致将所述序列以及供体多核苷酸的上游和下游序列的全部或一部分引入染色体中。因此，内源性染色体序列可转换成供体多核苷酸的序列。

(d)将核酸引入细胞

为了介导锌指核酸酶基因组编辑，将至少一种编码锌指核酸酶的核酸分子和任选地至少一种交换多核苷酸或至少一种供体多核苷酸引入细胞中。如本文所使用的术语“细胞”涵盖包含染色体序列的任何动物细胞。在一些实施方案中，术语“细胞”可指胚胎。在某些示例性的实施方案中，胚胎是受精单细胞阶段胚胎。在其它示例性的实施方案中，胚胎可为任何阶段的胚胎。

将核酸引入胚胎或细胞中的合适方法可包括显微注射、电穿孔、声致穿孔、基因枪法、磷酸钙介导的转染、阳离子转染、脂质体转染、树形聚合物转染、热休克转染、核转染、磁转染、脂质转染、基因交付(impalefection)、光转染、专利品增强的核酸吸收，以及经由脂质体、免疫脂质体、病毒颗粒或人造病毒粒子来递送。在一个实施方案中，核酸可通过显微注射引入胚胎中。核酸可显微注射至胚胎的细胞核或细胞质中。在另一个实施方案中，核酸可通过核转染引入细胞中。

在其中将编码锌指核酸酶的核酸和交换(或供体)多核苷酸引入胚胎或细胞的实施方案中，交换(或供体)多核苷酸与编码锌指核酸酶的核酸的比率可在约1∶10至约10∶1范围内。在各个实施方案中，交换(或供体)多核苷酸与编码锌指核酸酶的核酸的比率可为约1∶10、1∶9、1∶8、1∶7、1∶6、1∶5、1∶4、1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1或10∶1。在一个实施方案中，比率可为约1∶1。

在将一种以上编码锌指核酸酶的核酸和任选一种以上交换(或供体)多核苷酸引入胚胎或细胞的实施方案中，核酸可同时或相继引入。例如，可将编码分别具有针对不同识别序列的特异性的锌指核酸酶的核酸以及任选的交换(或供体)多核苷酸同时引入。另外，可将每种编码锌指核酸酶的核酸以及任选的交换(或供体)多核苷酸相继引入。

在一个实施方案中，将至少一种编码锌指核酸酶的核酸分子引入细胞中。在另一个实施方案中，将至少2种、3种、4种、5种或5种以上编码锌指核酸酶的核酸分子引入细胞中。在以上实施方案的每一个中，也可如上所述以约1∶10至约10∶1供体或交换多核苷酸与锌指核酸酶核酸的比率将一种或多种相应供体或交换多核苷酸引入细胞中。

(e)培养细胞

使用如本文所述的锌指核酸酶介导的过程来编辑染色体序列的方法还包括培养包含所引入核酸的细胞以使得表达至少一种锌指核酸酶。

可使用标准程序来培养包含所引入核酸的细胞以使得表达锌指核酸酶。标准细胞培养技术描述于例如Santiago等(2008)PNAS105：5809-5814；Moehle等(2007)PNAS 104：3055-3060；Urnov等(2005)Nature 435：646-651；和Lombardo等(2007)Nat.Biotechnology25：1298-1306。本领域技术人员应认识到培养细胞的方法在本领域中是已知的，并且可以并且将会取决于细胞类型或细胞物种而变化。在所有情况下，可使用常规优选法来确定用于特定细胞类型的最好的技术。

在细胞是胚胎的一个实施方案中，胚胎可在体外(例如，在细胞培养物中)培养。通常情况下，在适当的温度下和具有必要O2/CO2比率的适当培养基中将胚胎培养一段较短时间以使得表达锌指核酸酶。本领域技术人员将认识到培养条件可以并且将会取决于胚胎物种而变化。在所有情况下，可使用常规优选法来确定用于特定胚胎物种的最好的培养条件。在某些情况下，细胞系可来源于体外培养的胚胎(例如，胚胎干细胞系)。

优选地，通过将胚胎转移至雌性宿主的子宫中来使胚胎在体内培养。一般来说，雌性宿主来自与胚胎相同或相似的物种。优选地，雌性宿主是假孕的。制备假孕雌性宿主的方法在本领域中是已知。另外，将胚胎转移至雌性宿主中的方法是己知的。将胚胎在体内培养使得胚胎可发育，并且可导致来源于胚胎的动物活产。此类动物通常在其体内的每个细胞中将包含打乱的染色体序列。

在细胞中表达至少一种锌指核酸酶后，可对细胞的染色体序列加以编辑。在细胞包含所表达的锌指核酸酶但是不包含交换(或供体)多核苷酸的情况下，锌指核酸酶识别、结合和裂解目标染色体序列中的靶序列。由锌指核酸酶引入的双链断裂通过容易出错的非同源末端连接DNA修复过程来修复。因此，可在染色体序列中引入导致错义或无义突变的缺失或插入以致于使所述序列失活。

在胚胎或细胞包含所表达的锌指核酸酶以及交换(或供体)多核苷酸的情况下，锌指核酸酶识别、结合和裂解染色体中的靶序列。由锌指核酸酶引入的双链断裂经由与交换(或供体)多核苷酸的同源重组来修复，以使得染色体序列的一部分转换成交换多核苷酸中的序列或将供体多核苷酸中的序列整合到染色体序列中。因此，染色体序列得以编辑。

本文公开的基因修饰动物可杂交以产生包含一个以上经编辑染色体序列的动物或产生关于一个或多个经编辑染色体序列为纯合的动物。本领域技术人员将认识到许多组合是可能的。此外，本文公开的基因修饰动物可与其它动物杂交以将经编辑染色体序列与其它遗传背景组合。作为非限制性实例，合适的遗传背景包括野生型、产生己知表型的自然突变、靶向染色体整合、非靶向整合等。

(f)染色体编辑的类型

如上所述，本发明的方法可用来(1)使染色体序列失活、(2)修饰染色体序列，或(3)将序列整合至染色体中。这些用途中的每一个在下文更详细地讨论。

i 使序列失活

在一个实施方案中，可使经编辑的染色体序列失活以使得序列不被转录、不产生所编码的蛋白质，或序列不能像野生型序列那样起作用。例如，可使蛋白质编码序列失活以使得不产生蛋白质。另外，可使微小RNA编码序列失活以使得不产生微小RNA。此外，可使控制序列失活以使得其不再充当控制序列。如本文所使用的“控制序列”是指实现核酸序列的转录、翻译或可达性的任何核酸序列。作为非限制实例，启动子、转录终止子和增强子是控制序列。失活的染色体序列可包含缺失突变(即，缺失一个或多个核苷酸)、插入突变(即，插入一个或多个核苷酸)或无义突变(即，单个核苷酸取代成另一个核苷酸以使得引入终止密码子)。在一些实施方案中，失活的染色体序列可被称为“敲除”。在本发明的一个重复中，由本发明的方法产生的“敲除”动物不包含任何外源性序列。

ii.对序列进行修饰

在另一个实施方案中，经编辑染色体序列可经修饰以使得其编码改变的基因产物或序列的功能得以改变。编码蛋白质的染色体序列可经修饰以包含至少一个经改变的核苷酸以使得包含经改变的核苷酸的密码子编码不同的氨基酸。因此，所产生蛋白质包含至少一个氨基酸变化。此外，蛋白质编码序列可通过插入或缺失来修饰以使得不改变序列的阅读框并产生经修饰的蛋白质。在此类实施方案中，经修饰的序列可产生表型变化。

另外，充当控制序列的染色体序列可经修饰。例如，启动子可经修饰以使得其总是具有活性或由外源性信号调控。

在另一实施方案中，至少一个编码目标蛋白质的染色体序列可经编辑以使得改变蛋白质的表达模式。例如，控制蛋白质表达的调控区，诸如启动子或转录因子结合位点可改变以使得过度产生目标蛋白质，或改变蛋白质的组织特异性或时序表达，或其组合。

iii.整合序列

在另一实施方案中，经编辑染色体序列可包含整合的序列。此类序列可编码内源性蛋白质、外源性或异种蛋白质、野生型蛋白质、经修饰的蛋白质、融合蛋白、微小RNA等。整合蛋白质编码序列可与报告基因序列连接(报告基因序列可在5’或3’末端连接至蛋白质编码序列)。整合蛋白质编码序列也可处于内源性启动子的控制下，可与外源性启动子可操作连接，或可与内源性蛋白质编码序列在框内融合。另外，整合序列可充当控制元件。因此，整合序列相对于细胞可为内源性或外源性的。包含此类整合序列的动物或细胞可被称为“敲入”。在以上实施方案的一个重复中，应理解不存在选择标记。

在某些实施方案中，序列可经整合以改变目标蛋白质的表达模式。例如，可产生条件性敲除系统。

A.条件性突变

在某些实施方案中，序列可经编辑以改变目标蛋白质的表达模式。例如，可产生条件性敲除系统。

如本文所使用的“条件性敲除”系统是与在整个动物中，和/或以时序控制方式形成对照，其中核酸分子在特定器官、组织或细胞类型中的表达被打乱的模型。条件性敲除使得可例如甚至在基因的整体打乱会致命时研究基因功能。

条件性敲除系统的非限制实例包括Cre-lox重组系统。Cre-lox重组系统包括Cre重组酶，它是可催化核酸分子中的特异位点(lox位点)之间的核酸序列重组的位点特异性DNA重组酶。使用此系统以产生时序和组织特异性表达的方法在本领域中是已知的。通常，利用侧接目标染色体序列的lox位点来产生基因修饰细胞。包含具有与lox侧接的目标染色体序列的细胞的基因修饰动物然后可与另一种在一种或多种细胞中表达Cre重组酶的基因修饰动物杂交。然后产生包含一种或多种包含与lox侧接的染色体序列的细胞和一种或多种包含Cre重组酶的细胞的子代动物。在包含与lox侧接的染色体序列和Cre重组酶的细胞中，编码目标蛋白质的与lox侧接的染色体序列得以重组，导致编码目标蛋白质的染色体序列缺失或倒位。可按时序并有条件地调控Cre重组酶的表达以实现对编码目标蛋白质的染色体序列的重组进行按时序和有条件的调控。

A.打乱内源性基因座的整合

在另一个实施方案中，本发明的方法可用于整合打乱内源性基因座的突变。例如，染色体序列可通过用外源性序列取代内源性序列来打乱，以使得外源性序列处于内源性启动子的控制下。在这些实施方案中，打乱的内源性序列将不被表达，但是整合的外源性序列将得以表达。外源性序列可为内源性序列的同系物。例如，当内源性序列是非人序列时，外源性序列可为人序列。在一些实施方案中，外源性序列可与其替换的内源性序列无关。例如，内源性序列可用外源性标记取代以使得当内源性启动子具有活性时，标记是可检测的。在一些实施方案中，标记可为可放大标记的可检测信号的酶标记。

另外，在一些实施方案中，本发明的方法可用来以外源性启动子或调控序列取代内源性启动子或其它调控序列。在这些实施方案中，与内源性启动子或调控序列形成对照，基因座的表达模式将由外源性启动子或调控序列来控制。此类外源性启动子或调控序列可为内源性启动子或调控序列的同系物。例如，当内源性序列是非人序列时，外源性序列可为人序列。在一些实施方案中，外源性序列可与其替换的内源性序列无关。

C.外源性核酸序列的整合

另外，代替打乱基因座，本发明的方法可用于在存在或不存在启动子的情况下将外源性序列整合到染色体序列中而不打乱内源性基因座的表达。在一些实施方案中，此类整合可位于“安全港”基因座中，诸如大鼠中的Rosa26基因座(或另一种动物中的等同物)或大鼠中的X染色体上的HPRT基因座(或另一种动物中的等同物)。

在一个实施方案中，可将包含与外源性核酸序列可操作连接的外源性启动子的盒整合到安全港基因座中。在某些实施方案中，外源性启动子可为条件性的。例如，条件性启动子可为组织特异性启动子、器官特异性启动子或细胞类型特异性启动子(诸如干细胞启动子、B细胞启动子、毛发细胞启动子等)或可诱导启动子。如本文所使用的可诱导启动子是只在存在特定物质(诸如抗生素、药物或其它外源性化合物)时具有活性的启动子。在一些实施方案中，包含条件性启动子的盒的整合可用来跟踪细胞谱系。

在另一个实施方案中，可整合外源性核酸序列以充当特定核酸序列的可检测标记。

D.人源化

在另一个实施方案中，基因修饰动物可为包含至少一个染色体整合的编码功能性人蛋白质的序列的“人源化”动物。功能性人类蛋白质可能在基因修饰动物中没有相应直系同源物。另外，产生基因修饰动物的野生型动物可包含与功能性人蛋白质对应的直系同源物。在这种情况下，使“人源化”动物中的直系同源序列失活以使得不产生内源性功能性蛋白质，并且″人源化″动物包含至少一个染色体整合的编码人蛋白质的序列。本领域技术人员应认识到“人源化”动物可通过使敲除动物与包含染色体整合序列的敲入动物杂交来产生。

(g)多个染色体编辑

上述发明的进一步实施方案包括连续地进行本发明的方法，以使得具有一种以上染色体编辑的细胞得以发育。例如，可培养具有第一种编辑的胚胎以产生包含第一种基因组编辑的动物。来源于此动物的胚胎然后可用于本发明的方法中以产生第二种基因组编辑。可重复相同过程以产生具有三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或十种以上基因组编辑的胚胎。

另外，可通过将每种具有针对不同编辑位点的特异性的一种以上锌指核酸酶同时引入来使具有多种基因组编辑的细胞得以发育。也可任选地引入相应数目的供体和/或交换多核苷酸。引入细胞中的锌指核酸酶和任选相应供体或交换多核苷酸的数目可为两种、三种、四种、五种或五种以上。

II.源自本发明的方法的应用

本发明的方法可用于产生包含经编辑染色体序列的动物或细胞。此类动物或细胞可用于几种不同应用，包括例如研究应用、家畜应用、宠物应用或生物分子产生应用。此类应用的非限制性实例在以下(a)-(d)部分中详述。

(a)研究应用

在某些实施方案中，本发明的方法可用于产生可在研究应用中使用的动物或细胞。此类应用可包括疾病模型、药理学模型、发育模型、细胞功能模型和人源化模型，其每一个在下文予以详述。

i.疾病模型

本发明的方法可用于产生可用作疾病模型的动物或细胞。如本文所使用的“疾病”是指受试者的疾病、病症或适应症。例如，在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生在一个或多个与疾病相关的核酸序列中包含染色体编辑的动物或细胞。此类核酸序列可编码疾病相关蛋白质序列或可为疾病相关控制序列。

在一个实施方案中，由本发明的方法产生的动物或细胞可用于通过使用在疾病的研究中通常使用的度量来研究突变对于动物或细胞和疾病发生和/或进展的效应。另外，此类动物或细胞可用于研究药学活性化合物对于疾病的效应。

在另一个实施方案中，由本发明的方法产生的动物或细胞可用于评估潜在基因治疗策略的功效。也就是说，编码与疾病相关的蛋白质的染色体序列可经修饰以使得疾病发生和/或进展得到抑制或降低。尤其是，所述方法包括编辑编码与疾病相关的蛋白质的染色体序列以便可产生改变的蛋白质，并且因此，动物或细胞具有改变的反应。因此，在一些实施方案中，基因修饰动物可与易患疾病的动物相比较以使得可评估基因治疗事件的效应。

在某些实施方案中，本发明的方法可用于产生可用作表A中列出疾病的疾病模型的动物或细胞。此类动物或细胞可在表A列出的基因中包含染色体编辑。在另一个实施方案中，本发明的方法可用于产生可用作表B中列出疾病的疾病模型的动物或细胞。此类动物或细胞可在表B列出的基因中包含染色体编辑。在表B中，疾病/病症/适应症列中的条目后面的六位数字是可在万维网上获得的OMIM号码(Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM(TM).McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine，Johns HopkinsUniversity(Baltimore，MD)and National Center for BiotechnologyInformation，National Library of Medicine(Bethesda，MD)。每一种病症名称后面的圆括号中的数字指示突变是否通过将野生型基因作图(1)，通过将疾病表型本身作图(2)，或这两种方法(3)来定位。例如，“(3)”表示对野生型基因作图，并展示与病症相联系的基因出现突变。

由本发明的方法产生的疾病模型的其它非限制性实例包括帕金森病模型、成瘾模型、炎症模型、心血管疾病模型、阿兹海默病模型、自闭症谱系障碍模型、黄斑退化模型、精神分裂症模型、肿瘤抑制模型、三核苷酸重复病症模型、神经传递病症模型、分泌酶相关病症模型、ALS模型、朊病毒疾病模型、ABC转运蛋白质相关病症模型和免疫缺陷模型。每一个实例在下文更详细地讨论。

A.帕金森病

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与帕金森病(PD)相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

在一些实施方案中，可对一个或多个编码与PD相关的蛋白质或控制序列的染色体序列进行编辑。PD相关蛋白质或控制序列可通常基于PD相关蛋白质或控制序列与PD的实验关联来进行选择。作为非限制性实例，相对于未患有PD的群体，患有PD的群体中的PD相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。作为非限制实例，与帕金森病相关的蛋白质包括但是不限于α-突触核蛋白、DJ-1、LRRK2、PINK1、Parkin、UCHL1、Synphilin-1和NURR1。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究PD中通常使用的措施来研究突变对于动物和PD发展和/或进展的效应。测量和研究动物的PD进展的方法在本领域中是已知的。在研究PD中通常使用的措施可包括而不限于淀粉状蛋白生成或蛋白质聚集、多巴胺应答、神经退化、线粒体相关功能障碍表型的发生，以及功能、病理或生物化学测定。关于PD发展或进展的其它有关指标包括协调、平衡、步态、运动损害、震颤和抽搐、僵直、运动功能减退和认知损害。可与野生型同窝出生仔畜比较来进行此类测定。

B.成瘾

如本文所使用的成瘾定义为脑内奖赏、动机、记忆和各种脑结构中所包含的相关神经元回路的慢性疾病。可经历与成瘾病症相关的功能障碍的脑结构的具体实例包括伏核、腹侧苍白球、背侧丘脑、前额皮质、纹状体、黑质、脑桥网状结构、杏仁核和腹侧被盖区域。这些神经回路的功能障碍可导致成瘾的各种生物、心理、社交和行为症状。

成瘾的生物症状可包括一种或多种成瘾相关蛋白质的过度产生或产生不足；一种或多种成瘾相关蛋白质在脑中的再分布；发展耐受性、逆耐性或对于成瘾物质或脑中的神经递质的效应的敏感性的其它变化；高血压；和戒断症状，诸如失眠、坐立不安、食欲不振、抑郁、虚弱、兴奋性、愤怒、痛苦和渴望。

成瘾的心理症状可取决于特定成瘾物质和成瘾持续时间而变化。成瘾的心理症状的非限制实例包括情绪波动、妄想、失眠、精神病、精神分裂症、心动过速恐慌发作、认知损害和可导致侵略性、强迫性、犯罪和/或无规律行为的急剧人格变化。

成瘾的社交症状可包括自卑、言语敌意、人际交往方式的无知、特定焦虑诸如人群恐怖、僵化的人际行为、行为非常怪异、逆反和个体行为和人际关系的重要问题的认识降低。

成瘾的行为症状的非限制实例包括行为控制损害、不能始终戒除使用成瘾物质、复发和缓解的循环、冒险行为、寻乐行为、猎奇求新行为、寻找娱乐行为和寻找奖赏行为。

成瘾可为通常与摄入成瘾物质相关的物质成瘾。成瘾物质可包括能够横越血脑屏障并暂时改变脑的化学环境的影响精神的物质。成瘾物质的非限制实例包括酒精；阿片类化合物，诸如鸦片和海洛因；镇静剂、催眠或抗焦虑化合物，诸如苯二氮和巴比妥酸盐化合物；可卡因和相关化合物；大麻和相关化合物；安非他明和安非他明样化合物；迷幻剂化合物；吸入剂，诸如胶剂或气雾剂推进剂；苯环利定或苯环利定样化合物；和烟碱。另外，成瘾可为与并非物质相关的冲动相关联的行为成瘾，诸如问题赌博和计算机成瘾。

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个成瘾相关染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

成瘾相关核酸序列是一组与易发展成瘾、出现成瘾、成瘾严重性或其任何组合相关的不同序列。成瘾相关核酸序列可通常基于成瘾相关核酸序列与成瘾病症的实验关联来选择。成瘾相关核酸序列可编码成瘾相关蛋白质或可为成瘾相关控制序列。作为非限制实例，相对于没有成瘾病症的群体，在患有成瘾病症的群体中，成瘾相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

成瘾相关蛋白质的非限制实例包括ABAT(4-氨基丁酸转氨酶)；ACN9(ACN9同系物(酿酒酵母))；ADCYAP1(腺苷酸环化酶活化多肽1)；ADH1B(醇脱氢酶IB(I类)，β多肽)；ADH1C(醇脱氢酶1C(I类)，γ多肽)；ADH4(醇脱氢酶4)；ADH7(醇脱氢酶7(IV类)，μ或σ多肽)；ADORA1(腺苷A1受体)；ADRA1A(肾上腺素，α-1A-，受体)；ALDH2(醛脱氢酶2家族)；ANKK1(锚蛋白重复序列，TaqIA1等位基因)；ARC(活性调控细胞骨架相关蛋白质)；ATF2(促肾上腺皮质激素释放因子)；AVPR1A(精氨酸血管加压素受体1)；BDNF(脑源性神经营养因子)；BMAL1(芳烃受体核转运蛋白样)；CDK5(细胞周期蛋白依赖激酶5)；CHRM2(胆碱能受体，毒蕈碱2)；CHRNA3(胆碱能受体，烟碱，α3)；CHRNA4(胆碱能受体，烟碱，α4)；CHRNA5(胆碱能受体，烟碱，α5)；CHRNA7(胆碱能受体，烟碱，α7)；CHRNB2(胆碱能受体，烟碱，β2)；CLOCK(Clock同系物(小鼠))；CNR1(大麻受体1)；CNR2(大麻受体类型2)；COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)；CREB1(cAMP响应元件结合蛋白1)；CREB2(激活转录因子2)；CRHR1(促肾上腺皮质激素释放激素受体1)；CRY1(隐花色素1)；CSNK1E(酪蛋白激酶1，ε)；CSPG5(硫酸软骨素蛋白多糖5)；CTNNB1(连环蛋白(钙粘蛋白相关蛋白质)，β1，88kDa)；DBI(地西泮(diazepam)结合抑制因子)；DDN(石槲高碱)；DRD1(多巴胺受体D1)；DRD2(多巴胺受体D2)；DRD3(多巴胺受体D3)；DRD4(多巴胺受体D4)；EGR1(早期生长应答1)；ELTD1(EGF，含有蜘蛛毒素亲和蛋白和七跨膜域1)；FAAH(脂肪酸氨化物水解酶)；FOSB(FBJ鼠科骨肉瘤病毒致癌基因同系物)；FOSB(FBJ鼠科骨肉瘤病毒致癌基因同系物B)；GABBR2(γ-氨基丁酸(GABA)B受体，2)；GABRA2(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，α2)；GABRA4(γ-氨基丁酸(GABA)受体，α4)；GABRA6(γ-氨基丁酸(GABA)受体，α6)；GABRB3(γ-氨基丁酸(GABA)受体，α3)；GABRE(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，ε)；GABRG1(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，γ1)；GAD1(谷氨酸脱羧酶1)；GAD2(谷氨酸脱羧酶2)；GAL(甘丙肽前多肽原)；GDNF(源自胶质细胞的神经营养因子)；GRIA1(谷氨酸受体，离子型，AMPA1)；GRIA2(谷氨酸受体，离子型，AMPA2)；GRIN1(谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸盐1)；GRIN2A(谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸盐2)；GRM2(谷氨酸受体，促代谢型2，mGluR2)；GRM5(促代谢型谷氨酸受体5)；GRM6(谷氨酸受体，促代谢型6)；GRM8(谷氨酸受体，促代谢型8)；HTR1B(5-羟色胺(血清素)受体1B)；HTR3A(5-羟色胺(血清素)受体3)；IL1(白细胞介素1)；IL15(白细胞介素15)；IL1A(白细胞介素1α)；IL1B(白细胞介素1β)；KCNMA1(钾大电导钙活化通道，亚科M，α成员1)；LGALS1(凝集素半乳糖苷结合，可溶1)；MAOA(单胺氧化酶)；MAOB(单胺氧化酶B)；MAPK1(促细胞分裂剂活化蛋白激酶1)；MAPK3(促细胞分裂剂活化蛋白激酶3)；MBP(髓鞘碱性蛋白)；MC2R(黑素肾上腺皮质激素受体类型2)；MGLL(单酸甘油酯脂肪酶)；MOBP(髓磷脂相关少突细胞碱性蛋白)；NPY(神经肽Y)；NR4A1(核受体亚科4，组A，成员1)；NR4A2(核受体亚科4，组A，成员2)；NRXN1(轴突蛋白1)；NRXN3(轴突蛋白3)；NTRK2(神经营养酪氨酸激酶，受体，类型2)；NTRK2(酪氨酸激酶B神经营养因子受体)；OPRD1(δ-阿片类受体)；OPRK1(κ-阿片类受体)；OPRM1(μ-阿片类受体)；PDYN(强啡肽)；PENK(脑啡肽)；PER2(周期同系物2(果蝇))；PKNOX2(PBX/有节的1同源盒2)；PLP1(蛋白脂蛋白质1)；POMC(阿黑皮素原)；PRKCE(蛋白激酶C，ε)；PROKR2(前动力蛋白受体2)；RGS9(G蛋白信号转导的调控因子9)；RIMS2(调控突触膜胞吐作用2)；SCN9A(钠通道电压门控类型IXα亚单位)；SLC17A6(溶质载体家族17(钠依赖无机的磷酸酯共转运体)，成员6)；SLC17A7(溶质载体家族17(钠依赖无机的磷酸酯共转运体)，成员7)；SLC1A2(溶质载体家族1(神经胶质高亲和力谷氨酸转运体)，成员2)；SLC1A3(溶解物载体家族1(神经胶质高亲和力谷氨酸转运体)，成员3)；SLC29A1(溶质载体家族29(核苷转运体)，成员1)；SLC4A7(溶质载体家族4，碳酸氢钠共转运体，成员7)；SLC6A3(溶质载体家族6(神经递质转运体，多巴胺)，成员3)；SLC6A4(溶质载体家族6(神经递质转运体，血清素)，成员4)；SNCA(突触核蛋白，α(淀粉样前体的非A4组分))；TFAP2B(转录因子AP-2β)；和TRPV1(瞬时受体电位阳离子通道，亚科V，成员1)。

优选成瘾相关蛋白质可包括ABAT(4-氨基丁酸转氨酶)、DRD2(多巴胺受体D2)、DRD3(多巴胺受体D3)、DRD4(多巴胺受体D4)、GRIA1(谷氨酸受体，离子型，AMPA 1)、GRIA2(谷氨酸受体，离子型，AMPA 2)、GRIN1(谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸1)、GRIN2A(谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸2A)、GRM5(促代谢型谷氨酸受体5)、HTR1B(5-羟色胺(血清素)受体1B)、PDYN(强啡肽)、PRKCE(蛋白激酶C，ε)、LGALS1(凝集素半乳糖苷结合，可溶1)、TRPV1(瞬变受体电位阳离子通道亚科V成员1)、SCN9A(钠通道电压门控类型IXα亚单位)、OPRD1(阿片类受体δ1)、OPRK1(阿片类受体κ1)、OPRM1(阿片类受体μ1)和其任何组合。

在某些实施方案中，通过本发明的方法产生的动物可用作成瘾病症适应症的模型，这是通过将从包含至少一个编码成瘾相关蛋白质的经编辑染色体序列的基因修饰动物获得的测定的测量值与使用野生型动物的测定的测量值比较来进行的。用于评估成瘾病症适应症的测定的非限制实例包括行为测定、生理测定、整体动物测定、组织测定、细胞测定、生物标志物测定及其组合。成瘾病症适应症可自然发生，或可由暴露于外源性物质(诸如成瘾物质或成瘾相关蛋白质)而促进。另外，成瘾病症适应症可由戒断成瘾物质或其它化合物(诸如外源施用的成瘾相关蛋白质)而诱导。

本公开的另一个方面包括评估用于抑制包含至少一个与成瘾相关的经编辑染色体序列的基因修饰动物的成瘾行为和/或减少其戒断症状的治疗的功效的方法。可评估的成瘾治疗包括施用一种或多种新型候选治疗化合物、确定治疗化合物的新型组合、新型治疗方法和其任何组合。新型治疗方法可包括各种药物递送机制、药物疗法中的纳米技术应用、外科手术及其组合。

包含至少一个经编辑成瘾相关蛋白质的基因修饰动物和/或野生型动物的行为测试可用来评估治疗化合物或治疗剂组合的副作用。基因修饰动物和任选地野生型动物可以用治疗化合物或治疗剂组合治疗并且经受行为测试。行为测试可评估行为，包括但不限于学习、记忆、焦虑、抑郁、成瘾和感觉-运动功能。

另一个方面提供评估药剂在动物中的治疗潜力的方法，其可包括接触包含至少一个编码成瘾相关蛋白质的经编辑染色体序列的基因修饰动物，和将选定参数的结果与从未接触相同药剂的野生型动物获得的结果比较。选定参数包括但不限于a)自发行为；b)行为测试期间的表现；c)生理异常；d)组织或细胞的异常；e)生物化学功能；和f)分子结构。

C.炎症

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与炎症相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

在以上实施方案的每一个中，可编辑一个或多个与炎症相关的染色体序列。炎症相关的染色体序列可通常基于炎症相关序列与炎症病症的实验关联来选择。炎症相关序列可编码炎症相关蛋白质或可为炎症相关控制序列。例如，相对于没有炎症病症的群体，在患有炎症病症的群体中，炎症相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

染色体序列可编辑的炎症相关蛋白质的非限制实例包括Ccr2基因编码的单核细胞趋化蛋白-1(MCP1)、Ccr5基因编码的C-C趋化因子受体类型5(CCR5)、Fcgr2b基因编码的IgG受体IIB(FCGR2b，也被称为CD32)、Fcer1g基因编码的FcεR1g(FCER1g)蛋白质，FOXN1基因编码的叉头框N1转录因子(FOXN1)、IFNg基因编码的干扰素-γ(IFN-γ)、IL-4基因编码的白细胞介素4(IL-4)、PRF-1基因编码的穿孔蛋白-1、COX1基因编码的环氧酶1蛋白质(COX1)、COX2基因编码的环氧酶2蛋白质(COX2)、TBX21基因编码的T-盒转录因子(TBX21)蛋白质、SH2B1基因(也被称为SH2BPSM1)编码的含有SH2-BPH域的信号转导介体1蛋白质(SH2BPSM1)、FGFR2基因编码的成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)蛋白质、OCT1基因(也被称为SLC22A1)编码的溶质载体家族22成员1(SLC22A1)蛋白质、PPARA基因编码的过氧化物酶体增殖物活化受体α蛋白质(PPAR-α，也被称为核受体亚科1，组C，成员1；NR1C1)、PTEN基因编码的磷酸酶和张力蛋白同系物蛋白质(PTEN)、IL-1A基因编码的白细胞介素1α(IL-1α)、IL-1B基因编码的白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6基因编码的白细胞介素6(IL-6)、IL-10基因编码的白细胞介素10(IL-10)、IL-12A基因编码的白细胞介素12α(IL-12α)、IL-12B基因编码的白细胞介素12β(IL-12β)、IL-13基因编码的白细胞介素13(IL-13)、IL-17A基因编码的白细胞介素17A(IL-17A，也被称为CTLA8)、IL-17B基因编码的白细胞介素17B(IL-17B)、IL-17C基因编码的白细胞介素17C(IL-17C)、IL-17D基因编码的白细胞介素17D(IL-17D)、IL-17F基因编码的白细胞介素17F(IL-17F)、IL-23基因编码的白细胞介素23(IL-23)、CX3CR1基因编码的趋化因子(C-X3-C基序)受体1蛋白质(CX3CR1)、CX3CL1基因编码的趋化因子(C-X3-C基序)配体1蛋白质(CX3CL1)、RAG1基因编码的重组活化基因1蛋白质(RAG1)、RAG2基因编码的重组活化基因2蛋白质(RAG2)、PRKDC(DNAPK)基因编码的蛋白激酶，DNA活化催化多肽1(PRKDC)、PTPN22基因编码的蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体类型22蛋白质(PTPN22)、TNFA基因编码的肿瘤坏死因子α(TNFα)、NOD2基因(也被称为CARD15)编码的含有核苷酸结合寡聚域的2蛋白质(NOD2)或CTLA4基因编码的细胞毒素T-淋巴细胞抗原4蛋白质(CTLA4，也被称为CD152)。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究炎症中通常使用的措施来研究突变对于动物和炎症发展和/或进展的效应。另外，本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究所述疾病状况或病症中通常使用的措施来研究突变对于与炎症相关蛋白质相关联的疾病状况或病症的进展的效应。可使用的措施的非限制实例包括基因修饰动物的自发行为、行为测试期间的表现、生理异常、对于化合物的差别反应、组织或细胞的异常和基因修饰动物和野生型动物之间的生物化学或分子差异。

D.心血管疾病

心血管疾病通常包括高血压、心脏病发作、心力衰竭和中风和TIA。在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与心血管疾病相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

涉及心血管疾病的任何染色体序列或涉及心血管疾病的任何染色体序列编码的蛋白质可用于本发明的方法中。心血管相关序列可通常基于心血管相关序列与发展心血管疾病的实验关联来选择。心血管相关核酸序列可编码心血管相关蛋白质或可为心血管相关控制序列。例如，相对于没有心血管病症的群体，在患有心血管病症的群体中，心血管相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

举例来说，染色体序列可包括但是不限于，IL1B(白细胞介素1，β)、XDH(黄嘌呤脱氢酶)、TP53(肿瘤蛋白质p53)、PTGIS(前列腺素I2(前列环素)合成酶)、MB(肌红蛋白)、IL4(白细胞介素4)、ANGPT1(血管生成素1)、ABCG8(ATP结合盒，亚科G(WHITE)，成员8)、CTSK(组织蛋白酶K)、PTGIR(前列腺素I2(前列环素)受体(IP))、KCNJ11(钾内向整流性通道，亚科J，成员11)、INS(胰岛素)、CRP(C-反应蛋白质，五聚环蛋白相关)、PDGFRB(源自血小板的生长因子受体，β多肽)、CCNA2(细胞周期蛋白A2)、PDGFB(源自血小板的生长因子β多肽(猿肉瘤病毒(v-sis)致癌基因同系物))、KCNJ5(钾内向整流性通道，亚科J，成员5)、KCNN3(钾中/小电导钙活化通道，亚科N，成员3)、CAPN10(钙蛋白酶10)、PTGES(前列腺素E合成酶)、ADRA2B(肾上腺素，α-2B-，受体)、ABCG5(ATP-结合盒，亚科G(WHITE)，成员5)、PRDX2(过氧化物氧还酶2)、CAPN5(钙蛋白酶5)、PARP14(聚(ADP-核糖)聚合酶家族，成员14)、MEX3C(mex-3同系物C(秀丽隐杆线虫))、ACE血管紧缩素I转化酶(肽基-二肽酶)1)、TNF(肿瘤坏死因子(TNF总科，成员2))、IL6(白细胞介素6(干扰素，β2))、STN(他汀)、SERPINE1(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，分化枝E(连接蛋白，胞浆素原活化体抑制因子类型1)，成员1)、ALB(白蛋白)、ADIPOQ(脂联素，含有C1Q和胶原蛋白域)、APOB(载脂蛋白B(包括Ag(x)抗原))、APOE(载脂蛋白E)、LEP(瘦素)、MTHFR(5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(NADPH))、APOA1(载脂蛋白A-I)、EDN1(内皮素1)、NPPB(利尿钠肽(natriuretic peptide)前体B)、NOS3(氧化氮合成酶3(内皮细胞))、PPARG(过氧化物酶体增殖剂活化受体γ)、PLAT(胞浆素原活化体，组织)、PTGS2(前列腺素-内过氧化物合成酶2(前列腺素G/H合成酶和环氧合酶))、CETP(胆甾醇基酯转移蛋白质，血浆)、AGTR1(血管紧缩素II受体，类型1)、HMGCR(3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶)、IGF1(胰岛素样生长因子1(生长调节素C))、SELE(选择素E)、REN(肾素)、PPARA(过氧化物酶体增殖剂活化受体α)、PON1(对氧磷酶1)、KNG1(激肽原1)、CCL2(趋化因子(C-C基序)配体2)、LPL(脂蛋白脂肪酶)、VWF(血管性血友病因子)、F2(凝血因子II(凝血酶))、ICAM1(细胞间粘附分子1)、TGFB1(转化生长因子，β1)、NPPA(利尿钠肽前体)、IL10(白细胞介素10)、EPO(促红细胞生成素A)、SOD1(过氧化物歧化酶1，可溶)、VCAM1(血管细胞粘附分子1)、IFNG(干扰素，γ)、LPA(脂蛋白，Lp(a))、MPO(髓过氧化物酶)、ESR1(雌激素受体1)、MAPK1(有丝分裂原活化蛋白激酶1)、HP(结合珠蛋白)、F3(凝血因子III(促凝血酶原激酶，组织因子))、CST3(胱抑素C)、COG2(低聚高尔基复合体组分2)、MMP9(基质金属肽酶9(解胶酶B，92kDa解胶酶，92kDa类型IV胶原酶))、SERPINC1(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，分化枝C(抗凝血酶)，成员1)、F8(凝血因子VIII，促凝血组分)、HMOX1(血红素加氧酶(解环)1)、APOC3(载脂蛋白C-III)、IL8(白细胞介素8)、PROK1(前动力蛋白1)、CBS(胱硫酸-β-合成酶)、NOS2(氧化氮合成酶2，可诱导)、TLR4(Toll样受体4)、SELP(选择素P(颗粒膜蛋白质140kDa，抗原CD62))、ABCA1(ATP-结合盒，亚科(ABC1)，成员1)、AGT(血管紧缩素原(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，分化枝A，成员8))、LDLR(低密度脂肪蛋白受体)、GPT(谷丙转氨酶(丙氨酸转氨酶))、VEGFA(血管内皮生长因子A)、NR3C2(核受体亚科3，组C，成员2)、IL18(白细胞介素18(干扰素-γ-诱导因子))、NOS1(氧化氮合成酶1(神经元))、NR3C1(核受体亚科3，组C，成员1(糖皮质激素受体))、FGB(纤维蛋白原β链)、HGF(肝细胞生长因子(肝细胞生长因子A(hepapoietin A)；分散因子))、IL1A(白细胞介素1，α)、RETN(抵抗素)、AKT1(v-akt鼠科胸腺瘤病毒致癌基因同系物1)、LIPC(脂肪酶，肝)、HSPD1(热休克60kDa蛋白质1(伴侣蛋白))、MAPK14(有丝分裂原活化蛋白激酶14)、SPP1(分泌磷蛋白质1)、ITGB3(整联蛋白，β3(血小板糖蛋白IIIa，抗原CD61))、CAT(接触酵素)、UTS2(尾加压素2)、THBD(凝血调节蛋白)、F10(凝血因子X)、CP(血浆铜蓝蛋白(亚铁氧化酶))、TNFRSF11B(肿瘤坏死因子受体总科，成员11b)、EDNRA(内皮素受体类型A)、EGFR(表皮生长因子受体(成红细胞白血病病毒(v-erb-b)致癌基因同系物，鸟类))、MMP2(基质金属肽酶2(解胶酶A，72kDa解胶酶，72kDa类型IV胶原酶))、PLG(纤溶酶原)，NPY(神经肽Y)、RHOD(ras同系物基因家族，成员D)、MAPK8(有丝分裂原活化蛋白激酶8)、MYC(v-myc髓细胞瘤病病毒致癌基因同系物(鸟类))、FN1(纤维连接蛋白1)、CMA1(糜蛋白酶1，肥大细胞)、PLAU(胞浆素原活化体，尿激酶)、GNB3(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，β多肽3)、ADRB2(肾上腺素，β-2-，受体，表面)、APOA5(载脂蛋白A-V)、SOD2(过氧化物歧化酶2，线粒体)、F5(凝血因子V(促凝血球蛋白原，不稳定因子))、VDR(维生素D(1，25-二羟维生素D3)受体)、ALOX5(花生四烯酸5-脂加氧酶)、HLA-DRB1(主要组织相容性复合体，类II，DRβ1)、PARP1(聚(ADP-核糖)聚合酶1)、CD40LG(CD40配体)、PON2(对氧磷酶2)、AGER(晚期糖基化最终产物特异性受体)、IRS1(胰岛素受体底物1)、PTGS1(前列腺素-内过氧化物合成酶1(前列腺素G/H合成酶和环氧合酶))、ECE1(内皮素转化酶1)、F7(凝血因子VII(血清凝血酶原转变加速因子))、IL1RN(白细胞介素1受体拮抗剂)、EPHX2(环氧化物水解酶2，细胞质)、IGFBP1(胰岛素样生长因子结合蛋白1)、MAPK10(有丝分裂原活化蛋白激酶10)、FAS(FAS(TNF受体总科，成员6))、ABCB1(ATP-结合盒，亚科B(MDR/TAP)，成员1)、JUN(jun致癌基因)、IGFBP3(胰岛素样生长因子结合蛋白3)、CD14(CD14分子)、PDE5A(磷酸二酯酶5，cGMP-特异性)、AGTR2(血管紧缩素II受体，类型2)、CD40(CD40分子，TNF受体总科成员5)、LCAT(卵磷脂-胆固醇酰基转移酶)、CCR5(趋化因子(C-C基序)受体5)、MMP1(基质金属肽酶1(间隙胶原酶))、TIMP1(TIMP金属肽酶抑制因子1)、ADM(肾上腺髓质素)、DYT10(张力障碍10)、STAT3(信号转导和转录活化体3(急性相响应因子))、MMP3(基质金属肽酶3(基质分解素1，前白明胶酶))、ELN(弹性蛋白)、USF1(上游转录因子1)、CFH(补体因子H)、HSPA4(热休克70kDa蛋白质4)、MMP12(基质金属肽酶12(巨噬细胞弹性蛋白酶))、MME(膜金属肽链内切酶)、F2R(凝血因子II(凝血酶)受体)、SELL(选择素L)、CTSB(组织蛋白酶B)、ANXA5(膜联蛋白A5)、ADRB1(肾上腺素，β-1-，受体)、CYBA(细胞色素b-245，α多肽)、FGA(纤维蛋白原α链)、GGT1(γ-谷氨酰转移酶1)、LIPG(脂肪酶，内皮)、HIF1A(缺氧诱导因子1，α亚单位(基本螺旋-环-螺旋转录因子))、CXCR4(趋化因子(C-X-C基序)受体4)、PROC(蛋白质C(凝血因子灭活剂VA和VIIIa))、SCARB1(清道夫受体(scavenger receptor)类型B，成员1)、CD79A(CD79a分子，免疫球蛋白相关α)、PLTP(磷脂转移蛋白质)、ADD1(内收蛋白1(α))、FGG(纤维蛋白原γ链)、SAA1(血清淀粉样A1)、KCNH2(钾电压门控通道，亚科H(eag相关)，成员2)、DPP4(二肽基肽酶4)、G6PD(葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶)、NPR1(利尿钠肽受体A/鸟苷酸环化酶(心房利尿钠肽受体A))、VTN(玻连蛋白)、KIAA0101(KIAA0101)、FOS(FBJ鼠科骨肉瘤病毒致癌基因同系物)、TLR2(Toll样受体2)、PPIG(肽酰脯氨酰异构酶G(亲环蛋白G))、IL1R1(白细胞介素1受体，类型I)、AR(雄激素受体)、CYP1A1(细胞色素P450，家族1，亚科，多肽1)、SERPINA1(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，分化枝A(α-1抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)，成员1)、MTR(5-甲基四氢叶酸-高半胱氨酸甲基转移酶)、RBP4(视黄醇结合蛋白4，血浆)、APOA4(载脂蛋白A-IV)、CDKN2A(细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子2A(黑素瘤，p16，抑制CDK4))、FGF2(成纤维细胞生长因子2(碱性))、EDNRB(内皮素受体类型B)、ITGA2(整联蛋白，α2(CD49B，α2亚单位VLA-2受体))、CABIN1(钙调磷酸酶结合蛋白1)、SHBG(性激素结合球蛋白)、HMGB1(高流动性组盒1)、HSP90B2P(热休克蛋白质90kDaβ(Grp94)，成员2(假基因))、CYP3A4(细胞色素P450，家族3，亚科，多肽4)、GJA1(间隙连接蛋白，α1，43kDa)、CAV1(小窝蛋白1，小窝蛋白质，22kDa)、ESR2(雌激素受体2(ERβ))、LTA(淋巴毒素α(TNF总科，成员1))、GDF15(生长分化因子15)、BDNF(源自脑的神经营养因子)、CYP2D6(细胞色素P450，家族2，亚科D，多肽6)、NGF(神经生长因子(β多肽))、SP1(Sp1转录因子)、TGIF1(TGFB诱导的因子同源盒1)、SRC(v-src肉瘤(Schmidt-Ruppin-2)病毒致癌基因同系物(鸟类))、EGF(表皮生长因子(β-尿抑胃素))、PIK3CG(磷酸肌醇-3-激酶，催化，γ多肽)、HLA-A(主要组织相容性复合体，类I)、KCNQ1(钾电压门控通道，KQT样亚科，成员1)、CNR1(大麻素受体1(脑))、FBN1(纤维蛋白1)，CHKA(胆碱激酶α)、BEST1(斑萎蛋白1)、APP(淀粉样β(A4)前体蛋白)、CTNNB1(连环蛋白(钙粘蛋白相关蛋白质)，β1，88kDa)、IL2(白细胞介素2)、CD36(CD36分子(凝血酶敏感蛋白受体))、PRKAB1(蛋白激酶，AMP-活化，β1非催化亚单位)、TPO(甲状腺过氧化物酶)、ALDH7A1(醛脱氢酶7家族，成员A1)、CX3CR1(趋化因子(C-X3-C基序)受体1)、TH(酪氨酸羟化酶)、F9(凝血因子IX)、GH1(生长激素1)、TF(转铁蛋白)、HFE(血色沉着病)、IL17A(白细胞介素17)、PTEN(磷酸酶和张力蛋白同系物)、GSTM1(谷胱甘肽S-转移酶μ1)、DMD(肌营养不良蛋白)、GATA4(GATA结合蛋白4)、F13A1(凝血因子XIII，A1多肽)、TTR(甲状腺素运载蛋白)、FABP4(脂肪酸结合蛋白4，脂肪细胞)、PON3(对氧磷酶3)、APOC1(载脂蛋白C-I)、INSR(胰岛素受体)、TNFRSF1B(肿瘤坏死因子受体总科，成员1B)、HTR2A(5-羟色胺(血清素)受体2A)、CSF3(集落刺激因子3(粒细胞))、CYP2C9(细胞色素P450，家族2，亚科C，多肽9)、TXN(硫氧还蛋白)、CYP11B2(细胞色素P450，家族11，亚科B，多肽2)、PTH(甲状旁腺素)、CSF2(集落刺激因子2(粒细胞-巨噬细胞))、KDR(激酶插入域受体(类型III受体酪氨酸激酶))、PLA2G2A(磷脂酶A2，组IIA(血小板，滑液))、B2M(β-2-微球蛋白)、THBS1(凝血酶敏感蛋白1)、GCG(高血糖素)、RHOA(ras同系物基因家族，成员A)、ALDH2(醛脱氢酶2家族(线粒体))、TCF7L2(转录因子7样2(T-细胞特异性，HMG-盒))、BDKRB2(血管舒缓激肽受体B2)、NFE2L2(核因子(源自红细胞2)样2)、NOTCH1(Notch同系物1，易位相关(果蝇))、UGT1A1(UDP葡萄糖醛酸基转移酶1家族，多肽A1)、IFNA1(干扰素，α1)、PPARD(过氧化物酶体增殖剂活化受体δ)、SIRT1(去乙酰化酶(沉默交配型信息调控2同系物)1(酿酒酵母))、GNRH1(促性腺激素释放激素1(促黄体释放激素))、PAPPA(妊娠相关血浆蛋白质A，冠毛素1)、ARR3(抑制蛋白3，视网膜(X-抑制蛋白))、NPPC(利尿钠肽前体C)、AHSP(α血红蛋白稳定蛋白质)、PTK2(PTK2蛋白质酪氨酸激酶2)、IL13(白细胞介素13)、MTOR(雷帕霉素的机理靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶))、ITGB2(整联蛋白β2(补体组分3受体3和4亚单位))、GSTT1(谷胱甘肽S-转移酶θ1)、IL6ST(白细胞介素6信号转导体(gp130，抑瘤素M型受体))、CPB2(羧肽酶B2(血浆))、CYP1A2(细胞色素P450，家族1，亚科，多肽2)、HNF4A(肝细胞核因子4，α)、SLC6A4(溶质载体家族6(神经递质转运体，血清素)，成员4)、PLA2G6(磷脂酶A2，组VI(细胞质，钙无关))、TNFSF11(肿瘤坏死因子(配体)总科，成员11)、SLC8A1(溶质载体家族8(钠/钙交换剂)，成员1)，F2RL1(凝血因子II(凝血酶)受体样1)、AKR1A1(醛-酮还原酶家族1，成员A1(醛还原酶))、ALDH9A1(醛脱氢酶9家族，成员A1)、BGLAP(骨骼γ-羧基谷氨酸(gla)蛋白质)、MTTP(微粒体甘油三酸酯转移蛋白质)、MTRR(5-甲基四氢叶酸-高半胱氨酸甲基转移酶还原酶)、SULT1A3(磺基转移酶家族，细胞质，1A，苯酚-优选，成员3)、RAGE(肾瘤抗原)、C4B(补体组分4B(Chido血型)、P2RY12(嘌呤受体P2Y，G-蛋白偶联，12)、RNLS(肾酶，FAD-依赖胺氧化酶)、CREB1(cAMP响应元件结合蛋白1)、POMC(阿黑皮素原)、RAC1(ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1(rho家族，小GTP结合蛋白Rac1))、LMNA(核纤层蛋白A/C)、CD59(CD59分子，补体调控蛋白质)、SCN5A(钠通道，电压门控，类型V，α亚单位)、CYP1B1(细胞色素P450，家族1，亚科B，多肽1)、MIF(巨噬细胞迁移抑制因子(糖基化-抑制因子))、MMP13(基质金属肽酶13(胶原酶3))、TIMP2(TIMP金属肽酶抑制因子2)、CYP19A1(细胞色素P450，家族19，亚科A，多肽1)、CYP21A2(细胞色素P450，家族21，亚科A，多肽2)、PTPN22(蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型22(淋巴))、MYH14(肌球蛋白，重链14，非肌肉)、MBL2(甘露糖-结合凝集素(蛋白质C)2，可溶(调理素缺陷))、SELPLG(选择素P配体)、AOC3(胺氧化酶，含有铜的3(血管粘附蛋白质1))、CTSL1(组织蛋白酶L1)、PCNA(增殖细胞核抗原)、IGF2(胰岛素样生长因子2(生长调节素A))、ITGB1(整联蛋白，β1(纤维连接蛋白受体，β多肽，抗原CD29包含MDF2，MSK12))、CAST(钙蛋白酶抑制蛋白)、CXCL12(趋化因子(C-X-C基序)配体12(源自基质细胞的因子1))、IGHE(免疫球蛋白重链恒定ε)、KCNE1(钾电压门控通道，Isk相关家族，成员1)、TFRC(转铁蛋白受体(p90，CD71))、COL1A1(胶原蛋白，类型I，α1)、COL1A2(胶原蛋白，类型I，α2)、IL2RB(白细胞介素2受体，β)、PLA2G10(磷脂酶A2，组X)、ANGPT2(血管生成素2)、PROCR(蛋白质C受体，内皮(EPCR))、NOX4(NADPH氧化酶4)、HAMP(铁调素抗菌肽)、PTPN11(蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型11)、SLC2A1(溶质载体家族2(促进葡萄糖转运体)，成员1)、IL2RA(白细胞介素2受体，α)、CCL5(趋化因子(C-C基序)配体5)、IRF1(干扰素调控因子1)、CFLAR(CASP8和FADD样细胞凋亡调控因子)、CALCA(降血钙素相关多肽α)、EIF4E(真核翻译起始因子4E)、GSTP1(谷胱甘肽S-转移酶π1)、JAK2(Janus激酶2)、CYP3A5(细胞色素P450，家族3，亚科A，多肽5)、HSPG2(硫酸乙酰肝素蛋白多糖2)、CCL3(趋化因子(C-C基序)配体3)、MYD88(髓性分化初级应答基因(88))、VIP(血管活性肠肽)、SOAT1(固醇O-酰基转移酶1)、ADRBK1(肾上腺素，β，受体激酶1)、NR4A2(核受体亚科4，组A，成员2)、MMP8(基质金属肽酶8(中性粒细胞胶原酶))、NPR2(利尿钠肽受体B/鸟苷酸环化酶B(心房利尿钠肽受体B))、GCH1(GTP环化水解酶1)、EPRS(谷氨酰-脯氨酰基-tRNA合成酶)、PPARGC1A(过氧化物酶体增殖剂活化受体γ，共活化剂1α)、F12(凝血因子XII(Hageman因子))、PECAM1(血小板/内皮细胞粘附分子)、CCL4(趋化因子(C-C基序)配体4)、SERPINA3(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，分化枝A(α-1抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)，成员3)、CASR(钙敏感受体)、GJA5(间隙连接蛋白，α5，40kDa)、FABP2(脂肪酸结合蛋白2，肠)、TTF2(转录终止因子，RNA聚合酶II)、PROS1(蛋白质S(α))、CTF1(心肌营养素1)、SGCB(肌聚糖，β(43kDa肌营养不良蛋白相关糖蛋白))、YME1L1(YME1样1(酿酒酵母))、CAMP(卡特兰氏肽抗菌肽)、ZC3H12A(含有锌指CCCH类型的12A)、AKR1B1(醛-酮还原酶家族1，成员B1(醛醣还原酶))、DES(结蛋白)、MMP7(基质金属肽酶7(基质裂解蛋白(matrilysin)，子宫))、AHR(芳烃受体)、CSF1(集落刺激因子1(巨噬细胞))、HDAC9(组蛋白脱乙酰基酶9)、CTGF(结缔组织生长因子、KCNMA1(钾大电导钙-活化通道，亚科M，α成员1)、UGT1A(UDP葡萄糖醛酸基转移酶1家族，多肽A复合体基因座)、PRKCA(蛋白激酶C，α)、COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)、S100B(S100钙结合蛋白B)、EGR1(早期生长应答1)、PRL(催乳激素)、IL15(白细胞介素15)、DRD4(多巴胺受体D4)、CAMK2G(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶IIγ)、SLC22A2(溶质载体家族22(有机阳离子转运体)，成员2)、CCL11(趋化因子(C-C基序)配体11)、PGF(B321胎盘生长因子)、THPO(血小板生成素)、GP6(糖蛋白VI(血小板))、TACR1(速激肽受体1)、NTS(神经降压素)、HNF1A(HNF1同源盒A)、SST(促生长素抑制素)、KCND1(钾电压门控通道，Shal相关亚科，成员1)、LOC646627(磷脂酶抑制因子)、TBXAS1(凝血烷A合成酶1(血小板))、CYP2J2(细胞色素P450，家族2，亚科J，多肽2)、TBXA2R(凝血烷A2受体)、ADH1C(醇脱氢酶1C(类I)，γ多肽)、ALOX12(花生四烯酸12-脂加氧酶)、AHSG(α-2-HS-糖蛋白)、BHMT(甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶)、GJA4(间隙连接蛋白，α4，37kDa)、SLC25A4(溶质载体家族25(线粒体载体；腺嘌呤核苷酸转位蛋白)，成员4)、ACLY(ATP柠檬酸裂解酶)、ALOX5AP(花生四烯酸5-脂加氧酶-活化蛋白质)、NUMA1(核有丝分裂器蛋白质1)、CYP27B1(细胞色素P450，家族27，亚科B，多肽1)、CYSLTR2(半胱氨酰基白三烯受体2)、SOD3(过氧化物歧化酶3，胞外)、LTC4S(白三烯C4合成酶)、UCN(尿皮素)、GHRL(饥饿激素/肥胖抑制素前多肽原)、APOC2(载脂蛋白C-II)、CLEC4A(C-类型凝集素域家族4，成员A)、KBTBD10(kelch重复序列和含有BTB(POZ)域的10)、TNC(腱生蛋白C)、TYMS(胸苷合成酶)、SHC1(SHC(含有Src同源2域)转化蛋白质1)、LRP1(低密度脂肪蛋白受体相关蛋白质1)、SOCS3(细胞因子信号转导的抑制基因3)、ADH1B(醇脱氢酶1B(类I)，β多肽)、KLK3(激肽释放酶相关肽酶3)、HSD11B1(羟基类固醇(11-β)脱氢酶1)、VKORC1(维生素K环氧化物还原酶复合体，亚单位1)、SERPINB2(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，分化枝B(卵白蛋白)，成员2)、TNS1(张力蛋白1)、RNF19A(环指蛋白质19)、EPOR(促红细胞生成素受体)、ITGAM(整联蛋白、αM(补体组分3受体3亚单位))、PITX2(成对样同源异型域2)、MAPK7(有丝分裂原活化蛋白激酶7)、FCGR3A(IgG的Fc片段，低亲和力IIIa，受体(CD16a))、LEPR(瘦素受体)、ENG(内皮因子(endoglin))、GPX1(谷胱甘肽过氧化物酶1)、GOT2(谷氨酸-草酰乙酸转氨酶2，线粒体(天冬氨酸转氨酶2))、HRH1(组胺受体H1)、NR1I2(核受体亚科1，组I，成员2)、CRH(促肾上腺皮质激素释放激素)、HTR1A(5-羟色胺(血清素)受体1)、VDAC1(电压-依赖性阴离子通道1)、HPSE(肝素酶)、SFTPD(表面活性物质蛋白D)、TAP2(转运体2，ATP-结合盒，亚科B(MDR/TAP))、RNF123(环指蛋白质123)、PTK2B(PTK2B蛋白质酪氨酸激酶2β)、NTRK2(神经营养酪氨酸激酶，受体，类型2)、IL6R(白细胞介素6受体)、ACHE(乙酰胆碱脂酶(乙酰胆碱脂酶(Yt血型))、GLP1R(高血糖素样肽1受体)、GHR(生长激素受体)、GSR(谷胱甘肽还原酶)、NQO1(NAD(P)H脱氢酶，醌1)、NR5A1(核受体亚科5，组A，成员1)、GJB2(间隙连接蛋白，β2，26kDa)、SLC9A1(溶质载体家族9(钠/氢交换剂)，成员1)、MAOA(单胺氧化酶)、PCSK9(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/可欣(kexin)类型9)、FCGR2A(IgG的Fc片段，低亲和力IIa，受体(CD32))、SERPINF1(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，分化枝F(α-2抗纤维蛋白溶素，色素上皮衍生因子)，成员1)、EDN3(内皮素3)、DHFR(二氢叶酸还原酶)、GAS6(生长停滞-特异性6)、SMPD1(鞘磷脂磷酸二酯酶1，酸溶酶体)、UCP2(解偶联蛋白质2(线粒体，质子载体))、TFAP2A(转录因子AP-2α(活化增强子结合蛋白2α))、C4BPA(补体组分4结合蛋白，α)、SERPINF2(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，分化枝F(α-2抗纤维蛋白溶素，色素上皮衍生因子)，成员2)、TYMP(胸腺嘧啶磷酸化酶)、ALPP(碱性磷酸酶，胎盘(Regan同功酶))、CXCR2(趋化因子(C-X-C基序)受体2)、SLC39A3(溶质载体家族39(锌转运体)，成员3)、ABCG2(ATP-结合盒，亚科G(WHITE)，成员2)、ADA(腺苷脱氨酶)、JAK3(Janus激酶3)、HSPA1A(热休克70kDa蛋白质1A)、FASN(脂肪酸合成酶)、FGF1(成纤维细胞生长因子1(酸性))、F11(凝血因子XI)、ATP7A(ATP酶，Cu++运送，α多肽)、CR1(补体组分(3b/4b)受体1(Knops血型))、GFAP(神经胶质原纤维酸性蛋白质)、ROCK1(Rho相关，卷曲螺旋含有蛋白激酶1)、MECP2(甲基CpG结合蛋白2(Rett孤独症、痴呆和共济失调综合征))、MYLK(肌球蛋白轻链激酶)、BCHE(丁酰胆碱酯酶)、LIPE(脂肪酶，激素-敏感)、PRDX5(过氧化物氧还酶5)、ADORA1(腺苷A1受体)、WRN(Werner综合征，RecQ解旋酶样)、CXCR3(趋化因子(C-X-C基序)受体3)、CD81(CD81分子)、SMAD7(SMAD家族成员7)、LAMC2(层粘连蛋白，γ2)、MAP3K5(有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5)、CHGA(嗜铬粒蛋白A(甲状旁腺分泌蛋白1))、IAPP(胰岛淀粉样多肽)、RHO(视紫红质)、ENPP1(核苷酸外焦磷酸酶/磷酸二酯酶1)、PTHLH(甲状旁腺素样激素)、NRG1(神经调节蛋白1)、VEGFC(血管内皮生长因子C)、ENPEP(谷氨酰氨肽酶(氨肽酶A))、CEBPB(CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)，β)、NAGLU(N-乙酰葡糖胺糖苷酶，α-)、F2RL3(凝血因子II(凝血酶)受体样3)、CX3CL1(趋化因子(C-X3-C基序)配体1)、BDKRB1(血管舒缓激肽受体B1)、ADAMTS13(具有凝血酶敏感蛋白类型1基序的ADAM金属肽酶，13)、ELANE(弹性蛋白酶，中性粒细胞表达)、ENPP2(核苷酸外焦磷酸酶/磷酸二酯酶2)、CISH(含有细胞因子诱导的SH2的蛋白质)、GAST(胃泌素)、MYOC(肌动蛋白，小梁网可诱导糖皮质激素应答)、ATP1A2(ATP酶，Na+/K+运送，α2多肽)、NF1(神经纤维瘤蛋白1)、GJB1(间隙连接蛋白，β1，32kDa)、MEF2A(肌细胞增强因子2)、VCL(粘着斑蛋白)、BMPR2(骨骼形态发生蛋白质受体，类型II(丝氨酸/苏氨酸激酶))、TUBB(微管蛋白，β)、CDC42(细胞分裂周期42(GTP结合蛋白，25kDa))、KRT18(角蛋白18)、HSF1(热休克转录因子1)、MYB(v-MYB成髓细胞瘤病毒致癌基因同系物(鸟类))、PRKAA2(蛋白激酶，AMP-活化，α2催化亚单位)、ROCK2(Rho相关，含有卷曲螺旋的蛋白激酶2)、TFPI(组织因子途径抑制因子(脂蛋白相关凝血抑制因子))、PRKG1(蛋白激酶，cGMP-依赖性，类型I)、BMP2(骨骼形态发生蛋白质2)、CTNND1(连环蛋白(钙粘蛋白相关蛋白质)，δ1)、CTH(胱硫醚酶(胱硫醚γ-裂解酶))、CTSS(组织蛋白酶S)、VAV2(vav2鸟嘌呤核苷酸交换因子)、NPY2R(神经肽Y受体Y2)、IGFBP2(胰岛素样生长因子结合蛋白2，36kDa)、CD28(CD28分子)、GSTA1(谷胱甘肽S-转移酶α1)、PPIA(肽酰脯氨酰异构酶(亲环蛋白A))、APOH(载脂蛋白H(β-2-糖蛋白I))、S100A8(S100钙结合蛋白A8)、IL11(白细胞介素11)、ALOX15(花生四烯酸15-脂加氧酶)、FBLN1(纤蛋白1)、NR1H3(核受体亚科1，组H，成员3)、SCD(硬脂酰-辅酶A去饱和酶(δ-9-去饱和酶))、GIP(抑胃多肽)、CHGB(嗜铬粒蛋白B(分泌粒蛋白1))、PRKCB(蛋白激酶C，β)、SRD5A1(类固醇-5-α-还原酶，α多肽1(3-氧代-5α-类固醇δ4-脱氢酶α1))、HSD11B2(羟基类固醇(11-β)脱氢酶2)、CALCRL(降血钙素受体样)、GALNT2(UDP-N-乙酰-α-D-氨基半乳糖：多肽N-乙酰氨基半乳糖转移酶2(GalNAc-T2))、ANGPTL4(血管生成素样4)、KCNN4(钾中/小电导钙-活化通道，亚科N，成员4)、PIK3C2A(磷酸肌醇-3-激酶，类2，α多肽)、HBEGF(肝素-结合EGF样生长因子)、CYP7A1(细胞色素P450，家族7，亚科A，多肽1)、HLA-DRB5(主要组织相容性复合体，类II，DRβ5)、BNIP3(BCL2/腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3)、GCKR(葡糖激酶(己糖激酶4)调控因子)、S100A12(S100钙结合蛋白A12)、PADI4(肽基精氨酸脱亚胺酶，类型IV)、HSPA14(热休克70kDa蛋白质14)、CXCR1(趋化因子(C-X-C基序)受体1)、H19(H19，印迹母系表达转录产物(非蛋白质编码))、KRTAP19-3(角蛋白相关蛋白质19-3)、IDDM2(胰岛素依赖性糖尿病2)、RAC2(ras相关C3肉毒杆菌毒素底物2(rho家族，小GTP结合蛋白Rac2))、RYR1(兰尼碱受体1(骨骼))、CLOCK(clock同系物(小鼠))、NGFR(神经生长因子受体(TNFR总科，成员16))、DBH(多巴胺β-羟化酶(多巴胺β-单加氧酶))、CHRNA4(胆碱能受体，烟碱，α4)、CACNA1C(钙通道，电压-依赖性，L类型，α1C亚单位)、PRKAG2(蛋白激酶，AMP-活化，γ2非催化亚单位)、CHAT(胆碱乙酰转移酶)、PTGDS(前列腺素D2合成酶21kDa(脑))、NR1H2(核受体亚科1，组H，成员2)、TEK(TEK酪氨酸激酶，内皮)、VEGFB(血管内皮生长因子B)、MEF2C(肌细胞增强因子2C)、MAPKAPK2(有丝分裂原活化蛋白激酶-活化蛋白激酶2)、TNFRSF11A(肿瘤坏死因子受体总科，成员11a，NFKB活化体)、HSPA9(热休克70kDa蛋白质9(mortalin))、CYSLTR1(半胱氨酰基白三烯受体1)、MAT1A(甲硫氨酸腺苷转移酶I，α)、OPRL1(麻醉剂受体样1)、IMPA1(肌醇(肌肉)-1(或4)-单磷酸酶1)、CLCN2(氯化物通道2)、DLD(二氢硫辛酰胺脱氢酶)、PSMA6(蛋白酶(前体，巨蛋白因子)亚单位，α类型，6)、PSMB8(蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，β类型，8(大多功能肽酶7))、CHI3L1(几丁酶3样1(软骨糖蛋白-39))、ALDH1B1(醛脱氢酶1家族，成员B1)、PARP2(聚(ADP-核糖)聚合酶2)、STAR(类固醇急性调控蛋白质)、LBP(脂多糖类结合蛋白)、ABCC6(ATP-结合盒，亚科C(CFTR/MRP)，成员6)、RGS2(G-蛋白质信号转导调控因子2，24kDa)、EFNB2(蝶素-B2)、GJB6(间隙连接蛋白，β6，30kDa)、APOA2(载脂蛋白A-II)、AMPD1(腺苷一磷酸脱氨酶1)、DYSF(dysferlin蛋白，肢带肌营养不良2B(常染色体隐性))、FDFT1(法尼基-二磷酸法尼基转移酶1)、EDN2(内皮素2)、CCR6(趋化因子(C-C基序)受体6)、GJB3(间隙连接蛋白，β3，31kDa)、IL1RL1(白细胞介素1受体样1)、ENTPD1(外核苷三磷酸二磷酸水解酶1)、BBS4(Bardet-Biedl综合征44)、CELSR2(钙粘蛋白，EGFLAG七跨膜区G-类型受体2(火烈鸟同系物，果蝇))、F11R(F11受体)、RAPGEF3(Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)3)、HYAL1(透明质酸氨基葡糖苷酶1)、ZNF259(锌指蛋白259)、ATOX1(ATX1抗氧化蛋白质1同系物(酵母))、ATF6(活化转录因子6)、KHK(己酮糖激酶(果糖激酶))、SAT1(精脒/精胺N1-乙酰转移酶1)、GGH(γ-谷氨酰水解酶(结合酶，叶酰聚γ-谷氨酰水解酶))、TIMP4(TIMP金属肽酶抑制因子4)、SLC4A4(溶质载体家族4，碳酸氢钠共转运体，成员4)、PDE2A(磷酸二酯酶2，cGMP-刺激)、PDE3B(磷酸二酯酶3B，cGMP-抑制)、FADS1(脂肪酸去饱和酶1)、FADS2(脂肪酸去饱和酶2)、TMSB4X(胸腺素β4，X-连锁)、TXNIP(硫氧还蛋白相互作用蛋白质)、LIMS1(LIM和衰老细胞抗原样域1)、RHOB(ras同系物基因家族，成员B)、LY96(淋巴细胞抗原96)、FOXO1(叉头框O1)、PNPLA2(含有patatin样磷脂酶域2)、TRH(促甲状腺激素释放激素)、GJC1(间隙连接蛋白，γ1，45kDa)、SLC17A5(溶质载体家族17(阴离子/糖转运体)，成员5)、FTO(脂肪量和肥胖症相关)、GJD2(间隙连接蛋白，δ2，36kDa)、PSRC1(富含脯氨酸/丝氨酸的卷曲螺旋1)、CASP12(半胱天冬酶12(基因/假基因))、GPBAR1(G蛋白质偶联胆酸受体1)、PXK(含有PX域的丝氨酸/苏氨酸激酶)、IL33(白细胞介素33)、TRIB1(tribbles同系物1(果蝇))、PBX4(前B细胞白血病同源盒4)、NUPR1(核蛋白质，转录调控因子，1)、15-Sep(15kDa硒蛋白)、CILP2(软骨中间层蛋白质2)、TERC(未端酶RNA组分)、GGT2(γ-谷氨酰转移酶2)、MT-CO1(线粒体编码细胞色素C氧化酶I)和UOX(尿酸盐氧化酶，假基因)。

在另一个实施方案中，染色体序列可进一步选自Pon1(对氧磷酶1)、LDLR(LDL受体)、ApoE(载脂蛋白E)、Apo B-100(载脂蛋白B-100)、ApoA(载脂蛋白(a))、ApoA1(载脂蛋白A1)、CBS(胱硫醚B-合成酶)、糖蛋白IIb/IIb、MTHRF(5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(NADPH)及其组合。在一个重复中，涉及心血管疾病的染色体序列和染色体序列编码的蛋白质可选自Cacna1C、Sod1、Pten、Ppar(α)、ApoE、瘦素及其组合。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究心血管疾病中通常使用的度量来研究突变对于动物和心血管疾病发展和/或进展的效应。例如，合适的疾病度量可包括可使用任何许多熟知的诊断测试或测定来评估的行为、电生理学、神经化学、生物化学或细胞功能障碍。

E.阿兹海默病

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与阿兹海默病(AD)相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

在一些实施方案中，一个或多个与AD相关的染色体序列可经编辑。AD相关核酸序列可通常基于AD相关核酸序列与AD病症的实验关联来选择。AD相关核酸序列可编码AD相关蛋白质或可为AD相关控制序列。例如，相对于没有AD病症的群体，在患有AD病症的群体中，AD相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

作为非限制实例，与AD相关的蛋白质包括但不限于VLDLR基因编码的极低密度脂蛋白受体蛋白(VLDLR)、UBA1基因编码的泛素样修饰因子活化酶1(UBA1)、UBA3基因编码的NEDD8-活化酶E1催化亚单位蛋白质(UBE1C)、AQP1基因编码的水通道蛋白1蛋白质(AQP1)、UCHL1基因编码的泛素羧基-终端酯酶L1蛋白质(UCHL1)、UCHL3基因编码的泛素羧基-终端水解酶同功酶L3蛋白质(UCHL3)、UBB基因编码的泛素B蛋白质(UBB)、MAPT基因编码的微管相关蛋白质τ(MAPT)、PTPRA基因编码的蛋白质酪氨酸磷酸酶受体类型A蛋白质(PTPRA)、PICALM基因编码的磷脂酰肌醇结合网格蛋白装配蛋白质(PICALM)、CLU基因编码的丛生蛋白(又称载脂蛋白J)、PSEN1基因编码的早老素1蛋白质、PSEN2基因编码的早老素2蛋白质、SORL1基因编码的含有分拣蛋白相关受体L(DLR类)A重复序列蛋白质(SORL1)的蛋白质、APP基因编码的淀粉样前体蛋白(APP)、APOE基因编码的载脂蛋白E前体(APOE)或BDNF基因编码的源自脑的神经营养因子(BDNF)或其组合。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究AD中通常使用的度量来研究突变对于动物和AD发展和/或进展的效应。在研究AD中通常使用的度量包括而不限于学习与记忆、焦虑、抑郁、成瘾和感觉-运动功能，以及功能、病理、代谢或生物化学测定。本领域技术人员熟悉AD的其它合适度量或指标。通常，可与野生型同窝出生仔畜比较来进行此类测量。

行为的其它度量可包括评估自发行为。自发行为可使用本领域中已知的自发行为观察的任何一种或多种方法来评估。通常，可观察动物的己知行为集合中的任何自发行为，包括运动、姿势、社会相互作用、养育、睡眠、眨眼、进食、饮用、排尿、排便、交配和攻击。量化小鼠和大鼠自发行为的一系列广泛观察在本领域中是熟知的，包括但不限于家笼观察，诸如体位、呼吸、紧张的不自主运动、不正常的运动行为诸如踱步或摇摆、紧张症行为、发声、眼睑闭合、交配频率、转轮行为、筑巢和攻击性相互作用的频率。

在另一个实施方案中，本发明的动物可用于使用在研究所述疾病状况或病症中通常使用的度量来研究突变对于除AD以外但是还与AD相关蛋白质有关的疾病状况或病症的进展的效应。可与AD相关蛋白质有关的除AD以外的疾病状况或病症的非限制实例包括痴呆、先天性小脑运动失调、智力低下诸如学习与记忆缺陷、无脑回、tau蛋白病变或纤维化、淀粉样变性、神经退化、震颤麻痹、进行性核上麻痹、Pick病、雄性不育、前列腺和乳癌、鳞状细胞癌、淋巴瘤、白血病和动脉硬化症。

另一个方面包括评估潜在基因治疗策略功效的方法。也就是说，编码与AD相关的蛋白质的染色体序列可经修饰以使得与未经处理动物相比，基因修饰动物可对于AD发展和/或进展具有改变的应答。换一种方式说，使动物易患AD的突变基因可通过基因疗法来“矫正”。

F.自闭症谱系障碍

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与自闭症谱系障碍(ASD)相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

在以上实施方案的每一个中，可编辑一个或多个与ASD相关的染色体序列。ASD相关蛋白质或控制序列可通常基于蛋白质或控制序列与ASD发病率或适应症的实验关联来选择。例如，相对于没有ASD的群体，在患有ASD的群体中，与ASD相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

染色体序列经编辑的与ASD相关蛋白质的身份可能并且将会变化。在优选实施方案中，染色体序列经编辑的与ASD相关蛋白质可为BZRAP1基因编码的苯二氮卓受体(周围)相关蛋白质1(BZRAP1)、AFF2基因(也被称为MFR2)编码的AF4/FMR2家族成员2蛋白质(AFF2)、FXR1基因编码的脆性X智力低下常染色体同系物1蛋白质(FXR1)、FXR2基因编码的脆性X智力低下常染色体同系物2蛋白质(FXR2)、MDGA2基因编码的含有MAM域的糖基磷脂酰肌醇锚固2蛋白质(MDGA2)、MECP2基因编码的甲基CpG结合蛋白2(MECP2)、MGLUR5-1基因(也被称为GRM5)编码的促代谢型谷氨酸受体5(MGLUR5)、NRXN1基因编码的轴突蛋白1蛋白质或SEMA5A基因编码的脑信号蛋白-5蛋白质(SEMA5A)。

经编辑或整合的染色体序列可经修饰以编码与ASD相关的改变蛋白质。与ASD相关蛋白质中的突变的非限制实例包括其中用谷氨酰胺置换位置18的亮氨酸的轴突蛋白1中的L18Q突变、其中用半胱氨酸置换位置451的精氨酸的神经连接蛋白3中的R451C突变、其中用色氨酸置换位置87的精氨酸的神经连接蛋白4中的R87W突变和气质那个用缬氨酸置换位置425的异亮氨酸的血清素转运体中的I425V突变。ASD相关染色体序列中的许多其它突变和染色体重排已与ASD相关联并且在本领域中是已知的。参见例如Freitag等(2010)Eur.Child.Adolesc.Psychiatry 19：169-178，和Bucan等(2009)PLoS Genetics 5：e1000536，所述参考的公开内容以引用方式并入本文。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究ASD中通常使用的度量来研究突变对于动物和ASD发展和/或进展的效应。

G.黄斑退化

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与黄斑退化(MD)相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

在以上实施方案的每一个中，可编辑一个或多个与MD相关的染色体序列。MD相关蛋白质或控制序列可通常基于与MD相关蛋白质与MD病症的实验关联来选择。例如，相对于没有MD病症的群体，在患有MD病症的群体中，与MD相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

染色体序列经编辑的与MD相关蛋白质的身份可能并且将会变化。在优选实施方案中，染色体序列经编辑的与MD相关蛋白质可为ATP-结合盒、ABCR基因编码的亚科(ABC1)成员4蛋白质(ABCA4)、APOE基因编码的载脂蛋白E蛋白质(APOE)、(CCL2)CCL2基因编码的趋化因子(C-C基序)配体2蛋白质、CCR2基因编码的趋化因子(C-C基序)受体2蛋白质(CCR2)、CP基因编码的血浆铜蓝蛋白蛋白质(CP)、CTSD基因编码的组织蛋白酶D蛋白质(CTSD)或TIMP3基因编码的金属蛋白酶抑制因子3蛋白质(TIMP3)。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的基因修饰动物可用于通过使用在研究MD中通常使用的度量来研究突变对于MD进展的效应。另外，本发明的方法产生的基因修饰动物可用于通过使用在研究所述疾病状况或病症中通常使用的度量来研究突变对于与MD相关蛋白质相关联的疾病状况或病症的进展的效应。可使用的度量的非限制实例包括玻璃膜疣堆积、脂褐素堆积、布鲁赫膜增厚、视网膜退化、脉络膜新血管形成、对于化合物的差别反应、组织或细胞异常、基因修饰动物和野生型动物之间的生物化学或分子差异或其组合。

H.精神分裂症

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与精神分裂症相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

在以上实施方案的每一个中，可编辑一个或多个与精神分裂症相关的染色体序列。精神分裂症相关蛋白质或控制序列可通常基于与精神分裂症相关蛋白质与精神分裂症发展或进展的实验关联来选择。例如，相对于没有精神分裂症的群体，在患有精神分裂症的群体中，与精神分裂症相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。与精神分裂症相关染色体序列的示例性非限制实例包括NRG1、ErbB4、CPLX1、TPH1、TPH2、NRXN1、GSK3A、BDNF、DISC1、GSK3B及其组合，其每一个在下文更详细描述。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究MD中通常使用的度量来研究突变对于动物和MD发展和/或进展的效应。

精神分裂症或相关病症的发病或适应症可在基因修饰动物中自然发生。另外，精神分裂症或相关病症的发病或适应症可由暴露于破坏性药剂而促成。破坏性药剂的非限制实例包括诸如任何如上所述的与精神分裂症相关蛋白质、药物、毒素、化学品、活化逆转录病毒和环境压力。环境压力的非限制实例包括强迫游泳、冷水游泳、平台振荡器刺激、高声噪音和束缚应激。

I.肿瘤抑制

肿瘤抑制基因是其蛋白质产物保护细胞免于发展为癌症的基因。肿瘤抑制基因的突变可引起其蛋白质产物的保护功能损失或降低，从而增加形成导致癌症的肿瘤形成的可能性，通常还有其它基因变化。肿瘤抑制基因编码的蛋白质对于细胞周期调控具有消除或抑制的效应或促进细胞凋亡，并且有时两种效应都有。肿瘤抑制蛋白质涉及阻遏细胞周期继续所必需的基因；将细胞周期与DNA损伤联系起来以使得细胞周期可继续；如果损伤不能修复就启动细胞凋亡；并且涉及细胞粘附以防止肿瘤扩散，从而防止接触抑制所引起的损失并抑制转移。

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与肿瘤抑制相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

在以上实施方案的每一个中，可编辑一个或多个与肿瘤抑制相关的染色体序列。肿瘤抑制相关蛋白质或控制序列可通常基于目标蛋白质与癌症的实验关联来选择。例如，相对于没有精神癌症的群体，在患有癌症的群体中，与肿瘤抑制相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

举例来说，涉及肿瘤抑制的蛋白质可包括但不限于TNF(肿瘤坏死因子(TNF总科，成员2))、TP53(肿瘤蛋白质p53)、ERBB2(v-erb-b2成红细胞白血病病毒致癌基因同系物2，神经/成胶质细胞瘤衍生致癌基因同系物(鸟类))、FN1(纤维连接蛋白1)、TSC1(结节性脑硬化1)、PTGS2(前列腺素-内过氧化物合成酶2(前列腺素G/H合成酶和环氧合酶))、PTEN(磷酸酶和张力蛋白同系物)、PCNA(增殖细胞核抗原)、COL18A1(胶原蛋白，类型XVIII，α1)、TSSC4(肿瘤抑制可转移候选基因4)、JUN(jun致癌基因)、MAPK8(有丝分裂原活化蛋白激酶8)、TGFB1(转化生长因子，β1)、IL6(白细胞介素6(干扰素，β2))、IFNG(干扰素，γ)、BRCA1(乳腺癌1，早发)、TSPAN32(四旋蛋白32)、BCL2(B细胞CLL/淋巴瘤2)、NF2(神经纤维瘤蛋白2(merlin))、GJB1(间隙连接蛋白，β1，32kDa)、MAPK1(有丝分裂原活化蛋白激酶1)、CD44(CD44分子(印度血型))、PGR(助孕激素受体)、TNS1(张力蛋白1)、PROK1(前动力蛋白1)、SIAH1(七于absentia同系物1(果蝇))、ENG(内皮糖蛋白)、TP73(肿瘤蛋白质p73)、APC(腺瘤息肉病大肠杆菌)、BAX(BCL2相关X蛋白质)、SRC(v-src肉瘤(Schmidt-Ruppin A-2)病毒致癌基因同系物(鸟类))、VHL(von Hippel-Lindau肿瘤抑制基因)、FHIT(脆性组氨酸三联体基因)、NFKB1(B-细胞1中的κ轻链多肽基因增强子的核因子)、IFNA1(干扰素，α1)、TGFBR1(转化生长因子，β受体1)、PRKCD(蛋白激酶C，δ)、TGIF1(TGFB诱导因子同源盒1)、DLC1(肝癌中缺失1)、SLC22A18(溶质载体家族22，成员18)、VEGFA(血管内皮生长因子A)、MME(膜金属-肽链内切酶)、IL3(白细胞介素3(集落-刺激因子，多样))、MKI67(单克隆抗体Ki-67识别抗原)、HSPD1(热休克60kDa蛋白质1(伴侣蛋白))、HSPB1(热休克27kDa蛋白质1)、HSP90B2P(热休克蛋白质90kDaβ(Grp94)，成员2(假基因))、MBL2(甘露糖-结合凝集素(蛋白质C)2，可溶(调理素缺陷))、ZFYVE9(锌指，含有FYVE域9)、TERT(未端酶逆转录酶)、PML(早幼粒细胞白血病)、SKP2(S-相激酶相关蛋白质2(p45))、CYCS(细胞色素C，体细胞)、MAPK10(有丝分裂原活化蛋白激酶10)、PAX7(成对盒7)、YAP1(Yes相关蛋白质1)、PARP1(聚(ADP-核糖)聚合酶1)、MIR34A(小分子RNA34)、PRKCA(蛋白激酶C，α)、FAS(FAS(TNF受体总科，成员6))、SYK(脾酪氨酸激酶)、GSK3B(肝糖合成酶激酶3β)、PRKCE(蛋白激酶C，ε)、CYP19A1(细胞色素P450，家族19，亚科A，多肽1)、ABCB1(ATP-结合盒，亚科B(MDR/TAP)，成员1)、NFKBIA(B-细胞抑制因子α中的κ轻链多肽基因增强子的核因子)、RUNX1(侏儒相关转录因子1)、PRKCG(蛋白激酶C，γ)、RELA(v-rel网状内皮组织增殖病毒致癌基因同系物A(鸟类))、PLAU(纤溶酶原活化体，尿激酶)、BTK(Bruton无γ球蛋白血症酪氨酸激酶)、PRKCB(蛋白激酶C，β)、CSF1(集落刺激因子1(巨噬细胞))、POMC(阿黑皮素原)、CEBPB(CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)，β)、ROCK1(Rho相关，含有卷曲螺旋的蛋白激酶1)、KDR(激酶插入域受体(a类型III受体酪氨酸激酶))、NPM1(核磷蛋白(核仁磷蛋白质B23，核基质蛋白))、ROCK2(Rho相关，含有卷曲螺旋的蛋白激酶2)、PRKAB1(蛋白激酶，AMP-活化，β1非催化亚单位)、BAK1(BCL2-拮抗体/杀伤1)、AURKA(aurora激酶)、NTN1(神经生长因子1)、FLT1(fms相关酪氨酸激酶1(血管内皮生长因子/血管通透性因子受体))、NBN(断蛋白)、DNM3(发动蛋白3)、PRDM10(PR域含有10)、PAX5(成对盒5)、EIF4G1(真核转译起始因子4γ，1)、KAT2B(K(赖氨酸)乙酰转移酶2B)、TIMP3(TIMP金属肽酶抑制因子3)、CCL22(趋化因子(C-C基序)配体22)、GRIN2B(谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸2B)、CD81(CD81分子)、CCL27(趋化因子(C-C基序)配体27)、MAPK11(有丝分裂原活化蛋白激酶11)、DKK1(dickkopf同系物1(非洲爪蟾))、HYAL1(透明质酸氨基葡糖苷酶1)、CTSL1(组织蛋白酶L1)、PKD1(多囊性肾病1(常染色体显性))、BUB1B(不受苯并咪唑类1同系物β抑制的芽殖(酵母))、MPP1(膜蛋白质，棕榈酰化1，55kDa)、SIAH2(七于absentia同系物2(果蝇))、DUSP13(双重特异性磷酸酶13)、CCL21(趋化因子(C-C基序)配体21)、RTN4(网状蛋白4)、SMO(平滑同系物(果蝇))、CCL19(趋化因子(C-C基序)配体19)、CSTF2(裂解刺激因子，3\′前RNA，亚单位2，64kDa)、RSF1(重塑和间隔因子1)、EZH2(zeste同系物2的增强子(果蝇))、AK1(腺苷酸激酶1)、CKM(肌酸激酶，肌肉)、HYAL3(透明质酸氨基葡糖苷酶3)、ALOX15B(花生四烯酸15-脂加氧酶，类型B)、PAG1(磷蛋白质相关鞘糖脂微区1)、MIR21(小分子RNA21)、S100A2(S100钙结合蛋白A2)、HYAL2(透明质酸氨基葡糖苷酶2)、CSTF1(裂解刺激因子，3\′前RNA，亚单位1，50kDa)、PCGF2(多梳蛋白组环指2)、THSD1(凝血酶敏感蛋白，类型I，含有域1)、HOPX(HOP同源盒)、SLC5A8(溶质载体家族5(碘化物转运体)，成员8)、EMB(embigin同系物(小鼠))、PAX9(成对盒9)、ARMCX3(含有犰狳重复序列，X-连锁3)、ARMCX2(含有犰狳重复序列，X-连锁2)、ARMCX1(含有犰狳重复序列，X-连锁1)、RASSF4(Ras关联(RalGDS/AF-6)域家族成员4)、MIR34B(小分子RNA34b)、MIR205(小分子RNA205)、RB1(视网膜母细胞瘤1)、DYT10(张力异常10)、CDKN2A(细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制因子2(黑素瘤，p16，抑制CDK4))、CDKN1A(细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制因子1(p21，Cip1))、CCND1(细胞周期蛋白D1)、AKT1(v-akt鼠科胸腺瘤病毒致癌基因同系物1)、MYC(v-myc髓细胞瘤病病毒致癌基因同系物(鸟类))、CTNNB1(连环蛋白(钙粘蛋白相关蛋白质)，β1，88kDa)、MDM2(Mdm2p53结合蛋白同系物(小鼠))、SERPINB5(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，分化枝B(卵白蛋白)，成员5)、EGF(表皮生长因子(β-尿抑胃素))、FOS(FBJ鼠科骨肉瘤病毒致癌基因同系物)、NOS2(氧化氮合成酶2，可诱导)、CDK4(细胞周期蛋白-依赖性激酶4)、SOD2(过氧化物歧化酶2，线粒体)、SMAD3(SMAD家族成员3)、CDKN1B(细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制因子1B(p27，Kip1))、SOD1(过氧化物歧化酶1，可溶)、CCNA2(细胞周期蛋白A2)、LOX(赖氨酸氧化酶)、SMAD4(SMAD家族成员4)、HGF(肝细胞生长因子(肝细胞生长素A；分散因子))、THBS1(凝血酶敏感蛋白1)、CDK6(细胞周期蛋白-依赖性激酶6)、ATM(共济失调毛细血管扩张突变)、STAT3(信号转导和转录活化体3(急性相响应因子))、HIF1A(缺氧诱导因子1，α亚单位(基本螺旋-环-螺旋转录因子))、IGF1R(胰岛素样生长因子1受体)、MTOR(雷帕霉素的机理靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶))、TSC2(结节性脑硬化2)、CDC42(细胞分裂周期42(GTP结合蛋白，25kDa))、ODC1(鸟氨酸脱羧酶1)、SPARC(分泌蛋白质，酸性，富含半胱氨酸(骨连接素))、HDAC1(组蛋白脱乙酰基酶1)、CDK2(细胞周期蛋白-依赖激酶2)、BARD1(BRCA1相关RING域1)、CDH1(钙粘蛋白1，类型1，E-钙粘蛋白(上皮))、EGR1(早期生长应答1)、INSR(胰岛素受体)、IRF1(干扰素调控因子1)、PHB(抗增殖蛋白)、PXN(桩蛋白)、HSPA4(热休克70kDa蛋白质4)、TYR(酪氨酸酶(眼睑白化病IA))、CAV1(小窝蛋白1，小窝蛋白质，22kDa)、CDKN2B(细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制因子2B(p15，抑制CDK4))、FOXO3(叉头框O3)、HDAC9(组蛋白脱乙酰基酶9)、FBXW7(F-盒和含有WD重复域7)、FOXO1(叉头框O1)、E2F1(E2F转录因子1)、STK11(丝氨酸/苏氨酸激酶11)、BMP2(骨骼形态发生蛋白质2)、HSP90AA1(热休克蛋白质90kDa α(细胞质)，类A成员1)、HNF4A(肝细胞核因子4，α)、CAMK2G(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶IIγ)、TP53BP1(肿瘤蛋白质p53结合蛋白1)、CRYAB(晶体蛋白，αB)、HMGCR(3-羟基-3-甲基戊二酸基-辅酶A还原酶)、PLAUR(纤溶酶原活化体，尿激酶受体)、MCL1(骨髓细胞白血病序列1(BCL2相关))、NOTCH1(Notch同系物1，易位相关(果蝇))、RASSF1(Ras关联(RalGDS/AF-6)域家族成员1)、GSN(凝溶胶蛋白)、CADM1(细胞粘附分子1)、ATF2(活化转录因子2)、IFNB1(干扰素，β1，成纤维细胞)、DAPK1(死亡相关蛋白激酶1)、CHFR(含叉头和环指域检控点基因)、KITLG(KIT配体)、NDUFA13(NADH脱氢酶(泛醌)1α子复合体，13)、DPP4(二肽基-肽酶4)、GLB1(半乳糖苷酶，β1)、IKZF1(IKAROS家族锌指1(Ikaros))、ST5(抑制致肿瘤性5)、TGFA(转化生长因子，α)、EIF4EBP1(真核翻译起始因子4E结合蛋白1)、TGFBR2(转化生长因子，β受体II(70/80kDa))、EIF2AK2(真核翻译起始因子2-α激酶2)、GJA1(间隙连接蛋白，α1，43kDa)、MYD88(髓性分化初级应答基因(88))、IFI27(干扰素，α-可诱导蛋白质27)、RBMX(RNA结合基序蛋白质，X-连锁)、EPHA1(EPH受体A1)、TWSG1(扭转原肠胚形成同系物1(果蝇))、H2AFX(H2A组蛋白家族，成员X)、LGALS3(凝集素，半乳糖苷-结合，可溶，3)、MUC3A(粘蛋白3，细胞表面相关)、ILK(整联蛋白-连锁激酶)、APAF1(凋亡肽酶活化因子1)、MAOA(单胺氧化酶A)、ERBB3(v-erb-b2成红细胞白血病病毒致癌基因同系物3(鸟类))、EIF2S1(真核转译起始因子2，亚单位1α，35kDa)、PER2(周期同系物2(果蝇))、IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)、KDM5B(赖氨酸(K)-特异性脱甲基酶5B)、SMARCA4(SWI/SNF相关，基质相关，染色质的肌动蛋白依赖性调控因子，亚科a，成员4)、NME1(非转移性细胞1，蛋白质(NM23A)表达)、F2RL1(凝血因子II(凝血酶)受体样1)、ZFP36(锌指蛋白质36，C3H类型，同系物(小鼠))、HSPA8(热休克70kDa蛋白质8)、WNT5A(无翅-类型MMTV整合位点家族，成员5)、ITGB4(整联蛋白，β4)、RARB(维甲酸受体，β)、VEGFC(血管内皮生长因子C)、CCL20(趋化因子(C-C基序)配体20)、EPHB2(EPH受体B2)、CSNK2A1(酪蛋白激酶2，α1多肽)、PSMD9(蛋白酶(前体，巨蛋白因子)26S亚单位，非-ATP酶，9)、SERPINB2(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，分化枝B(卵白蛋白)，成员2)、RHOB(ras同系物基因家族，成员B)、DUSP6(双重特异性磷酸酶6)、CDKN1C(细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制因子剂1C(p57，Kip2))、SLIT2(slit同系物2(果蝇))、CEACAM1(癌胚抗原相关细胞粘附分子1(胆汁糖蛋白))、UBC(泛素C)、STS(类固醇硫酸酯酶(微粒体)，同功酶S)、FST(卵泡抑素)，KRT1(角蛋白1)、EIF6(真核翻译起始因子6)、JUP(联结斑珠蛋白)、HDAC4(组蛋白脱乙酰基酶4)、NEDD4(神经前体细胞表达，发育下调4)、KRT14(角蛋白14)、GLI2(GLI家族锌指2)、MYH11(肌球蛋白，重链11，平滑肌)、MAPKAPK5(有丝分裂原活化蛋白激酶-活化蛋白激酶5)、MAD1L1(MAD1有丝分裂停滞缺陷样1(酵母))、TNFAIP3(肿瘤坏死因子，α-诱导蛋白质3)、WEE1(WEE1同系物(裂殖酵母))、BTRC(含有β-转导素重复序列)、NKX3-1(NK3同源盒1)、GPC3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖3)、CREB3(cAMP响应元件结合蛋白3)、PLCB3(磷脂酶C，β3(磷脂酰肌醇-特异性))、DMPK(紧张性肌营养不良-蛋白激酶)、BLNK(B细胞连接物)、PPIA(肽基脯氨酰基异构酶A(亲环蛋白A))、DAB2(有缺陷的同系物2，有丝分裂原-应答磷蛋白质(果蝇))、KLF4(Kruppel样因子4(内脏))、RUNX3(侏儒相关转录因子3)、FLG(聚角蛋白微丝)、IVL(外皮蛋白)、CCT5(伴侣蛋白含有TCP1，亚单位5(ε))、LRPAP1(低密度脂肪蛋白受体相关蛋白质关联蛋白质1)、IGF2R(胰岛素样生长因子2受体)、PER1(周期同系物1(果蝇))、BIK(BCL2-相互作用杀伤物(诱导细胞凋亡))、PSMC4(蛋白酶(前体，巨蛋白因子)26S亚单位，ATP酶，4)、USF2(上游转录因子2，c-fos相互作用)、GAS1(生长停滞-特异性1)、LAMP2(溶酶体相关膜蛋白质2)、PSMD10(蛋白酶(前体，巨蛋白因子)26S亚单位，非ATP酶，10)、IL24(白细胞介素24)、GADD45G(生长停滞和DNA损伤可诱导，γ)、ARHGAP1(RhoGTP酶活化蛋白质1)、CLDN1(封闭素1)、ANXA7(膜联蛋白A7)、CHN1(嵌合素1)、TXNIP(硫氧还蛋白相互作用蛋白质)、PEG3(父系表达3)、EIF3A(真核转译起始因子3，亚单位)、CASC5(癌易感候选基因5)、TCF4(转录因子4)、CSNK2A2(酪蛋白激酶2，α最初多肽)、CSNK2B(酪蛋白激酶2，β多肽)、CRY1(隐花色素1(光解酶样))、CRY2(隐花色素2(光解酶样))、EIF4G2(真核转译起始因子4γ，2)、LOXL2(赖氨酸氧化酶样2)、PSMD13(蛋白酶(前体，巨蛋白因子)26S亚单位，非ATP酶，13)、ANP32A(酸性(富含亮氨酸)核磷蛋白质32家族，成员A)、COL4A3(胶原蛋白，类型IV，α3(肺出血肾炎抗原))、SCGB1A1(分泌球蛋白，家族1，成员1(子宫球蛋白))、BNIP3L(BCL2/腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白质3样)、MCC(结直肠癌突变)、EFNB3(蝶素-B3)、RBBP8(视网膜母细胞瘤结合蛋白8)、PALB2(BRCA2搭配物和定域物)、HBP1(HMG-盒转录因子1)、MRPL28(线粒体核糖体蛋白L28)、KDM5A(赖氨酸(K)-特异性脱甲基酶5)、QSOX1(静止素Q6巯基氧化酶1)、ZFR(锌指RNA结合蛋白)、MN1(脑膜瘤(平衡易位扰乱)1)、SMYD4(含有SET和MYND域4)、USP7(泛素特异性肽酶7(疱疹病毒相关))、STK4(丝氨酸/苏氨酸激酶4)、THY1(Thy-1细胞表面抗原)、PTPRG(蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，G)、E2F6(E2F转录因子6)、STX11(突触融合蛋白11)、CDC42BPA(CDC42结合蛋白激酶α(DMPK样))、MYOCD(促血管平滑肌细胞分化因子)、DAP(死亡相关蛋白质)、LOXL1(赖氨酸氧化酶样1)、RNF139(环指蛋白质139)、HTATIP2(HIV-1 Tat相互作用蛋白质2，30kDa)、AIM1(黑素瘤缺乏因子1)、BCCIP(BRCA2和CDKN1A相互作用蛋白质)、LOXL4(赖氨酸氧化酶样4)、WWC1(含有WW和C2域1)、LOXL3(赖氨酸氧化酶样3)、CENPN(着丝点蛋白质N)、TNS4(张力蛋白4)、SIK1(盐诱导激酶1)、PCGF6(多梳蛋白组环指6)、PHLDA3(普列克底物蛋白同源样域，家族，成员3)、IL32(白细胞介素32)、LATS1(LATS，大肿瘤抑制基因，同系物1(果蝇))、COMMD7(含有COMM域7)、CDHR2(钙粘蛋白相关家族成员2)、LELP1(晚期角化壳层样富含脯氨酸1)、NCRNA00188(非蛋白质编码RNA188)和ENSG00000131023。

肿瘤抑制蛋白质的示例性非限制实例包括ATM(共济失调毛细血管扩张突变)、ATR(共济失调毛细血管扩张和Rad3相关)、EGFR(表皮生长因子受体)、ERBB2(v-erb-b2成红细胞白血病病毒致癌基因同系物2)、ERBB3(v-erb-b2成红细胞白血病病毒致癌基因同系物3)、ERBB4(v-erb-b2成红细胞白血病病毒致癌基因同系物4)、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、ATK1(v-akt鼠科胸腺瘤病毒致癌基因同系物1)、ATK2(v-akt鼠科胸腺瘤病毒致癌基因同系物2)、ATK3(v-akt鼠科胸腺瘤病毒致癌基因同系物3)、HIF1a(缺氧诱导因子1a)、HIF3a(缺氧诱导因子1a)、Met(met原致癌基因)、HRG(富含组氨酸糖蛋白)、Bc12、PPAR(α)(过氧化物酶体增殖剂活化受体α)、Ppar(γ)(过氧化物酶体增殖剂活化受体γ)、WT1(Wilmus肿瘤1)、FGF1R(成纤维细胞生长因子1受体)、FGF2R(成纤维细胞生长因子1受体)、FGF3R(成纤维细胞生长因子3受体)、FGF4R(成纤维细胞生长因子4受体)、FGF5R(成纤维细胞生长因子5受体)、CDKN2a(细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制因子2)、APC(腺瘤息肉病大肠杆菌)、Rb1(视网膜母细胞瘤1)、MEN1(多样内分泌瘤形成1)、VHL(von-Hippel-Lindau肿瘤抑制基因)、BRCA1(乳腺癌1)、BRCA2(乳腺癌2)、AR(雄激素受体)、TSG101(肿瘤易感基因101)、Igf1(胰岛素样生长因子1)、Igf2(胰岛素样生长因子2)、Igf1R(胰岛素样生长因子1受体)、Igf2R(胰岛素样生长因子2受体)、Bax(BCL-2相关X蛋白质)、CASP1(半胱天冬酶1)、CASP2(半胱天冬酶2)、CASP3(半胱天冬酶3)、CASP4(半胱天冬酶4)、CASP6(半胱天冬酶6)、CASP7(半胱天冬酶7)、CASP8(半胱天冬酶8)、CASP9(半胱天冬酶9)、CASP12(半胱天冬酶12)、Kras(v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物)、PTEN(磷酸酯和张力蛋白同系物)、BCRP(乳腺癌受体蛋白质)、p53及其组合。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究肿瘤抑制中通常使用的度量来研究突变对于动物和肿瘤抑制的效应。在一个实施方案中，包含涉及肿瘤抑制的失活染色体序列的基因修饰动物可用于确定发展肿瘤的易感性。所述方法包括将包含失活肿瘤抑制基因序列的基因修饰动物和野生型动物暴露于致癌物质，然后监测肿瘤发展。包含失活肿瘤抑制基因序列的动物可具有增加的肿瘤形成风险。此外，对于失活肿瘤抑制基因序列纯合的动物相对于相同失活序列杂合的动物可具有增加的风险，所述杂合动物转而相对于野生型动物可具有增加的风险。相似方法可用于筛选自发肿瘤，其中如上所述的动物未暴露于致癌物质。

在另一个实施方案中，包含与肿瘤抑制相关的失活染色体序列的动物可用于评估测试物质的致癌可能性。所述方法包括将包含失活肿瘤抑制基因序列的基因修饰动物和野生型动物与测试物质接触，然后监测肿瘤的发展。如果相对于野生型动物，包含失活肿瘤抑制基因序列的动物具有增加的肿瘤发病率，测试物质可为致癌性的。

J.分泌酶相关病症

分泌酶构成一组不同的蛋白质，其影响对于许多病症的易感性、病症的出现、病症的严重性或其任何组合。分泌酶是能剪去另一个跨膜蛋白质的较小片段的酶。分泌酶涉及许多病症，包括例如阿兹海默病。在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与分泌酶相关病症相关联的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

在以上实施方案的每一个中，可编辑一个或多个与分泌酶相关病症相关联的染色体序列。分泌酶相关病症相关联蛋白质或控制序列可通常基于分泌酶相关蛋白质与分泌酶病症发生的实验关联来选择。例如，相对于没有分泌酶病症的群体，在患有分泌酶病症的群体中，与分泌酶病症相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

作为非限制实例，与分泌酶病症相关的蛋白质包括PSENEN(早老素增强子2同系物(秀丽隐杆线虫))、CTSB(组织蛋白酶B)、PSEN1(早老素1)、APP(淀粉样β(A4)前体蛋白)、APH1B(前咽缺陷1同系物B(秀丽隐杆线虫))、PSEN2(早老素2(阿兹海默病4))、BACE1(β-位点APP-裂解酶1)、ITM2B(膜整合蛋白质2B)、CTSD(组织蛋白酶D)、NOTCH1(Notch同系物1，易位相关(果蝇))、TNF(肿瘤坏死因子(TNF总科，成员2))、INS(胰岛素)、DYT10(张力异常10)、ADAM17(ADAM金属肽酶域17)、APOE(载脂蛋白E)、ACE(血管紧缩素I转化酶(肽基-二肽酶A)1)、STN(抑制素)、TP53(肿瘤蛋白质p53)、IL6(白细胞介素6(干扰素，β2))、NGFR(神经生长因子受体(TNFR总科，成员16))、IL1B(白细胞介素1，β)、ACHE(乙酰胆碱脂酶(Yt血型))、CTNNB1(连环蛋白(钙粘蛋白相关蛋白质)，β1，88kDa)、IGF1(胰岛素样生长因子1(生长调节素C))、IFNG(干扰素，γ)、NRG1(神经调节蛋白1)、CASP3(半胱天冬酶3，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶)、MAPK1(有丝分裂原活化蛋白激酶1)、CDH1(钙粘蛋白1，类型1，E-钙粘蛋白(上皮))、APBB1(淀粉样β(A4)前体蛋白-结合，家族B，成员1(Fe65))、HMGCR(3-羟基-3-甲基戊二酸基-辅酶A还原酶)、CREB1(cAMP响应元件结合蛋白1)、PTGS2(前列腺素-内过氧化物合成酶2(前列腺素G/H合成酶和环氧合酶))、HES1(多毛和增强子，断裂1，(果蝇))、CAT(接触酵素)、TGFB1(转化生长因子，β1)、ENO2(烯醇化酶2(γ，神经元))、ERBB4(v-erb-a成红细胞白血病病毒致癌基因同系物4(鸟类))、TRAPPC10(穿梭蛋白质颗粒复合体10)、MAOB(单胺氧化酶B)、NGF(神经生长因子(β多肽))、MMP12(基质金属肽酶12(巨噬细胞弹性蛋白酶))、JAG1(锯齿状1(Alagille综合征))、CD40LG(CD40配体)、PPARG(过氧化物酶体增殖剂活化受体γ)、FGF2(成纤维细胞生长因子2(碱性))、IL3(白细胞介素3(集落-刺激因子，多样))、LRP1(低密度脂肪蛋白受体相关蛋白质1)、NOTCH4(Notch同系物4(果蝇))、MAPK8(有丝分裂原活化蛋白激酶8)、PREP(脯氨酰基肽链内切酶)、NOTCH3(Notch同系物3(果蝇))、PRNP(朊病毒蛋白质)、CTSG(组织蛋白酶G)、EGF(表皮生长因子(β-尿抑胃素))、REN(肾素)、CD44(CD44分子(印度血型))、SELP(选择素P(颗粒膜蛋白质140kDa，抗原CD62))、GHR(生长激素受体)、ADCYAP1(腺苷酸环化酶活化多肽1(垂体))、INSR(胰岛素受体)、GFAP(神经胶质原纤维酸性蛋白质)、MMP3(基质金属肽酶3(基质分解素1，前白明胶酶))、MAPK10(有丝分裂原活化蛋白激酶10)、SP1(Sp1转录因子)、MYC(v-myc髓细胞瘤病病毒致癌基因同系物(鸟类))、CTSE(组织蛋白酶E)、PPARA(过氧化物酶体增殖剂活化受体α)、JUN(jun致癌基因)、TIMP1(TIMP金属肽酶抑制因子1)、IL5(白细胞介素5(集落-刺激因子，嗜酸性粒细胞))、IL1A(白细胞介素1，α)、MMP9(基质金属肽酶9(解胶酶B，92kDa解胶酶，92kDa类型IV胶原酶))、HTR4(5-羟色胺(血清素)受体4)、HSPG2(硫酸乙酰肝素蛋白多糖2)、Kras(v-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物)、CYCS(细胞色素C，体细胞)、SMG1(SMG1同系物，磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(秀丽隐杆线虫))、IL1R1(白细胞介素1受体，类型I)、PROK1(前动力蛋白1)、MAPK3(有丝分裂原活化蛋白激酶3)、NTRK1(神经营养酪氨酸激酶，受体，类型1)、IL13(白细胞介素13)、MME(膜金属-肽链内切酶)、TKT(酮糖移转酶)、CXCR2(趋化因子(C-X-C基序)受体2)、IGF1R(胰岛素样生长因子1受体)、RARA(维甲酸受体，α)、CREBBP(CREB结合蛋白)、PTGS1(前列腺素-内过氧化物合成酶1(前列腺素G/H合成酶和环氧合酶))、GALT(半乳糖-1-磷酸酯尿苷基转化酶)、CHRM1(胆碱能受体，毒蕈碱1)、ATXN1(共济失调蛋白1)、PAWR(PRKC，细胞凋亡，WT1，调控因子)、NOTCH2(Notch同系物2(果蝇))、M6PR(甘露糖-6-磷酸酯受体(阳离子依赖性))、CYP46A1(细胞色素P450，家族46，亚科a，多肽1)、CSNK1D(酪蛋白激酶1，δ)、MAPK14(有丝分裂原活化蛋白激酶14)、PRG2(蛋白多糖2，骨髓(自然杀伤细胞活化体，嗜伊红粒细胞颗粒主要碱性蛋白))、PRKCA(蛋白激酶C，α)、L1CAM(L1细胞粘附分子)、CD40(CD40分子，TNF受体总科成员5)、NR1I2(核受体亚科1，组I，成员2)、JAG2(锯齿状2)、CTNND1(连环蛋白(钙粘蛋白相关蛋白质)，δ1)、CDH2(钙粘蛋白2，类型1，N-钙粘蛋白(神经元))、CMA1(糜蛋白酶1，肥大细胞)、SORT1(分拣蛋白1)、DLK1(δ样1同系物(果蝇))、THEM4(硫酯酶总科成员4)、JUP(连接斑珠蛋白)、CD46(CD46分子，补体调控蛋白质)、CCL11(趋化因子(C-C基序)配体11)、CAV3(小窝蛋白3)、RNASE3(核糖核苷酸酶，RNA酶家族，3(嗜伊红粒细胞阳离子蛋白质))、HSPA8(热休克70kDa蛋白质8)、CASP9(半胱天冬酶9，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶)、CYP3A4(细胞色素P450，家族3，亚科A，多肽4)、CCR3(趋化因子(C-C基序)受体3)、TFAP2A(转录因子AP-2α(活化增强子结合蛋白2α))、SCP2(固醇载体蛋白质2)、CDK4(细胞周期蛋白-依赖性激酶4)、HIF1A(缺氧诱导因子1，α亚单位(碱性螺旋-环-螺旋转录因子))、TCF7L2(转录因子7样2(T-细胞特异性，HMG-盒))、IL1R2(白细胞介素1受体，类型II)、B3GALTL(β1，3-半乳糖基转移酶样)、MDM2(Mdm2 p53结合蛋白同系物(小鼠))、RELA(v-rel网状内皮组织增殖病毒致癌基因同系物A(鸟类))、CASP7(半胱天冬酶7，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶)、IDE(胰岛素-降解酶)、FABP4(脂肪酸结合蛋白4，脂肪细胞)、CASK(钙/钙调蛋白-依赖性丝氨酸蛋白激酶(MAGUK家族))、ADCYAP1R1(腺苷酸环化酶活化多肽1(垂体)受体类型I)、ATF4(活化转录因子4(tax-应答增强子元件B67))、PDGFA(血小板-衍生生长因子α多肽)、C21orf33(染色体21开放阅读框33)、SCG5(分泌粒蛋白V(7B2蛋白质))、RNF123(环指蛋白质123)、NFKB1(核因子κ轻链多肽基因增强子B-细胞1)、ERBB2(v-erb-b2成红细胞白血病病毒致癌基因同系物2，神经/成胶质细胞瘤衍生致癌基因同系物(鸟类))、CAV1(小窝蛋白1，小窝蛋白质，22kDa)、MMP7(基质金属肽酶7(基质裂解蛋白，子宫))、TGFA(转化生长因子，α)、RXRA(类视色素X受体，α)、STX1A(突触融合蛋白1A(脑))、PSMC4(蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)26S亚单位，ATP酶，4)、P2RY2(嘌呤受体P2Y，G-蛋白偶联，2)、TNFRSF21(肿瘤坏死因子受体总科，成员21)、DLG1(discs，大同系物1(果蝇))、NUMBL(numb同系物(果蝇)样)、SPN(涎福林蛋白)、PLSCR1(磷脂拼接酶1)、UBQLN2(泛醌蛋白2)、UBQLN1(泛醌蛋白1)、PCSK7(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/可欣类型7)、SPON1(脊椎蛋白1，细胞外基质蛋白质)、SILV(银同系物(小鼠))、QPCT(谷氨酰胺酰基-肽环化转移酶)、HES5(多毛和增强子，断裂5(果蝇))、GCC1(GRIP和含有卷曲螺旋域1)和其任何组合。

与分泌酶病症相关的优选蛋白质包括APH-1A(前咽-缺陷1，α)、APH-1B(前咽-缺陷1，β)、PSEN-1(早老素-1)、NCSTN(呆蛋白)、PEN-2(早老素增强剂2)和其任何组合。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究分泌酶病症中通常使用的度量来研究突变对于动物和分泌酶相关病症发展和/或进展的效应。

分泌酶病症的发病或适应症可在基因修饰动物中自然发生。另外，分泌酶病症的发病或适应症可由暴露于破坏性药剂而促成。破坏性药剂的非限制实例包括诸如任何如上所述的与分泌酶病症相关的蛋白质、药物、毒素、化学品、活化逆转录病毒和环境压力。环境压力的非限制实例包括强迫游泳、冷水游泳、平台振荡器刺激、高声噪音和束缚应激。

K.肌萎缩性侧索硬化

某些核酸序列和其编码的蛋白质与运动神经元病症相关。这些序列构成一组不同的序列，其影响发展运动神经元病症的易感性、运动神经元病症的存在、运动神经元病症的严重性或其任何组合。在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与特定运动神经元病症肌萎缩性侧索硬化(ALS)相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

在以上实施方案的每一个中，可编辑一个或多个与ALS相关的染色体序列。与ALS相关的染色体序列可通常基于ALS相关序列与ALS的实验关联来选择。ALS相关核酸序列可编码ALS相关蛋白质或可为ALS相关控制序列。例如，相对于没有ALS的群体，在患有ALS的群体中，与ALS相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

作为非限制实例，与ALS相关的蛋白质包括但不限于SOD1(过氧化物歧化酶1)、ALS2(肌萎缩性侧索硬化2)、FUS(肉瘤融合基因)、TARDBP(TARDNA结合蛋白)、VAGFA(血管内皮生长因子A)、VAGFB(血管内皮生长因子B)和VAGFC(血管内皮生长因子C)和其任何组合。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究ALS中通常使用的度量来研究突变对于动物和ALS发展和/或进展的效应。

L.朊病毒疾病

朊蛋白病症似乎是蛋白构象疾病，其导致异常蛋白质聚集。在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与朊病毒疾病相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

在一些实施方案中，可对一个或多个编码与朊病毒病症相关的蛋白质或控制序列的染色体序列进行编辑。朊病毒病症相关核酸序列可通常基于朊病毒病症相关核酸序列与朊病毒病症的实验关联来选择。朊病毒病症相关核酸序列可编码朊病毒病症相关蛋白质或其同种型，或可为朊病毒病症相关控制序列。例如，相对于没有朊病毒病症的群体，在患有朊病毒病症的群体中，朊病毒病症相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质或某些同种型水平的差异可使用蛋白质组学技术来评估，所述技术包括但不限于蛋白质印迹、免疫组织化学染色、酶联免疫吸附测定(ELISA)和质谱法。另外，朊病毒病症相关蛋白质可通过使用基因组技术获得编码蛋白质的基因的基因表达谱来鉴定，所述技术包括但不限于DNA微阵列分析、基因表达系列分析(SAGE)和定量实时聚合酶链式反应(Q-PCR)。

朊病毒病症相关蛋白质的非限制实例包括PrP^C和其同种型，PrP^Sc和其同种型，HECTD2(e3-泛素连接酶蛋白质)、STI1(压力诱导蛋白质1)、DPL(残基Doppel蛋白质，由Prnd编码)、APOA1(载脂蛋白A1)、BCL-2(B细胞淋巴瘤2)、HSP60(热休克60kDa蛋白质)、BAX-抑制肽(Bcl-2-相关X蛋白质抑制因子)、NRF2(核呼吸因子2)、NCAM(神经细胞粘附分子)、肝素、层粘连蛋白和层粘连蛋白受体。

此外，可与朊病毒病症的神经变性病状相关的基因的非限制实例包括A2M(α-2-巨球蛋白)、AATF(细胞凋亡对抗转录因子)、ACPP(酸性磷酸酶前列腺)、ACTA2(肌动蛋白α2平滑肌主动脉)、ADAM22(ADAM金属肽酶域)、ADORA3(腺苷A3受体)、ADRA1D(α-1D肾上腺素受体的α-1D肾上腺素受体)、AHSG(α-2-HS-糖蛋白)、AIF1(同种异体移植物炎症因子1)、ALAS2(δ-氨基酮戊酸合成酶2)、AMBP(α-1-微球蛋白/bikunin前体)、ANK3(Ankryn 3)、ANXA3(膜联蛋白A3)、APCS(淀粉样P组分血清)、APOA1(载脂蛋白A1)、APOA12(载脂蛋白A2)、APOB(载脂蛋白B)、APOC1(载脂蛋白C1)、APOE(载脂蛋白E)、APOH(载脂蛋白H)、APP(淀粉样前体蛋白)、ARC(活性-调控细胞骨架相关蛋白质)、ARF6(ADP-核糖基化因子6)、ARHGAP5(Rho GTP酶活化蛋白质5)、ASCL1(Achaete-scute同系物1)、B2M(β-2微球蛋白)、B4GALNT1(β-1，4-N-乙酰基-氨基半乳糖基转移酶1)、BAX(Bcl-2-相关X蛋白质)、BCAT(支链氨基酸转氨酶1细胞质)、BCKDHA(支链酮酸脱氢酶E1α)、BCKDK(支链α-酮酸脱氢酶激酶)、BCL2(B细胞淋巴瘤2)、BCL2L1(BCL2样1)、BDNF(源自脑的神经营养因子)、BHLHE40(种类E碱性螺旋-环-螺旋蛋白质40)、BHLHE41(种类E碱性螺旋-环-螺旋蛋白质41)、BMP2(骨形态发生蛋白质2A)、BMP3(骨形态发生蛋白质3)、BMP5(骨形态发生蛋白质5)、BRD1(含有布罗莫结构域1)、BTC(乙胞素)、BTNL8(嗜乳脂蛋白样蛋白质8)、CALB1(钙结合蛋白1)、CALM1(钙调蛋白1)、CAMK1(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶类型I)、CAMK4(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶类型IV)、CAMKIIB(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶类型IIB)、CAMKIIG(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶类型IIG)、CASP11(半胱天冬酶-10)、CASP8(半胱天冬酶8细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶)、CBLN1(小脑肽1前体)、CCL2(趋化因子(C-C基序)配体2)、CCL22(趋化因子(C-C基序)配体22)、CCL3(趋化因子(C-C基序)配体3)、CCL8(趋化因子(C-C基序)配体8)、CCNG1(细胞周期蛋白-G1)、CCNT2(细胞周期蛋白T2)、CCR4(C-C趋化因子受体类型4(CD194))、CD58(CD58)、CD59(保护素)、CD5L(CD5抗原样)、CD93(CD93)、CDKN2AIP(CDKN2A相互作用蛋白质)、CDKN2B(细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制因子2B)、CDX1(同源框蛋白质CDX-1)、CEA(癌胚抗原)、CEBPA(CCAAT/增强子-结合蛋白α)、CEBPB(CCAAT/增强子结合蛋白C/EBPβ)、CEBPB(CCAAT/增强子-结合蛋白β)、CEBPD(CCAAT/增强子-结合蛋白δ)、CEBPG(CCAAT/增强子-结合蛋白γ)、CENPB(着丝点蛋白质B)、CGA(糖蛋白激素α链)、CGGBP1(CGG三联体重复序列-结合蛋白1)、CHGA(嗜铬粒蛋白A)、CHGB(分泌神经素)、CHN2(β-嵌合素)、CHRD(脊索发生素)、CHRM1(胆碱能受体毒蕈碱1)、CITED2(Cbp/p300-相互作用反式激活因子2)、CLEC4E(C-类型凝集素域家族4成员E)、CMTM2(CKLF样含有MARVEL跨膜域的蛋白质2)、CNTN1(接触蛋白1)、CNTNAP1(接触蛋白相关蛋白质样1)、CR1(红细胞补体受体1)、CREM(cAMP-响应元件调节子)、CRH(皮质激素释放激素)、CRHR1(皮质激素释放激素受体1)、CRKRS(细胞分裂周期2相关蛋白激酶7)、CSDA(DNA-结合蛋白)、CSF3(粒细胞集落刺激因子3)、CSF3R(粒细胞集落-刺激因子3受体)、CSP(化学感受蛋白质)、CSPG4(硫酸软骨素蛋白多糖4)、CTCF(CCCTC-结合因子锌指蛋白质)、CTGF(结缔组织生长因子)、CXCL12(趋化因子C-X-C基序配体12)、DAD1(抗细胞死亡因子1)、DAXX(死亡相关蛋白质6)、DBN1(Drebrin1)，DBP(白蛋白启动子-白蛋白D-盒结合蛋白的D位点)、DDR1(盘状结构域受体家族成员1)、DDX14(DEAD/DEAH盒解旋酶)、DEFA3(防卫素α3中性粒细胞-特异性)、DVL3(散乱dsh同系物3)、EDN1(内皮素1)、EDNRA(内皮素受体类型A)、EGF(表皮生长因子)、EGFR(表皮生长因子受体)、EGR1(早期生长应答蛋白质1)、EGR2(早期生长应答蛋白质2)、EGR3(早期生长应答蛋白质3)、EIF2AK2(真核翻译起始因子2-α激酶2)、ELANE(弹性蛋白酶中性粒细胞表达)、ELK1(ETS致癌基因家族的ELK1成员)、ELK3(ELK3ETS-域蛋白质(SRF辅助蛋白质2))、EML2(棘皮类动物微管相关蛋白质样2)、EPHA4(EPH受体A4)、ERBB2(V-erb-b2成红细胞白血病病毒致癌基因同系物2)、ERBB3(受体酪氨酸-蛋白激酶erbB-3)、ESR2(雌激素受体2)、ESR2(雌激素受体2)、ETS1(V-ets成红细胞增多病病毒E26致癌基因同系物1)、ETV6(ETS变体6)、FASLG(Fas配体TNF总科成员6)、FCAR(IgA受体的Fc片段)、FCER1G(γ多肽的IGE高亲和力I受体的Fc片段)、FCGR2A(IgG低亲和力IIa受体的Fc片段-CD32)、FCGR3B(IgG低亲和力IIIb受体的Fc片段-CD16b)、FCGRT(IgG受体转运体α的Fc片段)、FGA(碱性纤维蛋白原)、FGF1(酸性成纤维细胞生长因子1)、FGF14(纤维原细胞生长因子14)、FGF16(成纤维细胞生长因子16)、FGF18(纤维原细胞生长因子18)、FGF2(碱性成纤维细胞生长因子2)、FIBP(酸性成纤维细胞生长因子细胞内结合蛋白)、FIGF(C-fos诱导的生长因子)、FMR1(脆性X智力低下1)、FOSB(FBJ鼠科骨肉瘤病毒致癌基因同系物B)、FOXO1(叉头框O1)、FSHB(促卵泡激素β多肽)、FTH1(铁蛋白重多肽1)、FTL(铁蛋白轻多肽)、G1P3(干扰素α-可诱导蛋白质6)、G6S(N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸酯酶)、GABRA2(γ-氨基丁酸A受体α2)、GABRA3(γ-氨基丁酸A受体α3)、GABRA4(γ-氨基丁酸A受体α4)、GABRB1(γ-氨基丁酸A受体β1)、GABRG1(γ-氨基丁酸A受体γ1)、GADD45A(生长停滞和DNA-损伤诱导α)、GCLC(谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚单位)、GDF15(生长分化因子15)、GDF9(生长分化因子9)、GFRA1(GDNF家族受体α1)、GIT1(G蛋白-偶联受体激酶相互作用子1)、GNA13(鸟嘌呤核苷酸-结合蛋白/G蛋白α13)、GNAQ(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白/G蛋白q多肽)、GPR12(G蛋白-偶联受体12)、GPR18(G蛋白-偶联受体18)、GPR22(G蛋白-偶联受体22)、GPR26(G蛋白-偶联受体26)、GPR27(G蛋白-偶联受体27)、GPR77(G蛋白-偶联受体77)、GPR85(G蛋白-偶联受体85)、GRB2(生长因子受体-结合蛋白2)、GRLF1(糖皮质激素受体DNA结合因子1)、GST(谷胱甘肽S-转移酶)、GTF2B(一般转录因子IIB)、GZMB(颗粒酶B)、HAND1(心和神经冠衍生物表达1)、HAVCR1(肝炎病毒细胞受体1)、HES1(多毛和增强子，断裂1)、HES5(多毛和增强子，断裂5)、HLA-DQA1(主要组织相容性复合体类IIDQα)、HOXA2(同源框A2)、HOXA4(同源框A4)、HP(结合珠蛋白)、HPGDS(前列腺素-D合成酶)、HSPA8(热休克70kDa蛋白质8)、HTR1A(5-羟色胺受体1)、HTR2A(5-羟色胺受体2A)、HTR3A(5-羟色胺受体3A)、ICAM1(细胞间粘附分子1(CD54))、IFIT2(具有三角形四肽重的干扰素-诱导蛋白质复2)、IFNAR2(干扰素α/β/Ω受体2)、IGF1(胰岛素样生长因子1)、IGF2(胰岛素样生长因子2)、IGFBP2(胰岛素样生长因子结合蛋白2，36kDa)、IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)、IL10(白细胞介素10)、IL10RA(白细胞介素10受体α)、IL11(白细胞介素11)、IL11RA(白细胞介素11受体α)、IL11RB(白细胞介素11受体β)、IL13(白细胞介素13)、IL15(白细胞介素15)、IL17A(白细胞介素17)、IL17RB(白细胞介素17受体B)、IL18(白细胞介素18)、IL18RAP(白细胞介素18受体辅助蛋白质)、IL1R2(白细胞介素1受体类型II)、IL1RN(白细胞介素1受体拮抗剂)、IL2RA(白细胞介素2受体α)、IL4R(白细胞介素4受体)、IL6(白细胞介素6)、IL6R(白细胞介素6受体)、IL7(白细胞介素7)、IL8(白细胞介素8)、IL8RA(白细胞介素8受体α)、IL8RB(白细胞介素8受体β)、ILK(整联蛋白-连锁激酶)、INPP4A(肌醇多磷酸-4-磷酸酶类型I，107kDa)、INPP4B(肌醇多磷酸-4-磷酸酶类型Iβ)、INS(胰岛素)、IRF2(干扰素调控因子2)、IRF3(干扰素调控因子3)、IRF9(干扰素调控因子9)、IRS1(胰岛素受体底物1)、ITGA4(整联蛋白α4)、ITGA6(整联蛋白α-6)、ITGAE(整联蛋白αE)、ITGAV(整联蛋白α-V)、JAG1(锯齿状1)、JAK1(Janus激酶1)、JDP2(Jun二聚作用蛋白质2)、JUN(Jun致癌基因)、JUNB(JunB原-致癌基因)、KCNJ15(钾内向整流性通道亚科J成员15)、KIF5B(驱动蛋白家族成员5B)、KLRC4(杀伤细胞凝集素样受体亚科C成员4)、KRT8(角蛋白8)、LAMP2(溶酶体相关膜蛋白质2)、LEP(瘦素)、LHB(黄体生长激素β多肽)、LRRN3(富含亮氨酸的重复序列神经元3)、MAL(MA1 T-细胞分化蛋白质)、MAN1A1(甘露糖苷酶α类1成员1)、MAOB(单胺氧化酶B)、MAP3K1(有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶1)、MAPK1(有丝分裂原活化蛋白激酶1)、MAPK3(有丝分裂原活化蛋白激酶3)、MAPRE2(微管相关蛋白质RP/EB家族成员2)、MARCKS(肉豆蔻酰化丙胺酸-富含蛋白激酶C底物)、MAS1(MAS1致癌基因)、MASL1(MAS1致癌基因样)、MBP(髓鞘碱性蛋白)、MCL1(骨髓细胞白血病序列1)、MDMX(MDM2样p53-结合蛋白)、MECP2(甲基CpG结合蛋白2)、MFGE8(乳脂小球-EGF因子8蛋白质)、MIF(巨噬细胞迁移抑制因子)、MMP2(基质金属肽酶2)、MOBP(髓磷脂相关少突细胞碱性蛋白)、MUC16(癌抗原125)、MX2(粘病毒(流感病毒)抗性2)、MYBBP1A(MYB结合蛋白1)、NBN(Nibrin)、NCAM1(神经细胞粘附分子1)、NCF4(中性粒细胞细胞质因子440kDa)、NCOA1(核受体共活化剂1)、NCOA2(核受体共活化剂2)、NEDD9(神经前体细胞表达发育下调9)、NEUR(神经氨酸酶)、NFATC1(活化T-细胞的核因子，细胞质钙调神经磷酸酶-依赖性1)、NFE2L2(红细胞-衍生核因子2样2)、NFIC(核因子I/C)、NFKBIA(B-细胞抑制因子α中的κ轻多肽基因增强子的核因子)、NGFR(神经生长因子受体)、NIACR2(烟酸受体2)、NLGN3(神经连接蛋白3)、NPFFR2(神经肽FF受体2)、NPY(神经肽Y)、NR3C2(核受体亚科3组C成员2)、NRAS(成神经细胞瘤RAS病毒(v-ras)致癌基因同系物)、NRCAM(神经元细胞粘附分子)、NRG1(神经调节蛋白1)、NRTN(神经秩蛋白)、NRXN1(轴突蛋白1)、NSMAF(中性鞘磷脂酶活化相关因子)、NTF3(神经营养蛋白3)、NTF5(神经营养蛋白4/5)、ODC1(鸟氨酸脱羧酶1)、OR10A1(嗅觉受体10A1)、OR1A1(嗅觉受体家族1亚科a成员1)、OR1N1(嗅觉受体家族1亚科N成员1)、OR3A2(嗅觉受体家族3亚科a成员2)、OR7A17(嗅觉受体家族7亚科A成员17)、ORM1(血清类粘蛋白1)、OXTR(催产素受体)、P2RY13(嘌呤受体P2YG-蛋白偶联13)、P2Y12(嘌呤受体P2YG-蛋白质偶联12)、P70S6K(P70S6激酶)、PAK1(P21/Cdc42/Rac1-活化激酶1)、PAR1(Prader-Willi/Angelman区-1)、PBEF1(前B细胞集落促进因子1)、PCAF(P300/CBP相关因子)、PDE4A(cAMP-特异性3′，5′-环磷酸二酯酶4)、PDE4B(磷酸二酯酶4BcAMP-特异性)、PDE4B(磷酸二酯酶4BcAMP-特异性)、PDE4D(磷酸二酯酶4DcAMP-特异性)、PDGFA(血小板-衍生生长因子α多肽)、PDGFB(血小板-衍生生长因子β多肽)、PDGFC(血小板衍生生长因子C)、PDGFRB(β-类型血小板-衍生生长因子受体)、PDPN(平足蛋白)、PENK(脑啡肽)、PER1(周期同系物1)、PLA2(磷脂酶A2)、PLAU(纤溶酶原活化体尿激酶)、PLXNC1(丛蛋白C1)、PMVK(磷酸甲羟戊酸激酶)、PNOC(前原痛蛋白)、POLH(聚合酶(DNA介导)eta)、POMC(阿黑皮素原(促肾上腺皮质激素/β-促脂素/α-黑素细胞刺激激素/β-黑素细胞刺激激素/β-内啡肽))、POU2AF1(POU域类2相关因子1)、PRKAA1(5′-AMP-活化蛋白激酶催化亚单位α-1)、PRL(催乳激素)、PSCDBP(胞粘蛋白1相互作用蛋白质)、PSPN(Persephin)、PTAFR(血小板-活化因子受体)、PTGS2(前列腺素-内过氧化物合成酶2)、PTN(多效蛋白)、PTPN11(蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体类型11)、PYY(肽YY)、RAB11B(RAB11B成员RAS致癌基因家族)，RAB6A(RAB6A成员RAS致癌基因家族)、RAD17(RAD17同系物)、RAF1(RAF原-致癌基因丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶)、RANBP2(RAN结合蛋白2)、RAP1A(RAS致癌基因家族RAP1A成员)、RB1(视网膜母细胞瘤1)、RBL2(视网膜母细胞瘤样2(p130))、RCVRN(恢复蛋白)、REM2(RAS/RAD/GEM样GTP结合2)、RFRP(RF酰胺相关肽)、RPS6KA3(核糖体蛋白S6激酶90kDa多肽3)、RTN4(网状蛋白4)、RUNX1(侏儒相关转录因子1)、S100A4(S100钙结合蛋白A4)、S1PR1(鞘氨醇-1-磷酸酯受体1)、SCG2(分泌粒蛋白II)、SCYE1(小可诱导细胞因子亚科E成员1)、SELENBP1(硒结合蛋白1)、SGK(血清/糖皮质激素调控激酶)、SKD1(K+运输生长缺陷抑制基因1)、SLC14A1(溶质载体家族14(尿素转运体)成员1(Kidd血型))、SLC25A37(溶质载体家族25成员37)、SMAD2(SMAD家族成员2)、SMAD5(SMAD家族成员5)、SNAP23(突触相关蛋白质23kDa)、SNCB(突触核蛋白β)、SNF1LK(SNF1样激酶)、SORT1(分拣蛋白1)、SSB(舍格伦综合征抗原B)、STAT1(信号转导和转录活化体1，91kDa)、STAT5A(信号转导和转录活化体5)、STAT5B(信号转导和转录活化体5B)、TX16(突触融合蛋白16)、TAC1(速激肽前体1)、TBX1(T盒1)、TEF(促甲状腺胚胎因子)、TF(转铁蛋白)、TGFA(转化生长因子α)、TGFB1(转化生长因子β1)、TGFB2(转化生长因子β2)、TGFB3(转化生长因子β3)、TGFBR1(转化生长因子β受体I)、TGM2(转谷氨酰胺酶2)、THPO(血小板生成素)、TIMP1(TIMP金属肽酶抑制因子1)、TIMP3(TIMP金属肽酶抑制因子3)、TMEM129(跨膜蛋白质129)、TNFRC6(TNFR/NGFR富含半胱氨酸区)、TNFRSF10A(肿瘤坏死因子受体总科成员10a)、TNFRSF10C(肿瘤坏死因子受体总科成员10c锈铒，没有细胞内域)、TNFRSF1A(肿瘤坏死因子受体总科成员1A)、TOB2(ERBB2的变换因子2)、TOP1(拓扑异构酶(DNA)I)、TOPOII(拓扑异构酶2)、TRAK2(运输蛋白质驱动蛋白结合2)、TRH(促甲状腺激素释放激素)、TSH(甲状腺-刺激激素α)、TUBA1A(微管蛋白α1)、TXK(TXK酪氨酸激酶)、TYK2(酪氨酸激酶2)、UCP1(解偶联蛋白质1)、UCP2(解偶联蛋白质2)、ULIP(Unc-33样磷蛋白质)、UTRN(肌营养不良蛋白相关蛋白质)、VEGF(血管内皮生长因子)、VGF(VGF神经生长因子可诱导)、VIP(血管活性肠肽)、VNN1(Vanin1)、VTN(玻连蛋白)、WNT2(无翅类型MMTV整合位点家族成员2)、XRCC6(X线交错互补修复基因6)、ZEB2(锌指E-盒结合同源盒2)和ZNF461(锌指蛋白质461)。

示例性朊病毒病症相关蛋白质包括PrP^C和其同种型，PrP^Sc和其同种型、HECTD2(e3-泛素连接酶蛋白质)、STI1(压力诱导蛋白质1)、DPL(残基Doppel蛋白质，由Prnd编码)、APOA1(载脂蛋白A1)、BCL-2(B细胞淋巴瘤2)、HSP60(热休克60kDa蛋白质)、BAX-抑制肽(Bcl-2-相关X蛋白质抑制因子)、NRF2(核呼吸因子2)、NCAM(神经细胞-粘附分子)、肝素、层粘连蛋白和层粘连蛋白受体和其任何组合。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究朊病毒病症中通常使用的度量来研究突变对于动物和朊病毒病症发展和/或进展的效应。

M.免疫缺陷

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与免疫缺陷相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

在以上实施方案的每一个中，可编辑一个或多个与免疫缺陷相关的染色体序列。免疫缺陷蛋白质或控制序列是活性改变与免疫缺陷相关的蛋白质或控制序列，其可为动物疾病或病状，优选哺乳动物(例如人)疾病或病状的原发性或继发性症状。免疫缺陷序列可通常基于免疫缺陷序列与免疫缺陷疾病或病状，尤其哺乳动物(例如人)疾病或病状的实验关联来选择。例如，相对于没有疾病或病状的群体，在患有免疫缺陷疾病或病状的群体中，特定组织中的免疫缺陷蛋白质的表达可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

人类免疫缺陷基因的非限制实例包括A2M[α-2-巨球蛋白]；AANAT[芳烷基胺N-乙酰转移酶]；ABCA1[ATP-结合盒，亚家族(ABC1)，成员1]；ABCA2ATP-结合盒，亚家族(ABC1)，成员2]；ABCA3[ATP-结合盒，亚家族(ABC1)，成员3]；ABCA4[ATP-结合盒，亚家族(ABC1)，成员4]；ABCB1[ATP-结合盒，亚家族B(MDR/TAP)，成员1]；ABCC1[ATP-结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员1]；ABCC2[ATP-结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员2]；ABCC3[ATP-结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员3]；ABCC4[ATP-结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员4]；ABCC8[ATP-结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员8]；ABCD2[ATP-结合盒，亚家族D(ALD)，成员2]；ABCD3[ATP-结合盒，亚家族D(ALD)，成员3]；ABCG1[ATP-结合盒，亚家族G(WHITE)，成员1]；ABCG2[ATP-结合盒，亚家族G(WHITE)，成员2]；ABCG5[ATP-结合盒，亚家族G(WHITE)，成员5]；ABCG8[ATP-结合盒，亚家族G(WHITE)，成员8]；ABHD2[含有自水解酶域2]；ABL1[c-abl致癌基因1，受体酪氨酸激酶]；ABO[ABO血型(转移酶A，α1-3-N-乙酰氨基半乳糖转移酶；转移酶B，α1-3-半乳糖基转移酶)]；ABP1[阿米洛利结合蛋白1(胺氧化酶(含铜))]；ACAA1[乙酰基-辅酶A酰基转移酶1]；ACACA[乙酰基-辅酶A羧化酶α]；ACAN[蛋白聚糖]；ACAT1[乙酰基-辅酶A乙酰转移酶1]；ACAT2[乙酰基-辅酶A乙酰转移酶2]；ACCN5[阿米洛利-敏感阳离子通道5，肠]；ACE[血管紧缩素I转化酶(肽基-二肽酶A)1]；ACE2[血管紧缩素I转化酶(肽基-二肽酶A)2]；ACHE[乙酰胆碱脂酶(Yt血型)]；ACLY[ATP柠檬酸裂解酶]；ACOT9[酰基-辅酶A硫酯酶9]；ACOX1[酰基-辅酶A氧化酶1，棕榈酰]；ACP1[酸性磷酸酶1，可溶]；ACP2[酸性磷酸酶2，溶酶体]；ACP5[酸性磷酸酶5，酒石酸抗性]；ACPP[酸性磷酸酶，前列腺]；ACSL3[酰基-辅酶A合成酶长链家族成员3]；ACSM3[酰基-辅酶A合成酶中链家族成员3]；ACTA1[肌动蛋白，α1，骨骼肌]；ACTA2[肌动蛋白，α2，平滑肌，主动脉]；ACTB[肌动蛋白，β]；ACTC1[肌动蛋白，α，心肌1]；ACTG1[肌动蛋白，γ1]；ACTN1[辅肌动蛋白，α1]；ACTN2[辅肌动蛋白，α2]；ACTN4[辅肌动蛋白，α4]；ACTR2[ARP2肌动蛋白相关蛋白质2同源物(酵母)]；ACVR1[激活素受体，类型I]；ACVR1B[激活素受体，类型IB]；ACVRL1[激活素受体类型II-样1]；ACY1[氨基酰化酶1]；ADA[腺苷脱氨酶]；ADAM10[ADAM金属肽酶域10]；ADAM12[ADAM金属肽酶域12]；ADAM17[ADAM金属肽酶域17]；ADAM23[ADAM金属肽酶域23]；ADAM33[ADAM金属肽酶域33]；ADAM8[ADAM金属肽酶域8]；ADAM9[ADAM金属肽酶域9(解链蛋白酶γ)]；ADAMTS1[具有凝血酶敏感蛋白类型1基序的ADAM金属肽酶，1]；ADAMTS12[具有凝血酶敏感蛋白类型1基序的ADAM金属肽酶，12]；ADAMTS13[具有凝血酶敏感蛋白类型1基序的ADAM金属肽酶，13]；ADAMTS15[具有凝血酶敏感蛋白类型1基序的ADAM金属肽酶，15]；ADAMTSL1[ADAMTS-样1]；ADAMTSL4[ADAMTS-样4]；ADAR[腺苷脱氨酶，RNA-特异性]；ADCY1[腺苷酸环化酶1(脑)]；ADCY10[腺苷酸环化酶10(可溶)]；ADCY3[腺苷酸环化酶3]；ADCY9[腺苷酸环化酶9]；ADCYAP1[腺苷酸环化酶活化多肽1(垂体)]；ADCYAP1R1[腺苷酸环化酶活化多肽1(垂体)受体类型I]；ADD1[内收蛋白1(α)]；ADH5[醇脱氢酶5(类III)，X多肽]；ADIPOQ[脂联素，含有C1Q和胶原蛋白域]；ADIPOR1[脂联素受体1]；ADK[腺苷激酶]；ADM[肾上腺髓质素]；ADORA1[腺苷A1受体]；ADORA2A[腺苷A2a受体]；ADORA2B[腺苷A2b受体]；ADORA3[腺苷A3受体]；ADRA1B[肾上腺素，α-1B-，受体]；ADRA2A[肾上腺素，α-2A-，受体]；ADRA2B[肾上腺素，α-2B-，受体]；ADRB1[肾上腺素，β-1-，受体]；ADRB2[肾上腺素，β-2-，受体，表面]；ADSL[腺苷酸琥珀酸裂解酶]；ADSS[腺嘌呤琥珀酸合酶]；AEBP1[AE结合蛋白1]；AFP[α-甲胎蛋白]；AGER[晚期糖基化最终产物-特异性受体]；AGMAT[胍丁胺脲水解酶(胍丁胺酶)]；AGPS[烷基甘油酮磷酸酯合成酶]；AGRN[集聚蛋白]；AGRP[刺豚鼠相关蛋白质同源物(小鼠)]；AGT[血管紧缩素原(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝A，成员8)]；AGTR1[血管紧缩素II受体，类型1]；AGTR2[血管紧缩素II受体，类型2]；AHCY[腺苷高半胱氨酸酶]；AHI1[Abelson辅助整合位点1]；AHR[芳烃受体]；AHSP[α血红蛋白稳定蛋白质]；AICDA[活化-引导胞啶脱氨酶]；AIDA[axin相互作用因子，背部化相关]；AIMP1[氨酰基tRNA合成酶复合体-相互作用多功能蛋白质1]；AIRE[自身免疫调控因子]；AK1[腺苷酸激酶1]；AK2[腺苷酸激酶2]；AKR1A1[醛-酮还原酶家族1，成员A1(醛还原酶)]；AKR1B1[醛-酮还原酶家族1，成员B1(醛醣还原酶)]；AKR1C3[醛-酮还原酶家族1，成员C3(3-α羟基类固醇脱氢酶，类型II)]；AKT1[v-akt鼠科胸腺瘤病毒致癌基因同源物1]；AKT2[v-akt鼠科胸腺瘤病毒致癌基因同源物2]；AKT3[v-akt鼠科胸腺瘤病毒致癌基因同源物3(蛋白激酶B，γ)]；ALB[白蛋白]；ALCAM[活化白血球细胞粘附分子]；ALDH1A1[醛脱氢酶1家族，成员A1]；ALDH2[醛脱氢酶2家族(线粒体)]；ALDH3A1[醛脱氢酶3家族，成员A1]；ALDH7A1[醛脱氢酶7家族，成员A1]；ALDH9A1[醛脱氢酶9家族，成员A1]；ALG1[天冬酰胺-连接糖基化1，β-1，4-甘露糖基转移酶同源物(酿酒酵母)]；ALG12[天冬酰胺-连接糖基化12，α-1，6-甘露糖基转移酶同源物(酿酒酵母)]；ALK[退行发育淋巴瘤受体酪氨酸激酶]；ALOX12[花生四烯酸12-脂加氧酶]；ALOX15[花生四烯酸15-脂加氧酶]；ALOX15B[花生四烯酸15-脂加氧酶，类型B]；ALOX5[花生四烯酸5-脂加氧酶]；ALOX5AP[花生四烯酸5-脂加氧酶-活化蛋白质]；ALPI[碱性磷酸酶，肠]；ALPL[碱性磷酸酶，肝脏/骨骼/肾]；ALPP[碱性磷酸酶，胎盘(Regan同功酶)]；AMACR[α-甲基酰基-辅酶A消旋酶]；AMBP[α-1-微球蛋白/bikunin前体]；AMPD3[腺苷一磷酸脱氨酶3]；ANG[血管生成素，核糖核酸酶，RNA酶A家族，5]；ANGPT1[血管生成素1]；ANGPT2[血管生成素2]；ANK1[锚蛋白1，红细胞]；ANKH[关节僵硬，进行性同源物(小鼠)]；ANKRD1[锚蛋白重复域1(心肌)]；ANPEP[丙氨酰(膜)氨肽酶]；ANTXR2[炭疽毒素受体2]；ANXA1[膜联蛋白A1]；ANXA2[膜联蛋白A2]；ANXA5[膜联蛋白A5]；ANXA6[膜联蛋白A6]；AOAH[酰基羧酸水解酶(中性粒细胞)]；AOC2[胺氧化酶，含铜2(视网膜-特异性)]；AP2B1[衔接因子相关蛋白质复合体2，β1亚单位]；AP3B1[衔接因子相关蛋白质复合体3，β1亚单位]；APC[腺瘤息肉病大肠杆菌]；APCS[淀粉样P组分，血清]；APEX1[APEX核酸酶(多功能DNA修复酶)1]；APLNR[apelin受体]；APOA1[载脂蛋白A-I]；APOA2[载脂蛋白A-II]；APOA4[载脂蛋白A-IV]；APOB[载脂蛋白B(包括Ag(x)抗原)]；APOBEC1[载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化多肽1]；APOBEC3G[载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化多肽-样3G]；APOC3[载脂蛋白C-III]；APOD[载脂蛋白D]；APOE[载脂蛋白E]；APOH[载脂蛋白H(β-2-糖蛋白I)]；APP[淀粉样β(A4)前体蛋白]；APRT[腺嘌呤磷酸核糖转移酶]；APTX[aprataxin]；AQP1[水通道蛋白1(Colton血型)]；AQP2[水通道蛋白2(收集管)]；AQP3[水通道蛋白3(Gill血型)]；AQP4[水通道蛋白4]；AQP5[水通道蛋白5]；AQP7[水通道蛋白7]；AQP8[水通道蛋白8]；AR[雄激素受体]；AREG[双调蛋白]；ARF6[ADP-核糖基化因子6]；ARG1[精氨酸酶，肝脏]；ARG2[精氨酸酶，类型II]；ARHGAP6[Rho GTP酶活化蛋白质6]；ARHGEF2[Rho/RAC鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)2]；ARHGEF6[RAC/Cdc42鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)6]；ARL13B[ADP-核糖基化因子-样13B]；ARNT[芳烃受体核转位蛋白]；ARNTL[芳烃受体核转位蛋白-样]；ARRB1[抑制蛋白，β1]；ARRB2[抑制蛋白，β2]；ARSA[芳基硫酸酯酶A]；ARSB[芳基硫酸酯酶B]；ARSH[芳基硫酸酯酶家族，成员H]；ART1[ADP-核糖基转移酶1]；ASAH1[N-酰基鞘氨醇氨基水解酶(酸神经酰胺酶)1]；ASAP1[ArfGAP，具有SH3域、锚蛋白重复序列和PH域1]；ASGR2[去唾液酸糖蛋白受体2]；ASL[精氨琥珀酸裂解酶]；ASNS[天冬酰胺合成酶]；ASPA[天冬氨酸酰酶(刀豆病)]；ASPG[天门冬酰胺酶同源物(酿酒酵母)]；ASPH[天冬氨酸β-羟化酶]；ASRGL1[天门冬酰胺酶样1]；ASS1[精氨琥珀酸合成酶1]；ATF1[活化转录因子1]；ATF2[活化转录因子2]；ATF3[活化转录因子3]；ATF4[活化转录因子4(tax-应答增强亚组分B67)]；ATG16L1[ATG16自我吞噬相关16-样1(酿酒酵母)]；ATM[共济失调毛细血管扩张突变]；ATMIN[ATM相互作用子]；ATN1[肌萎缩蛋白1]；ATOH1[无调同源物1(果蝇)]；ATP2A2[ATP酶，Ca++运送，心肌，缓慢颤搐2]；ATP2A3[ATP酶，Ca++运送，普遍存在的]；ATP2C1[ATP酶，Ca++运送，类型2C，成员1]；ATP5E[ATP合成酶，H+运送，线粒体F1复合体，ε亚单位]；ATP7B[ATP酶，Cu++运送，β多肽]；ATP8B1[ATP酶，类I，类型8B，成员1]；ATPAF2[ATP合成酶线粒体F 1复合体装配因子2]；ATR[共济失调毛细血管扩张和Rad3相关]；ATRIP[ATR相互作用蛋白质]；ATRN[attractin蛋白]；AURKA[aurora激酶]；AURKB[aurora激酶B]；AURKC[aurora激酶C]；AVP[精氨酸血管加压素]；AVPR2[精氨酸血管加压素受体2]；AXL[AXL受体酪氨酸激酶]；AZGP1[α-2-糖蛋白1，锌-结合]；B2M[β-2-微球蛋白]；B3GALTL[β1，3-半乳糖基转移酶-样]；B3GAT1[β-1，3-葡萄糖醛酸基转移酶1(葡萄糖苷酰转移酶P)]；B4GALNT1[β-1，4-N-乙酰基-氨基半乳糖基转移酶1]；B4GALT1[UDP-GAL：βG1cNAcβ1，4-半乳糖基转移酶，多肽1]；BACE1[β-位点APP-裂解酶1]；BACE2[β-位点APP-裂解酶2]；BACH1[BTB和CNC同源1，碱性亮氨酸拉链转录因子1]；BAD[细胞死亡的BCL2相关拮抗因子]；BAIAP2[BAI1相关蛋白质2]；BAK1[BCL2-拮抗剂/杀伤剂1]；BARX2[BARX同源框2]；BAT1[HLA-B相关转录产物1]；BAT2[HLA-B相关转录物2]；BAX[BCL2相关X蛋白质]；BBC3[BCL2结合组分3]；BCAR1[乳腺癌抗-雌激素抗性1]；BCAT1[支链转氨酶1，细胞质]；BCAT2[支链转氨酶2，线粒体]；BCHE[丁酰胆碱酯酶]；BCL10[B细胞CLL/淋巴瘤10]；BCL11B[B细胞CLL/淋巴瘤11B(锌指蛋白质)]；BCL2[B细胞CLL/淋巴瘤2]；BCL2A1[BCL2相关蛋白质A1]；BCL2L1[BCL2-样1]；BCL2L11[BCL2-样11(细胞凋亡促进子)]；BCL3[B细胞CLL/淋巴瘤3]；BCL6[B细胞CLL/淋巴瘤6]；BCR[断裂点簇集区]；BDKRB1[血管舒缓激肽受体B1]；BDKRB2[血管舒缓激肽受体B2]；BDNF[脑衍生神经营养因子]；BECN1[苄氯素1，自我吞噬相关]；BEST1[斑萎蛋白1]；BFAR[双功能细胞凋亡调控因子]；BGLAP[骨骼γ-羧基谷氨酸(gla)蛋白质]；BHMT[甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶]；BID[BH3相互作用域死亡拮抗因子]；BIK[CL2-相互作用杀伤(细胞凋亡-诱导)]；BIRC2[含有杆状病毒IAP重复序列2]；BIRC3[含有杆状病毒IAP重复序列3]；BIRC5[含有杆状病毒IAP重复序列5]；BLK[B淋巴细胞酪氨酸激酶]；BLM[Bloom侏儒综合征，RecQ解旋酶-样]；BLNK[B细胞连接子]；BLVRB[胆绿素还原酶B(核黄素还原酶(NADPH))]；BMI1[BMI1多梳蛋白环指致癌基因]；BMP1[骨骼形态发生蛋白质1]；BMP2[骨骼形态发生蛋白质2]；BMP4[骨骼形态发生蛋白质4]；BMP6[骨骼形态发生蛋白质6]；BMP7[骨骼形态发生蛋白质7]；BMPR1A[骨骼形态发生蛋白质受体，类型IA]；BMPR1B[骨骼形态发生蛋白质受体，类型IB]；BMPR2[骨骼形态发生蛋白质受体，类型II(丝氨酸/苏氨酸激酶)]；BPI[杀菌/渗透性-增加蛋白质]；BRCA1[乳腺癌1，早发]；BRCA2[乳腺癌2，早发]；BRCC3[含有BRCA1/BRCA2复合体，亚单位3]；BRD8[含有布罗莫结构域8]；BRIP1[BRCA1相互作用蛋白质C-终端解旋酶1]；BSG[basigin(Ok血型)]；BSN[bassoon(突触前细胞质基质蛋白质)]；BSX[脑特异性同源框]；BTD[生物素化物酶]；BTK[Bruton无γ球蛋白血症酪氨酸激酶]；BTLA[B和T淋巴细胞相关]；BTNL2[嗜乳脂蛋白-样2(MHC类II相关)]；BTRC[含有β-转导素重复序列]；C10orf67[染色体10开放阅读框67]；C11orf30[染色体11开放阅读框30]；C11orf58[染色体11开放阅读框组58]；C13orf23[染色体13开放阅读框23]；C13orf31[染色体13开放阅读框31]；C15orf2[染色体15开放阅读框2]；C16orf75[染色体16开放阅读框75]；C19orf10[染色体19开放阅读框10]；C1QA[补体组分1，q亚组分，A链]；C1QB[补体组分1，q亚组分，B链]；C1QC[补体组分1，q亚组分，C链]；C1QTNF5[C1q和肿瘤坏死因子相关蛋白质5]；C1R[补体组分1，r亚组分]；C1S[补体组分1，s亚组分]；C2[补体组分2]；C20orf29[染色体20开放阅读框29]；C21orf33[染色体21开放阅读框33]；C3[补体组分3]；C3AR1[补体组分3受体1]；C3orf27[染色体3开放阅读框27]；C4A[补体组分4(Rodgers血型)]；C4B[补体组分4B(Chido血型)]；C4BPA[补体组分4结合蛋白，α]；C4BPB[补体组分4结合蛋白，β]；C5[补体组分5]；C5AR1[补体组分5受体1]；C5orf56[染色体5开放阅读框56]；C5orf62[染色体5开放阅读框62]；C6[补体组分6]；C6orf142[染色体6开放阅读框142]；C6orf25[染色体6开放阅读框25]；C7[补体组分7]；C7orf72[染色体7开放阅读框72]；C8A[补体组分8，α多肽]；C8B[补体组分8，β多肽]；C8G[补体组分8，γ多肽]；C8orf38[染色体8开放阅读框38]；C9[补体组分9]；CA2[碳酸酐酶II]；CA6[碳酸酐酶VI]；CA8[碳酸酐酶VIII]；CA9[碳酸酐酶IX]；CABIN1[钙调神经磷酸酶结合蛋白1]；CACNA1C[钙通道，电压-依赖性，L类型，α1C亚单位]；CACNA1S[钙通道，电压-依赖性，L类型，α1S亚单位]；CAD[氨基甲酰基-磷酸酯合成酶2，天冬氨酸转氨甲酰酶，和二氢乳清酸酶]；CALB1[钙结合蛋白1，28kDa]；CALB2[钙结合蛋白2]；CALCA[降血钙素相关多肽α]；CALCRL[降血钙素受体-样]；CALD1[钙调素结合蛋白1]；CALM1[钙调蛋白1(磷酸化酶激酶，δ)]；CALM2[钙调蛋白2(磷酸化酶激酶，δ)]；CALM3[钙调蛋白3(磷酸化酶激酶，δ)]；CALR[钙网蛋白]；CAMK2G[钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶IIγ]；CAMP[cathelicidin抗菌肽]；CANT1[钙活化核苷酸酶1]；CANX[钙联结蛋白]；CAPN1[钙蛋白酶1，(μ/I)大亚单位]；CARD10[半胱天冬酶募集域家族，成员10]；CARD16[半胱天冬酶募集域家族，成员16]；CARD8[半胱天冬酶募集域家族，成员8]；CARD9[半胱天冬酶募集域家族，成员9]；CASP1[半胱天冬酶1，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶(白细胞介素1，β，转化酶)]；CASP10[半胱天冬酶10，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]；CASP2[半胱天冬酶2，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]；CASP3[半胱天冬酶3，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]；CASP5[半胱天冬酶5，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]；CASP6[半胱天冬酶6，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]；CASP7[半胱天冬酶7，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]；CASP8[半胱天冬酶8，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]；CASP8AP2[半胱天冬酶8相关蛋白质2]；CASP9[半胱天冬酶9，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]；CASR[钙敏感受体]；CAST[钙蛋白酶抑制蛋白]；CAT[接触酵素]；CAV1[小窝蛋白1，穴样内陷蛋白质，22kDa]；CAV2[小窝蛋白2]；CBL[Cas-Br-M(鼠科)嗜亲性逆转录病毒转化序列]；CBS[胱硫醚-β-合成酶]；CBX5[染色盒同源物5(HP1α同源物，果蝇)]；CC2D2A[含有卷曲螺旋和C2域2A]；CCBP2[趋化因子结合蛋白2]；CCDC144A[含有卷曲螺旋域144]；CCDC144B[含有卷曲螺旋域144B]；CCDC68[含有卷曲螺旋域68]；CCK[胆囊收缩素]；CCL1[趋化因子(C-C基序)配体1]；CCL11[趋化因子(C-C基序)配体11]；CCL13[趋化因子(C-C基序)配体13]；CCL14[趋化因子(C-C基序)配体14]；CCL17[趋化因子(C-C基序)配体17]；CCL18[趋化因子(C-C基序)配体18(肺部和活化-调控)]；CCL19[趋化因子(C-C基序)配体19]；CCL2[趋化因子(C-C基序)配体2]；CCL20[趋化因子(C-C基序)配体20]；CCL21[趋化因子(C-C基序)配体21]；CCL22[趋化因子(C-C基序)配体22]；CCL24[趋化因子(C-C基序)配体24]；CCL25[趋化因子(C-C基序)配体25]；CCL26[趋化因子(C-C基序)配体26]；CCL27[趋化因子(C-C基序)配体27]；CCL28[趋化因子(C-C基序)配体28]；CCL3[趋化因子(C-C基序)配体3]；CCL4[趋化因子(C-C基序)配体4]；CCL4L1[趋化因子(C-C基序)配体4-样1]；CCL5[趋化因子(C-C基序)配体5]；CCL7[趋化因子(C-C基序)配体7]；CCL8[趋化因子(C-C基序)配体8]；CCNA1[细胞周期蛋白A1]；CCNA2[细胞周期蛋白A2]；CCNB1[细胞周期蛋白B1]；CCNB2[细胞周期蛋白B2]；CCNC[细胞周期蛋白C]；CCND1[细胞周期蛋白D1]；CCND2[细胞周期蛋白D2]；CCND3[细胞周期蛋白D3]；CCNE1[细胞周期蛋白E1]；CCNG1[细胞周期蛋白G1]；CCNH[细胞周期蛋白H]；CCNT1[细胞周期蛋白T1]；CCNT2[细胞周期蛋白T2]；CCNY[细胞周期蛋白Y]；CCR1[趋化因子(C-C基序)受体1]；CCR2[趋化因子(C-C基序)受体2]；CCR3[趋化因子(C-C基序)受体3]；CCR4[趋化因子(C-C基序)受体4]；CCR5[趋化因子(C-C基序)受体5]；CCR6[趋化因子(C-C基序)受体6]；CCR7[趋化因子(C-C基序)受体7]；CCR8[趋化因子(C-C基序)受体8]；CCR9[趋化因子(C-C基序)受体9]；CCRL1[趋化因子(C-C基序)受体-样1]；CD14[CD14分子]；CD151[CD151分子(Raph血型)]；CD160[CD160分子]；CD163[CD163分子]；CD180[CD180分子]；CD19[CD19分子]；CD1A[CD1a分子]；CD1B[CD1b分子]；CD1C[CD1c分子]；CD1D[CD1d分子]；CD2[CD2分子]；CD200[CD200分子]；CD207[CD207分子，胰岛蛋白]；CD209[CD209分子]；CD22[CD22分子]；CD226[CD226分子]；CD24[CD24分子]；CD244[CD244分子，自然杀伤细胞受体2B4]；CD247[CD247分子]；CD27[CD27分子]；CD274[CD274分子]；CD28[CD28分子]；CD2AP[CD2相关蛋白质]；CD300LF[CD300分子-样家族成员f]；CD34[CD34分子]；CD36[CD36分子(凝血酶敏感蛋白受体)]；CD37[CD37分子]；CD38[CD38分子]；CD3E[CD3e分子，ε(CD3-TCR复合体)]；CD4[CD4分子]；CD40[CD40分子，TNF受体总科成员5]；CD40LG[CD40配体]；CD44[CD44分子(印度血型)]；CD46[CD46分子，补体调控蛋白质]；CD47[CD47分子]；CD48[CD48分子]；CD5[CD5分子]；CD52[CD52分子]；CD53[CD53分子]；CD55[CD55分子，补体衰退加速因子(Cromer血型)]；CD58[CD58分子]；CD59[CD59分子，补体调控蛋白质]；CD63[CD63分子]；CD68[CD68分子]；CD69[CD69分子]；CD7[CD7分子]；CD70[CD70分子]；CD72[CD72分子]；CD74[CD74分子，主要组织相容性复合体，类II不变链]；CD79A[CD79a分子，免疫球蛋白相关α]；CD79B[CD79b分子，免疫球蛋白相关β]；CD80[CD80分子]；CD81[CD81分子]；CD82[CD82分子]；CD83[CD83分子]；CD86[CD86分子]；CD8A[CD8a分子]；CD9[CD9分子]；CD93[CD93分子]；CD97[CD97分子]；CDC20[细胞分裂周期20同源物(酿酒酵母)]；CDC2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-环GTP酶1]；GPR1[G蛋白-偶联受体1]；GPR12[G蛋白-偶联受体12]；GPR123[G蛋白-偶联受体123]；GPR143[G蛋白-偶联受体143]；GPR15[G蛋白-偶联受体15]；GPR182[G蛋白-偶联受体182]；GPR44[G蛋白-偶联受体44]；GPR77[G蛋白-偶联受体77]；GPRASP1[G蛋白-偶联受体相关分拣蛋白1]；GPRC6A[G蛋白-偶联受体，家族C，组6，成员A]；GPT[谷丙转氨酶(丙氨酸转氨酶)]；GPX1[谷胱甘肽过氧化物酶1]；GPX2[谷胱甘肽过氧化物酶2(胃肠)]；GPX3[谷胱甘肽过氧化物酶3(血浆)]；GRAP2[GRB2相关衔接因子蛋白质2]；GRB2[生长因子受体-结合蛋白2]；GRIA2[谷氨酸受体，离子型，AMPA2]；GRIN1[谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸1]；GRIN2A[谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸2]；GRIN2B[谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸2B]；GRIN2C[谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸2C]；GRIN2D[谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸2D]；GRIN3A[谷氨酸受体，离子型，N-甲基-D-天冬氨酸3]；GRIN3B[谷氨酸受体，离子型，N-甲基-D-天冬氨酸3B]；GRK5[G蛋白-偶联受体激酶5]；GRLF1[糖皮质激素受体DNA结合因子1]；GRM1[谷氨酸受体，促代谢型1]；GRP[胃泌素-释放肽]；GRPR[胃泌素-释放肽受体]；GSC[goosecoid同源框]；GSC2[goosecoid同源框2]；GSDMB[gasderminB]；GSK3B[肝糖合成酶激酶3β]；GSN[凝溶胶蛋白]；GSR[谷胱甘肽还原酶]；GSS[谷胱甘肽合成酶]；GSTA1[谷胱甘肽S-转移酶α1]；GSTA2[谷胱甘肽S-转移酶α2]；GSTM1[谷胱甘肽S-转移酶μ1]；GSTM3[谷胱甘肽S-转移酶μ3(脑)]；GSTO2[谷胱甘肽S-转移酶Ω2]；GSTP1[谷胱甘肽S-转移酶π1]；GSTT1[谷胱甘肽S-转移酶θ1]；GTF2A1[一般转录因子IIA，1，19/37kDa]；GTF2F1[一般转录因子IIF，多肽1，74kDa]；GTF2H2[一般转录因子IIH，多肽2，44kDa]；GTF2H4[一般转录因子IIH，多肽4，52kDa]；GTF2H5[一般转录因子IIH，多肽5]；GTF2I[一般转录因子IIi]；GTF3A[一般转录因子IIIA]；GUCA2A[鸟苷酸环化酶激活因子2(鸟苷蛋白)]；GUCA2B[鸟苷酸环化酶激活因子2B(尿鸟苷素)]；GUCY2C[鸟苷酸环化酶2C(热稳定肠毒素受体)]；GUK1[鸟苷酸激酶1]；GULP1[GULP，含有吞没衔接因子PTB域1]；GUSB[葡萄糖醛酸酶，β]；GYPA[糖蛋白(MNS血型)]；GYPB[糖蛋白B(MNS血型)]；GYPC[糖蛋白C(Gerbich血型)]；GYPE[糖蛋白E(MNS血型)]；GYS1[肝糖合成酶1(肌肉)]；GZMA[颗粒酶(颗粒酶1，细胞毒素T-淋巴细胞相关丝氨酸酯酶3)]；GZMB[颗粒酶B(颗粒酶2，细胞毒素T-淋巴细胞相关丝氨酸酯酶1)]；GZMK[颗粒酶K(颗粒酶3；胰蛋白酶II)]；H1F0[H1组蛋白家族，成员0]；H2AFX[H2A组蛋白家族，成员X]；HABP2[透明质酸结合蛋白2]；HACL1[2-羟基酰基-辅酶A裂解酶1]；HADHA[羟基酰基-辅酶A脱氢酶/3-酮脂酰-辅酶A硫基裂解酶/烯酰-辅酶A水合酶(三官能团蛋白质)，α亚单位]；HAL[组氨酸氨-裂解酶]；HAMP[铁调素抗菌肽]；HAPLN1[透明质酸和蛋白多糖连接蛋白质1]；HAVCR1[肝炎病毒细胞受体1]；HAVCR2[肝炎病毒细胞受体2]；HAX1[HCLS1相关蛋白质X-1]；HBA1[血红蛋白，α1]；HBA2[血红蛋白，α2]；HBB[血红蛋白，β]；HBE1[血红蛋白，ε1]；HBEGF[肝素-结合EGF-样生长因子]；HBG2[血红蛋白，γG]；HCCS[全细胞色素c合成酶(细胞色素c亚铁血红素-裂解酶)]；HCK[造血细胞激酶]；HCRT[下丘泌素(食欲素)神经肽前体]；HCRTR1[下丘泌素(食欲素)受体1]；HCRTR2[下丘泌素(食欲素)受体2]；HCST[造血细胞信号转导]；HDAC1[组蛋白脱乙酰酶1]；HDAC2[组蛋白脱乙酰酶2]；HDAC6[组蛋白脱乙酰酶6]；HDAC9[组蛋白脱乙酰酶9]；HDC[组氨酸脱羧酶]；HERC2[hect域和RLD2]；HES1[多毛和增强子，断裂1，(果蝇)]；HES6[多毛和增强子，断裂6(果蝇)]；HESX1[HESX同源框1]；HEXA[氨基己糖苷酶(α多肽)]；HEXB[氨基己糖苷酶B(β多肽)]；HFE[血色沉着病]；HGF[肝细胞生长因子(肝细胞生长素A；分散因子)]；HGS[肝细胞生长因子-调控酪氨酸激酶底物]；HGSNAT[肝素-α-氨基葡糖苷N-乙酰转移酶]；HIF1A[缺氧诱导因子1，α亚单位(碱性螺旋-环-螺旋转录因子)]；HINFP[组蛋白H4转录因子]；HINT1[组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1]；HIPK2[同源域相互作用蛋白激酶2]；HIRA[HIR组蛋白细胞周期调控缺陷同源物A(酿酒酵母)]；HIST1H1B[组蛋白群集1，H1b]；HIST1H3E[组蛋白群集1，H3e]；HIST2H2AC[组蛋白群集2，H2ac]；HIST2H3C[组蛋白群集2，H3c]；HIST4H4[组蛋白群集4，H4]；HJURP[Holliday连接识别蛋白质]；HK2[己糖激酶2]；HLA-A[主要组织相容性复合体，类I，A]；HLA-B[主要组织相容性复合体，类I，B]；HLA-C[主要组织相容性复合体，类I，C]；HLA-DMA[主要组织相容性复合体，类II，DMα]；HLA-DMB[主要组织相容性复合体，类II，DMβ]；HLA-DOA[主要组织相容性复合体，类II，DOα]；HLA-DOB[主要组织相容性复合体，类II，DOβ]；HLA-DPA1[主要组织相容性复合体，类II，DPα1]；HLA-DPB1[主要组织相容性复合体，类II，DPβ1]；HLA-DQA1[主要组织相容性复合体，类II，DQα1]；HLA-DQA2[主要组织相容性复合体，类II，DQα2]；HLA-DQB1[主要组织相容性复合体，类II，DQβ1]；HLA-DRA[主要组织相容性复合体，类II，DRα]；HLA-DRB1[主要组织相容性复合体，类II，DRβ1]；HLA-DRB3[主要组织相容性复合体，类II，DRβ3]；HLA-DRB4[主要组织相容性复合体，类II，DRβ4]；HLA-DRB5[主要组织相容性复合体，类II，DRβ5]；HLA-E[主要组织相容性复合体，类I，E]；HLA-F[主要组织相容性复合体，类I，F]；HLA-G[主要组织相容性复合体，类I，G]；HLCS[羧化全酶合成酶(生物素-(丙酰基-辅酶A-羧化酶(ATP-水解))连接酶)]；HLTF[解旋酶-样转录因子]；HLX[H2.0-样同源框]；HMBS[羟甲基胆色烷合成酶]；HMGA1[高迁移率族蛋白AT-钩1]；HMGB1[高迁移率族蛋白1]；HMGCR[3-羟基-3-甲基戊二酸基-辅酶A还原酶]；HMOX1[血红素加氧酶(解环)1]；HMOX2[血红素加氧酶(解环)2]；HNF1A[HNF1同源框A]；HNF4A[肝细胞核因子4，α]；HNMT[组胺N-甲基转移酶]；HNRNPA1[核不均一核糖核蛋白A1]；HNRNPA2B1[核不均一核糖核蛋白A2/B1]；HNRNPH2[核不均一核糖核蛋白H2(H′)]；HNRNPUL1[核不均一核糖核蛋白U-样1]；HOXA13[同源框A13]；HOXA4[同源框A4]；HOXA9[同源框A9]；HOXB4[同源框B4]；HP[结合珠蛋白]；HPGDS[造血前列腺素D合成酶]；HPR[结合珠蛋白相关蛋白质]；HPRT1[次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1]；HPS1[Hermansky-Pudlak综合征1]；HPS3[Hermansky-Pudlak综合3]；HPS4[Hermansky-Pudlak综合4]；HPSE[肝素酶]；HPX[血液结合素]；HRAS[v-HA-ras Harvey大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物]；HRG[富组氨酸糖蛋白]；HRH1[组胺受体H1]；HRH2[组胺受体H2]；HRH3[组胺受体H3]；HRH4[组胺受体H4]；HSD11B1[羟基类固醇(11-β)脱氢酶1]；HSD11B2[羟基类固醇(11-β)脱氢酶2]；HSD17B1[羟基类固醇(17-β)脱氢酶1]；HSD17B4[羟基类固醇(17-β)脱氢酶4]；HSF1[热休克转录因子1]；HSP90AA1[热休克蛋白质90kDaα(细胞质)，类A成员1]；HSP90AB1[热休克蛋白质90kDaα(细胞质)，类B成员1]；HSP90B1[热休克蛋白质90kDaβ(Grp94)，成员1]；HSPA14[热休克70kDa蛋白质14]；HSPA1A[热休克70kDa蛋白质1A]；HSPA1B[热休克70kDa蛋白质1B]；HSPA2[热休克70kDa蛋白质2]；HSPA4[热休克70kDa蛋白质4]；HSPA5[热休克70kDa蛋白质5(葡萄糖-调控蛋白质，78kDa)]；HSPA8[热休克70kDa蛋白质8]；HSPB1[热休克27kDa蛋白质1]；HSPB2[热休克27kDa蛋白质2]；HSPD1[热休克60kDa蛋白质1(伴侣蛋白)]；HSPE1[热休克10kDa蛋白质1(伴侣蛋白10)]；HSPG2[硫酸乙酰肝素蛋白多糖2]；HTN3[组胺素3]；HTR1A[5-羟色胺(血清素)受体1]；HTR2A[5-羟色胺(血清素)受体2]；HTR3A[5-羟色胺(血清素)受体3A]；HTRA1[HtrA丝氨酸肽酶1]；HTT[亨廷顿蛋白]；HUS1[HUS1检测点同源物(裂殖酵母)]；HUWE1[含有HECT，UBA和WWE域1]；HYAL1[透明质酸氨基葡糖苷酶1]；HYLS1[氢致死性综合征1]；IAPP[胰岛淀粉样多肽]；IBSP[整联蛋白-结合唾液蛋白]；ICAM1[细胞间粘附分子1]；ICAM2[细胞间粘附分子2]；ICAM3[细胞间粘附分子3]；ICAM4[细胞间粘附分子4(Landsteiner-Wiener血型)]；ICOS[可诱导T-细胞辅助刺激因子]；ICOSLG[可诱导T-细胞辅助刺激因子配体]；ID1[DNA结合抑制因子1，显性负螺旋-环-螺旋蛋白质]；ID2[DNA结合抑制因子2，显性负螺旋-环-螺旋蛋白质]；IDO1[吲哚胺2[3-双加氧酶1]；IDS[艾杜糖醛酸酯2-硫酸酯酶]；IDUA[艾杜糖苷酸酶，α-L-]；IFI27[干扰素，α-可诱导蛋白质27]；IFI30[干扰素，γ-可诱导蛋白质30]；IFITM1[干扰素引导跨膜蛋白质1(9-27)]；IFNA1[干扰素，α1]；IFNA2[干扰素，α2]；IFNAR1[干扰素(α，β和Ω)受体1]；IFNAR2[干扰素(α，β和Ω)受体2]；IFNB1[干扰素，β1，成纤维细胞]；IFNG[干扰素，γ]；IFNGR1[干扰素γ受体1]；IFNGR2[干扰素γ受体2(干扰素γ变换因子1)]；IGF1[胰岛素样生长因子1(生长调节素C)]；IGF1R[胰岛素样生长因子1受体]；IGF2[胰岛素样生长因子2(生长调节素A)]；IGF2R[胰岛素样生长因子2受体]；IGFBP1[胰岛素样生长因子结合蛋白1]；IGFBP2[胰岛素样生长因子结合蛋白2，36kDa]；IGFBP3[胰岛素样生长因子结合蛋白3]；IGFBP4[胰岛素样生长因子结合蛋白4]；IGFBP5[胰岛素样生长因子结合蛋白5]；IGHA1[免疫球蛋白重链恒定α1]；IGHE[免疫球蛋白重链恒定ε]；IGHG1[免疫球蛋白重链恒定γ1(G1m标记物)]；IGHG3[免疫球蛋白重链恒定γ3(G3m标记物)]；IGHG4[免疫球蛋白重链恒定γ4(G4m标记物)]；IGHM[免疫球蛋白重链恒定μ]；IGHMBP2[免疫球蛋白μ结合蛋白2]；IGKC[免疫球蛋白κ恒定]；IGKV2D-29[免疫球蛋白κ可变2D-29]；IGLL1[免疫球蛋白λ-样多肽1]；IGSF1[免疫球蛋白总科，成员1]；IKBKAP[B细胞中κ轻链多肽基因增强子的抑制剂，激酶复合体相关蛋白质]；IKBKB[B细胞中κ轻链多肽基因增强子的抑制剂，激酶β]；IKBKE[B细胞κ轻链多肽基因增强子的抑制剂，激酶ε]；IKBKG[B细胞κ轻链多肽基因增强子的抑制剂，激酶γ]；IKZF1[IKAROS家族锌指1(Ikaros)]；IKZF2[IKAROS家族锌指2(Helios)]；IL10[白细胞介素10]；IL10RA[白细胞介素10受体，α]；IL10RB[白细胞介素10受体，β]；IL11[白细胞介素11]；IL12A[白细胞介素12(自然杀伤细胞刺激因子1，细胞毒性淋巴细胞成熟因子1，p35)]；IL12B[白细胞介素12B(自然杀伤细胞刺激因子2，细胞毒性淋巴细胞成熟因子2，p40)]；IL12RB1[白细胞介素12受体，β1]；IL12RB2[白细胞介素12受体，β2]；IL13[白细胞介素13]；IL13RA1[白细胞介素13受体，α1]；IL13RA2[白细胞介素13受体，α2]；IL15[白细胞介素15]；IL15RA[白细胞介素15受体，α]；IL16[白细胞介素16(淋巴细胞趋化因子因子)]；IL17A[白细胞介素17]；IL17F[白细胞介素17F]；IL17RA[白细胞介素17受体A]；IL17RB[白细胞介素17受体B]；IL17RC[白细胞介素17受体C]；IL18[白细胞介素18(干扰素-γ-诱导因子)]；IL18BP[白细胞介素18结合蛋白]；IL18R1[白细胞介素18受体1]；IL18RAP[白细胞介素18受体辅助蛋白质]；IL19[白细胞介素19]；IL1A[白细胞介素1，α]；IL1B[白细胞介素1，β]；IL1F9[白细胞介素1家族，成员9]；IL1R1[白细胞介素1受体，类型I]；IL1RAP[白细胞介素1受体辅助蛋白质]；IL1RL1[白细胞介素1受体-样1]；IL1RN[白细胞介素1受体拮抗体]；IL2[白细胞介素2]；IL20[白细胞介素20]；IL21[白细胞介素21]；IL21R[白细胞介素21受体]；IL22[白细胞介素22]；IL23A[白细胞介素23，α亚单位p19]；IL23R[白细胞介素23受体]；IL24[白细胞介素24]；IL25[白细胞介素25]；IL26[白细胞介素26]；IL27[白细胞介素27]；IL27RA[白细胞介素27受体，α]；IL29[白细胞介素29(干扰素，λ1)]；IL2RA[白细胞介素2受体，α]；IL2RB[白细胞介素2受体，β]；IL2RG[白细胞介素2受体，γ(严重联合免疫缺陷)]；IL3[白细胞介素3(集落-刺激因子，多样)]；IL31[白细胞介素31]；IL32[白细胞介素32]；IL33[白细胞介素33]；IL3RA[白细胞介素3受体，α(低亲和力)]；IL4[白细胞介素4]；IL4R[白细胞介素4受体]；IL5[白细胞介素5(集落-刺激因子，嗜伊红粒细胞)]；IL5RA[白细胞介素5受体，α]；IL6[白细胞介素6(干扰素，β2)]；IL6R[白细胞介素6受体]；IL6ST[白细胞介素6信号转导(gp130，抑瘤素M型受体)]；IL7[白细胞介素7]；IL7R[白细胞介素7受体]；IL8[白细胞介素8]；IL9[白细胞介素9]；IL9R[白细胞介素9受体]；ILK[整联蛋白-连接激酶]；IMP5[膜内蛋白酶5]；INCENP[内部着丝点蛋白质抗原135/155kDa]；ING1[生长抑制剂家族，成员1]；INHA[抑制素，α]；INHBA[抑制素，βA]；INPP4A[肌醇多磷酸-4-磷酸酶，类型I，107kDa]；INPP5D[肌醇多磷酸-5-磷酸酶，145kDa]；INPP5E[肌醇多磷酸-5-磷酸酶，72kDa]；INPPL1[肌醇多磷酸磷酸酶-样1]；INS[胰岛素]；INSL3[胰岛素样3(莱氏细胞)]；INSR[胰岛素受体]；IPO13[输入蛋白13]；IPO7[输入蛋白7]；IQGAP1[含有IQ基序的GTP酶活化蛋白质1]；IRAK1[白细胞介素-1受体相关激酶1]；IRAK3[白细胞介素-1受体相关激酶3]；IRAK4[白细胞介素-1受体相关激酶4]；IRF1[干扰素调控因子1]；IRF2[干扰素调控因子2]；IRF3[干扰素调控因子3]；IRF4[干扰素调控因子4]；IRF5[干扰素调控因子5]；IRF7[干扰素调控因子7]；IRF8[干扰素调控因子8]；IRGM[免疫相关GTP酶家族，M]；IRS1[胰岛素受体底物1]；IRS2[胰岛素受体底物2]；IRS4[胰岛素受体底物4]；ISG15[ISG15泛素-样修饰因子]；ITCH[发痒E3泛素蛋白质连接酶同源物(小鼠)]；ITFG1[含有整联蛋白αFG-GAP重复序列1]；ITGA1[整联蛋白，α1]；ITGA2[整联蛋白，α2(CD49B，VLA-2受体的α2亚单位)]；ITGA2B[整联蛋白，α2b(IIb/IIIa复合体的血小板糖蛋白IIb，抗原CD41)]；ITGA3[整联蛋白，α3(抗原CD49C，VLA-3受体的α3亚单位)]；ITGA4[整联蛋白，α4(抗原CD49D，VLA-4受体的α4亚单位)]；ITGA5[整联蛋白，α5(纤维连接蛋白受体，α多肽)]；ITGA6[整联蛋白，α6]；ITGA8[整联蛋白，α8]；ITGAE[整联蛋白，αE(抗原CD103，人粘膜淋巴细胞抗原1；α多肽)]；ITGAL[整联蛋白，αL(抗原CD11A(p180)，淋巴细胞功能相关抗原1；α多肽)]；ITGAM[整联蛋白，αM(补体组分3受体3亚单位)]；ITGAV[整联蛋白，αV(玻连蛋白受体，α多肽，抗原CD51)]；ITGAX[整联蛋白，αX(补体组分3受体4亚单位)]；ITGB1[整联蛋白，β1(纤维连接蛋白受体，β多肽，抗原CD29包含MDF2、MSK12)]；ITGB2[整联蛋白，β2(补体组分3受体3和4亚单位)]；ITGB3[整联蛋白，β3(血小板糖蛋白IIIa，抗原CD61)]；ITGB3BP[整联蛋白β3结合蛋白(β3-内联蛋白)]；ITGB4[整联蛋白，β4]；ITGB6[整联蛋白，β6]；ITGB7[整联蛋白，β7]；ITIH4[中间-α(球蛋白)抑制因子H4(激肽释放酶-敏感糖蛋白)]；ITK[IL2-可诱导T-细胞激酶]；ITLN1[内凝集蛋白1(呋喃半乳糖结合)]；ITLN2[内凝集蛋白2]；ITPA[肌苷三磷酸酶(三磷酸核苷焦磷酸酶)]；ITPR1[肌醇1，4，5-三磷酸受体，类型1]；ITPR3[肌醇1，4，5-三磷酸酯受体，类型3]；IVD[异戊酰辅酶A脱氢酶]；IVL[外皮蛋白]；IVNS1ABP[流感病毒NS1A结合蛋白]；JAG1[锯齿状1(Alagille综合征)]；JAK1[Janus激酶1]；JAK2[Janus激酶2]；JAK3[Janus激酶3]；JAKMIP1[janus激酶和微管相互作用蛋白1]；JMJD6[含有jumonji域6]；JPH4[亲联蛋白4]；JRKL[急动同源物-样(小鼠)]；JUN[jun致癌基因]；JUND[jun D原-致癌基因]；JUP[连接斑珠蛋白]；KARS[赖氨酸-tRNA合成酶]；KAT5[K(赖氨酸)乙酰转移酶5]；KCNA2[钾电压门控通道，混合器相关亚家族，成员2]；KCNA5[钾电压门控通道，混合相关亚家族，成员5]；KCND1[钾电压门控通道，Shal相关亚家族，成员1]；KCNH2[钾电压门控通道，亚家族H(eag相关)，成员2]；KCNIP4[Kv通道相互作用蛋白4]；KCNMA1[钾大电导钙-活化通道，亚家族M，α成员1]；KCNMB1[钾大电导钙-活化通道，亚家族M，β成员1]；KCNN3[钾中/小电导钙-活化通道，亚家族N，成员3]；KCNS3[钾电压门控通道，延迟-整流，亚家族S，成员3]；KDR[激酶插入域受体(a类型III受体酪氨酸激酶)]；KHDRBS1[含有KH域，RNA结合，信号转导相关1]；KHDRBS3[含有KH域，RNA结合，信号转导相关3]；KIAA0101[KIAA0101]；KIF16B[驱动蛋白家族成员16B]；KIF20B[驱动蛋白家族成员20B]；KIF21B[驱动蛋白家族成员21B]；KIF22[驱动蛋白家族成员22]；KIF2B[驱动蛋白家族成员2B]；KIF2C[驱动蛋白家族成员2C]；KIR2DL1[杀伤细胞免疫球蛋白-样受体，两个域，长胞质尾区，1]；KIR2DL2[杀伤细胞免疫球蛋白-样受体，两个域，长胞质尾区，2]；KIR2DL3[杀伤细胞免疫球蛋白-样受体，两个域，长胞质尾区，3]；KIR2DL5A[杀伤细胞免疫球蛋白-样受体，两个域，长胞质尾区，5]；KIR2DS1[杀伤细胞免疫球蛋白-样受体，两个域，短胞质尾区，1]；KIR2DS2[杀伤细胞免疫球蛋白-样受体，两个域，短胞质尾区，2]；KIR2DS5[杀伤细胞免疫球蛋白-样受体，两个域，短胞质尾区，5]；KIR3DL1[杀伤细胞免疫球蛋白-样受体，三个域，长胞质尾区，1]；KIR3DS1[杀伤细胞免疫球蛋白-样受体，三个域，短胞质尾区，1]；KISS1[KiSS-1转移-抑制因子]；KISS1R[KISS 1受体]；KIT[v-kitHardy-Zuckerman 4猫肉瘤病毒致癌基因同源物]；KITLG[KIT配体]；KLF2[Kruppel-样因子2(肺)]；KLF4[Kruppel-样因子4(肠)]；KLK1[激肽释放酶1]；KLK11[激肽释放酶相关肽酶11]；KLK3[激肽释放酶相关肽酶3]；KLKB1[激肽释放酶B，血浆(Fletcher因子)1]；KLRB1[杀伤细胞凝集素-样受体亚家族B，成员1]；KLRC1[杀伤细胞凝集素-样受体亚家族C，成员1]；KLRD1[杀伤细胞凝集素-样受体亚家族D，成员1]；KLRK1[杀伤细胞凝集素-样受体亚家族K，成员1]；KNG1[激肽原1]；KPNA1[核质蛋白α1(输入蛋白α5)]；KPNA2[核周蛋白α2(RAG群蛋白1，输入蛋白α1)]；KPNB1[核质蛋白(输入蛋白)β1]；Kras[v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物]；KRT1[角蛋白1]；KRT10[角蛋白10]；KRT13[角蛋白13]；KRT14[角蛋白14]；KRT16[角蛋白16]；KRT18[角蛋白18]；KRT19[角蛋白19]；KRT20[角蛋白20]；KRT5[角蛋白5]；KRT7[角蛋白7]；KRT8[角蛋白8]；KRT9[角蛋白9]；KRTAP19-3[角蛋白相关蛋白质19-3]；KRTAP2-1[角蛋白相关蛋白质2-1]；L1CAM[L1细胞粘附分子]；LACTB[内酰胺酶，β]；LAG3[淋巴细胞-活化基因3]；LALBA[乳白蛋白，α-]；LAMA1[层粘连蛋白，α1]；LAMA2[层粘连蛋白，α2]；LAMA3[层粘连蛋白，α3]；LAMA4[层粘连蛋白，α4]；LAMB1[层粘连蛋白，β1]；LAMB2[层粘连蛋白，β2(层粘连蛋白S)]；LAMB3[层粘连蛋白，β3]；LAMC1[层粘连蛋白，γ1(以前LAMB2)]；LAMC2[层粘连蛋白，γ2]；LAMP1[溶酶体相关膜蛋白质1]；LAMP2[溶酶体相关膜蛋白质2]；LAMP3[溶酶体相关膜蛋白3]；LAP3[亮氨酸氨基肽酶3]；LAPTM4A[溶酶体蛋白质跨膜4α]；LAT[T细胞活化衔接因子]；LBP[脂多糖结合蛋白]；LBR[核纤层蛋白B受体]；LBXCOR1[Lbxcor1同源物(小鼠)]；LCAT[卵磷脂-胆固醇酰基转移酶]；LCK[淋巴细胞-特异性蛋白质酪氨酸激酶]；LCN1[载脂蛋白1(泪腺前白蛋白)]；LCN2[载脂蛋白2]；LCP1[淋巴细胞细胞质蛋白质1(L-丝束蛋白)]；LCT[乳糖酶]；LDLR[低密度脂蛋白受体]；LDLRAP1[低密度脂蛋白受体衔接因子蛋白质1]；LECT2[白血球细胞-衍生化学吸引素2]；LELP1[晚期角化壳层-样富脯氨酸1]；LEMD3[含有LEM域3]；LEP[瘦素]；LEPR[瘦素受体]；LGALS1[凝集素，半乳糖苷-结合，可溶，1]；LGALS3[凝集素，半乳糖苷-结合，可溶，3]；LGALS3BP[凝集素，半乳糖苷-结合，可溶，3结合蛋白]；LGALS4[凝集素，半乳糖苷-结合，可溶，4]；LGALS9[凝集素，半乳糖苷-结合，可溶，9]；LGALS9B[凝集素，半乳糖苷-结合，可溶，9B]；LGR4[含有富亮氨酸重复序列的G蛋白-偶联受体4]；LHCGR[黄体生长激素/绒毛膜促性腺激素受体]；LIF[白血病抑制因子(胆碱能分化因子)]；LIFR[白血病抑制因子受体α]；LIG1[连接酶I，DNA，ATP-依赖性]；LIG3[连接酶III，DNA，ATP-依赖性]；LIG4[连接酶IV，DNA，ATP-依赖性]；LILRA3[白血球免疫球蛋白-样受体，亚家族A(没有TM域)，成员3]；LILRB4[白血球免疫球蛋白-样受体，亚家族B(有TM和ITIM域)，成员4]；LIMS 1[LIM和衰老细胞抗原-样域1]；LIPA[脂肪酶，溶酶体酸，胆固醇酯酶]；LIPC[脂肪酶，肝]；LIPE[脂肪酶，激素-敏感]；LIPG[脂肪酶，内皮]；LMAN1[凝集素，甘露糖-结合，1]；LMLN[利什曼溶蛋白-样(金属肽酶M8家族)]；LMNA[核纤层蛋白A/C]；LMNB1[核纤层蛋白B1]；LMNB2[核纤层蛋白B2]；LOC646627[磷脂酶抑制因子]；LOX[赖氨酰氧化酶]；LOXHD1[脂加氧酶同源域1]；LOXL1[赖氨酰氧化酶-样1]；LPA[脂蛋白，Lp(a)]；LPAR3[溶血磷脂酸受体3]；LPCAT2[溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶2]；LPL[脂蛋白脂肪酶]；LPO[乳过氧化物酶]；LPP[含有LIM域脂肪瘤优选易位配偶体]；LRBA[LPS-应答囊泡运输，含有beach和锚定]；LRP1[低密度脂蛋白受体相关蛋白质1]；LRP6[低密度脂蛋白受体相关蛋白质6]；LRPAP1[低密度脂蛋白受体相关蛋白质相关蛋白质1]；LRRC32[含有富亮氨酸重复序列32]；LRRC37B[含有富亮氨酸重复序列37B]；LRRC8A[含有富亮氨酸重复序列8家族，成员A]；LRRK2[富亮氨酸重复序列激酶2]；LRTOMT[含有富亮氨酸跨膜和0-甲基转移酶域]；LSM1[LSM1同源物，U6小核RNA相关(酿酒酵母)]；LSM2[LSM2同源物，U6小核RNA相关(酿酒酵母)]；LSP1[淋巴细胞-特异性蛋白质1]；LTA[淋巴毒素α(TNF总科，成员1)]；LTA4H[白三烯A4水解酶]；LTB[淋巴毒素β(TNF总科，成员3)]；LTB4R[白三烯B4受体]；LTB4R2[白三烯B4受体2]；LTBR[淋巴毒素β受体(TNFR总科，成员3)]；LTC4S[白三烯C4合成酶]；LTF[乳运铁蛋白]；LY86[淋巴细胞抗原86]；LY9[淋巴细胞抗原9]；LYN[v-yes-1 Yamaguchi肉瘤病毒相关致癌基因同源物]；LYRM4[含有LYR基序4]；LYST[溶酶体运输调控因子]；LYZ[溶菌酶(肾淀粉样变性)]；LYZL6[溶菌酶-样6]；LZTR1[亮氨酸-拉链-样转录调控因子1]；M6PR[甘露糖-6-磷酸酯受体(阳离子依赖性)]；MADCAM1[粘膜血管定居因子细胞粘附分子1]；MAF[v-maf肌肉腱膜纤维肉瘤致癌基因同源物(鸟类)]；MAG[髓磷脂相关糖蛋白]；MAN2A1[甘露糖苷酶，α，类2A，成员1]；MAN2B1[甘露糖苷酶，α，类2B，成员1]；MANBA[甘露糖苷酶，βA，溶酶体]；MANF[中脑星形胶质细胞-衍生神经营养因子]；MAOB[单胺氧化酶B]；MAP2[微管相关蛋白质2]；MAP2K1[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶1]；MAP2K2[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶2]；MAP2K3[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶3]；MAP2K4[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶4]；MAP3K1[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶1]；MAP3K11[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶11]；MAP3K14[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶14]；MAP3K5[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5]；MAP3K7[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶7]；MAP3K9[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶9]；MAPK1[有丝分裂原活化蛋白激酶1]；MAPK10[有丝分裂原活化蛋白激酶10]；MAPK11[有丝分裂原活化蛋白激酶11]；MAPK12[有丝分裂原活化蛋白激酶12]；MAPK13[有丝分裂原活化蛋白激酶13]；MAPK14[有丝分裂原活化蛋白激酶14]；MAPK3[有丝分裂原活化蛋白激酶3]；MAPK8[有丝分裂原活化蛋白激酶8]；MAPK9[有丝分裂原活化蛋白激酶9]；MAPKAP1[有丝分裂原活化蛋白激酶相关蛋白质1]；MAPKAPK2[有丝分裂原活化蛋白激酶-活化蛋白激酶2]；MAPKAPK5[有丝分裂原活化蛋白激酶-活化蛋白激酶5]；MAPT[微管相关蛋白质τ]；MARCKS[富肉豆蔻酰化丙胺酸蛋白激酶C底物]；MASP2[甘露聚糖-结合凝集素丝氨酸肽酶2]；MATN1[基质蛋白1，软骨基质蛋白质]；MAVS[线粒体抗病毒信号转导蛋白质]；MB[肌红蛋白]；MBD2[甲基-CpG结合域蛋白质2]；MBL2[甘露糖-结合凝集素(蛋白质C)2，可溶(调理素缺乏)]；MBP[髓鞘碱性蛋白]；MBTPS2[膜-结合转录因子肽酶，位点2]；MC2R[黑皮质素2受体(促肾上腺皮质激素)]；MC3R[黑皮质素3受体]；MC4R[黑皮质素4受体]；MCCC2[甲基巴豆酰基-辅酶A羧化酶2(β)]；MCHR1[黑色素-浓缩激素受体1]；MCL1[骨髓细胞白血病序列1(BCL2相关)]；MCM2[微型染色体维持复合体组分2]；MCM4[微型染色体维持复合体组分4]；MCOLN1[粘脂蛋白1]；MCPH1[小脑症基因(microcephalin)1]；MDC1[DNA-损伤检测点介体1]；MDH2[苹果酸脱氢酶2，NAD(线粒体)]；MDM2[Mdm2p53结合蛋白同源物(小鼠)]；ME2[苹果酸酶2，NAD(+)-依赖性，线粒体]；MECOM[MDS1和EVI1复合基因座]；MED1[介体复合体亚单位1]；MED12[介体复合体亚单位12]；MED15[介体复合体亚单位15]；MED28[介体复合体亚单位28]；MEFV[地中海热]；MEN1[多发性内分泌瘤I]；MEPE[基质胞外磷糖蛋白]；MERTK[c-mer原-致癌基因酪氨酸激酶]；MESP2[中胚叶后2同源物(小鼠)]；MET[met原-致癌基因(肝细胞生长因子受体)]；MGAM[麦芽糖酶-葡糖淀粉酶(α-葡萄糖苷酶)]；MGAT1[甘露糖基(α-1，3-)-糖蛋白β-1，2-N-乙酰基葡糖胺转移酶]；MGAT2[甘露糖基(α-1，6-)-糖蛋白β-1，2-N-乙酰基葡糖胺转移酶]；MGLL[单酸甘油酯脂肪酶]；MGMT[O-6-甲基-DNA甲基转移酶]；MGST2[微粒体谷胱甘肽S-转移酶2]；MICA[MHC类I多肽相关序列A]；MICB[MHC类I多肽相关序列B]；MIF[巨噬细胞迁移抑制因子(糖基化-抑制因子)]；MKI67[由单克隆抗体Ki-67识别的抗原]；MKS1[Meckel综合征，1]；MLH1[mutL同源物1，结肠癌，无息肉病类型2(大肠杆菌)]；MLL[骨髓/淋巴或混合-谱系白血病(三胸同源物，果蝇)]；MLLT4[骨髓/淋巴或混合-谱系白血病(三胸节同源物，果蝇)；易位，4]；MLN[胃动素]；MLXIPL[MLX相互作用蛋白-样]；MMAA[甲基丙二酸尿症(钴维生素缺乏)cblA类型]；MMAB[甲基丙二酸尿症(钴维生素缺乏)cblB类型]；MMACHC[甲基丙二酸尿症(钴维生素缺乏)cblC类型，高胱氨酸尿症]；MME[膜金属-肽链内切酶]；MMP1[基质金属肽酶1(间质胶原酶)]；MMP10[基质金属肽酶10(基质分解素2)]；MMP12[基质金属肽酶12(巨噬细胞弹性蛋白酶)]；MMP13[基质金属肽酶13(胶原酶3)]；MMP14[基质金属肽酶14(膜-嵌入)]；MMP15[基质金属肽酶15(膜-嵌入)]；MMP17[基质金属肽酶17(膜-嵌入)]；MMP2[基质金属肽酶2(解胶酶A，72kDa解胶酶，72kDa类型IV胶原酶)]；MMP20[基质金属肽酶20]；MMP21[基质金属肽酶21]；MMP28[基质金属肽酶28]；MMP3[基质金属肽酶3(基质分解素1，前白明胶酶)]；MMP7[基质金属肽酶7(基质裂解蛋白，子宫)]；MMP8[基质金属肽酶8(中性粒细胞胶原酶)]；MMP9[基质金属肽酶9(解胶酶B，92kDa解胶酶，92kDa类型IV胶原酶)]；MMRN1[多聚素1]；MNAT1[menage a trois同源物1，细胞周期蛋白H装配因子(非洲爪蟾)]；MOG[髓磷脂少突细胞糖蛋白]；MOGS[甘露糖基-寡糖葡萄糖苷酶]；MPG[N-甲基嘌呤-DNA糖基化酶]；MPL[骨髓增生白血病病毒致癌基因]；MPO[髓过氧化物酶]；MPZ[髓磷脂蛋白质零]；MR1[主要组织相容性复合体，类I相关]；MRC1[甘露糖受体，C类型1]；MRC2[甘露糖受体，C类型2]；MRE11A[MRE11减数分裂重组11同源物A(酿酒酵母)]；MRGPRX1[MAS相关GPR，成员X1]；MRPL28[线粒体核糖体蛋白L28]；MRPL40[线粒体核糖体蛋白L40]；MRPS16[线粒体核糖体蛋白S16]；MRPS22[线粒体核糖体蛋白S22]；MS4A1[膜-跨越4-域，亚家族A，成员1]；MS4A2[膜-跨越4-域，亚家族A，成员2(Fc片段IGE，高亲和力I，受体；β多肽)]；MS4A3[膜-跨越4-域，亚家族A，成员3(造血细胞-特异性)]；MSH2[mutS同源物2，结肠癌，无息肉病类型1(大肠杆菌)]；MSH5[mutS同源物5(大肠杆菌)]；MSH6[mutS同源物6(大肠杆菌)]；MSLN[间皮素]；MSN[膜突蛋白]；MSR1[巨噬细胞清除因子受体1]；MST1[巨噬细胞刺激1(肝细胞生长因子-样)]；MST1R[巨噬细胞刺激1受体(c-met相关酪氨酸激酶)]；MSTN[肌肉生长抑制素]；MSX2[msh同源框2]；MT2A[金属硫蛋白2]；MTCH2[线粒体载体同源物2(秀丽隐杆线虫)]；MT-CO2[线粒体编码细胞色素c氧化酶II]；MTCP1[成熟T-细胞增殖1]；MT-CYB[线粒体编码细胞色素b]；MTHFD1[亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖性)1，次甲基四氢叶酸环水解酶，甲酰四氢叶酸合成酶]；MTHFR[5[10-亚甲基四氢叶酸还原酶(NADPH)]；MTMR14[肌微管素相关蛋白质14]；MTMR2[肌微管素相关蛋白质2]；MT-ND1[线粒体编码NADH脱氢酶1]；MT-ND2[线粒体编码NADH脱氢酶2]；MTOR[雷帕霉素的机理靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶)]；MTR[5-甲基四氢叶酸-高半胱氨酸甲基转移酶]；MTRR[5-甲基四氢叶酸-高半胱氨酸甲基转移酶还原酶]；MTTP[微粒体甘油三酸酯转移蛋白质]；MTX1[metaxin1]；MUC1[粘蛋白1，细胞表面相关]；MUC12[粘蛋白12，细胞表面相关]；MUC16[粘蛋白16，细胞表面相关]；MUC19[粘蛋白19，寡聚]；MUC2[粘蛋白2，寡聚粘液/形成凝胶]；MUC3A[粘蛋白3，细胞表面相关]；MUC3B[粘蛋白3B，细胞表面相关]；MUC4[粘蛋白4，细胞表面相关]；MUC5AC[粘蛋白5AC，寡聚粘液/形成凝胶]；MUC5B[粘蛋白5B，寡聚粘液/形成凝胶]；MUC6[粘蛋白6，寡聚粘液/形成凝胶]；MUC7[粘蛋白7，分泌]；MUS81[MUS81内切酶同源物(酿酒酵母)]；MUSK[肌肉，骨骼，受体酪氨酸激酶]；MUT[甲基丙二酰辅酶A变旋酶]；MVK[甲羟戊酸激酶]；MVP[主要穹窿蛋白质]；MX1[粘病毒(流感病毒)抗性1，干扰素-可诱导蛋白质p78(小鼠)]；MYB[v-myb成髓细胞瘤病毒致癌基因同源物(鸟类)]；MYBPH[肌球蛋白结合蛋白H]；MYC[v-myc髓细胞瘤病病毒致癌基因同源物(鸟类)]；MYCN[v-myc髓细胞瘤病病毒相关致癌基因，成神经细胞瘤衍生(鸟类)]；MYD88[骨髓分化初次应答基因(88)]；MYH1[肌球蛋白，重链1，骨骼肌，成年]；MYH10[肌球蛋白，重链10，非肌肉]；MYH11[肌球蛋白，重链11，平滑肌]；MYH14[肌球蛋白，重链14，非肌肉]；MYH2[肌球蛋白，重链2，骨骼肌，成年]；MYH3[肌球蛋白，重链3，骨骼肌，胚胎]；MYH6[肌球蛋白，重链6，心肌，α]；MYH7[肌球蛋白，重链7，心肌，β]；MYH8[肌球蛋白，重链8，骨骼肌，产期]；MYH9[肌球蛋白，重链9，非肌肉]；MYL2[肌球蛋白，轻链2，调控，心脏，缓慢]；MYL3[肌球蛋白，轻链3，碱；心室，骨骼，缓慢]；MYL7[肌球蛋白，轻链7，调控]；MYL9[肌球蛋白，轻链9，调控]；MYLK[肌球蛋白轻链激酶]；MYO15A[肌球蛋白XVA]；MYO 1A[肌球蛋白IA]；MYO1F[肌球蛋白IF]；MYO3A[肌球蛋白IIIA]；MYO5A[肌球蛋白VA(重链12，肌球蛋白)]；MYO6[肌球蛋白VI]；MYO7A[肌球蛋白VIIA]；MYO9B[肌球蛋白IXB]；MYOC[肌纤蛋白，小梁网可诱导糖皮质激素应答]；MYOD1[肌原性分化1]；MYOM2[肌间蛋白(M-蛋白质)2，165kDa]；MYST1[MYST组蛋白乙酰转移酶1]；MYST2[MYST组蛋白乙酰转移酶2]；MYST3[MYST组蛋白乙酰转移酶(单核细胞性白血病)3]；MYST4[MYST组蛋白乙酰转移酶(单核细胞性白血病)4]；NAGA[N-乙酰氨基半乳糖苷酶，α-]；NAGLU[N-乙酰葡糖胺糖苷酶，α-]；NAMPT[烟酰胺磷酸核糖转移酶]；NANOG[Nanog同源框]；NANOS1[nanos同源物1(果蝇)]；NAPA[N-乙基马来酰亚胺-敏感因子连接蛋白质，α]；NAT1[N-乙酰转移酶1(芳基胺N-乙酰转移酶)]；NAT2[N-乙酰转移酶2(芳基胺N-乙酰转移酶)]；NAT9[N-乙酰转移酶9(GCN5相关，假定)]；NBEA[神经积蛋白]；NBN[nibrin]；NCAM1[神经细胞粘附分子1]；NCF1[中性粒细胞细胞质因子1]；NCF2[中性粒细胞细胞质因子2]；NCF4[中性粒细胞细胞质因子4，40kDa]；NCK1[NCK衔接因子蛋白质1]；NCL[核仁蛋白]；NCOA1[核受体辅激活蛋白1]；NCOA2[核受体辅激活蛋白2]；NCOR1[核受体辅抑制因子1]；NCR3[天然细胞毒性触发受体3]；NDUFA13[NADH脱氢酶(泛醌)1α子复合体，13]；NDUFAB1[NADH脱氢酶(泛醌)1，α/β子复合体，1，8kDa]；NDUFAF2[NADH脱氢酶(泛醌)1α子复合体，装配因子2]；NEDD4[神经前体细胞表达，发育下调4]；NEFL[神经丝，轻多肽]；NEFM[神经丝，中间多肽]；NEGR1[神经元生长调控因子1]；NEK6[NIMA(永离有丝分裂基因a)相关激酶6]；NELF[鼻胚LHRH因子]；NELL1[NEL-样1(小鸡)]；NES[巢蛋白]；NEU1[唾液酸酶1(溶酶体唾液酸酶)]；NEUROD1[神经原性分化1]；NF1[神经纤维瘤蛋白1]；NF2[神经纤维瘤蛋白2(merlin)]；NFAT5[活化T-细胞5的核因子，紧张性-应答]；NFATC1[活化T-细胞的核因子，细胞质，钙调神经磷酸酶-依赖性1]；NFATC2[活化T-细胞的核因子，细胞质，钙调神经磷酸酶-依赖性2]；NFATC4[活化T-细胞的核因子，细胞质，钙调神经磷酸酶-依赖性4]；NFE2L2[核因子(红细胞-衍生2)-样2]；NFKB1[B细胞中κ轻肽基因增强子的核因子1]；NFKB2[B细胞中κ轻肽基因增强子的核因子2(p49/p100)]；NFKBIA[B细胞κ轻肽基因增强子核因子抑制因子，α]；NFKBIB[B细胞κ轻肽基因增强子核因子抑制因子，β]；NFKBIL1[B细胞κ轻肽基因增强子核因子抑制因子-样1]；NFU1[NFU1铁硫簇结合同源物(酿酒酵母)]；NGF[神经生长因子(β多肽)]；NGFR[神经生长因子受体(TNFR总科，成员16)]；NHEJ1[非同源末端-连接因子1]；NID1[巢蛋白1]；NKAP[NFkB活化蛋白质]；NKX2-1，NK2[同源框1]；NKX2-3[NK2转录因子相关，基因座3(果蝇)]；NLRP3[NLR家族，含有pyrin域3]；NMB[神经调节肽B]；NME1[非转移性细胞1，蛋白质(NM23A)表达]；NME2[非转移性细胞2，蛋白质(NM23B)表达]；NMU[神经调节肽U]；NNAT[neuronatin]；NOD1[含有核苷酸-结合寡聚域1]；NOD2[含有核苷酸-结合寡聚域2]；NONO[含有非-POU域，八聚物-结合]；NOS1[氧化氮合成酶1(神经元)]；NOS2[氧化氮合成酶2，可诱导]；NOS3[氧化氮合成酶3(内皮细胞)]；NOTCH1[Notch同源物1，易位相关(果蝇)]；NOTCH2[Notch同源物2(果蝇)]；NOTCH3[Notch同源物3(果蝇)]；NOTCH4[Notch同源物4(果蝇)]；NOX1[NADPH氧化酶1]；NOX3[NADPH氧化酶3]；NOX4[NADPH氧化酶4]；NOX5[NADPH氧化酶，EF手性钙结合域5]；NPAT[核蛋白质，共济失调毛细血管扩张基因座]；NPC1[尼曼皮克病，类型C1]；NPC1L1[NPC1(尼曼皮克病，类型C1，基因)-样1]；NPC2[尼曼皮克病，类型C2]；NPHP1[肾结核1(幼年)]；NPHS1[肾变病1，先天性，芬兰类型(肾病蛋白)]；NPHS2[肾变病2，先天性，类固醇-抗性(podocin)]；NPLOC4[核蛋白质定位4同源物(酿酒酵母)]；NPM1[核磷蛋白(核仁磷蛋白质B23，核基质蛋白)]；NPPA[利尿钠肽前体A]；NPPB[利尿钠肽前体B]；NPPC[利尿钠肽前体C]；NPR1[利尿钠肽受体A/鸟苷酸环化酶A(心房利尿钠肽受体A)]；NPR3[利尿钠肽受体C/鸟苷酸环化酶C(心房利尿钠肽受体C)]；NPS[神经肽S]；NPSR1[神经肽S受体1]；NPY[神经肽Y]；NPY2R[神经肽Y受体Y2]；NQO1[NAD(P)H脱氢酶，醌1]；NR0B1[核受体亚家族0，组B，成员1]；NR1H2[核受体亚家族1，组H，成员2]；NR1H3[核受体亚家族1，组H，成员3]；NR1H4[核受体亚家族1，组H，成员4]；NR1I2[核受体亚家族1，组I，成员2]；NR1I3[核受体亚家族1，组I，成员3]；NR2F2[核受体亚家族2，组F，成员2]；NR3C1[核受体亚家族3，组C，成员1(糖皮质激素受体)]；NR3C2[核受体亚家族3，组C，成员2]；NR4A1[核受体亚家族4，组A，成员1]；NR4A3[核受体亚家族4，组A，成员3]；NR5A1[核受体亚家族5，组A，成员1]；NRF1[核呼吸因子1]；NRG1[神经调节蛋白1]；NRIP1[核受体相互作用蛋白1]；NRIP2[核受体结合蛋白2]；NRP1[神经毡蛋白1]；NSD1[核受体结合SET域蛋白质1]；NSDHL[NAD(P)依赖性类固醇脱氢酶-样]；NSF[N-乙基马来酰亚胺-敏感因子]；NT5E[5′-核苷酸酶，外(CD73)]；NTAN1[N-端天冬酰胺酰胺酶]；NTF3[神经营养因子3]；NTF4[神经营养因子4]；NTN1[神经生长因子1]；NTRK1[神经营养酪氨酸激酶，受体，类型1]；NTRK2[神经营养酪氨酸激酶，受体，类型2]；NTRK3[神经营养酪氨酸激酶，受体，类型3]；NTS[神经降压素]；NUCB2[核结合蛋白2]；NUDT1[nudix(核苷二磷酸连接部分X)-类型基序1]；NUDT2[nudix(核苷二磷酸连接部分X)-类型基序2]；NUDT6[nudix(核苷二磷酸连接部分X)-类型基序6]；NUFIP2[核脆性X智力低下蛋白质结合蛋白2]；NUP98[核孔蛋白98kDa]；NXF1[核RNA输出因子1]；OCA2[眼睑白化病II]；OCLN[闭合蛋白]；ODC1[鸟氨酸脱羧酶1]；OFD1[口-面-指(趾)综合征11]；OGDH[酮戊二酸(α-酮戊二酸)脱氢酶(硫辛酰胺)]；OGG1[8-氧桥鸟嘌呤DNA糖基化酶]；OGT[O-连接N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)转移酶(UDP-N-乙酰氨基葡萄糖：多肽-N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶)]；OLR1[氧化低密度脂蛋白(凝集素-样)受体1]；OMP[嗅觉标记蛋白]；ONECUT2[单切同源框2]；OPN3[视蛋白3]；OPRK1[阿片样物质受体，κ1]；OPRM1[阿片样物质受体，μ1]；OPTN[视神经蛋白]；OR2B11[嗅觉受体，家族2，亚家族B，成员11]；ORMDL3[ORM1-样3(酿酒酵母)]；OSBP[氧甾酮结合蛋白]；OSGIN2[氧化压力诱导生长抑制剂家族成员2]；OSM[抑瘤素M]；OTC[鸟氨酸氨基甲酰转移酶]；OTOP2[耳蝶呤2]；OTOP3[耳蝶呤3]；OTUD1[含OTU域1]；OXA1L[氧化酶(细胞色素c)装配1-样]；OXER1[氧桥二十烷类(OXE)受体1]；OXT[催产素，前多肽原]；OXTR[催产素受体]；P2RX7[嘌呤受体P2X，配体门控离子通道，7]；P2RY1[嘌呤受体P2Y，G-蛋白偶联，1]；P2RY12[嘌呤受体P2Y，G-蛋白偶联，12]；P2RY14[嘌呤受体P2Y，G-蛋白偶联，14]；P2RY2[嘌呤受体P2Y，G-蛋白偶联，2]；P4HA2[脯氨酰基4-羟化酶，α多肽II]；P4HB[脯氨酰基4-羟化酶，β多肽]；P4HTM[脯氨酰基4-羟化酶，跨膜(内质网)]；PABPC1[聚(A)结合蛋白，细胞质1]；PACSIN3[神经元蛋白激酶C和酪蛋白激酶底物3]；PAEP[前妊娠蛋白相关子宫内膜蛋白质]；PAFAH1B1[血小板-活化因子乙酰水解酶1b，调控亚单位1(45kDa)]；PAH[苯基丙氨酸羟化酶]；PAK1[p21蛋白质(Cdc42/RAC)-活化激酶1]；PAK2[p21蛋白质(Cdc42/RAC)-活化激酶2]；PAK3[p21蛋白质(Cdc42/RAC)-活化激酶3]；PAM[肽酰甘氨酸α-酰胺化单加氧酶]；PAPPA[妊娠相关血浆蛋白质A，冠毛素1]；PARG[聚(ADP-核糖)甘油水解酶]；PARK2[帕金森病(常染色体隐性，幼年)2，Parkin]；PARP1[聚(ADP-核糖)聚合酶1]；PAWR[PRKC，细胞凋亡，WT1，调控因子]；PAX2[成对框2]；PAX3[成对框3]；PAX5[成对框5]；PAX6[成对框6]；PAXIP1[PAX相互作用(转录-活化域)蛋白质1]；PC[丙酮酸羧化酶]；PCCA[丙酰辅酶A羧化酶，α多肽]；PCCB[丙酰辅酶A羧化酶，β多肽]；PCDH1[原钙粘蛋白1]；PCK1[磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1(可溶)]；PCM1[中心粒外周物质1]；PCNA[增殖细胞核抗原]；PCNT[中心粒旁体蛋白]；PCSK1[前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型1]；PCSK6[前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型6]；PCSK7[前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型7]；PCYT1A[磷酸胞苷酰转移酶1，胆碱，α]；PCYT2[磷酸胞苷酰转移酶2，乙醇胺]；PDCD1[程序性细胞死亡1]；PDCD1LG2[程序性细胞死亡1配体2]；PDCD6[程序性细胞死亡6]；PDE3B[磷酸二酯酶3B，cGMP-抑制]；PDE4A[磷酸二酯酶4，cAMP-特异性(磷酸二酯酶E2愚人同源物，果蝇)]；PDE4B[磷酸二酯酶4B，cAMP-特异性(磷酸二酯酶E4愚人同源物，果蝇)]；PDE4D[磷酸二酯酶4D，cAMP-特异性(磷酸二酯酶E3愚人同源物，果蝇)]；PDE7A[磷酸二酯酶7]；PDGFA[血小板-衍生生长因子α多肽]；PDGFB[血小板-衍生生长因子β多肽(猿肉瘤病毒(v-sis)致癌基因同源物)]；PDGFRA[血小板-衍生生长因子受体，α多肽]；PDGFRB[血小板-衍生生长因子受体，β多肽]；PDIA2[蛋白质二硫化物异构酶家族，成员2]；PDIA3[蛋白质二硫化物异构酶家族，成员3]；PDK1[丙酮酸脱氢酶激酶，同功酶1]；PDLIM1[PDZ和LIM域1]；PDLIM5[PDZ和LIM域5]；PDLIM7[PDZ和LIM域7(enigma)]；PDP1[丙酮酸脱氢酶磷酸酶催化亚单位1]；PDX1[胰腺和十二指肠同源框1]；PDXK[吡哆醛(吡哆醇，维生素B6)激酶]；PDYN[强啡肽原]；PECAM1[血小板/内皮细胞粘附分子]；PEMT[磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶]；PENK[脑啡肽原]；PEPD[肽酶D]；PER1[周期同源物1(果蝇)]；PEX1[过氧化物酶体发生因子1]；PEX10[过氧化物酶体发生因子10]；PEX12[过氧化物酶体发生因子12]；PEX13[过氧化物酶体发生因子13]；PEX14[过氧化物酶体发生因子14]；PEX16[过氧化物酶体发生因子16]；PEX19[过氧化物酶体发生因子19]；PEX2[过氧化物酶体发生因子2]；PEX26[过氧化物酶体发生因子26]；PEX3[过氧化物酶体发生因子3]；PEX5[过氧化物酶体发生因子5]；PEX6[过氧化物酶体发生因子6]；PEX7[过氧化物酶体发生因子7]；PF4[血小板因子4]；PFAS[磷酸核糖基甲酰甘氨脒合成酶]；PFDN4[前折叠蛋白亚单位4]；PFN1[肌动蛋白抑制蛋白1]；PGC[前胃液蛋白(胃蛋白酶原C)]；PGD[磷酸葡糖酸脱氢酶]；PGF[胎盘生长因子]；PGK1[磷酸甘油酸激酶1]；PGM1[磷酸葡糖变位酶1]；PGR[孕酮受体]；PHB[抗增殖蛋白]；PHEX[磷酸调控内肽酶同源物，X-连锁]；PHF11[PHD指蛋白质11]；PHOX2B[成对-样同源框2b]；PHTF1[假定同源域转录因子1]；PHYH[植烷酰-辅酶A2-羟化酶]；PHYHIP[植烷酰-辅酶A2-羟化酶相互作用蛋白]；PI3[肽酶抑制因子3，皮肤-衍生]；PIGA[磷脂酰肌醇聚糖锚定生物合成，类A]；PIGR[聚合物免疫球蛋白受体]；PIK3C2A[磷酸肌醇-3-激酶，类2，α多肽]；PIK3C2B[磷酸肌醇-3-激酶，类2，β多肽]；PIK3C2G[磷酸肌醇-3-激酶，类2，γ多肽]；PIK3C3[磷酸肌醇-3-激酶，类3]；PIK3CA[磷酸肌醇-3-激酶，催化，α多肽]；PIK3CB[磷酸肌醇-3-激酶，催化，β多肽]；PIK3CD[磷酸肌醇-3-激酶，催化，δ多肽]；PIK3CG[磷酸肌醇-3-激酶，催化，γ多肽]；PIK3R1[磷酸肌醇-3-激酶，调控亚单位1(α)]；PIK3R2[磷酸肌醇-3-激酶，调控亚单位2(β)]；PIK3R3[磷酸肌醇-3-激酶，调控亚单位3(γ)]；PIKFYVE[磷酸肌醇激酶，含有FYVE指]；PIN1[肽酰脯氨酰顺式/反式异构酶，NIMA-相互作用1]；PINK1[PTEN诱导假定激酶1]；PIP[催乳激素-诱导蛋白质]；PIP5KL1[磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶-样1]；PITPNM1[磷脂酰肌醇转移蛋白质，膜相关1]；PITRM1[溶加压素金属肽酶1]；PITX2[成对-样同源域2]；PKD2[多囊性肾病2(常染色体显性)]；PKLR[丙酮酸激酶，肝和RBC]；PKM2[丙酮酸激酶，肌肉]；PKN1[蛋白激酶N1]；PL-5283[PL-5283蛋白质]；PLA2G1B[磷脂酶A2，组IB(胰腺)]；PLA2G2A[磷脂酶A2，组IIA(血小板，滑液)]；PLA2G2D[磷脂酶A2，组IID]；PLA2G4A[磷脂酶A2，组IVA(细胞质，钙-依赖性)]；PLA2G6[磷脂酶A2，组VI(细胞质，钙-无关)]；PLA2G7[磷脂酶A2，组VII(血小板-活化因子乙酰水解酶，血浆)]；PLA2R1[磷脂酶A2受体1，180kDa]；PLAT[纤溶酶原激活因子，组织]；PLAU[纤溶酶原激活因子，尿激酶]；PLAUR[纤溶酶原激活因子，尿激酶受体]；PLCB1[磷脂酶C，β1(磷酸肌醇-特异性)]；PLCB2[磷脂酶C，β2]；PLCB4[磷脂酶C，β4]；PLCD1[磷脂酶C，δ1]；PLCG1[磷脂酶C，γ1]；PLCG2[磷脂酶C，γ2(磷脂酰肌醇-特异性)]；PLD1[磷脂酶D1，磷脂酰胆碱-特异性]；PLEC[网蛋白]；PLEK[普列克底物蛋白]；PLG[纤溶酶原]；PLIN1[旁脂1]；PLK1[polo-样激酶1(果蝇)]；PLK2[polo-样激酶2(果蝇)]；PLK3[polo-样激酶3(果蝇)]；PLP1[蛋白脂质蛋白质1]；PLTP[磷脂转移蛋白质]；PMAIP1[佛波醇-12-豆蔻酸-13-乙酰-诱导蛋白质1]；PMCH[前黑色素-浓缩激素]；PML[早幼粒细胞白血病]；PMP22[周围髓磷脂蛋白质22]；PMS2[PMS2减数分裂后的分离增加2(酿酒酵母)]；PNLIP[胰腺脂肪酶]；PNMA3[旁瘤抗原MA3]；PNMT[苯基乙醇胺N-甲基转移酶]；PNP[嘌呤核苷磷酸化酶]；POLB[聚合酶(DNA定向)，β]；POLD3[聚合酶(DNA-定向)，δ3，辅助亚单位]；POLD4[聚合酶(DNA-定向)，δ4]；POLH[聚合酶(DNA定向)，η]；POLL[聚合酶(DNA定向)，λ]；POLR2A[聚合酶(RNA)II(DNA定向)多肽A，220kDa]；POLR2B[聚合酶(RNA)II(DNA定向)多肽B，140kDa]；POLR2C[聚合酶(RNA)II(DNA定向)多肽C，33kDa]；POLR2D[聚合酶(RNA)II(DNA定向)多肽D]；POLR2E[聚合酶(RNA)II(DNA定向)多肽E，25kDa]；POLR2F[聚合酶(RNA)II(DNA定向)多肽F]；POLR2G[聚合酶(RNA)II(DNA定向)多肽G]；POLR2H[聚合酶(RNA)II(DNA定向)多肽H]；POLR2I[聚合酶(RNA)II(DNA定向)多肽I，14.5kDa]；POLR2J[聚合酶(RNA)II(DNA定向)多肽J，13.3kDa]；POLR2K[聚合酶(RNA)II(DNA定向)多肽K，7.0kDa]；POLR2L[聚合酶(RNA)II(DNA定向)多肽L，7.6kDa]；POMC[阿黑皮素原]；POMT1[蛋白质-O-甘露糖转移酶1]；PON1[对氧磷酶1]；PON2[对氧磷酶2]；PON3[对氧磷酶3]；POSTN[骨膜蛋白，成骨细胞特异因子]；POT1[POT1保护端粒1同源物(裂殖酵母)]；POU2AF1[POU类2关联因子1]；POU2F1[POU类2同源框1]；POU2F2[POU类2同源框2]；POU5F1[POU类5同源框1]；PPA1[焦磷酸酶(无机)1]；PPARA[过氧化物酶体增殖剂活化受体α]；PPARD[过氧化物酶体增殖剂活化受体δ]；PPARG[过氧化物酶体增殖剂活化受体γ]；PPARGC1A[过氧化物酶体增殖剂活化受体γ，辅激活蛋白1α]；PPAT[磷酸核糖基焦磷酸氨基转移酶]；PPBP[前-血小板碱性蛋白(趋化因子(C-X-C基序)配体7)]；PPFIA1[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，f多肽(PTPRF)，结合蛋白(liprin)，α1]；PPIA[肽基脯氨酰基异构酶A(亲环蛋白A)]；PPIB[肽基脯氨酰基异构酶B(亲环蛋白B)]；PPIG[肽基脯氨酰基异构酶G(亲环蛋白G)]；PPOX[前原卟啉氧化酶]；PPP1CB[蛋白质磷酸酶1，催化亚单位，β同功酶]；PPP1R12A[蛋白质磷酸酶1，调控(抑制因子)亚单位12A]；PPP1R2[蛋白质磷酸酶1，调控(抑制因子)亚单位2]；PPP2R1B[蛋白质磷酸酶2，调控亚单位A，β]；PPP2R2B[蛋白质磷酸酶2，调控亚单位B，β]；PPP2R4[蛋白质磷酸酶2激活因子，调控亚单位4]；PPP6C[蛋白质磷酸酶6，催化亚单位]；PPT1[棕榈酰-蛋白质硫酯酶1]；PPY[胰腺多肽]；PRDM1[含有PR域1，具有ZNF域]；PRDM2[含有PR域2，具有ZNF域]；PRDX2[过氧化还原酶2]；PRDX3[过氧化还原酶3]；PRDX5[过氧化还原酶5]；PRF1[穿孔蛋白1(成孔蛋白)]；PRG2[蛋白聚糖2，骨髓(自然杀伤细胞激活因子，嗜伊红粒细胞颗粒主要碱性蛋白)]；PRG4[蛋白聚糖4]；PRIM1[引发酶，DNA，多肽1(49kDa)]；PRKAA1[蛋白激酶，AMP-活化，α1催化亚单位]；PRKAA2[蛋白激酶，AMP-活化，α2催化亚单位]；PRKAB1[蛋白激酶，AMP-活化，β1非催化亚单位]；PRKACA[蛋白激酶，cAMP-依赖性，催化，α]；PRKACB[蛋白激酶，cAMP-依赖性，催化，β]；PRKACG[蛋白激酶，cAMP-依赖性，催化，γ]；PRKAR1A[蛋白激酶，cAMP-依赖性，调控，类型I，α(组织特异性消失基因1)]；PRKAR2A[蛋白激酶，cAMP-依赖性，调控，类型II，α]；PRKAR2B[蛋白激酶，cAMP-依赖性，调控，类型II，β]；PRKCA[蛋白激酶C，α]；PRKCB[蛋白激酶C，β]；PRKCD[蛋白激酶C，δ]；PRKCE[蛋白激酶C，ε]；PRKCG[蛋白激酶C，γ]；PRKCH[蛋白激酶C，η]；PRKCI[蛋白激酶C，ι]；PRKCQ[蛋白激酶C，θ]；PRKCZ[蛋白激酶C，ζ]；PRKD1[蛋白激酶D1]；PRKD3[蛋白激酶D3]；PRKDC[蛋白激酶，DNA-活化，催化多肽；又称DNAPK]；PRKG1[蛋白激酶，cGMP-依赖性，类型I]；PRKRIR[蛋白质-激酶，干扰素-可诱导双链RNA依赖性抑制因子，阻遏因子(P58阻遏因子)]；PRL[催乳激素]；PRLR[催乳激素受体]；PRNP[朊病毒蛋白质]；PROC[蛋白质C(凝血因子抑制因子Va和VIIIa)]；PRODH[脯氨酸脱氢酶(氧化酶)1]；PROK1[前动力蛋白1]；PROK2[前动力蛋白2]；PROM1[凸素1]；PROS1[蛋白质S(α)]；PRPH[外周蛋白]；PRSS1[蛋白酶，丝氨酸，1(胰蛋白酶1)]；PRSS2[蛋白酶，丝氨酸，2(胰蛋白酶2)]；PRSS21[蛋白酶，丝氨酸，21(睾蛋白)]；PRSS3[蛋白酶，丝氨酸，3]；PRTN3[蛋白酶3]；PSAP[鞘脂激活蛋白原]；PSEN1[早老素1]；PSEN2[早老素2(阿兹海默病4)]；PSMA1[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，α类型，1]；PSMA2[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，α类型，2]；PSMA3[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，α类型，3]；PSMA5[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，α类型，5]；PSMA6[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，α类型，6]；PSMA7[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，α类型，7]；PSMB10[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，β类型，10]；PSMB2[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，β类型，2]；PSMB4[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，β类型，4]；PSMB5[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，β类型，5]；PSMB6[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，β类型，6]；PSMB8[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，β类型，8(大多功能肽酶7)]；PSMB9[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，β类型，9(大多功能肽酶2)]；PSMC3[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)26S亚单位，ATP酶，3]；PSMC4[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)26S亚单位，ATP酶，4]；PSMC6[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)26S亚单位，ATP酶，6]；PSMD4[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)26S亚单位，非ATP酶，4]；PSMD9[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)26S亚单位，非ATP酶，9]；PSME1[蛋白酶体(蛋白酶体，巨蛋白因子)激活因子亚单位1(PA28α)]；PSME3[蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)激活因子亚单位3(PA28γ；Ki)]；PSMG2[蛋白酶体(蛋白酶体，巨蛋白因子)装配伴侣蛋白2]；PSORS1C1[牛皮癣易感性1候选基因1]；PSTPIP1[脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白1]；PTAFR[血小板-活化因子受体]；PTBP1[多嘧啶序列结合蛋白1]；PTCH1[斑纹基因同源物1(果蝇)]；PTEN[磷酸酶和张力蛋白同源物]；PTGDR[前列腺素D2受体(DP)]；PTGDS[前列腺素D2合成酶21kDa(脑)]；PTGER1[前列腺素E受体1(亚型EP1)，42kDa]；PTGER2[前列腺素E受体2(亚型EP2)，53kDa]；PTGER3[前列腺素E受体3(亚型EP3)]；PTGER4[前列腺素E受体4(亚型EP4)]；PTGES[前列腺素E合成酶]；PTGFR[前列腺素F受体(FP)]；PTGIR[前列腺素I2(前列环素)受体(IP)]；PTGS 1[前列腺素-内过氧化物合成酶1(前列腺素G/H合成酶和环氧酶)]；PTGS2[前列腺素-内过氧化物合成酶2(前列腺素G/H合成酶和环氧酶)]；PTH[甲状旁腺素]；PTHLH[甲状旁腺素-样激素]；PTK2[PTK2蛋白质酪氨酸激酶2]；PTK2B[PTK2B蛋白质酪氨酸激酶2β]；PTK7[PTK7蛋白质酪氨酸激酶7]；PTMS[胸腺旁腺素]；PTN[多效蛋白]；PTPN1[蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型1]；PTPN11[蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型11]；PTPN12[蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型12]；PTPN2[蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型2]；PTPN22[蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型22(淋巴)]；PTPN6[蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型6]；PTPRC[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，C]；PTPRD[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，D]；PTPRE[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，E]；PTPRJ[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，J]；PTPRN[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，N]；PTPRT[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，T]；PTPRU[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，U]；PTRF[聚合酶I和转录物释放因子]；PTS[6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶]；PTTG1[垂体肿瘤-转化1]；PTX3[五聚环蛋白3，长]；PUS10[假尿苷酸合成酶10]；PXK[含有PX域的丝氨酸/苏氨酸激酶]；PXN[桩蛋白]；PYCR1[吡咯啉-5-羧酸还原酶1]；PYCR2[吡咯啉-5-羧酸还原酶家族，成员2]；PYGB[磷酸化酶，糖原；脑]；PYGM[磷酸化酶，糖原，肌肉]；PYY[肽YY]；PZP[妊娠带蛋白]；QDPR[醌型二氢蝶啶还原酶]；RAB11A[RAB11A，成员RAS癌基因家族]；RAB11FIP1[RAB11家族结合蛋白1(类I)]；RAB27A[RAB27A，成员RAS癌基因家族]；RAB37[RAB37，成员RAS致癌基因家族]；RAB39[RAB39，成员RAS致癌基因家族]；RAB7A[RAB7A，成员RAS致癌基因家族]；RAB9A[RAB9A，成员RAS致癌基因家族]；RAC1[ras相关C3肉毒菌毒素底物1(rho家族，小GTP结合蛋白Rac1)]；RAC2[ras相关C3肉毒菌毒素底物2(rho家族，小GTP结合蛋白Rac2)]；RAD17[RAD17同源物(裂殖酵母)]；RAD50[RAD50同源物(酿酒酵母)]；RAD51[RAD51同源物(RecA同源物，大肠杆菌)(酿酒酵母)]；RAD51C[RAD51同源物C(酿酒酵母)]；RAD51L1[RAD51-样1(酿酒酵母)]；RAD51L3[RAD51-样3(酿酒酵母)]；RAD54L[RAD54-样(酿酒酵母)]；RAD9A[RAD9同源物A(裂殖酵母)]；RAF1[v-raf-1鼠科白血病病毒致癌基因同源物1]；RAG1[重组活化基因1]；RAG2[重组活化基因2]；RAN[RAN，成员RAS致癌基因家族]；RANBP1[RAN结合蛋白1]；RAP1A[RAP1A，RAS致癌基因家族成员]；RAPGEF4[Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)4]；RARA[维甲酸受体，α]；RARB[维甲酸受体，β]；RARG[维甲酸受体，γ]；RARRES2[维甲酸受体应答因子(多花水仙碱诱导)2]；RARS[精氨酰-tRNA合成酶]；RASA1[RASp21蛋白质激活因子(GTP酶活化蛋白质)1]；RASGRP1[RAS脒基释放蛋白质1(钙和DAG-调控)]；RASGRP2[RAS脒基释放蛋白质2(钙和DAG-调控)]；RASGRP4[RAS脒基释放蛋白质4]；RASSF1[RAS关联(RalGDS/AF-6)域家族成员1]；RB1[视网膜母细胞瘤1]；RBBP4[视网膜母细胞瘤结合蛋白4]；RBBP8[视网膜母细胞瘤结合蛋白8]；RBL1[视网膜母细胞瘤-样1(p107)]；RBL2[视网膜母细胞瘤-样2(p130)]；RBP4[视黄醇结合蛋白4，血浆]；RBX1[环框1]；RCBTB1[含染色体浓缩(RCC1)和BTB(POZ)域蛋白1的调控因子1]；RCN1[网钙蛋白1，EF手性钙结合域]；RCN2[网钙蛋白2，EF手性钙结合域]；RDX[根蛋白]；RECK[具有kazal基序的富半胱氨酸的逆转诱导蛋白]；RECQL[RecQ蛋白质-样(DNA解旋酶Q1-样)]；RECQL4[RecQ蛋白质-样4]；RECQL5[RecQ蛋白质-样5]；REG1A[再生胰岛-衍生1α]；REG3A[再生胰岛-衍生3α]；REG4[再生胰岛-衍生家族，成员4]；REL[v-rel网状内皮细胞过多症病毒癌基因同源物(鸟类)]；RELA[v-rel网状内皮细胞过多症病毒癌基因同源物A(鸟类)]；RELB[v-rel网状内皮细胞过多症病毒癌基因同源物B]；REN[肾素]；RET[ret原-癌基因]；RETN[抵抗素]；RETNLB[抗性蛋白样β]；RFC1[复制因子C(激活因子1)1，145kDa]；RFC2[复制因子C(激活因子1)2，40kDa]；RFC3[复制因子C(激活因子1)3，38kDa]；RFX1[调控因子X，1(影响HLA类II表达)]；RFX5[调控因子X，5(影响HLA类II表达)]；RFXANK[含有调控因子X相关锚蛋白的蛋白质]；RFXAP[调控因子X相关蛋白质]；RGS18[G蛋白信号转导调控因子18]；RHAG[Rh相关糖蛋白]；RHD[Rh血型，D抗原]；RHO[视紫红质]；RHOA[ras同源物基因家族，成员A]；RHOD[ras同源物基因家族，成员D]；RIF1[RAP1相互作用因子同源物(酵母)]；RIPK1[受体(TNFRSF)-相互作用丝氨酸-苏氨酸激酶1]；RIPK2[受体-相互作用丝氨酸-苏氨酸激酶2]；RLBP1[视黄醛结合蛋白1]；RLN1[松弛肽1]；RLN2[松弛肽2]；RMI1[RMI1，RecQ介导的基因组不稳定1，同源物(酿酒酵母)]；RNASE1[核糖核酸酶，RNA酶A家族，1(胰腺)]；RNA酶[核糖核酸酶，RNA酶A家族，2(肝，嗜伊红粒细胞-衍生神经毒素)]；RNASE3[核糖核酸酶，RNA酶A家族，3(嗜伊红粒细胞阳离子蛋白质)]；RNASEH1[核糖核酸酶H1]；RNASEH2A[核糖核酸酶H2，亚单位A]；RNASEL[核糖核酸酶L(2′[5′-寡异腺苷酸合成酶-依赖性)]；RNASEN[核糖核酸酶类型III，核]；RNF123[环指蛋白质123]；RNF13[环指蛋白质13]；RNF135[环指蛋白质135]；RNF138[环指蛋白质138]；RNF4[环指蛋白质4]；RNH1[核糖核酸酶/血管生成蛋白抑制因子1]；RNPC3[含有RNA-结合区(RNP1，RRM)3]；RNPEP[精氨酰氨肽酶(氨肽酶B)]；ROCK1[Rho相关，含有卷曲螺旋的蛋白激酶1]；ROM1[视网膜外节膜蛋白质1]；ROR2[受体酪氨酸激酶-样孤儿受体2]；RORA[RAR相关孤儿受体A]；RPA1[复制蛋白质A1，70kDa]；RPA2[复制蛋白质A2，32kDa]；RPGRIP1L[RPGRIP1-样]；RPLP1[核糖体蛋白，大，P1]；RPS19[核糖体蛋白S19]；RPS6KA3[核糖体蛋白S6激酶，90kDa，多肽3]；RPS6KB1[核糖体蛋白S6激酶，70kDa，多肽1]；RPSA[核糖体蛋白SA]；RRBP1[核糖体结合蛋白1同源物180kDa(犬)]；RRM1[核苷酸还原酶M1]；RRM2B[核苷酸还原酶M2B(TP53可诱导)]；RUNX1[侏儒相关转录因子1]；RUNX3[侏儒相关转录因子3]；RXRA[类视黄醇X受体，α]；RXRB[类视黄醇X受体，β]；RYR1[兰尼碱受体1(骨骼)]；RYR3[阿诺碱受体3]；S100A1[S100钙结合蛋白A1]；S100A12[S100钙结合蛋白A12]；S100A4[S100钙结合蛋白A4]；S100A7[S100钙结合蛋白A7]；S100A8[S100钙结合蛋白A8]；S100A9[S100钙结合蛋白A9]；S100B[S100钙结合蛋白B]；S100G[S100钙结合蛋白G]；S1PR1[鞘氨醇-1-磷酸受体1]；SAA1[血清淀粉样A1]；SAA4[血清淀粉样A4，组成型]；SAFB[支架连接因子B]；SAG[S-抗原；视网膜和松果腺(抑制蛋白)]；SAGE1[肉瘤抗原1]；SARDH[肌氨酸脱氢酶]；SART3[T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3]；SBDS[Shwachman-Bodian-Diamond综合征]；SBNO2[草莓notch同源物2(果蝇)]；SCAMP3[分泌载体膜蛋白质3]；SCAP[SREBF伴侣蛋白]；SCARB1[清除因子受体类B，成员1]；SCD[硬脂酰-辅酶A脱饱和酶(δ-9-脱饱和酶)]；SCG2[分泌粒蛋白II]；SCG3[分泌粒蛋白III]；SCG5[分泌粒蛋白V(7B2蛋白质)]；SCGB1A1[分泌球蛋白，家族1A，成员1(子宫珠蛋白)]；SCGB3A2[分泌球蛋白，家族3A，成员2]；SCN4A[钠通道，电压门控，类型IV，α亚单位]；SCNN1A[钠通道，非电压门控1α]；SCNN1G[钠通道，非电压门控1，γ]；SCO1[SCO细胞色素氧化酶缺乏同源物1(酵母)]；SCO2[SCO细胞色素氧化酶缺乏同源物2(酵母)]；SCP2[固醇载体蛋白质2]；SCT[分泌素]；SDC1[多配体聚糖1]；SDC2[多配体聚糖2]；SDC4[多配体聚糖4]；SDHB[琥珀酸脱氢酶复合体，亚单位B，铁硫(Ip)]；SDHD[琥珀酸脱氢酶复合体，亚单位D，整合膜蛋白]；SEC14L2[SEC14-样2(酿酒酵母)]；SEC16A[SEC16同源物A(酿酒酵母)]；SEC23B[S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B]；SPTB[血影蛋白，β，红细胞]；SRC[v-src肉瘤(Schmidt-Ruppin A-2)病毒癌基因同源物(鸟类)]；SRD5A1[固醇-5-α-还原酶，α多肽1(3-氧代-5α-类固醇δ4-脱氢酶α1)]；SREBF1[固醇调控元件结合转录因子1]；SREBF2[固醇调控元件结合转录因子2]；SRF[血清响应因子(c-fos血清敏感元件-结合转录因子)]；SRGN[丝甘蛋白]；SRP9[信号识别粒子9kDa]；SRPX[含有寿司-重复序列的蛋白质，X-连锁]；SRR[丝氨酸消旋酶]；SRY[性别决定区Y]；SSB[Sjogren综合征抗原B(自身抗原La)]；SST[生长抑制素]；SSTR2[生长抑制素受体2]；SSTR4[生长抑制素受体4]；ST8SIA4[ST8α-N-乙酰-神经氨酸苷α--2，8-唾液酸转移酶4]；STAR[类固醇急性调控蛋白质]；STAT1[信号转导和转录活化因子1，91kDa]；STAT2[信号转导和转录活化因子2，113kDa]；STAT3[信号转导和转录活化因子3(急性期响应因子)]；STAT4[信号转导和转录活化因子4]；STAT5A[信号转导和转录活化因子5]；STAT5B[信号转导和转录活化因子5B]；STAT6[信号转导和转录活化因子6，白细胞介素-4诱导]；STELLAR[病菌和胚胎干细胞富集蛋白质STELLA]；STIM1[基质相互作用分子1]；STIP1[压力-诱导-磷蛋白1]；STK11[丝氨酸/苏氨酸激酶11]；STMN2[微管解聚蛋白-样2]；STRAP[丝氨酸/苏氨酸激酶受体相关蛋白质]；STRC[硬纤毛蛋白]；STS[固醇硫酸酯酶(微粒体)，同功酶S]；STX6[突触融合蛋白6]；STX8[突触融合蛋白8]；SULT1A1[磺基转移酶家族，细胞质，1A，苯酚-优选，成员1]；SULT1A3[磺基转移酶家族，细胞质，1，苯酚-优选，成员3]；SUMF1[硫酸酯酶修饰因子1]；SUMO1[mif二3同源物SMT3抑制因子1(酿酒酵母)]；SUMO3[mif二3同源物SMT3抑制因子3(酿酒酵母)]；SUOX[亚硫酸盐氧化酶]；SUV39H1[花斑抑制因子3-9同源物1(果蝇)]；SWAP70[SWAP交换B细胞复合体70kDa亚单位]；SYCP3[接合丝复合体蛋白质3]；SYK[脾酪氨酸激酶]；SYNM[联丝蛋白，中间纤维蛋白]；SYNPO[突触极蛋白]；SYNPO2[突触极蛋白2]；SYP[突触泡蛋白]；SYT3[突触结合蛋白III]；SYTL1[突触结合蛋白-样1]；T[T，短尾类同源物(小鼠)]；TAC1[速激肽，前体1]；TAC4[速激肽4(血红素激肽)]；TACR1[速激肽受体1]；TACR2[速激肽受体2]；TACR3[速激肽受体3]；TAGLN[胶转蛋白]；TAL1[T-细胞急性淋巴细胞白血病1]；TAOK3[TAO激酶3]；TAP1[转运蛋白1，ATP-结合盒，亚家族B(MDR/TAP)]；TAP2[转运蛋白2，ATP-结合盒，亚家族B(MDR/TAP)]；TARDBP[TAR DNA结合蛋白]；TARP[TCRγ交替阅读框架蛋白质]；TAT[酪氨酸转氨酶]；TBK1[TANK-结合激酶1]；TBP[TATA框结合蛋白]；TBX1[T-框1]；TBX2[T-框2]；TBX21[T-框21]；TBX3[T-框3]；TBX5[T-框5]；TBXA2R[凝血烷A2受体]；TBXAS1[凝血烷A合成酶1(血小板)]；TCEA1[转录延伸因子A(SII)，1]；TCEAL1[转录延伸因子A(SII)-样1]；TCF4[转录因子4]；TCF7L2[转录因子7-样2(T-细胞特异性，HMG-框)]；TCL1A[T-细胞白血病/淋巴瘤1A]；TCL1B[T-细胞白血病/淋巴瘤1B]；TCN1[钴胺传递蛋白I(维生素B12结合蛋白，R结合因子家族)]；TCN2[钴胺传递蛋白II；巨红细胞贫血]；TDP1[酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1]；TEC[tec蛋白质酪氨酸激酶]；TECTA[覆膜蛋白α]；TEK[TEK酪氨酸激酶，内皮]；TERF1[端粒重复序列结合因子(NIMA-相互作用)1]；TERF2[端粒重复序列结合因子2]；TERT[端粒酶逆转录酶]；TES[睾丸衍生转录物(3LIM域)]；TF[运铁蛋白]；TFAM[转录因子A，线粒体]；TFAP2A[转录因子AP-2α(激活增强子结合蛋白2α)]；TFF2[三叶因子2]；TFF3[三叶因子3(肠)]；TFPI[组织因子途径抑制因子(脂蛋白相关凝血抑制因子)]；TFPT[TCF3(E2A)融合配偶体(幼年白血病)]；TFR2[运铁蛋白受体2]；TFRC[运铁蛋白受体(p90，CD71)]；TG[甲状腺球蛋白]；TGFA[转化生长因子，α]；TGFB 1[转化生长因子，β1]；TGFB2[转化生长因子，β2]；TGFB3[转化生长因子，β3]；TGFBR1[转化生长因子，β受体1]；TGFBR2[转化生长因子，β受体II(70/80kDa)]；TGIF1[TGFB-诱导因子同源框1]；TGM1[转谷氨酰胺酶1(K多肽表皮类型I，蛋白质-谷氨酰胺-γ-谷氨酰转移酶)]；TGM2[转谷氨酰胺酶2(C多肽，蛋白质-谷氨酰胺-γ-谷氨酰转移酶)]；TGM3[转谷氨酰胺酶3(E多肽，蛋白质-谷氨酰胺-γ-谷氨酰转移酶)]；TH[酪氨酸羟化酶]；THAP1[含有THAP域，细胞凋亡相关蛋白质1]；THBD[凝血调节蛋白]；THBS 1[血小板反应蛋白1]；THBS3[血小板反应蛋白3]；THPO[血小板生成素]；THY1[Thy-1细胞表面抗原]；TIA1[TIA1细胞毒素颗粒相关RNA结合蛋白]；TIE1[具有免疫球蛋白-样和EGF-样域的酪氨酸激酶1]；TIMD4[含有T-细胞免疫球蛋白和粘蛋白域4]；TIMELESS[昼夜节律基因同源物(果蝇)]；TIMP1[TIMP金属肽酶抑制因子1]；TIMP2[TIMP金属肽酶抑制因子2]；TIMP3[TIMP金属肽酶抑制因子3]；TIRAP[含有toll-白细胞介素1受体(TIR)域的衔接因子蛋白质]；TJP1[紧密连接蛋白质1(闭锁小带1)]；TK1[胸苷激酶1，可溶]；TK2[胸苷激酶2，线粒体]；TKT[转酮酶]；TLE4[转导素样分裂增强子4(E(sp1)同源物，果蝇)]；TLR1[toll样受体1]；TLR10[toll样受体10]；TLR2[toll样受体2]；TLR3[toll样受体3]；TLR4[toll样受体4]；TLR5[toll样受体5]；TLR6[toll样受体6]；TLR7[toll样受体7]；TLR8[toll样受体8]；TLR9[toll样受体9]；TLX1[T-细胞白血病同源框1]；TM7SF4[跨膜7总科成员4]；TMED3[含有跨膜emp24蛋白质转运域3]；TMEFF2[具有EGF-样和两个滤泡稳定蛋白-样域的跨膜蛋白质2]；TMEM132E[跨膜蛋白质132E]；TMEM18[跨膜蛋白质18]；TMEM19[跨膜蛋白质19]；TMEM216[跨膜蛋白质216]；TMEM27[跨膜蛋白质27]；TMEM67[跨膜蛋白质67]；TMPO[胸腺生成素]；TMPRSS15[跨膜蛋白酶，丝氨酸15]；TMSB4X[胸腺素β4，X-连接]；TNC[腱生蛋白C]；TNF[肿瘤坏死因子(TNF总科，成员2)]；TNFAIP1[肿瘤坏死因子，α-诱导蛋白质1(内皮)]；TNFAIP3[肿瘤坏死因子，α-诱导蛋白质3]；TNFAIP6[肿瘤坏死因子，α-诱导蛋白质6]；TNFRSF10A[肿瘤坏死因子受体总科，成员10]；TNFRSF10B[肿瘤坏死因子受体总科，成员10b]；TNFRSF10C[肿瘤坏死因子受体总科，成员10c，没有细胞内域的诱饵]；TNFRSF10D[肿瘤坏死因子受体总科，成员10d，具有截短死亡域的诱饵]；TNFRSF11A[肿瘤坏死因子受体总科，成员11，NFKB激活因子]；TNFRSF11B[肿瘤坏死因子受体总科，成员11b]；TNFRSF13B[肿瘤坏死因子受体总科，成员13B]；TNFRSF13C[肿瘤坏死因子受体总科，成员13C]；TNFRSF14[肿瘤坏死因子受体总科，成员14(疱疹病毒进入介体)]；TNFRSF17[肿瘤坏死因子受体总科，成员17]；TNFRSF18[肿瘤坏死因子受体总科，成员18]；TNFRSF1A[肿瘤坏死因子受体总科，成员1A]；TNFRSF1B[肿瘤坏死因子受体总科，成员1B]；TNFRSF21[肿瘤坏死因子受体总科，成员21]；TNFRSF25[肿瘤坏死因子受体总科，成员25]；TNFRSF4[肿瘤坏死因子受体总科，成员4]；TNFRSF6B[肿瘤坏死因子受体总科，成员6b，诱饵]；TNFRSF8[肿瘤坏死因子受体总科，成员8]；TNFRSF9[肿瘤坏死因子受体总科，成员9]；TNFSF10[肿瘤坏死因子(配体)总科，成员10]；TNFSF11[肿瘤坏死因子(配体)总科，成员11]；TNFSF12[肿瘤坏死因子(配体)总科，成员12]；TNFSF13[肿瘤坏死因子(配体)总科，成员13]；TNFSF13B[肿瘤坏死因子(配体)总科，成员13b]；TNFSF14[肿瘤坏死因子(配体)总科，成员14]；TNFSF15[肿瘤坏死因子(配体)总科，成员15]；TNFSF18[肿瘤坏死因子(配体)总科，成员18]；TNFSF4[肿瘤坏死因子(配体)总科，成员4]；TNFSF8[肿瘤坏死因子(配体)总科，成员8]；TNFSF9[肿瘤坏死因子(配体)总科，成员9]；TNKS[端锚聚合酶，TRF1-结合锚蛋白相关ADP-核糖聚合酶]；TNNC1[肌钙蛋白C类型1(缓慢)]；TNNI2[肌钙蛋白I类型2(骨骼，快速)]；TNNI3[肌钙蛋白I类型3(心脏)]；TNNT3[肌钙蛋白T类型3(骨骼，快速)]；TNPO1[转运蛋白1]；TNS1[张力蛋白1]；TNXB[腱生蛋白XB]；TOM1L2[myb1-样2靶标(鸡)]；TOP1[拓扑异构酶(DNA)I]；TOP1MT[拓扑异构酶(DNA)I，线粒体]；TOP2A[拓扑异构酶(DNA)IIα170kDa]；TOP2B[拓扑异构酶(DNA)IIβ180kDa]；TOP3A[拓扑异构酶(DNA)IIIα]；TOPBP1[拓扑异构酶(DNA)II结合蛋白1]；TP53[肿瘤蛋白质p53]；TP53BP1[肿瘤蛋白质p53结合蛋白1]；TP53RK[TP53调控激酶]；TP63[肿瘤蛋白质p63]；TP73[肿瘤蛋白质p73]；TPD52[肿瘤蛋白质D52]；TPH1[色氨酸羟化酶1]；TPI1[丙糖磷酸异构酶1]；TPM1[原肌球蛋白1(α)]；TPM2[原肌球蛋白2(β)]；TPMT[硫代嘌呤S-甲基转移酶]；TPO[甲状腺过氧化物酶]；TPP1[三肽基肽酶I]；TPP2[三肽基肽酶II]；TPPP[微管蛋白聚合启动蛋白]；TPPP3[微管蛋白聚合启动蛋白质家族成员3]；TPSAB1[类胰蛋白酶α/β1]；TPSB2[类胰蛋白酶β2(基因/假基因)]；TPSD1[类胰蛋白酶δ1]；TPSG1[类胰蛋白酶γ1]；TPT1[肿瘤蛋白质，翻译-控制1]；TRADD[TNFRSF1A-相关经由死亡域]；TRAF1[TNF受体相关因子1]；TRAF2[TNF受体相关因子2]；TRAF3IP2[TRAF3相互作用蛋白2]；TRAF6[TNF受体相关因子6]；TRAIP[TRAF相互作用蛋白]；TRAPPC10[运输蛋白质颗粒复合体10]；TRDN[三合蛋白]；TREX1[三个最初修复外切核酸酶1]；TRH[促甲状腺激素-释放激素]；TRIB1[毛球族同源物1(果蝇)]；TRIM21[含有三联基序21]；TRIM22[含有三联基序22]；TRIM26[含有三联基序26]；TRIM28[含有三联基序28]；TRIM29[含有三联基序29]；TRIM68[含有三联基序68]；TRPA1[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族A，成员1]；TRPC1[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族C，成员1]；TRPC3[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族C，成员3]；TRPC6[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族C，成员6]；TRPM1[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族M，成员1]；TRPM8[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族M，成员8]；TRPS1[鼻咽毛囊综合征I]；TRPV1[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族V，成员1]；TRPV4[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族V，成员4]；TRPV5[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族V，成员5]；TRPV6[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族V，成员6]；TRRAP[转化/转录域相关蛋白质]；TSC1[结节性脑硬化1]；TSC2[结节性脑硬化2]；TSC22D3[TSC22域家族，成员3]；TSG101[肿瘤易感性基因101]；TSHR[促甲状腺激素受体]；TSLP[胸腺基质淋巴细胞生成素]；TSPAN7[四旋蛋白7]；TSPO[转位因子蛋白质(18kDa)]；TSSK2[睾丸-特异性丝氨酸激酶2]；TSTA3[组织特异性移植抗原P35B]；TTF2[转录终止因子，RNA聚合酶II]；TTN[肌联蛋白]；TTPA[生育酚(α)转移蛋白质]；TTR[甲状腺素转运蛋白]；TUBA1B[微管蛋白，α1b]；TUBA4A[微管蛋白，α4]；TUBB[微管蛋白，β]；TUBB1[微管蛋白，β1]；TUBG1[微管蛋白，γ1]；TWIST1[扭转同源物1(果蝇)]；TWSG1[扭转原肠胚形成同源物1(果蝇)]；TXK[TXK酪氨酸激酶]；TXN[硫氧还蛋白]；TXN2[硫氧还蛋白2]；TXNDC5[含有硫氧还蛋白域5(内质网)]；TXNDC9[含有硫氧还蛋白域9]；TXNIP[硫氧还蛋白相互作用蛋白]；TXNRD1[硫氧还蛋白还原酶1]；TXNRD2[硫氧还蛋白还原酶2]；TYK2[酪氨酸激酶2]；TYMP[胸苷磷酸化酶]；TYMS[胸苷酸合成酶]；Tyr[酪氨酸酶(眼睑白化病IA)]；TYRO3[TYRO3蛋白质酪氨酸激酶]；TYROBP[TYRO蛋白质酪氨酸激酶结合蛋白]；TYRP1[酪氨酸酶相关蛋白质1]；UBB[泛素B]；UBC[泛素C]；UBE2C[泛素-结合酶E2C]；UBE2N[泛素-结合酶E2N(UBC13同源物，酵母)]；UBE2U[泛素-结合酶E2U(假定)]；UBE3A[泛素蛋白质连接酶E3A]；UBE4A[泛素因子E4A(UFD2同源物，酵母)]；UCHL1[泛素羧基-末端酯酶L1(泛素巯基酯酶)]；UCN[尿皮质素]；UCN2[尿皮质素2]；UCP1[解偶联蛋白质1(线粒体，质子载体)]；UCP2[解偶联蛋白质2(线粒体，质子载体)]；UCP3[解偶联蛋白质3(线粒体，质子载体)]；UFD1L[泛素融合降解1样(酵母)]；UGCG[UDP-葡萄糖神经酰胺葡糖转移酶]；UGP2[UDP-葡萄糖焦磷酸酶2]；UGT1A1[UDP葡糖醛酸基转移酶1家族，多肽A1]；UGT1A6[UDP葡糖醛酸基转移酶1家族，多肽A6]；UGT1A7[UDP葡糖醛酸基转移酶1家族，多肽A7]；UGT8[UDP糖基转移酶8]；UIMC1[含有泛素相互作用基序1]；ULBP1[UL16结合蛋白1]；ULK2[unc-51-样激酶2(秀丽隐杆线虫)]；UMOD[尿调蛋白]；UMPS[尿苷一磷酸合成酶]；UNC13D[unc-13同源物D(秀丽隐杆线虫)]；UNC93B1[unc-93同源物B1(秀丽隐杆线虫)]；UNG[尿嘧啶-DNA糖基化酶]；UQCRFS1[泛醌-细胞色素c还原酶，Rieske铁硫多肽1]；UROD[尿卟啉原脱羧酶]；USF1[上游转录因子1]；USF2[上游转录因子2，c-fos相互作用]；USP18[泛素特异性肽酶18]；USP34[泛素特异性肽酶34]；UTRN[肌营养相关蛋白]；UTS2[硬骨鱼紧张肽2]；VAMP8[膜泡相关膜蛋白质8(内体小蛋白)]；VAPA[VAMP(膜泡相关膜蛋白质)相关蛋白质，33kDa]；VASP[血管舒张剂-刺激磷蛋白]；VAV1[vav1鸟嘌呤核苷酸交换因子]；VAV3[vav3鸟嘌呤核苷酸交换因子]；VCAM1[血管细胞粘附分子1]；VCAN[多功能蛋白聚糖]；VCL[粘着斑蛋白]；VDAC1[电压-依赖性阴离子通道1]；VDR[维生素D(1[25-二羟维生素D3)受体]；VEGFA[血管内皮生长因子A]；VEGFC[血管内皮生长因子C]；VHL[von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子]；VIL1[绒毛蛋白1]；VIM[波形蛋白]；VIP[血管活性肠肽]；VIPR1[血管活性肠肽受体1]；VIPR2[血管活性肠肽受体2]；VLDLR[极低密度脂蛋白受体]；VMAC[波形蛋白-类型中间丝相关卷曲螺旋蛋白质]；VPREB1[前B淋巴细胞1]；VPS39[膜泡蛋白分拣39同源物(酿酒酵母)]；VTN[玻连蛋白]；VWF[血管性血友病因子]；WARS[色氨酰-tRNA合成酶]；WAS[Wiskott-Aldrich综合征(湿疹-血小板减少)]；WASF1[WAS蛋白质家族，成员1]；WASF2[WAS蛋白质家族，成员2]；WASL[Wiskott-Aldrich综合征-样]；WDFY3[含有WD重复序列和FYVE域3]；WDR36[WD重复域36]；WEE1[WEE1同源物(裂殖酵母)]；WIF1[WNT抑制因子1]；WIPF1[WAS/WASL结合蛋白家族，成员1]；WNK1[WNK赖氨酸缺乏蛋白激酶1]；WNT5A[无翅-类型MMTV整合位点家族，成员5]；WRN[Werner综合征，RecQ解旋酶-样]；WT1[肾母细胞瘤1]；XBP1[X-框结合蛋白1]；XCL1[趋化因子(C基序)配体1]；XDH[黄嘌呤脱氢酶]；XIAP[细胞凋亡的X-连锁抑制因子]；XPA[着色性干皮病，互补组A]；XPC[着色性干皮病，互补组C]；XPO5[输出蛋白5]；XRCC1[中国仓鼠细胞X射线修复补充缺陷修复1]；XRCC2[中国仓鼠细胞X射线修复补充缺陷修复2]；XRCC3[中国仓鼠细胞X射线修复补充缺陷修复3]；XRCC4[中国仓鼠细胞X射线修复补充缺陷修复4]；XRCC5[中国仓鼠细胞X射线修复补充缺陷修复5(双链-断裂重新接合)]；XRCC6[中国仓鼠细胞X射线修复补充缺陷修复6]；YAP1[Yes相关蛋白质1]；YARS[酪氨酰-tRNA合成酶]；YBX1[Y框结合蛋白1]；YES1[v-yes-1 Yamaguchi肉瘤病毒癌基因同源物1]；YPEL1[yippee-样1(果蝇)]；YPEL2[yippee-样2(果蝇)]；YWHAB[酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白质，β多肽]；YWHAQ[酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白质，θ多肽]；YWHAZ[酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白质，ζ多肽]；YY1[YY1转录因子]；ZAP70[ζ-链(TCR)相关蛋白激酶70kDa]；ZBED1[锌指，含有BED-类型1]；ZC3H12A[含有锌指CCCH-类型12]；ZC3H12D[含有锌指CCCH-类型12D]；ZFR[锌指RNA结合蛋白]；ZNF148[锌指蛋白质148]；ZNF267[锌指蛋白质267]；ZNF287[锌指蛋白质287]；ZNF300[锌指蛋白质300]；ZNF365[锌指蛋白质365]；ZNF521[锌指蛋白质521]；ZNF74[锌指蛋白质74]；和ZPBP2[带状疮疹透明区结合蛋白2]。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究免疫缺陷中通常使用的度量来研究突变对于动物和免疫缺陷发展和/或进展的效应。

应理解基因修饰动物，例如，本发明的方法产生的敲除和转基因动物可包括以单独或组合方式改变的基因，包括Rag1、Rag2、FoxN1和DNAPK中任何一个或多个的改变。因此，涵盖例如包含单个、两个或三个基因敲除的动物。任何这些可在其中改变一个或多个免疫缺陷基因可有用的各种方法中在使用。例如，如本文所述的基因修饰动物可用于研究造血细胞，诸如识别祖细胞(包括淋巴祖细胞和多能干细胞)；识别在造血细胞生长和分化中起作用的新细胞因子；分析己知细胞因子的作用；以及分析药物对于造血细胞的作用。此类动物也可用于研究由病毒感染造成的疾病的发病机制，所述病毒诸如但不限于流感、西尼罗河病毒、疱疹病毒、小核糖核酸病毒、亲神经冠状病毒、水痘-带状疱疹(水痘)、呼吸道合胞体病毒、牛痘、乙型肝炎、狂犬病和登革病毒，和亲淋巴病毒，包括人免疫缺陷病毒(HIV)、嗜人T淋巴细胞病毒(HTLV-1)和Epstein Barr病毒(EBV)，以及特异性感染大鼠但是模拟人特异性病毒对其宿主的效应的病毒，例如大鼠适应性流感病毒(参见例如H.Lebrec and G.R.Burleson(1994)Toxicology.Jul1；91(2)：179-88)。

在其它实施方案中，由本发明的方法产生的基因修饰动物也可适用于研究针对在免疫功能低下患者中引起疾病的微生物的防卫机制，其中微生物可为巨细胞病毒、卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystic carinii)或念珠菌属种。基因修饰动物，诸如例如敲除大鼠可为特定“基因疗法”的临床前评估的受试者。例如，可将基因引入造血祖细胞内，优选引入来自具有遗传基因缺陷的患者的具有自我更新能力的多能干细胞内，或引入来自具有遗传基因缺陷的大鼠模型的具有自我更新能力的多能干细胞内，并且将细胞重新引入基因修饰大鼠中以用于确定经修饰细胞的治疗有用性。基因修饰动物也可适用于研究由诸如Rag1、Rag2、FoxN1或DNAPK的免疫缺陷基因的突变所造成或与其相关的免疫缺陷疾病和病状的潜在生物机制。

此外，由本发明的方法产生的基因修饰动物可用于开发包括但不限于白血病的免疫缺陷病症的诊断测定，其中相对于未受影响的对照动物，评估未经处理或先前经治疗剂处理的动物是否存在一个或多个生物标记。此类基因修饰动物可在筛选用于治疗诸如白血病的免疫缺陷病症的候选疗法或治疗化合物的方法中使用，使用其中包括但不限于Rag1、Rag2、FoxN1或DNAPK的免疫缺陷基因中的一个或多个被敲除的基因修饰动物，并且未经治疗或先前经可为药物、微生物、移植细胞或其它药剂的另一种治疗剂治疗的动物然后经候选疗法或候选治疗剂治疗，从动物获得生物样本，并且相对于未受影响的野生型对照样本的样本，或来自未经受候选疗法或治疗剂的基因修饰动物的样本，对生物样本进行评估。

在其它实施方案中，模拟自身免疫疾病的方法可涉及对于自身免疫疾病的抗原起反应的B细胞的继承性转移，或针对自身免疫疾病经活化的T细胞。具有自身免疫疾病的抗原靶标的合适非人类哺乳动物可如下免疫。

免疫细胞可从经免疫动物制备并且可然后移植到如本文所述的基因修饰动物，诸如Rag1、Rag2、FoxN1或DNAPK敲除大鼠，或具有这些基因敲除的任何组合的大鼠。可然后通过与未经移植的敲除动物相比，或通过与移植有缺乏自身反应性的非病理免疫细胞的敲除动物相比，或通过与移植有如上所述的免疫细胞的野生型动物相比来评估受体敲除动物中的自身免疫表型的发展。

在一些实施方案中，产生联合免疫缺陷综合征模型的方法可包括提供基因修饰动物，诸如如本文所述的其中Rag1、Rag2、FoxN1或DNAPK经敲除的大鼠，并且可通过多种可能方法中的任何一个而使敲除动物进一步缺乏自然杀伤细胞(NK)。使得敲除动物缺乏NK的方法的非限制实例包括i)打乱Lyst基因；或ii)用抑制NK细胞活性的化合物治疗FoxN1突变型动物，所述化合物包括但不限于NSAID(非类固醇消炎药)、他汀类药物、变构LFA-1抑制剂、长春碱、紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、克拉屈滨(cladribine)、苯丁酸氮芥、硼替佐米或MG-132。

N.三核苷酸重复序列病症

将三核苷酸重复序列扩增病症划分为由重复序列类型确定的两种类别。最常见的重复序列是三联体CAG，其存在于基因编码区中时编码氨基酸谷氨酰胺(Q)。因此，这些病症被称为多谷氨酰胺(polyQ)病症并且可包括亨丁顿病(HD)；脊髓延髓肌肉萎缩(SBMA)；脊髓小脑共济失调(SCA型1、2、3、6、7和17)；和齿状核红核苍白球吕伊斯体萎缩(DRPLA)。其它三核苷酸重复序列扩增病症不涉及CAG三联体，或CAG三联体不在基因编码区中并且被称为非-多谷氨酰胺病症。非-多谷氨酰胺病症可包括脆性X综合征(FRAXA)；脆性XE智力迟钝(FRAXE)；遗传性运动失调(FRDA)；肌强直营养不良(DM)；和脊髓小脑共济失调(SCA型8和12)。

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与三核苷酸重复序列病症相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

在以上实施方案的每一个中，可编辑一个或多个与三核苷酸重复序列病症相关的染色体序列。与三核苷酸重复序列病症相关的蛋白质或控制序列可通常基于蛋白质或序列与三核苷酸重复序列扩增病症的实验关联来选择。三核苷酸重复序列扩增蛋白质可包括与发展三核苷酸重复序列扩增病症的易感性、三核苷酸重复序列扩增病症的存在、三核苷酸重复序列扩增病症的严重性或其任何组合相关的蛋白质。例如，相对于没有三核苷酸重复序列扩增病症的群体，在患有三核苷酸重复序列扩增病症的群体中，三核苷酸重复序列扩增病症相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

与三核苷酸重复序列扩增病症相关的蛋白质的非限制实例包括AR(雄激素受体)、FMR1(脆性X智力低下1)、HTT(亨廷顿蛋白)、DMPK(紧张性肌营养不良-蛋白激酶)、FXN(弗氏共济失调蛋白)、ATXN2(共济失调蛋白2)、ATN1(肌萎缩蛋白1)、FEN1(瓣结构-特异性内切核酸酶1)、TNRC6A(含有三核苷酸重复序列6A)、PABPN1(聚(A)结合蛋白，核1)、JPH3(亲联蛋白3)、MED15(介体复合物亚单位15)、ATXN1(共济失调蛋白1)，ATXN3(共济失调蛋白3)、TBP(TATA框结合蛋白)、CACNA1A(钙通道，电压-依赖性，P/Q类型，α1A亚单位)、ATXN8OS(ATXN8反链(非蛋白质编码))、PPP2R2B(蛋白质磷酸酶2，调控亚单位B，β)、ATXN7(共济失调蛋白7)、TNRC6B(含有三核苷酸重复序列6B)、TNRC6C(含有三核苷酸重复序列6C)、CELF3(CUGBP，Elav-样家族成员3)、MAB21L1(mab-21-样1(秀丽隐杆线虫))、MSH2(mutS同源物2，结肠癌，无息肉病类型1(大肠杆菌))、TMEM185A(跨膜蛋白质185)、SIX5(SIX同源框5)、CNPY3(冠层3同源物(斑马鱼))、FRAXE(脆性位点，叶酸类型，罕见，fra(X)(q28)E)、GNB2(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，β多肽2)、RPL14(核糖体蛋白L14)、ATXN8(共济失调蛋白8)、INSR(胰岛素受体)、TTR(甲状腺素转运蛋白)、EP400(E1A结合蛋白p400)、GIGYF2(GRB10相互作用GYF蛋白质2)、OGG1(8-氧桥鸟嘌呤DNA糖基化酶)、STC1(锡钙蛋白1)、CNDP1(肌肽二肽酶1(金属肽酶M20家族))、C10orf2(染色体10开放阅读框2)、MAML3mastermind-样3(果蝇)、DKC1(角化不良先天性11，角化不良蛋白)、PAXIP1(PAX相互作用(转录-激活域)蛋白质1)、CASK(钙/钙调蛋白-依赖性丝氨酸蛋白激酶(MAGUK家族))、MAPT(微管相关蛋白质τ)、SP1(Sp1转录因子)、POLG(聚合酶(DNA定向)，γ)、AFF2(AF4/FMR2家族，成员2)、THBS1(血小板反应蛋白1)、TP53(肿瘤蛋白质p53)、ESR1(雌激素受体1)、CGGBP1(CGG三联体重复序列结合蛋白1)、ABT1(基本转录激活因子1)、KLK3(激肽释放酶相关肽酶3)、PRNP(朊病毒蛋白质)、JUN(jun致癌基因)、KCNN3(钾中/小电导钙-活化通道，亚家族N，成员3)、BAX(BCL2相关X蛋白质)、FRAXA(脆性位点，叶酸类型，罕见，fra(X)(q27.3)A(大睾丸症，智力低下))、KBTBD10(含有kelch重复序列和BTB(POZ)域10)、MBNL1(盲肌-样(果蝇))、RAD51(RAD51同源物(RecA同源物，大肠杆菌)(酿酒酵母))、NCOA3(核受体共激活蛋白3)、ERDA1(扩展重复域，CAG/CTG1)、TSC1(结节性脑硬化1)、COMP(软骨寡聚基质蛋白质)、GCLC(谷氨酸-半胱氨酸连接酶，催化亚单位)、RRAD(Ras相关关联糖尿病)、MSH3(mutS同源物3(大肠杆菌))、DRD2(多巴胺受体D2)、CD44(CD44分子(印度血型))、CTCF(CCCTC-结合因子(锌指蛋白质))、CCND1(周期蛋白D1)、CLSPN(扣蛋白同源物(非洲爪蟾))、MEF2A(肌细胞增强因子2)、PTPRU(蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，U)、GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)、TRIM22(含有三联基序22)、WT1(肾母细胞瘤1)、AHR(芳烃受体)、GPX1(谷胱甘肽过氧化物酶1)、TPMT(硫代嘌呤S-甲基转移酶)、NDP(遗传性眼球萎缩病(假神经胶质瘤))、ARX(无芒相关同源框)、MUS81(MUS81内切核酸酶同源物(酿酒酵母))、TYR(酪氨酸酶(眼睑白化病IA))、EGR1(早期生长应答1)、UNG(尿嘧啶-DNA糖基化酶)、NUMBL(麻木同源物(果蝇)-样)、FABP2(脂肪酸结合蛋白2，肠)、EN2(锯齿状同源框2)、CRYGC(晶状体蛋白，γC)、SRP14(信号识别粒子14kDa(同源AluRNA结合蛋白))、CRYGB(晶状体蛋白，γB)、PDCD1(程序性细胞死亡1)、HOXA1(同源框A1)、ATXN2L(共济失调蛋白2-样)、PMS2(PMS2减数分裂后分离增加2(酿酒酵母))、GLA(半乳糖苷酶，α)、CBL(Cas-Br-M(鼠)嗜亲性逆转录病毒转化序列)、FTH1(铁蛋白，重多肽1)、IL12RB2(白细胞介素12受体，β2)、OTX2(正小齿同源框2)、HOXA5(同源框A5)、POLG2(聚合酶(DNA定向)，γ2，辅助亚单位)、DLX2(末梢更少同源框2)、SIRPA(信号调控蛋白质α)、OTX1(正小齿同源框1)、AHRR(芳烃受体抑制因子)、MANF(中脑星形胶质细胞-衍生神经营养因子)、TMEM158(跨膜蛋白质158(基因/假基因))和ENSG00000078687。

与三核苷酸重复序列扩增病症相关的示例性蛋白质包括HTT(亨廷顿蛋白)、AR(雄激素受体)、FXN(弗氏共济失调蛋白)、Atxn3(共济失调蛋白)、Atxn1(共济失调蛋白)、Atxn2(共济失调蛋白)、Atxn7(共济失调蛋白)、Atxn10(共济失调蛋白)、DMPK(紧张性肌营养不良-蛋白激酶)、Atn1(肌萎缩蛋白1)、CBP(creb结合蛋白)、VLDLR(极低密度脂肪蛋白受体)和其任何组合。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究三核苷酸重复序列病症中通常使用的度量来研究突变对于动物和三核苷酸重复序列病症发展和/或进展的效应。

O.神经传递病症

神经传递病症的非限制实例包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓小脑共济失调(SCA)(包括SCA2)、阿兹海默病、自闭症、，智力低下、雷特氏综合征、脆性X综合征、抑郁症、精神分裂症、双极病症、学习、记忆或行为病症、焦虑、脑损伤、发作性脑病、亨丁顿疾病(舞蹈病)、躁狂症、抗精神病药物恶性综合征、疼痛、帕金森病、帕金森氏症、迟发性运动障碍、重症肌无力、片段共济失调、血钾过多周期性麻痹、低血钾周期性麻痹、Lambert-Eaton综合征、副肌强直先天性、Rasmussen脑炎、惊跳疾病(肌张力过度，僵婴综合征)和中毒效应，诸如肉毒杆菌中毒、蘑菇中毒、有机磷酸盐、蛇毒(诸如来自银环蛇(台湾带状金环蛇))。在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与神经传递疾病相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

在以上实施方案的每一个中，可编辑一个或多个与神经传递病症相关联的染色体序列。与神经传递病症相关的蛋白质或控制序列可通常基于蛋白质或序列与神经传递病症的实验关联来选择。神经传递病症相关蛋白质包括与发展神经传递病症的易感性、神经传递病症的存在、神经传递病症的严重性或其任何组合相关的蛋白质。例如，相对于没有神经传递病症的群体，在患有神经传递病症的群体中，神经传递病症相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

与神经传递病症相关的蛋白质的非限制实例包括SST(生长激素抑制素)、NOS1(氧化氮合成酶1(神经元))、ADRA2A(肾上腺素，α-2A-，受体)、ADRA2C(肾上腺素，α-2C-，受体)、TACR1(速激肽受体1)、HTR2C(5-羟色胺(血清素)受体2C)、SLC1A2(溶质载体家族1(神经胶质高亲和力谷氨酸转运蛋白)，成员2)、GRM5(谷氨酸受体，促代谢型5)、GRM2(谷氨酸受体，促代谢型2)、GABRG3(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，γ3)、CACNA1B(钙通道，电压-依赖性，N类型，α1B亚单位)、NOS2(氧化氮合成酶2，可诱导)、SLC6A5(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，甘胺酸)，成员5)、GABRG1(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，γ1)、NOS3(氧化氮合成酶3(内皮细胞))、GRM3(谷氨酸受体，促代谢型3)、HTR6(5-羟色胺(血清素)受体6)、SLC1A3(溶质载体家族1(神经胶质高亲和力谷氨酸转运蛋白)，成员3)、GRM7(谷氨酸受体，促代谢型7)、HRH1(组胺受体H1)、SLC1A1(溶质载体家族1(神经元/上皮高亲和力谷氨酸转运蛋白，系统XAG)，成员1)、GRM4(谷氨酸受体，促代谢型4)、GLUD2(谷氨酸脱氢酶2)、ADRA2B(肾上腺素，α-2B-，受体)、SLC1A6(溶质载体家族1(高亲和力天冬氨酸/谷氨酸转运蛋白)，成员6)、GRM6(谷氨酸受体，促代谢型6)、SLC1A7(溶质载体家族1(谷氨酸转运蛋白)，成员7)、SLC6A11(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，GABA)，成员11)、CACNA1A(钙通道，电压-依赖性，P/Q类型，α1A亚单位)、CACNA1G(钙通道，电压-依赖性，T类型，α1G亚单位)、GRM1(谷氨酸受体，促代谢型1)、CACNA1H(钙通道，电压-依赖性，T类型，α1H亚单位)、GRM8(谷氨酸受体，促代谢型8)、CHRNA3(胆碱能受体，烟碱，α3)、P2RY2(嘌呤受体P2Y，G-蛋白偶联，2)、TRPV6(瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族V，成员6)、CACNA1E(钙通道，电压-依赖性，R类型，α1E亚单位)、ACCN1(氨氯吡嗪脒-敏感阳离子通道1，神经元)、CACNA1I(钙通道，电压-依赖性，T类型，α1I亚单位)、GABARAP(GABA(A)受体相关蛋白质)、P2RY1(嘌呤受体P2Y，G-蛋白偶联，1)、P2RY6(嘧啶能受体P2Y，G-蛋白偶联，6)、RPH3A(Rab亲和蛋白3A同源物(小鼠))、HDC(组氨酸脱羧酶)、P2RY14(嘌呤能受体P2Y，G-蛋白偶联，14)、P2RY4(嘧啶能受体P2Y，G-蛋白偶联，4)、P2RY10(嘌呤能受体P2Y，G-蛋白偶联，10)、SLC28A3(溶质载体家族28(钠-偶联核苷转运蛋白)，成员3)、NOSTRIN(氧化氮合成酶运输因子)、P2RY13(嘌呤能受体P2Y，G-蛋白偶联，13)、P2RY8(嘌呤能受体P2Y，G-蛋白偶联，8)、P2RY11(嘌呤能受体P2Y，G-蛋白偶联，11)、SLC6A3(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，多巴胺)，成员3)、HTR3A(5-羟色胺(血清素)受体3A)、DRD2(多巴胺受体D2)、HTR2A(5-羟色胺(血清素)受体2A)、TH(酪氨酸羟化酶)、CNR1(大麻成分受体1(脑))、VIP(血管活性肠肽)、NPY(神经肽Y)、GAL(甘丙肽前多肽原)、TAC1(速激肽，前体1)、SYP(突触泡蛋白)、SLC6A4(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，血清素)，成员4)、DBH(多巴胺β-羟化酶(多巴胺β-单加氧酶))、DRD3(多巴胺受体D3)、NR3C1(核受体亚家族3，组C，成员1(糖皮质激素受体))、HTR1B(5-羟色胺(血清素)受体1B)、GABBR1(γ-氨基丁酸(GABA)B受体，1)、CALCA(降血钙蛋白相关多肽α)、CRH(促肾上腺皮质素释放激素)、HTR1A(5-羟色胺(血清素)受体1A)、TACR2(速激肽受体2)、COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)、GRIN2B(谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸2B)、GRIN2A(谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸2)、PRL(催乳激素)、ACHE(乙酰胆碱酯酶(Yt血型))、ADRB2(肾上腺素能，β-2-，受体，表面)、ACE(血管紧张素I转化酶(肽基-二肽酶A)1)、SNAP25(突触小体相关蛋白质，25kDa)、GABRA5(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，α5)、MECP2(甲基CpG结合蛋白2(Rett综合征))、BCHE(丁酰胆碱脂酶)、ADRB1(肾上腺素，β-1-，受体)、GABRA1(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，α1)、GCH1(GTP环化水解酶1)、DDC(多巴脱羧酶(芳香族L-氨基酸脱羧酶))、MAOB(单胺氧化酶B)、DRD5(多巴胺受体D5)、GABRE(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，ε)、SLC6A2(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，去甲肾上腺素)，成员2)、GABRR2(γ-氨基丁酸(GABA)受体，rho2)、SV2A(突触膜泡糖蛋白2A)、GABRR1(γ-氨基丁酸(GABA)受体，rho1)、GHRH(生长激素释放激素)、CCK(胆囊收缩素)、PDYN(强啡肽原)、SLC6A9(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，甘胺酸)，成员9)、KCND1(钾电压门控通道，Shal相关亚家族，成员1)、SRK(丝氨酸消旋酶)、DYT10(张力异常10)、MAPT(微管相关蛋白质τ)、APP(淀粉样β(A4)前体蛋白)、CTSB(组织蛋白酶B)、ADA(腺苷脱氨酶)、AKT1(v-akt鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物1)、GRIN1(谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸1)、BDNF(脑衍生神经营养因子)、HMOX1(血红素加氧酶(解环)1)、OPRM1(阿片样物质受体，μ1)、GRIN2C(谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸2C)、GRIA1(谷氨酸受体，离子型，AMPA1)、GABRA6(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，α6)、FOS(FBJ鼠骨肉瘤病毒致癌基因同源物)、GABRG2(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，γ2)、GABRB3(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，β3)、OPRK1(阿片样物质受体，κ1)、GABRB2(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，β2)、GABRD(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，δ)、ALDH5A1(醛脱氢酶5家族，成员A1)、GAD1(谷氨酸脱羧酶1(脑，67kDa))、NSF(N-乙马来酰亚胺-敏感因子)、GRIN2D(谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸2D)、ADORA1(腺苷A1受体)、GABRA2(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，α2)、GLRA1(甘胺酸受体，α1)、CHRM3(胆碱能受体，蕈毒碱3)、CHAT(胆碱乙酰转移酶)、KNG1(激肽原1)、HMOX2(血红素加氧酶(解环)2)、DRD4(多巴胺受体D4)、MAOA(单胺氧化酶A)、CHRM2(胆碱能受体，蕈毒碱2)、ADORA2A(腺苷A2a受体)、STXBP1(突触融合蛋白结合蛋白1)、GABRA3(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，α3)、TPH1(色氨酸羟化酶1)、HCRTR1(低泌蛋白(食欲素)受体1)、HCRTR2(低泌蛋白(食欲素)受体2)、CHRM1(胆碱能受体，蕈毒碱1)、FOLH1(叶酸水解酶(前列腺-特异性膜抗原)1)、AANAT(芳烷基胺N-乙酰转移酶)、INS(胰岛素)、NR3C2(核受体亚家族3，组C，成员2)、FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)、GALR2(甘丙肽受体2)、ADCYAP1(腺苷酸环化酶激活多肽1(垂体))、PPP1R1B(蛋白质磷酸酶1，调控(抑制因子)亚单位1B)、HOMER1(homer同源物1(果蝇))、ADCY10(腺苷酸环化酶10(可溶))、PSEN2(早老素2(阿兹海默病4))、UBE3A(泛素蛋白质连接酶E3A)、SOD1(过氧化物歧化酶1，可溶)、LYN(v-yes-1 Yamaguchi肉瘤病毒相关癌基因同源物)、TSC2(结节性脑硬化2)、PRKCA(蛋白激酶C，α)、PPARG(过氧化物酶体增殖剂活化受体γ)、ESR1(雌激素受体1)、NTRK1(神经营养酪氨酸激酶，受体，类型1)、EGFR(表皮生长因子受体(成红细胞白血病病毒(v-erb-b)致癌基因同源物，鸟类))、S100B(S100钙结合蛋白B)、NTRK3(神经营养酪氨酸激酶，受体，类型3)、PLCG2(磷脂酶C，γ2(磷脂酰肌醇-特异性))、NTRK2(神经营养酪氨酸激酶，受体，类型2)、DNMT1(DNA(胞嘧啶-5-)-甲基转移酶1)、EGF(表皮生长因子(β-尿抑胃素))、GRIA3(谷氨酸受体，碘营养，AMPA3)、NCAM1(神经细胞粘附分子1)、CDKN1A(周期蛋白-依赖性激酶抑制因子1A(p21，Cip1))、BCL2L1(BCL2-样1)、TP53(肿瘤蛋白质p53)、CASP9(半胱天冬酶9，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶)、CCKBR(胆囊收缩素B受体)、PARK2(帕金森氏症(常染色体隐性，幼年)2，Parkin)、ADRA1B(肾上腺素，α-1B-，受体)、CASP3(半胱天冬酶3，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶)、PRNP(朊病毒蛋白质)、CRHR1(促肾上腺皮质素释放激素受体1)、L1CAM(L1细胞粘附分子)、NGFR(神经生长因子受体(TNFR总科，成员16))、CREB1(cAMP响应元件结合蛋白1)、PLCG1(磷脂酶C，γ1)、CAV1(小窝蛋白1，穴样内陷蛋白质，22kDa)、ABCC8(ATP-结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员8)、ACTN2(辅肌动蛋白，α2)、GRIA2(谷氨酸受体，离子型，AMPA2)、HPRT1(次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1)、SYN1(突触蛋白I)、CSNK2A1(酪蛋白激酶2，α1多肽)、GRIK1(谷氨酸受体，离子型，红藻氨酸1)、ABCB1(ATP-结合盒，亚家族B(MDR/TAP)，成员1)、AVPR2(精氨酸升压素受体2)、HTR4(5-羟色胺(血清素)受体4)、C3(补体组分3)、AGT(血管紧张肽原(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝A，成员8))、AGTR1(血管紧张素II受体，类型1)、CDK5(周期蛋白-依赖性激酶5)、LRP1(低密度脂肪蛋白受体相关蛋白质1)、ARRB2(抑制蛋白，β2)、PLD2(磷脂酶D2)、OPRD1(阿片样物质受体，δ1)、GNB3(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，β多肽3)、PIK3CG(磷酸肌醇-3-激酶，催化，γ多肽)、APAF1(凋亡肽酶激活因子1)、SSTR2(生长抑制素受体2)、IL2(白细胞介素2)、ADORA3(腺苷A3受体)、ADRA1A(肾上腺素，α-1-，受体)、HTR7(5-羟色胺(血清素)受体7(腺苷酸环化酶-偶联))、ADRBK2(肾上腺素能，β，受体激酶2)、ALOX5(花生四烯酸5-脂氧合酶)、NPR1(利尿钠肽受体A/鸟苷酸环化酶A(心房利尿钠肽受体A))、AVPR1A(精氨酸升压素受体1A)、CHRNB1(胆碱能受体，烟碱，β1(肌肉))、SET(SET核致癌基因)、PAH(苯丙氨酸羟化酶)、POMC(阿黑皮素原)、LEPR(瘦素受体)、SDC2(多配体聚糖2)、VIPR1(血管活性肠肽受体1)、DBI(安定结合抑制因子(GABA受体调制因子，酰基-辅酶A结合蛋白))、NPY1R(神经肽Y受体Y1)、NPR2(利尿钠肽受体B/鸟苷酸环化酶B(心房利尿钠肽受体B))、CNR2(大麻成分受体2(巨噬细胞))、LEP(瘦素)、CCKAR(胆囊收缩素受体)、GLRB(甘胺酸受体，β)、KCNQ2(钾电压门控通道，KQT-样亚家族，成员2)、CHRNA2(胆碱能受体，烟碱，α2(神经元))、BDKRB2(缓激肽受体B2)、CHRNA1(胆碱能受体，烟碱，α1(肌肉))、CHRND(胆碱能受体，烟碱，δ)、CHRNA7(胆碱能受体，烟碱，α7)、PLD1(磷脂酶D1，磷脂酰胆碱-特异性)、NRXN1(轴突蛋白1)、NRP1(神经毡蛋白1)、DLG3(discs，大同源物3(果蝇))、GNAQ(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，q多肽)、DRD1(多巴胺受体D1)、PRKG1(蛋白激酶，cGMP-依赖性，类型I)、CNTNAP2(接触蛋白相关蛋白质-样2)、EDN3(内皮素3)、ABAT(4-氨基丁酸转氨酶)、TDO2(色氨酸2，3-双加氧酶)、NEUROD1(神经原性分化1)、CHRNE(胆碱能受体，烟碱，ε)、CHRNB2(胆碱能受体，烟碱，β2(神经元))、CHRNB3(胆碱能受体，烟碱，β3)、HTR1D(5-羟色胺(血清素)受体1D)、ADRA1D(肾上腺素，α-1D-，受体)、HTR2B(5-羟色胺(血清素)受体2B)、GRIK3(谷氨酸受体，离子型，红藻氨酸3)、NPY2R(神经肽Y受体Y2)、GRIK5(谷氨酸受体，离子型，红藻氨酸5)、GRIA4(谷氨酸受体，碘营养，AMPA4)、EDN1(内皮素1)、PRLR(催乳激素受体)、GABRB1(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，β1)、GARS(甘氨酰-tRNA合成酶)、GRIK2(谷氨酸受体，离子型，红藻氨酸2)、ALOX12(花生四烯酸12-脂氧合酶)、GAD2(谷氨酸脱羧酶2(胰岛和脑，65kDa))、LHCGR(黄体生长激素/绒膜促性腺素受体)、SHMT1(丝氨酸羟甲基转移酶1(可溶))、PDXK(吡哆醛(吡哆醇，维生素B6)激酶)、LIF(白血病抑制因子(胆碱能分化因子))、PLCD1(磷脂酶C，δ1)、NTF3(神经营养因子3)、NFE2L2(核因子(网织红细胞-衍生2)-样2)、PLCB4(磷脂酶C，β4)、GNRHR(促性腺素-释放激素受体)、NLGN1(神经连接蛋白1)、PPP2R4(蛋白质磷酸酶2激活因子，调控亚单位4)、SSTR3(生长抑制素受体3)、CRHR2(促肾上腺皮质素释放激素受体2)、NGF(神经生长因子(β多肽))、NRCAM(神经元细胞粘附分子)、NRXN3(轴突蛋白3)、GNRH1(促性腺素-释放激素1(黄体化-释放激素))、TRHR(促甲状腺激素-释放激素受体)、ARRB1(抑制蛋白，β1)、INPP1(肌醇多聚磷酸-1-磷酸酶)、PTN(多效蛋白)、PSMD10(蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)26S亚单位，非ATP酶，10)、DLG1(discs，大同源物1(果蝇))、PSMB8(蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚单位，β类型，8(大多功能肽酶7))、CYCS(细胞色素c，体细胞)、ADORA2B(腺苷A2b受体)、ADRB3(肾上腺素，β-3-，受体)、CHGA(嗜铬粒蛋白A(甲状旁腺分泌蛋白1))、ADM(肾上腺髓质素)、GABRP(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，π)、GLRA2(甘胺酸受体，α2)、PRKG2(蛋白激酶，cGMP-依赖性，类型II)、GLS(谷氨酰胺酶)、TACR3(速激肽受体3)、ALDH7A1(醛脱氢酶7家族，成员A1)、GABBR2(γ-氨基丁酸(GABA)B受体，2)、GDNF(胶质细胞衍生神经营养因子)、CNTFR(纤毛神经营养因子受体)、CNTN2(接触蛋白2(轴突))、TOR1A(耐扭蛋白家族1，成员A(耐扭蛋白))、CNTN1(接触蛋白1)、CAMK1(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶I)、NPPB(利尿钠肽前体B)、OXTR(催产素受体)、OSM(制癌蛋白M)、VIPR2(血管活性肠肽受体2)、CHRNB4(胆碱能受体，烟碱，β4)、CHRNA5(胆碱能受体，烟碱，α5)、AVP(精氨酸升压素)、RELN(络丝蛋白)、GRLF1(糖皮质激素受体DNA结合因子1)、NPR3(利尿钠肽受体C/鸟苷酸环化酶C(心房利尿钠肽受体C))、GRIK4(谷氨酸受体，离子型，红藻氨酸4)、KISS1(KiSS-1转移-抑制因子)、HTR5A(5-羟色胺(血清素)受体5)、ADCYAP1R1(腺苷酸环化酶激活多肽1(垂体)受体类型I)、GABRA4(γ-氨基丁酸(GABA)A受体，α4)、GLRA3(甘胺酸受体，α3)、INHBA(抑制素，βA)、DLG2(discs，大同源物2(果蝇))、PPYR1(胰腺多肽受体1)、SSTR4(生长抑制素受体4)、NPPA(利尿钠肽前体A)、SNAP23(突触小体相关蛋白质，23kDa)、AKAP9(激酶(PRKA)锚定蛋白质(yotiao)9)、NRXN2(轴突蛋白2)、FHL2(4个半LIM结构域2)、TJP1(紧密连接蛋白质1(闭锁小带1))、NRG1(神经调节蛋白1)，CAMK4(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶IV)、CAV3(小窝蛋白3)、VAMP2(膜泡相关膜蛋白质2(小突触泡蛋白2))、GALR1(甘丙肽受体1)、GHRHR(生长激素释放激素受体)、HTR1E(5-羟色胺(血清素)受体1E)、PENK(脑啡肽原)、HTT(亨廷顿蛋白)、HOXA1(同源框A1)、NPY5R(神经肽Y受体Y5)、UNC119(unc-119同源物(秀丽隐杆线虫))、TAT(酪氨酸转氨酶)、CNTF(纤毛神经营养因子)、SHMT2(丝氨酸羟甲基转移酶2(线粒体))、ENTPD1(核苷外三磷酸二磷酸水解酶1)、GRIP1(谷氨酸受体结合蛋白1)、GRP(胃泌素-释放肽)、NCAM2(神经细胞粘附分子2)、SSTR1(生长抑制素受体1)、CLTB(网格蛋白，轻链(Lcb))、DAO(D-氨基酸氧化酶)、QDPR(醌型二氢蝶啶还原酶)、PYY(肽YY)、PNMT(苯基乙醇胺N-甲基转移酶)、NTSR1(神经降压素受体1(高亲和力))、NTS(神经降压素)、HCRT(低泌蛋白(食欲蛋白)神经肽前体)、SNAP29(突触小体相关蛋白质，29kDa)、SNAP91(突触小体相关蛋白质，91kDa同源物(小鼠))、MADD(MAP-激酶激活死亡域)、IDO1(吲哚胺2，3-双加氧酶1)、TPH2(色氨酸羟化酶2)、TAC3(速激肽3)、GRIN3A(谷氨酸受体，离子型，N-甲基-D-天冬氨酸3A)、REN(肾素)、GALR3(甘丙肽受体3)、MAGI2(膜相关鸟苷酸激酶，含有WW和PDZ域2)、KCNJ9(钾内向整流性通道，亚家族J，成员9)、BDKRB1(缓激肽受体B1)、CHRNA6(胆碱能受体，烟碱，α6)、CHRM5(胆碱能受体，蕈毒碱5)、CHRNG(胆碱能受体，烟碱，γ)、SLC6A1(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，GABA)，成员1)、ENTPD2(核苷外三磷酸二磷酸水解酶2)、CALCB(降血钙蛋白相关多肽β)、SHBG(性激素-结合球蛋白)、SERPINA6(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝A(α-1抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)，成员6)、NRG2(神经调节蛋白2)、PNOC(前原痛蛋白)、NAPA(N-乙马来酰亚胺-敏感因子连接蛋白质，α)、PICK1(与PRKCA1相互作用的蛋白质)、PLCD4(磷脂酶C，δ4)、GCDH(戊二酰-辅酶A脱氢酶)、NLGN2(神经连接蛋白2)、NBEA(神经积蛋白)、ATP10A(ATP酶，类V，类型10)、RAPGEF4(Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)4)、UCN(尿皮质素)、PCSK6(蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型6)、HTR1F(5-羟色胺(血清素)受体1F)、SGCB(肌糖，β(43kDa肌营养不良蛋白相关糖蛋白))、GABRQ(γ-氨基丁酸(GABA)受体，θ)、GHRL(胃饥饿素/肥胖抑制素前多肽原)、NCALD(神经钙蛋白δ)、NEUROD2(神经原性分化2)、DPEP1(二肽酶1(肾))、SLC1A4(溶质载体家族1(谷氨酸/中性氨基酸转运蛋白)，成员4)、DNM3(发动蛋白3)、SLC6A12(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，甜菜碱/GABA)，成员12)、SLC6A6(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，牛磺酸)，成员6)、YME1L1(YME1-样1(酿酒酵母))、VSNL1(视锥蛋白-样1)、SLC17A7(溶质载体家族17(钠-依赖性无机磷酸协同转运蛋白)，成员7)、HOMER2(homer同源物2(果蝇))、SYT7(突触结合蛋白VII)、TFIP11(成簇蛋白相互作用蛋白11)、GMFB(胶质成熟因子，β)、PREB(催乳激素调控元件结合)、NTSR2(神经降压肽受体2)、NTF4(神经营养因子4)、PPP1R9B(蛋白质磷酸酶1，调控(抑制因子)亚单位9B)、DISC1(精神分裂症缺损1)、NRG3(神经调节蛋白3)、OXT(催产素，前多肽原)、TRH(促甲状腺激素-释放激素)、NISCH(nischarin)、CRHBP(促肾上腺皮质素释放激素结合蛋白)、SLC6A13(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，GABA)，成员13)、NPPC(利尿钠肽前体C)、CNTN3(接触蛋白3(浆细胞瘤相关))、KAT5(K(赖氨酸)乙酰转移酶5)、CNTN6(接触蛋白6)、KIAA0101(KIAA0101)、PANX1(pannexin 1)、CTSL1(组织蛋白酶L1)、EARS2(谷氨酰-tRNA合成酶2，线粒体(假定))、CRIPT(富半胱氨酸-PDZ-结合蛋白)、CORT(皮质醇稳定蛋白)、DLGAP4(discs，大(果蝇)同源物相关蛋白质4)、ASTN2(星形肌动蛋白2)、HTR3B(5-羟色胺(血清素)受体3B)、PMCH(前黑色素-浓缩激素)、TSPO(转位因子蛋白质(18kDa))、GDF2(生长分化因子2)、CNTNAP1(接触蛋白相关蛋白质1)、GNRH2(促性腺素-释放激素2)、AUTS2(自闭症易感性候选2)、SV2C(突触膜泡糖蛋白2C)、CARTPT(cart前多肽原)、NSUN4(NOP2/太阳域家族，成员4)、CNTN5(接触蛋白5)、NEUROD4(神经原性分化4)、NEUROG1(神经元素1)、SLTM(SAFB-样，转录调节因子)、GNRHR2(促性腺素-释放激素(类型2)受体2)、ASTN1(星形肌动蛋白1)、SLC22A18(溶质载体家族22，成员18)、SLC17A6(溶质载体家族17(钠-依赖性无机磷酸协同转运蛋白)，成员6)、GABRR3(γ-氨基丁酸(GABA)受体，rho3)、DAOA(D-氨基酸氧化酶激活因子)、ENSG00000123384和NOS2P1(氧化氮合成酶2假基因1)。

示例性神经传递相关蛋白质包括5-HTT(5-羟色胺转运蛋白)、SLC6A4(溶质载体家族6，成员4)、COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)、DRD1A(多巴胺受体D1A)、SLC6A3(溶质载体家族6，成员3)、DAO1(D-氨基酸氧化酶)、DTNBP1(异连蛋白结合蛋白1)和其任何组合。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究神经传递病症中通常使用的度量来研究突变对于动物和神经传递病症发展和/或进展的效应。

ii.药理学模型

本发明的方法可用于产生可用作药理学模型的动物或细胞。此类药理学模型可为药代动力学模型或药效学模型。例如，在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生在一个或多个与药学活性化合物代谢相关的核酸序列中包含染色体编辑的动物或细胞。此类动物或细胞可用于研究核酸序列对于药物化合物的作用。

另外，本发明的方法可用于产生在疾病相关序列中包含染色体编辑的动物或细胞。此类动物或细胞可用于评估治疗剂在疾病发展或进展中的作用。例如，治疗剂的作用可在“人源化”动物中测量，以使得从中得到的信息可用于预测药剂在人体内的作用。通常，所述方法包括使包含至少一个编码与疾病相关蛋白质的经编辑染色体序列的基因修饰动物与治疗剂接触，并且将选定参数的结果与使野生型动物与相同药剂接触时获得的结果进行比较。合适疾病的非限制实例包括在部分II(a)i中列出的那些疾病。

还提供评估药剂在包含至少一个编码与疾病相关蛋白质的经编辑染色体序列的分离细胞中的作用的方法，以及使用此类细胞(或来源于本文公开的基因修饰动物的细胞)的溶解产物来评估药剂作用的方法。例如，可使用此类方法来确定与疾病相关的特定蛋白质在特定药剂的代谢中的作用。同样地，可使用此类方法来容易地确定底物特异性和药代动力学参数。本领域技术人员熟悉合适的测试和/或程序。

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与毒理学相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。涉及吸收、分布、代谢和排泄(ADME)和毒理学的任何染色体序列或蛋白质可用于本发明的目的。ADME和毒理学相关蛋白质通常基于蛋白质与ADME和毒理学相关病症的实验关联来选择。例如，相对于没有ADME和毒理学病症的群体，在患有ADME和毒理学病症的群体中，ADME和毒理学相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

涉及ADME和毒理学的染色体序列或蛋白质的示例性非限制实例可选自Oct 1、Oct 2、Hfe2、Ppar(α)MDR1a(ABC转运蛋白ABCB1a)、MDR1b(ABCB1b)、BCRP(ABCC1)、MRP1(ABCG2)、MRP2(ABCC2、cMOAT)及其组合。

本公开的另一个方面包括评估药剂作用的方法。合适的药剂包括而不限于药学活性成分、药物、食品添加剂、农药、除草剂、毒素、化工原料、日用化学品和其它环境化学品。例如，药剂的作用可在“人源化”基因修饰动物中测量，以使得从中得到的信息可用于预测药剂在人体内的作用。通常，所述方法包括使包含涉及ADME和毒理学的至少一个经失活染色体序列和编码涉及ADME和毒理学的直系同源人蛋白质的至少一个染色体整合序列的基因修饰动物与药剂接触，并且将选定参数的结果与使野生型动物与相同药剂接触时获得的结果进行比较。选定参数包括但不限于(a)药剂或其代谢产物的消除率；(b)药剂或其代谢产物的循环水平；(c)药剂或其代谢产物的生物利用率；(d)药剂或其代谢产物的代谢率；(e)药剂或其代谢产物的清除率；(f)药剂或其代谢产物的毒性；(g)药剂或其代谢产物的功效；(h)药剂或其代谢产物的处置；和(i)药剂或其代谢产物对代谢率和清除的肝外作用。

还提供评估药剂在包含至少一个涉及ADME和毒理学的经编辑染色体序列的分离细胞中的作用的方法，以及使用此类细胞(或来源于本文公开的基因修饰动物的细胞)的溶解产物来评估药剂作用的方法。例如，可使用此类方法来确定涉及ADME和毒理学的特定蛋白质在特定药剂代谢中的作用。同样地，可使用此类方法来容易地确定底物特异性和药代动力学参数。本领域技术人员熟悉合适的测试和/或程序。

在涉及药物ADME和毒理学的目标蛋白质中有ABC转运蛋白，又称流出转运蛋白质。因此，例如，如本文所述的含有编码ABC转运蛋白的经编辑染色体序列的基因修饰动物可适用于筛选包括药物的生物活性药剂和研究其分布、功效、代谢和/或毒性。这些筛选方法尤其适用于以改善的可预测性评估药物在如本文所述的作为人模型的基因修饰动物(例如的基因修饰大鼠)中的行为。因此，本公开还提供评估药物在基因修饰动物中的ADME概况的方法，作为药物筛选或评估过程的一部分。候选治疗剂，即候选药物可施用给具有靶基因敲除和/或所表达的转基因的基因修饰动物，此举可通过使用ZFN实现。敲除或敲入基因与药物ADME概况或毒理学和/或代谢的至少一个方面相关，并且可来源于小鼠、大鼠或人基因组。

例如，筛选测试化合物的靶标的方法可利用其中诸如Mdr1a、Mdr1b、PXR、BCRP、MRP1或MRP2的ABC转运蛋白中的任何一个或多个得以敲除，从而抑制或消除敲除蛋白质介导的跨膜运输的基因修饰动物。此类动物可暴露于疑似抑制敲除蛋白质的转运蛋白活性的测试化合物。化合物在基因修饰动物中抑制运输可使用许多常规实验室测试和技术中的任何一种来测定，并且抑制运输可与用相同测试化合物处理的野生型动物中的观察结果相比较。测试化合物在两个动物中的作用的差异可指示测试化合物的靶标。此外，抑制一种或多种诸如Mdr1a、Mdr1b、PXR、BCRP、MRP1或MRP2的ABC转运蛋白可改善候选治疗剂的某些ADME特点。例如，候选治疗化合物的吸收或功效可通过敲除一种或多种诸如Mdr1a、Mdr1b、PXR、BCRP、MRP1或MRP2的ABC转运蛋白在特定组织中的表达来改善。因此，应理解如本文所述的基因修饰动物和细胞，例如包含一种或多种ABC转运蛋白的基因修饰的基因修饰动物和细胞可有利地在评估候选治疗化合物的ADME和毒理学特点的许多方法中使用，以鉴定测试化合物的靶标，或鉴定其中可改善候选化合物的ADME特点和毒理学的方法。

可易于认识到迫切地需要能够精确地预测药物和环境化学品可影响较大人群。本文所述的基因修饰动物、胚胎、细胞和细胞系可用于分析各种化合物可如何与生物系统相互作用。基因修饰细胞和细胞系可例如用于控制生物系统中的许多己知复杂性以便改善基于细胞的测定系统，诸如用于评估新的分子实体和可能的药物-药物相互作用的那些测定系统的预测能力。更具体地说，已公认生物系统通常包含对于暴露于新的潜在有害化合物起反应的多种组分。

“ADMET系统”已被描述为包括五个组分。第一组分是在被扰乱时可发信号通知药物代谢系统启动的那些生物系统，并且可包括应激反应和DNA修复途径。一旦药物代谢系统被激活，“异物传感器”就监视需要去除的外源性分子。异物传感器检测到外源性分子然后激活基因诱导的级联，这使负责将外源分子代谢更容易去除形式的酶得以上调。第三ADMET组分的酶包括阶段I酶，其包括至少三类氧化酶，其中最为人所共知的一类是细胞色素P450s类。细胞色素450酶通常将反应性羟基部分添加至潜在的毒素以便使毒素失活，并且使毒素更具极性(可溶性)。ADMET系统的第四组分包括至少七类酶，其进一步改变阶段I酶修饰的产物。通常情况下，这些酶是结合酶，其添加亲水性部分以使得现在经氧化的异生物质在ADMET系统中具有更大水溶性，并可轻易地予以收集，并且通过尿液或胆汁排出体外。最后一个组分是涉及转运蛋白(如ABC转运蛋白)的转运蛋白系统，其充当促进异生物质从一个组织移动到另一个组织的分子泵。转运蛋白负责将药物移入细胞，移出细胞或穿过细胞。

ADMET系统的每种组分都有其自己的一套底物结构特异性，这必须由任何测定考虑到。使得可预测性成为一个更大难题的情形是，对于五类组分中的每一类的关键成员，在群体中存在一系列基因多态性，并且这些情况可极大地影响对特定的异生化学结构的活性。不断发展的药物基因组学领域解决了由这种遗传变异所带来的挑战。此外，已知异生系统的不同组分如何反应的性别差异也在药物代谢的变化中起作用。

因此，关于药物的临床结果或化学品的毒物学问题，本文所述的基因修饰动物、细胞并且特别是细胞系将可用作具有经改善的预测能力的基于细胞的测定的基础。明确预期一组细胞系可用于这样的目的。例如，可以产生基于细胞的测定，其代表其中可能会发生药物化合物的代谢或毒性的靶组织。目前，通常在来自靶组织的转化细胞系中进行标准测定，并且其具有一些一致的功能特性。为了产生甚至更能代表自然状态的更好的基于细胞的测定，基因修饰和分化的多能干细胞可以用来取代永生细胞组分。换句话说，基因修饰细胞系可在适用于高处理量、高含量化合物筛选的具有更高预测力的基于细胞的测定中使用。

因此，本公开涵盖与异生代谢机制的每个部分相关的基因的由ZFN介导的基因修饰。这些修饰包括报道基因标签的敲除、敲入、引入己知影响活性的特定突变或这些修饰的组合。例如，基因修饰细胞和细胞系可以用于产生若干组具有组织特异性、性别特异性且/或反映群体的转运蛋白；若干组具有组织特异性并且在功能上反映群体的基于细胞的异物传感器测定；和测量不同药物代谢组分的基因激活和明显的毒物学反应(如遗传毒性、心脏毒性和细胞凋亡)的诱导测定。

根据本公开，可以建立组织特异性细胞系，其已经修饰以分离特定的转运蛋白活性并且预测群体对于个别化学实体的反应。例如，ZFN可以用来例如在肠上皮细胞系中产生转运蛋白基因敲除，以便将重要的常见多态性引入肠上皮细胞系中，并且代表肝脏、血脑屏障(脑微脉管系统内皮细胞)、肾和任何有关的组织特异性细胞系的细胞系中。若干组细胞系可以包括具有个别转运蛋白(如MDR-1、MRP1、2、3、4、6、BCRP)敲除的肠上皮细胞(Caco2或BBe1)，具有用于隔离个别转运蛋白的影响的敲除组合(例如BCRP和MRP2、MDR-1和MRP2、MRP-3和MRP1)的肠上皮细胞，以及空转运蛋白细胞系(即所有7种转运蛋白被敲除)。若干组肠上皮细胞可能包括OATP-2B1、PEPT-1和OCT-N2敲除。可以产生若干组肠上皮细胞，其包括影响药物运输并且受药物研究人员关注的主要转运蛋白基因的普遍多态性。

己知人体内的三种异物传感器(PXR、AHR和CAR)具有对异生物质作出反应的重叠的特异性。知道哪些异物传感器被任何特定化学化合物激活以及激活到什么程度也是了解药物反应和药物相互作用的一个重要考虑因素。产生报道异物传感器的诱导的若干组细胞可以描绘这些特异性。进一步修饰细胞以解决异物传感器的功能上重要的多态性将允许群体预测。ZFN可以用来产生与如上所述的转运蛋白敲除细胞系类似的敲除细胞系，并产生在不同异物传感器诱导后表达不同荧光蛋白质的报道基因细胞系。例如，可以建立细胞系，其中如果诱导PXR就表达绿色FP，如果诱导CAR活性就表达红色FP，如果诱导AhR就表达蓝色FP。所有细胞系可以在有关组织类型的细胞系，即肠、肝脏、肾脏、脑和心脏中构建。可以产生代表涉及药物毒性和代谢程度最大的组织，并且其中每一种异物传感器(CAR、PXR、AhR)都被敲除的若干组细胞。也可产生在激活三种异物传感器中的每一种后产生荧光蛋白质的细胞系。

还涵盖ADME生物转化和毒物学反应基因的诱导测定。虽然许多阶段I和阶段II酶的每一种的活性现在可以简单的生化测定进行分析，但是可利用的测定无法以高处理量方式测量外源性添加的异生物质对任何特定酶的诱导。ZFN可以用来产生如本文所述的基因修饰细胞系，其可以为测量关键阶段I和阶段II/酶的下调和上调以及与毒物学反应有关的基因的测定提供基础。例如，ZFN可以用来建立具有报道基因(例如编码荧光蛋白或荧光素酶)的细胞系，所述基因插入于所测量基因的启动子近端。这些基因靶标可以是关键阶段I、阶段II、转运蛋白、genotox或细胞凋亡/坏死途径组分中的任何一种。还可以产生若干组组织特异性细胞，其对编码阶段I或阶段II酶、转运蛋白或毒性反应途径(例如遗传毒性或细胞凋亡)的基因的激活进行报道。

iii.研发模型

本发明的方法可用于产生可用作研发模型的动物或细胞。此类模型可以用来研究胚胎发育、器官发育、器官系统发育等。例如，在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生在一个或多个与器官或器官系统发育相关的核酸序列中包含染色体编辑的动物或细胞。器官的非限制实例包括脑、眼、鼻、耳、咽喉、口腔(包括牙齿、舌、唇、牙龈)、脊髓、骨骼、心脏、血管、肺、肝脏、胰腺、胆囊、脾脏、食道、胃、小肠、大肠、阑尾、直肠、膀胱、生殖系统的器官、免疫系统的器官(包括甲状腺、淋巴结、淋巴管)和内分泌系统器官。器官系统的非限制实例包括神经系统、循环系统、消化系统、呼吸系统、骨骼系统、淋巴系统、生殖系统、肌肉系统、外皮系统、排泄系统和内分泌系统。

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与神经发育相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。与神经发育有关的染色体序列可以是蛋白质编码序列或控制序列。在某些实施方案中，神经发育序列可与以下各者有关：神经发育病症、与神经发育病症有关，或与密切相关于神经发育病症的病症(如苯丙酮尿症)相关的生化途径。

与神经发育相关的序列的非限制实例包括A2BP1[共济失调蛋白2结合蛋白1]、AADAT[氨基乙二酸转氨酶]、AANAT[芳烷基胺N-乙酰转移酶]、ABAT[4-氨基丁酸转氨酶]、ABCA1[ATP结合盒，亚家族A(ABC1)，成员1]、ABCA13[ATP结合盒，亚家族(ABC1)，成员13]、ABCA2[ATP结合盒，亚家族A(ABC1)，成员2]、ABCB1[ATP结合盒，亚家族B(MDR/TAP)，成员1]、ABCB11[ATP结合盒，亚家族B(MDR/TAP)，成员11]、ABCB4[ATP结合盒，亚家族B(MDR/TAP)，成员4]、ABCB6[ATP结合盒，亚家族B(MDR/TAP)，成员6]、ABCB7[ATP结合盒，亚家族B(MDR/TAP)，成员7]、ABCC1[ATP结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员1]、ABCC2[ATP结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员2]、ABCC3[ATP结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员3]、ABCC4[ATP结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员4]、ABCD1[ATP结合盒，亚家族D(ALD)，成员1]、ABCD3[ATP结合盒，亚家族D(ALD)，成员3]、ABCG1[ATP结合盒，亚家族G(WHITE)，成员1]、ABCG2[ATP结合盒，亚家族G(WHITE)，成员2]、ABCG4[ATP结合盒，亚家族G(WHITE)，成员4]、ABHD11[含有自水解酶域11]、ABI1[abl相互作用因子1]、ABL1[c-abl致癌基因1，受体酪氨酸激酶]、ABL2[v-abl Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物2(arg，Abelson相关基因)]、ABLIM1[肌动蛋白结合LIM蛋白质1]、ABLIM2[肌动蛋白结合LIM蛋白质家族，成员2]、ABLIM3[肌动蛋白结合LIM蛋白质家族，成员3]、ABO[ABO血型(转移酶A，α1-3-N-乙酰半乳糖氨基转移酶；转移酶B，α1-3-半乳糖基转移酶)]、ACAA1[乙酰-辅酶A酰基转移酶1]、ACACA[乙酰-辅酶A羧化酶α]、ACACB[乙酰-辅酶A羧化酶β]、ACADL[酰基-辅酶A脱氢酶，长链]、ACADM[酰基-辅酶A脱氢酶，C-4至C-12直链]、ACADS[酰基-辅酶A脱氢酶，C-2至C-3短链]、ACADSB[酰基-辅酶A脱氢酶，短/支链]、ACAN[聚集蛋白聚糖]、ACAT2[乙酰-辅酶A乙酰转移酶2]、ACCN1[氨氯吡嗪脒-敏感阳离子通道1，神经元]、ACE[血管紧张素I转化酶(肽基-二肽酶A)1]、ACE2[血管紧张素I转化酶(肽基-二肽酶A)2]、ACHE[乙酰胆碱酯酶(Yt血型)]、ACLY[ATP柠檬酸裂合酶]、ACO1[顺乌头酸酶1，可溶]、ACTA1[肌动蛋白，α1，骨骼肌]、ACTB[肌动蛋白，β]、ACTC1[肌动蛋白，α，心肌1]、ACTG1[肌动蛋白，γ1]、ACTL6A[肌动蛋白样6]、ACTL6B[肌动蛋白样6B]、ACTN1[辅肌动蛋白，α1]、ACTR1A[ARP1肌动蛋白相关蛋白质1同源物A，中心体肌动蛋白α(酵母)]、ACTR2[ARP2肌动蛋白相关蛋白质2同源物(酵母)]、ACTR3[ARP3肌动蛋白相关蛋白质3同源物(酵母)]、ACTR3B[ARP3肌动蛋白相关蛋白质3同源物B(酵母)]、ACVR1[激活素A受体，类型I]、ACVR2A[激活素A受体，类型IIA]、ADA[腺苷脱氨酶]、ADAM10[ADAM金属肽酶域10]、ADAM11[ADAM金属肽酶域11]、ADAM12[ADAM金属肽酶域12]、ADAM15[ADAM金属肽酶域15]、ADAM17[ADAM金属肽酶域17]、ADAM18[ADAM金属肽酶域18]、ADAM19[ADAM金属肽酶域19(解链蛋白酶β)]、ADAM2[ADAM金属肽酶域2]、ADAM20[ADAM金属肽酶域20]、ADAM21[ADAM金属肽酶域21]、ADAM22[ADAM金属肽酶域22]、ADAM23[ADAM金属肽酶域23]、ADAM28[ADAM金属肽酶域28]、ADAM29[ADAM金属肽酶域29]、ADAM30[ADAM金属肽酶域30]、ADAM8[ADAM金属肽酶域8]、ADAM9[ADAM金属肽酶域9(解链蛋白酶γ)]、ADAMTS1[具有血小板反应蛋白类型1基序的ADAM金属肽酶，1]、ADAMTS13[具有血小板反应蛋白类型1基序的ADAM金属肽酶，13]、ADAMTS4[具有血小板反应蛋白类型1基序的ADAM金属肽酶，4]、ADAMTS5[具有血小板反应蛋白类型1基序的ADAM金属肽酶，5]、ADAP2[具有双、PH域的ArfGAP 2]、ADAR[腺苷脱氨酶，RNA-特异性]、ADARB1[腺苷脱氨酶，RNA-特异性，B1(RED1同源大鼠)]、ADCY1[腺苷酸环化酶1(脑)]、ADCY10[腺苷酸环化酶10(可溶)]、ADCYAP1[腺苷酸环化酶激活多肽1(垂体)]、ADD1[内收蛋白1(α)]、ADD2[内收蛋白2(β)]、ADH1A[醇脱氢酶1A(类I)，α多肽]、ADIPOQ[脂肪连接蛋白，含有C1Q和胶原域]、ADK[腺苷激酶]、ADM[肾上腺髓质素]、ADNP[活性-依赖性神经保护因子同源框]、ADORA1[腺苷A1受体]、ADORA2A[腺苷A2a受体]、ADORA2B[腺苷A2b受体]、ADORA3[腺苷A3受体]、ADRA1B[肾上腺素，α-1B-，受体]、ADRA2A[肾上腺素，α-2A-，受体]、ADRA2B[肾上腺素，α-2B-，受体]、ADRA2C[肾上腺素，α-2C-，受体]、ADRB1[肾上腺素，β-1-，受体]、ADRB2[肾上腺素，β-2-，受体，表面]、ADRB3[肾上腺素，β-3-，受体]、ADRBK2[肾上腺素，β，受体激酶2]、ADSL[腺苷琥珀酸裂合酶]、AFF2[AF4/FMR2家族，成员2]、AFM[afamin]、AFP[α-胎蛋白]、AGAP1[具有GTP酶域、锚蛋白重复序列和PH域的ArfGAP 1]、AGER[晚期糖基化最终产物-特异性受体]、AGFG1[具有FG重复的ArfGAP 1]、AGPS[烷化甘油酮磷酸合成酶]、AGRN[集聚蛋白]、AGRP[刺豚鼠相关蛋白质同源物(小鼠)]、AGT[血管紧张肽原(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝A，成员8)]、AGTR1[血管紧张素II受体，类型1]、AGTR2[血管紧张素II受体，类型2]、AHCY[腺苷高半胱氨酸酶]、AHI1[Abelson辅助整合位点1]、AHR[芳烃受体]、AHSG[α-2-HS-糖蛋白]、AICDA[激活-诱导胞苷脱氨酶]、AIFM 1[细胞凋亡-诱导因子，线粒体相关，1]、AIRE[自身免疫调控因子]、AKAP12[A激酶(PRKA)锚定蛋白质12]、AKAP9[A激酶(PRKA)锚定蛋白质(yotiao)9]、AKR1A1[醛-酮还原酶家族1，成员A1(醛还原酶)]、AKR1B1[醛-酮还原酶家族1，成员B1(醛糖还原酶)]、AKR1C3[醛-酮还原酶家族1，成员C3(3-α羟基类固醇脱氢酶，类型II)]、AKT1[v-akt鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物1]、AKT2[v-akt鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物2]、AKT3[v-akt鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物3(蛋白激酶B，γ)]、ALAD[氨乙酰丙酸，δ-，脱水酶]、ALB[白蛋白]、ALB[白蛋白]、ALCAM[激活白细胞细胞粘附分子]、ALDH1A1[醛脱氢酶1家族，成员A1]、ALDH3A1[醛脱氢酶3家族，成员A1]、ALDH5A1[醛脱氢酶5家族，成员A1]、ALDH7A1[醛脱氢酶7家族，成员A1]、ALDH9A1[醛脱氢酶9家族，成员A1]、ALDOA[醛缩酶A，果糖-二磷酸]、ALDOB[醛缩酶B，果糖-二磷酸]、ALDOC[醛缩酶C，果糖-二磷酸]、ALK[退行发育淋巴瘤受体酪氨酸激酶]、ALOX12[花生四烯酸12-脂氧合酶]、ALOX5[花生四烯酸5-脂氧合酶]、ALOX5AP[花生四烯酸5-脂氧合酶-激活蛋白质]、ALPI[碱性磷酸酶，肠]、ALPL[碱性磷酸酶，肝脏/骨骼/肾脏]、ALPP[碱性磷酸酶，胎盘(Regan同功酶)]、ALS2[肌萎缩性侧索硬化2(幼年)]、AMACR[α-甲基酰基-辅酶A消旋酶]、AMBP[α-1-微球蛋白/比库蛋白前体]、AMPH[两性蛋白]、ANG[血管生成蛋白，核糖核酸酶，RNA酶A家族，5]、ANGPT1[血管生成素1]、ANGPT2[血管生成素2]、ANGPTL3[血管生成素样3]、ANK1[锚蛋白1，红细胞]、ANK3[锚蛋白3，郎飞氏结(锚蛋白G)]、ANKRD1[锚蛋白重复域1(心肌)]、ANP32E[酸性(富亮氨酸)核磷蛋白32家族，成员E]、ANPEP[丙氨酰(膜)氨肽酶]、ANXA1[膜联蛋白A1]、ANXA2[膜联蛋白A2]、ANXA5[膜联蛋白A5]、AP1S1[衔接因子相关蛋白质复合体1，σ1亚单位]、AP1S2[衔接因子相关蛋白质复合体1，σ2亚单位]、AP2A1[衔接因子相关蛋白质复合体2，α1亚单位]、AP2B1[衔接因子相关蛋白质复合体2，β1亚单位]、APAF1[凋亡肽酶激活因子1]、APBA1[淀粉样β(A4)前体蛋白结合，家族，成员1]、APBA2[淀粉样β(A4)前体蛋白结合，家族，成员2]、APBB1[淀粉样β(A4)前体蛋白结合，家族B，成员1(Fe65)]、APBB2[淀粉样β(A4)前体蛋白结合，家族B，成员2]、APC[腺瘤息肉病大肠杆菌]、APCS[淀粉样P组分，血清]、APEX1[APEX核酸酶(多功能DNA修复酶)1]、APH1B[前咽缺陷1同源物B(秀丽隐杆线虫)]、APLP1[淀粉样β(A4)前体样蛋白质1]、APOA1[载脂蛋白A-I]、APOA5[载脂蛋白A-V]、APOB[载脂蛋白B(包括Ag(x)抗原)]、APOC2[载脂蛋白C-II]、APOD[载脂蛋白D]、APOE[载脂蛋白E]、APOM[载脂蛋白M]、APP[淀粉样β(A4)前体蛋白]、APPL1[衔接因子蛋白质，磷酸酪氨酸相互作用，含有PH域和亮氨酸拉链1]、APRT[腺嘌呤磷酸核糖转移酶]、APTX[aprataxin]、AQP1[水通道蛋白1(Colton血型)]、AQP2[水通道蛋白2(收集管)]、AQP3[水通道蛋白3(Gill血型)]、AQP4[水通道蛋白4]、AR[雄激素受体]、ARC[活性-调控细胞骨架相关蛋白质]、AREG[双调蛋白]、ARFGEF2[ADP-核糖基化因子鸟嘌呤核苷酸-交换因子2(布雷菲德菌素A-抑制)]、ARG1[精氨酸酶，肝脏]、ARHGAP1[Rho GTP酶活化蛋白质1]、ARHGAP32[Rho GTP酶活化蛋白质32]、ARHGAP4[RhoGTP酶活化蛋白质4]、ARHGAP5[Rho GTP酶活化蛋白质5]、ARHGDIA[Rho GDP解离抑制因子(GDI)α]、ARHGEF1[Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)1]、ARHGEF10[Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)10]、ARHGEF11[Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)11]、ARHGEF12[Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)12]、ARHGEF15[Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)15]、ARHGEF16[Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)16]、ARHGEF2[Rho/RAC鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)2]、ARHGEF3[Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)3]、ARHGEF4[Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)4]、ARHGEF5[Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)5]、ARHGEF6[RAC/Cdc42鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)6]、ARHGEF7[Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)7]、ARHGEF9[Cdc42鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)9]、ARID1A[富AT结合域1A(SWI样)]、ARID1B[富AT相互作用域1B(SWI1样)]、ARL13B[ADP-核糖基化因子样13B]、ARPC1A[肌动蛋白相关蛋白质2/3复合体，亚单位1A，41kDa]、ARPC1B[肌动蛋白相关蛋白质2/3复合体，亚单位1B，41kDa]、ARPC2[肌动蛋白相关蛋白质2/3复合体，亚单位2，34kDa]、ARPC3[肌动蛋白相关蛋白质2/3复合体，亚单位3，21kDa]、ARPC4[肌动蛋白相关蛋白质2/3复合体，亚单位4，20kDa]、ARPC5[肌动蛋白相关蛋白质2/3复合体，亚单位5，16kDa]、ARPC5L[肌动蛋白相关蛋白质2/3复合体，亚单位5样]、ARPP19[cAMP-调控磷蛋白，19kDa]、ARR3[抑制蛋白3，视网膜(X-抑制蛋白)]、ARRB2[抑制蛋白，β2]、ARSA[芳硫酸酯酶A]、ARTN[青蒿琥酯]、ARX[无芒相关同源框]、ASCL1[无刚毛鳞甲复合体同源物1(果蝇)]、ASMT[乙酰复合胺O-甲基转移酶]、ASPA[天冬酰转移酶(刀豆病)]、ASPG[天冬酰胺酶同源物(酿酒酵母)]、ASPH[天冬氨酸β-羟化酶]、ASPM[asp(异常纺锤体)同源物，头小畸形相关(果蝇)]、ASRGL1[天冬酰胺酶样1]、ASS1[精氨琥珀酸合成酶1]、ASTN1[星形肌动蛋白1]、ATAD5[ATP酶家族，含有AAA域5]、ATF2[活化转录因子2]、ATF4[活化转录因子4(tax-应答增强子元件B67)]、ATF6[活化转录因子6]、ATM[共济失调毛细血管扩张突变]、ATOH1[无调同源物1(果蝇)]、ATOX1[ATX1抗氧化蛋白质1同源物(酵母)]、ATP10A[ATP酶，类V，类型10]、ATP2A2[ATP酶，Ca++转运，心肌，缓慢痉挛2]、ATP2B2[ATP酶，Ca++转运，质膜2]、ATP2B4[ATP酶，Ca++转运，质膜4]、ATP5O[ATP合成酶，H+转运，线粒体F1复合体，O亚单位]、ATP6AP1[ATP酶，H+转运，溶酶体辅助蛋白质1]、ATP6V0C[ATP酶，H+转运，溶酶体16kDa，V0亚单位c]、ATP7A[ATP酶，Cu++转运，α多肽]、ATP8A1[ATP酶，氨磷脂转运蛋白(APLT)，类I，类型8，成员1]、ATR[共济失调毛细血管扩张和Rad3相关]、ATRN[引蛋白]、ATRX[α地中海贫血/智力低下综合征X-连锁(RAD54同源物，酿酒酵母)]、ATXN1[共济失调蛋白1]、ATXN2[共济失调蛋白2]、ATXN3[共济失调蛋白3]、AURKA[aurora激酶A]、AUTS2[自闭症易感性候选基因2]、AVP[精氨酸升压素]、AVPR1A[精氨酸升压素受体1A]、AXIN2[axin2]、AXL[AXL受体酪氨酸激酶]、AZU 1[蓝啶1]、B2M[β-2-微球蛋白]、B3GNT2[UDP-GlcNAc:βGalβ-1[3-N-乙酰葡糖氨基转移酶2]、B9D1[B9蛋白质域1]、BACE1[β-位点APP-裂解酶1]、BACE2[β-位点APP-裂解酶2]、BACH1[BTB和CNC同源性1，碱性亮氨酸拉链转录因子1]、BAD[细胞死亡BCL2相关拮抗因子]、BAGE2[B黑素瘤抗原家族，成员2]、BAIAP2[BAI1相关蛋白质2]、BAIAP2L1[BAI1相关蛋白质2样1]、BAK1[BCL2-拮抗剂/杀伤1]、BARD1[BRCA1相关RING域1]、BARHL1[BarH样同源框1]、BARHL2[BarH样同源框2]、BASP1[脑丰富，膜连接信号蛋白质1]、BAX[BCL2相关X蛋白质]、BAZ1A[镇静域邻近锌指域，1]、BAZ1B[镇静域邻近锌指域，1B]、BBS9[Bardet-Biedl综合征9]、BCAR1[乳腺癌抗-雌激素抗性1]、BCHE[丁酰胆碱脂酶]、BCL10[B细胞CLL/淋巴瘤10]、BCL2[B细胞CLL/淋巴瘤2]、BCL2A1[BCL2相关蛋白质A1]、BCL2L1[BCL2样1]、BCL2L11[BCL2样11(细胞凋亡协助因子)]、BCL3[B细胞CLL/淋巴瘤3]、BCL6[B细胞CLL/淋巴瘤6]、BCL7A[B细胞CLL/淋巴瘤7]、BCL7B[B细胞CLL/淋巴瘤7B]、BCL7C[B细胞CLL/淋巴瘤7C]、BCR[断裂点簇集区]、BDKRB1[缓激肽受体B1]、BDNF[大脑衍生神经营养因子]、BECN1[苄氯素1，自噬相关]、BEST1[斑萎蛋白1]、BEX1[脑表达，X-连锁1]、BEX2[脑表达X-连锁2]、BGLAP[骨骼γ-羧谷氨酸(gla)蛋白质]、BGN[双链蛋白聚糖]、BID[BH3相互作用域死亡拮抗因子]、BIN1[桥连整合因子1]、BIRC2[含有杆状病毒IAP重复序列2]、BIRC3[含有杆状病毒IAP重复序列3]、BIRC5[含有杆状病毒IAP重复序列5]、BIRC7[含有杆状病毒IAP重复序列7]、BLK[B淋巴细胞酪氨酸激酶]、BLVRB[胆绿素还原酶B(黄素还原酶(NADPH))]、BMI1[BMI1多梳蛋白环指致癌基因]、BMP1[骨骼形态发生蛋白质1]、BMP10[骨骼形态发生蛋白质10]、BMP15[骨骼形态发生蛋白质15]、BMP2[骨骼形态发生蛋白质2]、BMP3[骨骼形态发生蛋白质3]、BMP4[骨骼形态发生蛋白质4]、BMP5[骨骼形态发生蛋白质5]、BMP6[骨骼形态发生蛋白质6]、BMP7[骨骼形态发生蛋白质7]、BMP8A[骨骼形态发生蛋白质8]、BMP8B[骨骼形态发生蛋白质8b]、BMPR1A[骨骼形态发生蛋白质受体，类型IA]、BMPR1B[骨骼形态发生蛋白质受体，类型IB]、BMPR2[骨骼形态发生蛋白质受体，类型II(丝氨酸/苏氨酸激酶)]、BOC[Boc同源物(小鼠)]、BOK[BCL2相关卵巢杀伤]、BPI[杀菌/通透性-增加蛋白质]、BRAF[v-raf鼠科肉瘤病毒致癌基因同源物B1]、BRCA1[乳腺癌1，早发]、BRCA2[乳腺癌2，早发]、BRWD1[含有镇静域和WD重复域1]、BSND[Bartter综合征，婴儿期，感觉神经性聋(Barttin)]、BST2[骨髓基质细胞抗原2]、BTBD10[含有BTB(POZ)域10]、BTC[乙胞素]、BTD[生物素酶]、BTG3[BTG家族，成员3]、BTK[Bruton无γ球蛋白血症酪氨酸激酶]、BTN1A1[嗜乳脂蛋白，亚家族1，成员A1]、BUB1B[不受苯并咪唑抑制的芽殖1同源物β(酵母)]、C15orf2[染色体15开放阅读框2]、C16orf75[染色体16开放阅读框75]、C17orf42[染色体17开放阅读框42]、C1orf187[染色体1开放阅读框187]、C1R[补体组分1，r亚组分]、C1S[补体组分1，s亚组分]、C21orf2[染色体21开放阅读框2]、C21orf33[染色体21开放阅读框33]、C21orf45[染色体21开放阅读框45]、C21orf62[染色体21开放阅读框62]、C21orf74[染色体21开放阅读框74]、C3[补体组分3]、C3orf58[染色体3开放阅读框58]、C4A[补体组分4(Rodgers血型)]、C4B[补体组分4B(Chido血型)]、C5AR1[补体组分5受体1]、C6orf106[染色体6开放阅读框106]、C6orf25[染色体6开放阅读框25]、CA1[碳酸酐酶I]、CA2[碳酸酐酶II]、CA3[碳酸酐酶III，肌肉特异性]、CA6[碳酸酐酶VI]、CA9[碳酸酐酶IX]、CABIN1[钙调磷酸酶结合蛋白1]、CABLES 1[Cdk5和Ab1酶底物1]、CACNA1B[钙通道，电压-依赖性，N类型，α1B亚单位]、CACNA1C[钙通道，电压-依赖性，L类型，α1C亚单位]、CACNA1G[钙通道，电压-依赖性，T类型，α1G亚单位]、CACNA1H[钙通道，电压-依赖性，T类型，α1H亚单位]、CACNA2D1[钙通道，电压-依赖性，α2/δ亚单位1]、CADM1[细胞粘附分子1]、CADPS2[Ca++-依赖性释放激活因子2]、CALB2[钙结合蛋白2]、CALCA[降血钙蛋白相关多肽α]、CALCR[降血钙蛋白受体]、CALM3[钙调蛋白3(磷酸化酶激酶，δ)]、CALR[钙网蛋白]、CAMK1[钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶I]、CAMK2A[钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶IIα]、CAMK2B[钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶IIβ]、CAMK2G[钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶IIγ]、CAMK4[钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶IV]、CAMKK2[钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶激酶2，β]、CAMP[卡特兰氏肽抗菌肽]、CANT1[钙激活核苷酸酶1]、CANX[钙联结蛋白]、CAPN1[钙蛋白酶1，(μ/I)大亚单位]、CAPN2[钙蛋白酶2，(m/II)大亚单位]、CAPN5[钙蛋白酶5]、CAPZA1[加帽蛋白(肌动蛋白纤维)肌肉Z轴，α1]、CARD16[半胱天冬酶募集域家族，成员16]、CARM1[辅激活蛋白相关精氨酸甲基转移酶1]、CARTPT[CART前多肽原]、CASK[钙/钙调蛋白-依赖性丝氨酸蛋白激酶(MAGUK家族)]、CASP1[半胱天冬酶1，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶(白细胞介素1，β，转化酶)]、CASP10[半胱天冬酶10，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]、CASP2[半胱天冬酶2，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]、CASP3[半胱天冬酶3，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]、CASP6[半胱天冬酶6，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]、CASP7[半胱天冬酶7，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]、CASP8[半胱天冬酶8，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]，CASP8AP2[半胱天冬酶8相关蛋白质2]，CASP9[半胱天冬酶9，细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶]、CASR[钙敏感受体]、CAST[钙蛋白酶抑制蛋白]、CAT[过氧化氢酶]、CAV1[小窝蛋白1，穴样内陷蛋白质，22kDa]、CAV2[小窝蛋白2]、CAV3[小窝蛋白3]、CBL[Cas-Br-M(鼠)嗜亲性逆转录病毒转化序列]、CBLB[Cas-Br-M(鼠)嗜亲性逆转录病毒转化序列b]、CBR1[羰基还原酶1]、CBR3[羰基还原酶3]、CBS[胱硫醚-β-合成酶]、CBX1[染色盒同源物1(HP1β同源物果蝇)]、CBX5[染色盒同源物5(HP1α同源物，果蝇)]、CC2D2A[含有卷曲螺旋和C2域2A]、CCBE1[胶原和钙结合EGF域1]、CCBL1[半胱氨酸结合物-β裂合酶，细胞质]、CCDC50[含有卷曲螺旋域50]、CCK[胆囊收缩素]、CCKAR[胆囊收缩素A受体]、CCL1[趋化因子(C-C基序)配体1]、CCL11[趋化因子(C-C基序)配体11]、CCL13[趋化因子(C-C基序)配体13]、CCL17[趋化因子(C-C基序)配体17]、CCL19[趋化因子(C-C基序)配体19]、CCL2[趋化因子(C-C基序)配体2]，CCL20[趋化因子(C-C基序)配体20]，CCL21[趋化因子(C-C基序)配体21]、CCL22[趋化因子(C-C基序)配体22]、CCL26[趋化因子(C-C基序)配体26]、CCL27[趋化因子(C-C基序)配体27]、CCL3[趋化因子(C-C基序)配体3]、CCL4[趋化因子(C-C基序)配体4]、CCL5[趋化因子(C-C基序)配体5]、CCL7[趋化因子(C-C基序)配体7]、CCL8[趋化因子(C-C基序)配体8]、CCNA1[周期蛋白A1]、CCNA2[周期蛋白A2]、CCNB1[周期蛋白B1]、CCND1[周期蛋白D1]、CCND2[周期蛋白D2]、CCND3[周期蛋白D3]、CCNG1[周期蛋白G1]、CCNH[周期蛋白H]、CCNT1[周期蛋白T1]、CCR1[趋化因子(C-C基序)受体1]、CCR3[趋化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UB和寿司多样域3]、CSNK1D[酪蛋白激酶1，δ]、CSNK1E[酪蛋白激酶1，ε]、CSNK2A1[酪蛋白激酶2，α1多肽]、CSPG4[硫酸软骨素蛋白聚糖4]、CSPG5[硫酸软骨素蛋白聚糖5(神经多糖C)]、CST3[半胱氨酸蛋白酶抑制因子C]、CST7[半胱氨酸蛋白酶抑制因子F(白细胞蛋白)]、CSTB[半胱氨酸蛋白酶抑制因子B(stefinB)]、CTAG1B[癌症/睾丸抗原1B]、CTBP1[C-末端结合蛋白1]、CTCF[CCCTC结合因子(锌指蛋白质)]、CTDSP1[CTD(羧基-末端域，RNA聚合酶II，多肽A)小磷酸酶1]、CTF1[心肌营养蛋白1]、CTGF[结缔组织生长因子]、CTLA4[细胞毒素T-淋巴细胞相关蛋白质4]、CTNNA1[连环蛋白(钙粘着蛋白相关蛋白质)，α1，102kDa]、CTNNAL1[连环蛋白(钙粘着蛋白相关蛋白质)，α样1]、CTNNB1[连环蛋白(钙粘着蛋白相关蛋白质)，β1，88kDa]、CTNND1[连环蛋白(钙粘着蛋白相关蛋白质)，δ1]、CTNND2[连环蛋白(钙粘着蛋白相关蛋白质)，δ2(神经血小板亲和蛋白相关臂-重复序列蛋白质)]、CTNS[胱氨酸贮积症，肾病]、CTRL[胰凝乳蛋白酶样]、CTSB[组织蛋白酶B]、CTSC[组织蛋白酶C]、CTSD[组织蛋白酶D]、CTSG[组织蛋白酶G]、CTSH[组织蛋白酶H]、CTSL1[组织蛋白酶L1]、CTSS[组织蛋白酶S]、CTTN[皮肌动蛋白]、CTTNBP2[皮肌动蛋白结合蛋白2]、CUL4B[滞蛋白4B]、CUL5[滞蛋白5]、CUX2[切割样同源框2]、CX3CL1[趋化因子(C-X3-C基序)配体1]、CX3CR1[趋化因子(C-X3-C基序)受体1]、CXADR[柯萨奇病毒和腺病毒受体]、CXCL1[趋化因子(C-X-C基序)配体1(黑素瘤生长刺激活性，α)]、CXCL10[趋化因子(C-X-C基序)配体10]、CXCL12[趋化因子(C-X-C基序)配体12(基质细胞-衍生因子1)]、CXCL16[趋化因子(C-X-C基序)配体16]、CXCL2[趋化因子(C-X-C基序)配体2]、CXCL5[趋化因子(C-X-C基序)配体5]、CXCR1[趋化因子(C-X-C基序)受体1]、CXCR2[趋化因子(C-X-C基序)受体2]、CXCR3[趋化因子(C-X-C基序)受体3]、CXCR4[趋化因子(C-X-C基序)受体4]、CXCR5[趋化因子(C-X-C基序)受体5]、CYB5A[细胞色素b5类型A(微粒体)]、CYBA[细胞色素b-245，α多肽]、CYBB[细胞色素b-245，β多肽]、CYCS[细胞色素c，体细胞]、CYFIP1[细胞质FMR1结合蛋白1]、CYLD[圆柱瘤(穆斯林头巾肿瘤综合征)]、CYP11A1[细胞色素P450，家族11，亚家族A，多肽1]、CYP11B1[细胞色素P450，家族11，亚家族B，多肽1]、CYP11B2[细胞色素P450，家族11，亚家族B，多肽2]、CYP17A1[细胞色素P450，家族17，亚科A，多肽1]、CYP19A1[细胞色素P450，家族19，亚科A，多肽1]、CYP1A1[细胞色素P450，家族1，亚科A，多肽1]、CYP1A2[细胞色素P450，家族1，亚家族A，多肽2]、CYP1B1[细胞色素P450，家族1，亚家族B，多肽1]、CYP21A2[细胞色素P450，家族21，亚家族A，多肽2]、CYP2A6[细胞色素P450，家族2，亚家族A，多肽6]、CYP2B6[细胞色素P450，家族2，亚家族B，多肽6]、CYP2C9[细胞色素P450，家族2，亚家族C，多肽9]、CYP2D6[细胞色素P450，家族2，亚家族D，多肽6]、CYP2E1[细胞色素P450，家族2，亚家族E，多肽1]、CYP3A4[细胞色素P450，家族3，亚家族A，多肽4]、CYP7A1[细胞色素P450，家族7，亚家族A，多肽1]、，CYR61[富半胱氨酸，血管生成诱导物，61]、CYSLTR1[半胱氨酰基白三烯受体1]、CYSLTR2[半胱氨酰基白三烯受体2]、DAB1[失效同源物1(果蝇)]、DAGLA[二酰甘油脂肪酶，α]、DAGLB[二酰甘油脂肪酶，β]、DAO[D-氨基酸氧化酶]、DAOA[D-氨基酸氧化酶激活因子]、DAPK1[死亡相关蛋白激酶1]、DAPK3[死亡相关蛋白激酶3]、DAXX[死亡-域相关蛋白质]、DBH[多巴胺β-羟化酶(多巴胺β-单加氧酶)]、DBI[安定结合抑制因子(GABA受体调节因子，酰基-辅酶A结合蛋白)]、DBN1[肌联脑蛋白1]、DCAF6[DDB1和CUL4相关因子6]、DCC[结直肠癌中缺失]、DCDC2[含有双肾上腺皮质激素域2]、DCK[脱氧胞苷激酶]、DCLK1[双肾上腺皮质激素样激酶1]、DCN[核心蛋白聚糖]、DCTN1[动力蛋白激活蛋白1(p150，胶合同源物，果蝇)]、DCTN2[动力蛋白激活蛋白2(p50)]、DCTN4[动力蛋白激活蛋白4(p62)]、DCUN1D1[DCN1，滞蛋白neddylation缺陷1，含有域1(酿酒酵母)]、DCX[双肾上腺皮质激素]、DDB1[损伤-特异性DNA结合蛋白1，127kDa]、DDC[多巴脱羧酶(芳香族L-氨基酸脱羧酶)]、DDIT3[DNA-损伤诱导转录物3]、DDIT4[DNA-损伤诱导转录物4]、DDIT4L[DNA-损伤诱导转录物4样]、DDR1[盘状域受体酪氨酸激酶1]、DDX10[DEAD(Asp-Glu-Ala-Asp)框多肽10]、DDX17[DEAD(Asp-Glu-Ala-Asp)框多肽17]、DEFB4A[防卫素，β4]、DEK[DEK癌基因]、DES[结蛋白]、DEXI[Dexi同源物(小鼠)]、DFFA[DNA分裂因子，45kDa，α多肽]、DFNB31[耳聋，常染色体隐性31]、DGCR6[DiGeorge综合征危象区基因6]、DGUOK[脱氧鸟苷激酶]、DHCR7[7-脱氢胆固醇还原酶]、DHFR[二氢叶酸还原酶]、DIAPH1[透明同源物1(果蝇)]、DICER1[dicer1，核糖核酸酶类型III]、DIO1[脱碘酶，碘甲腺原氨酸，类型I]、DIO2[脱碘酶，碘甲腺原氨酸，类型II]、DIP2A[DIP2盘状相互作用蛋白2同源物A(果蝇)]、DIRAS3[DIRAS家族，GTP结合RAS样3]、DISC1[精神分裂症缺损1]、DISC2[精神分裂症缺损2(非蛋白质编码)]、DKC1[角化不良先天性11，角化不良蛋白]、DLG1[discs，大同源物1(果蝇)]、DLG2[discs，大同源物2(果蝇)]、DLG3[discs，大同源物3(果蝇)]、DLG4[discs，大同源物4(果蝇)]、DLGAP1[discs，大(果蝇)同源物相关蛋白质1]、DLGAP2[discs，大(果蝇)同源物相关蛋白质2]、DLK1[δ样1同源物(果蝇)]、DLL1[δ样1(果蝇)]、DLX1[末梢更少同源框1]、DLX2[末梢更少同源框2]，DLX3[末梢更少同源框3]、DLX4[末梢更少同源框4]、DLX5[末梢更少同源框5]、DLX6[末梢更少同源框6]、DMBT1[缺失于恶性脑肿瘤1]、DMC1[mck1同源物的DMC1剂量抑制因子，减数分裂-特异性同源重组(酵母)]、DMD[肌营养不良蛋白]、DMPK[紧张性肌营养不良-蛋白激酶]、DNAI2[动力蛋白，基因丝，中链2]、DNAJC28[DnaJ(Hsp40)同源物，亚家族C，成员28]、DNAJC30[DnaJ(Hsp40)同源物，亚家族C，成员30]、DNASE1[脱氧核糖核酸酶I]、DNER[含有δ/notch样EGF重复序列]、DNLZ[DNL-类型锌指]、DNM1[发动蛋白1]、DNM3[发动蛋白3]、DNMT1[DNA(胞嘧啶-5-)-甲基转移酶1]、DNMT3A[DNA(胞嘧啶-5-)-甲基转移酶3α]、DNMT3B[DNA(胞嘧啶-5-)-甲基转移酶3β]、DNTT[脱氧核苷酸转移酶，末端]、DOC2A[双重C2样域，α]、DOCK1[胞质分裂作用因子1]、DOCK3[胞质分裂作用因子3]、DOCK4[胞质分裂作用因子4]、DOCK7[胞质分裂作用因子7]、DOK7[停靠蛋白质7]、DONSON[SON下游邻近]、DOPEY1[麻醉家族成员1]、DOPEY2[麻醉家族成员2]、DPF1[D4，锌和双重PHD手指家族1]、DPF3[D4，锌和双重PHD手指，家族3]、DPH1[DPH1同源物(酿酒酵母)]、DPP10[二肽基-肽酶10]、DPP4[二肽基-肽酶4]、DPRXP4[分歧-成对相关同源框假基因4]、DPT[皮连蛋白]、DPYD[二氢嘧啶脱氢酶]、DPYSL2[二氢嘧啶酶样2]、DPYSL3[二氢嘧啶酶样3]、DPYSL4[二氢嘧啶酶样4]、DPYSL5[二氢嘧啶酶样5]、DRD1[多巴胺受体D1]、DRD2[多巴胺受体D2]、DRD3[多巴胺受体D3]、DRD4[多巴胺受体D4]、DRD5[多巴胺受体D5]、DRG1[发育调控GTP结合蛋白1]、DRGX[背根神经中枢同源框]、DSC2[桥粒胶蛋白2]、DSCAM[唐氏综合征细胞粘附分子]、DSCAML1[唐氏综合征细胞粘附分子样1]、DSCR3[唐氏综合征危象区基因3]、DSCR4[唐氏综合征危象区基因4]、DSCR6[唐氏综合征危象区基因6]、DSERG1[唐氏综合征脑病变相关蛋白质1]、DSG1[桥粒芯蛋白1]、DSG2[桥粒芯蛋白2]、DSP[桥粒斑蛋白]、DST[肌张力异常蛋白]、DSTN[破解蛋白(肌动蛋白裂解因子)]、DTNBP1[小肌营养蛋白结合蛋白1]、愚人[愚人同源物(非洲爪蟾)]、DUSP1[双重特异性磷酸酶1]、DUSP13[双重特异性磷酸酶13]、DUSP6[双重特异性磷酸酶6]、DUT[脱氧尿苷三磷酸酶]、DVL1[蓬乱蛋白，dsh同源物1(果蝇)]、DYRK1A[双重-特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调控激酶1A]、DYRK3[双重-特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调控激酶3]、DYSF[dysferlin蛋白，肢带肌营养不良2B(常染色体隐性)]、DYX1C1[难语症易感性1候选基因1]、E2F1[E2F转录因子1]、EARS2[谷氨酰-tRNA合成酶2，线粒体(假定)]、EBF4[早期B细胞因子4]、ECE1[内皮素转化酶1]、ECHS1[烯酰辅酶A水合酶，短链，1，线粒体]、EDN1[内皮素1]、EDN2[内皮素2]、EDN3[内皮素3]、EDNRA[内皮素受体类型A]、EDNRB[内皮素受体类型B]、EEF1A1[真核翻译延长因子1α1]、EEF2[真核翻译延长因子2]、EEF2K[真核延长因子-2激酶]、EFHA1[EF-手性域家族，成员A1]、EFNA1[蝶素-A1]、EFNA2[蝶素-A2]、EFNA3[蝶素-A3]、EFNA4[蝶素-A4]、EFNA5[蝶素-A5]、EFNB2[蝶素-B2]、EFNB3[蝶素-B3]、EFS[胚胎Fyn相关底物]、EGF[表皮生长因子(β-尿抑胃素)]、EGFR[表皮生长因子受体(成红细胞白血病病毒(v-erb-b)致癌基因同源物，鸟类)]、EGLN1[egl九同源物1(秀丽隐杆线虫)]、EGR1[早期生长应答1]、EGR2[早期生长应答2]、EGR3[早期生长应答3]、EHHADH[烯酰-辅酶A，水合酶/3-羟烷基辅酶A脱氢酶]、EHMT2[常染色质组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2]、EID1[分化EP300相互作用抑制因子1]、EIF1AY[真核翻译起始因子1A，Y-连锁]、EIF2AK2[真核翻译起始因子2-α激酶2]、EIF2AK3[真核翻译起始因子2-α激酶3]、EIF2B2[真核翻译起始因子2B，亚单位2β，39kDa]、EIF2B5[真核翻译起始因子2B，亚单位5ε，82kDa]、EIF2S1[真核翻译起始因子2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受体，ε]、GABRG1[γ-氨基丁酸(GABA)A受体，γ1]、GABRG2[γ-氨基丁酸(GABA)A受体，γ2]、GABRG3[γ-氨基丁酸(GABA)A受体，γ3]、GABRP[γ-氨基丁酸(GABA)A受体，π]、GAD1[谷氨酸脱羧酶1(脑，67kDa)]、GAD2[谷氨酸脱羧酶2(胰岛和脑，65kDa)]、GAL[甘丙肽前多肽原]、GALE[UDP-半乳糖-4-差向异构酶]、GALK1[半乳糖激酶1]、GALT[半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶]、GAP43[生长相关蛋白质43]、GAPDH[甘油醛-3-磷酸脱氢酶]、GARS[甘氨酰-tRNA合成酶]、GART[磷酸核糖甘氨酰胺甲酰转移酶、磷酸核糖甘氨酰胺合成酶、磷酸核糖基氨基咪唑合成酶]、GAS1[生长停滞-特异性1]、GAS6[生长停滞-特异性6]、GAST[胃泌素]、GATA1[GATA结合蛋白1(珠蛋白转录因子1)]、GATA2[GATA结合蛋白2]、GATA3[GATA结合蛋白3]、GATA4[GATA结合蛋白4]、GATA6[GATA结合蛋白6]、GBA[葡萄糖苷酶，β，酸]、GBE1[葡聚糖(1[4-α-)，分支酶1]、GBX2[原肠胚形成脑同源框2]、GC[组-特异性组分(维生素D结合蛋白)]、GCG[胰高血糖素]、GCH1[GTP环化水解酶1]、GCNT1[葡萄糖胺基(N-乙酰)转移酶1，核心2]、GDAP1[神经节苷脂-诱导分化相关蛋白质1]、GDF1[生长分化因子1]、GDF11[生长分化因子11]、GDF15[生长分化因子15]、GDF7[生长分化因子7]、GDI1[GDP解离抑制因子1]、GDI2[GDP解离抑制因子2]、GDNF[胶质细胞衍生神经营养因子]、GDPD5[含有甘油磷酸二酯磷酸二酯酶域5]、GEM[骨骼肌中GTP结合蛋白过表达]、GFAP[神经胶质原纤维酸性蛋白质]、GFER[生长因子，肝再生扩展因子]、GFI1B[生长因子无关1B转录抑制因子]、GFRA1[GDNF家族受体α1]、GFRA2[GDNF家族受体α2]、GFRA3[GDNF家族受体α3]、GFRA4[GDNF家族受体α4]、GGCX[γ-谷氨酰羧化酶]、GGNBP2[配子发育蛋白结合蛋白2]、GGT1[γ-谷氨酰转移酶1]、GGT2[γ-谷氨酰转移酶2]、GH1[生长激素1]、GHR[生长激素受体]、GHRH[生长激素释放激素]、GHRHR[生长激素释放激素受体]、GHRL[饥饿激素/肥胖抑制素前多肽原]，GHSR[生长激素促分泌素受体]，GIPR[抑胃多肽受体]、GIT1[G蛋白质-偶联受体激酶结合ArfGAP1]、GJA1[间隙连接蛋白，α1，43kDa]、GJA4[间隙连接蛋白，α4，37kDa]、GJA5[间隙连接蛋白，α5，40kDa]、GJB1[间隙连接蛋白，β1，32kDa]、GJB2[间隙连接蛋白，β2，26kDa]、GJB6[间隙连接蛋白，β6，30kDa]、GLA[半乳糖苷酶，α]、GLB1[半乳糖苷酶，β1]、GLDC[甘胺酸脱氢酶(脱羧)]、GLI1[GLI家族锌指1]、GLI2[GLI家族锌指2]、GLI3[GLI家族锌指3]、GLIS1[GLIS家族锌指1]、GLIS2[GLIS家族锌指2]、GLO1[乙二醛酶I]、GLRA2[甘胺酸受体，α2]，GLRB[甘胺酸受体，β]、GLS[谷氨酰胺酶]、GLUD1[谷氨酸脱氢酶1]、GLUD2[谷氨酸脱氢酶2]、GLUL[谷氨酸-氨连接酶(谷氨酰胺合成酶)]、GLYAT[甘胺酸-N-酰基转移酶]、GMFB[神经胶质细胞成熟因子，β]、GMNN[联会蛋白，DNA复制抑制因子]、GMPS[鸟嘌呤一磷酸合成酶]、GNA11[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，α11(Gq类)]、GNA12[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)α12]、GNA13[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，α13]、GNA14[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，α14]、GNA15[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，α15(Gq类)]、GNAI1[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，α抑制活性多肽1]、GNAI2[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，α抑制活性多肽2]、GNAI3[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，α抑制活性多肽3]、GNAL[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，α活化活性多肽，嗅觉类型]、GNAO1[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，α活化活性多肽O]、GNAQ[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，q多肽]、GNAS[GNAS复合基因座]、GNAT1[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，α转导活性多肽1]、GNAT2[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，α转导活性多肽2]、GNAZ[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，αz多肽]、GNB1[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，β多肽1]、GNB1L[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，β多肽1样]、GNB2[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，β多肽2]、GNB2L1[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，β多肽2样1]、GNB3[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，β多肽3]、GNB4[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，β多肽4]、GNB5[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，β5]、GNG10[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，γ10]、GNG11[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，γ11]、GNG12[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，γ12]、GNG13[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，γ13]、GNG2[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，γ2]、GNG3[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，γ3]、GNG4[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，γ4]、GNG5[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，γ5]、GNG7[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白质)，γ7]、GNLY[粒溶蛋白]、GNRH1[促性腺素-释放激素1(黄体化-释放激素)]、GNRHR[促性腺素-释放激素受体]、GOLGA2[高尔基体蛋白A2]、GOLGA4[高尔基体蛋白A4]、GOT2[谷氨酸-草酰乙酸转氨酶2，线粒体(天冬氨酸转氨酶2)]、GP1BA[糖蛋白Ib(血小板)，α多肽]、GP5[糖蛋白V(血小板)]、GP6[糖蛋白VI(血小板)]、GP9[糖蛋白IX(血小板)]、GPC1[磷脂酰肌醇聚糖1]、GPC3[磷脂酰肌醇聚糖3]、GPD1[甘油-3-磷酸脱氢酶1(可溶)]、GPHN[桥尾蛋白]、GPI[葡萄糖磷酸异构酶]、GPM6A[糖蛋白M6A]、GPM6B[糖蛋白M6B]、GPR161[G蛋白质-偶联受体161]、GPR182[G蛋白质-偶联受体182]、GPR56[G蛋白质-偶联受体56]、GPRC6A[G蛋白质-偶联受体，家族C，组6，成员A]、GPRIN1[轴突延伸的G蛋白质调控诱导因子1]、GPT[谷丙转氨酶(丙氨酸转氨酶)]、GPT2[谷氨酸丙酮酸转氨酶(丙氨酸转氨酶)2]、GPX1[谷胱甘肽过氧化物酶1]、GPX3[谷胱甘肽过氧化物酶3(血浆)]、GPX4[谷胱甘肽过氧化物酶4(磷脂氢过氢化物酶)]、GRAP[GRB2相关衔接因子蛋白质]、GRB10[生长因子受体结合蛋白10]、GRB2[生长因子受体结合蛋白2]、GRB7[生长因子受体结合蛋白7]、GREM1[gremlin1，半胱氨酸结超家族，同源物(非洲爪蟾)]、GRIA1[谷氨酸受体，离子型，AMPA1]、GRIA2[谷氨酸受体，离子型，AMPA2]、GRIA3[谷氨酸受体，碘营养，AMPA3]、GRID2[谷氨酸受体，离子型，δ2]、GRID2IP[谷氨酸受体，离子型，δ2(Grid2)结合蛋白]、GRIK1[谷氨酸受体，离子型，红藻氨酸1]、GRIK2[谷氨酸受体，离子型，红藻氨酸2]、GRIN1[谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸1]、GRIN2A[谷氨酸受体，离子型，N-甲基D-天冬氨酸2A]、GRIP1[谷氨酸受体结合蛋白1]、GRLF1[糖皮质激素受体DNA结合因子1]、GRM1[谷氨酸受体，促代谢型1]、GRM2[谷氨酸受体，促代谢型2]、GRM5[谷氨酸受体，促代谢型5]、GRM7[谷氨酸受体，促代谢型7]、GRM8[谷氨酸受体，促代谢型8]、GRN[颗粒体蛋白]、GRP[胃泌素-释放肽]、GRPR[胃泌素-释放肽受体]、GSK3B[糖原合成酶激酶3β]、GSN[凝溶胶蛋白]、GSR[谷胱甘肽还原酶]、GSS[谷胱甘肽合成酶]、GSTA1[谷胱甘肽S-转移酶α1]、GSTM1[谷胱甘肽S-转移酶μ1]、GSTP1[谷胱甘肽S-转移酶π1]、GSTT1[谷胱甘肽S-转移酶θ1]、GSTZ1[谷胱甘肽转移酶ζ1]、GTF2B[一般转录因子IIB]、GTF2E2[一般转录因子IIE，多肽2，β34kDa]、GTF2H1[一般转录因子IIH，多肽1，62kDa]、GTF2H2[一般转录因子IIH，多肽2，44kDa]、GTF2H3[一般转录因子IIH，多肽3，34kDa]、GTF2H4[一般转录因子IIH，多肽4，52kDa]、GTF2I[一般转录因子IIi]、GTF2IRD1[含有GTF2I重复域1]、GTF2IRD2[含有GTF2I重复域2]、GUCA2A[鸟苷酸环化酶激活因子2A(脒蛋白)]、GUCY1A3[鸟苷酸环化酶1，可溶，α3]、GUSB[葡糖醛酸酶，β]、GYPA[血型糖蛋白A(MNS血型)]、GYPC[血型糖蛋白C(Gerbich血型)]、GZF1[GDNF-可诱导锌指蛋白质1]、GZMA[颗粒酶A(颗粒酶1，细胞毒素T-淋巴细胞相关丝氨酸酯酶3)]、GZMB[颗粒酶B(颗粒酶2，细胞毒素T-淋巴细胞相关丝氨酸酯酶1)]、H19[H19，印迹母系表达转录物(非蛋白质编码)]、H1F0[H1组蛋白家族，成员0]、H2AFX[H2A组蛋白家族，成员X]、H2AFY[H2A组蛋白家族，成员Y]、H6PD[己糖-6-磷酸脱氢酶(葡萄糖1-脱氢酶)]、HADHA[羟烷基-辅酶A脱氢酶/3-酮乙基-辅酶A硫解酶/烯酰-辅酶A水合酶(三官能团蛋白质)，α亚单位]、HAMP[铁调素抗菌肽]、HAND1[心和神经冠衍生物表达1]、HAND2[心和神经冠衍生物表达2]、HAP1[亨廷顿蛋白相关蛋白质1]、HAPLN1[透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白质1]、HARS[组氨酰-tRNA合成酶]、HAS1[透明质酸合成酶1]、HAS2[透明质酸合成酶2]、HAS3[透明质酸合成酶3]、HAX1[HCLS1相关蛋白质X-1]、HBA2[血红蛋白，α2]、HBB[血红蛋白，β]、HBEGF[肝素结合EGF样生长因子]、HBG1[血红蛋白，γ]、HBG2[血红蛋白，γG]、HCCS[全细胞色素c合成酶(细胞色素c血红素-裂合酶)]、HCK[生血细胞激酶]、HCLS1[造血细胞-特异性Lyn底物1]、HCN4[超极化激活环核苷酸-门控钾通道4]、HCRT[低泌蛋白(食欲蛋白)神经肽前体]、HCRTR1[低泌蛋白(食欲蛋白)受体1]、HCRTR2[低泌蛋白(食欲蛋白)受体2]、HDAC1[组蛋白脱乙酰酶1]、HDAC2[组蛋白脱乙酰酶2]、HDAC4[组蛋白脱乙酰酶4]、HDAC9[组蛋白脱乙酰酶9]、HDC[组氨酸脱羧基酶]、HDLBP[高密度脂蛋白结合蛋白]、HEPACAM[肝细胞粘附分子]、HES1[多毛和增强子，断裂1，(果蝇)]、HES3[多毛和增强子，断裂3(果蝇)]、HES5[多毛和增强子，断裂5(果蝇)]、HES6[多毛和增强子，断裂6(果蝇)]、HEXA[氨基己糖苷酶A(α多肽)]、HFE[血色沉着症]、HFE2[血色沉着症类型2(幼年)]、HGF[肝细胞生长因子(肝细胞生长素A；分散因子)]、HGS[肝细胞生长因子-调控酪氨酸激酶底物]、HHEX[造血表达同源框]、HHIP[猬结合蛋白]、HIF1A[缺氧诱导因子1，α亚单位(碱性螺旋-环-螺旋转录因子)]、HINT1[组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1]、HIPK2[同源域相互作用蛋白激酶2]、HIRA[HIR组蛋白细胞周期调控缺陷同源物A(酿酒酵母)]、HIRIP3[HIRA相互作用蛋白3]、HIST1H2AB[组蛋白群集1，H2ab]、HIST1H2AC[组蛋白群集1，H2ac]、HIST1H2AD[组蛋白群集1，H2ad]、HIST1H2AE[组蛋白群集1，H2ae]、HIST1H2AG[组蛋白群集1，H2ag]、HIST1H2AI[组蛋白群集1，H2ai]、HIST1H2AJ[组蛋白群集1，H2aj]、HIST1H2AK[组蛋白群集1，H2ak]、HIST1H2AL[组蛋白群集1，H2al]、HIST1H2AM[组蛋白群集1，H2am]、HIST1H3E[组蛋白群集1，H3e]、HIST2H2AA3[组蛋白群集2，H2aa3]、HIST2H2AA4[组蛋白群集2，H2aa4]、HIST2H2AC[组蛋白群集2，H2ac]、HKR1[GLI-Kruppel家族成员HKR1]、HLA-A[主要组织相容性复合体，类I，]、HLA-B[主要组织相容性复合体，类I，B]、HLA-C[主要组织相容性复合体，类I，C]、HLA-DMA[主要组织相容性复合体，类II，DMα]、HLA-DOB[主要组织相容性复合体，类II，DOβ]、HLA-DQA1[主要组织相容性复合体，类II，DQα1]、HLA-DQB1[主要组织相容性复合体，类II，DQβ1]、HLA-DRA[主要组织相容性复合体，类II，DRα]、HLA-DRB1[主要组织相容性复合体，类II，DRβ1]、HLA-DRB4[主要组织相容性复合体，类II，DRβ4]、HLA-DRB5[主要组织相容性复合体，类II，DRβ5]、HLA-E[主要组织相容性复合体，类I，E]、HLA-F[主要组织相容性复合体，类I，F]、HLA-G[主要组织相容性复合体，类I，G]、HLCS[羧化全酶合成酶(生物素-(丙酰基-辅酶A-羧化酶(ATP-水解))连接酶)]、HMBS[羟甲基胆素合成酶]、HMGA1[高移动性组AT-钩1]、HMGA2[高移动性组AT-钩2]、HMGB1[高-移动性组框1]、HMGCR[3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶]、HMGN1[高-移动性组核小体结合域1]、HMOX1[血红素加氧酶(解环)1]、HMOX2[血红素加氧酶(解环)2]、HNF1A[HNF1同源盒A]、HNF4A[肝细胞核因子4，α]、HNMT[组胺N-甲基转移酶]、HNRNPA2B1[核不均一核糖核蛋白A2/B1]、HNRNPK[核不均一核糖核蛋白K]、HNRNPL[核不均一核糖核蛋白L]、HNRNPU[核不均一核糖核蛋白U(支架连接因子A)]、HNRPDL[核不均一核糖核蛋白D样]、HOMER1[homer同源物1(果蝇)]、HOXA1[同源框A1]、HOXA10[同源框A10]、HOXA2[同源框A2]、HOXA5[同源框A5]、HOXA9[同源框A9]、HOXB1[同源框B1]、HOXB4[同源框B4]、HOXB9[同源框B9]、HOXD11[同源框D11]、HOXD12[同源框D12]、HOXD13[同源框D13]、HP[触珠蛋白]、HPD[4-羟基苯丙酮酸双加氧酶]、HPRT1[次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1]、HPS4[白化病伴出血素质和网状内皮细胞色素沉着4]、HPX[血色素结合蛋白]、HRAS[v-HA-rasHarvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源物]、HRG[富组氨酸糖蛋白]、HRH1[组胺受体H1]、HRH2[组胺受体H2]、HRH3[组胺受体H3]、HSD11B1[羟基类固醇(11-β)脱氢酶1]、HSD11B2[羟基类固醇(11-β)脱氢酶2]、HSD17B10[羟基类固醇(17-β)脱氢酶10]、HSD3B2[羟基-δ-5-类固醇脱氢酶，3β-和类固醇δ-异构酶2]、HSF1[热休克转录因子1]、HSP90AA1[热休克蛋白质90kDaα(细胞质)，类A成员1]、HSP90B1[热休克蛋白质90kDaβ(Grp94)，成员1]、HSPA1A[热休克70kDa蛋白质1A]、HSPA4[热休克70kDa蛋白质4]、HSPA5[热休克70kDa蛋白质5(葡萄糖-调控蛋白质，78kDa)]、HSPA8[热休克70kDa蛋白质8]、HSPA9[热休克70kDa蛋白质9(致死蛋白)]、HSPB1[热休克27kDa蛋白质1]、HSPD1[热休克60kDa蛋白质1(伴侣蛋白)]、HSPE1[热休克10kDa蛋白质1(伴侣蛋白10)]、HSPG2[硫酸乙酰肝素蛋白聚糖2]、HTN1[组胺素1]、HTR1A[5-羟色胺(血清素)受体1A]、HTR1B[5-羟色胺(血清素)受体1B]、HTR1D[5-羟色胺(血清素)受体1D]、HTR1E[5-羟色胺(血清素)受体1E]、HTR1F[5-羟色胺(血清素)受体1F]、HTR2A[5-羟色胺(血清素)受体2A]、HTR2B[5-羟色胺(血清素)受体2B]、HTR2C[5-羟色胺(血清素)受体2C]、HTR3A[5-羟色胺(血清素)受体3A]、HTR3B[5-羟色胺(血清素)受体3B]、HTR5A[5-羟色胺(血清素)受体5A]、HTR6[5-羟色胺(血清素)受体6]、HTR7[5-羟色胺(血清素)受体7(腺苷酸环化酶-偶联)]、HTT[亨廷顿蛋白]、HYAL1[透明质酸葡糖胺酶1]、HYOU1[缺氧上调1]、IAPP[胰岛淀粉样多肽]、IBSP[整联蛋白结合唾液酸蛋白质]、ICAM1[细胞间粘附分子1]、ICAM2[细胞间粘附分子2]、ICAM3[细胞间粘附分子3]、ICAM5[细胞间粘附分子5，端脑蛋白]、ICOS[可诱导T-细胞辅助刺激因子]、ID1[抑制DNA结合1，显性负螺旋-环-螺旋蛋白质]、ID2[抑制DNA结合2，显性负螺旋-环-螺旋蛋白质]、ID3[抑制DNA结合3，显性负螺旋-环-螺旋蛋白质]、ID4[抑制DNA结合4，显性负螺旋-环-螺旋蛋白质]、IDE[胰岛素-降解酶]、IDI1[异戊烯-二磷酸δ异构酶1]、IDO1[吲哚胺2[3-双加氧酶1]、IDS[汗酸2-硫酸酯酶]、IDUA[汗酸酶，α-L-]、IER3[即时早期应答3]、IFI27[干扰素，α-可诱导蛋白质27]、IFNA1[干扰素，α1]、IFNA2[干扰素，α2]、IFNAR1[干扰素(α，β和Ω)受体1]、IFNAR2[干扰素(α，β和Ω)受体2]、IFNB1[干扰素，β1，成纤维细胞]、IFNG[干扰素，γ]、IFNGR1[干扰素γ受体1]、IFNGR2[干扰素γ受体2(干扰素γ转导因子1)]、IGF1[胰岛素样生长因子1(生长调节素C)]、IGF1R[胰岛素样生长因子1受体]、IGF2[胰岛素样生长因子2(生长调节素A)]、IGF2R[胰岛素样生长因子2受体]、IGFBP1[胰岛素样生长因子结合蛋白1]、IGFBP2[胰岛素样生长因子结合蛋白2，36kDa]、IGFBP3[胰岛素样生长因子结合蛋白3]、IGFBP4[胰岛素样生长因子结合蛋白4]、IGFBP5[胰岛素样生长因子结合蛋白5]、IGFBP6[胰岛素样生长因子结合蛋白6]、IGFBP7[胰岛素样生长因子结合蛋白7]、IGHA1[免疫球蛋白重链恒定α1]、IGHE[免疫球蛋白重链恒定ε]、IGHG1[免疫球蛋白重链恒定γ1(G1m标记物)]、IGHJ1[免疫球蛋白重链连接1]、IGHM[免疫球蛋白重链恒定μ]、IGHMBP2[免疫球蛋白μ结合蛋白2]、IGKC[免疫球蛋白κ恒定]、IKBKAP[B细胞κ轻链多肽基因启动子的抑制剂，激酶复合体相关蛋白质]、IKBKB[B细胞κ轻链多肽基因启动子的抑制剂，激酶β]、IKZF1[IKAROS家族锌指1(IKAROS)]、IL10[白细胞介素10]、IL10RA[白细胞介素10受体，α]、IL10RB[白细胞介素10受体，β]、IL11[白细胞介素11]、IL11RA[白细胞介素11受体，α]、IL12A[白细胞介素12(自然杀伤细胞刺激因子1，细胞毒性淋巴细胞成熟因子1，p35)]、IL12B[白细胞介素12B(自然杀伤细胞刺激因子2，细胞毒性淋巴细胞成熟因子2，p40)]、IL12RB1[白细胞介素12受体，β1]、IL13[白细胞介素13]、IL15[白细胞介素15]、IL15RA[白细胞介素15受体，α]、IL16[白细胞介素16(淋巴细胞化学引诱物因子)]、IL17A[白细胞介素17]、IL18[白细胞介素18(干扰素-γ-引导因子)]、IL18BP[白细胞介素18结合蛋白]、IL1A[白细胞介素1，α]、IL1B[白细胞介素1，β]、IL1F7[白细胞介素1家族，成员7(ζ)]、IL1R1[白细胞介素1受体，类型I]、IL1R2[白细胞介素1受体，类型II]、IL1RAPL1[白细胞介素1受体辅助蛋白质样1]、IL1RL1[白细胞介素1受体样1]、IL1RN[白细胞介素1受体拮抗体]、IL2[白细胞介素2]、IL21[白细胞介素21]、IL22[白细胞介素22]、IL23A[白细胞介素23，α亚单位p19]、IL23R[白细胞介素23受体]、IL29[白细胞介素29(干扰素，λ1)]、IL2RA[白细胞介素2受体，α]、IL2RB[白细胞介素2受体，β]、IL3[白细胞介素3(集落-刺激因子，多样)]、IL3RA[白细胞介素3受体，α(低亲和力)]、IL4[白细胞介素4]、IL4R[白细胞介素4受体]、IL5[白细胞介素5(集落-刺激因子，嗜伊红粒细胞)]、IL6[白细胞介素6(干扰素，β2)]、IL6R[白细胞介素6受体]、IL6ST[白细胞介素6信号转导(gp130，制癌蛋白M型受体)]、IL7[白细胞介素7]、IL7R[白细胞介素7受体]、IL8[白细胞介素8]、IL9[白细胞介素9]、ILK[整联蛋白-连锁激酶]、IMMP2L[IMP2内部线粒体膜肽酶样(酿酒酵母)]、IMMT[内部膜蛋白质，线粒体(mitofilin)]、IMPA1[肌醇(肌肉)-1(或4)-单磷酸酶1]、IMPDH2[IMP(肌苷单磷酸)脱氢酶2]、INADL[InaD样(果蝇)]、INCENP[内部着丝粒蛋白质抗原135/155kDa]、ING1[抑制生长家族，成员1]、ING3[抑制生长家族，成员3]、INHA[抑制，α]、INHBA[抑制，βA]、INPP1[肌醇多聚磷酸-1-磷酸酶]、INPP5D[肌醇多聚磷酸-5-磷酸酶，145kDa]、INPP5E[肌醇多聚磷酸-5-磷酸酶，72kDa]、INPP5J[肌醇多聚磷酸-5-磷酸酶J]、INPPL1[肌醇多聚磷酸磷酸酶样1]、INS[胰岛素]、INSIG2[胰岛素引导基因2]、INS-IGF2[INS-IGF2通读转录物]、INSL3[胰岛素样3(睾丸间质细胞)]、INSR[胰岛素受体]、INVS[倒位蛋白]、IQCB1[含有IQ基序B1]、IQGAP1[含有IQ基序的GTP酶活化蛋白质1]、IRAK1[白细胞介素-1受体相关激酶1]、IRAK4[白细胞介素-1受体相关激酶4]、IREB2[铁-反应成分结合蛋白2]、IRF1[干扰素调控因子1]、IRF4[干扰素调控因子4]、IRF8[干扰素调控因子8]、IRS1[胰岛素受体底物1]、IRS2[胰岛素受体底物2]、IRS4[胰岛素受体底物4]、IRX3[易洛魁族同源框3]、ISG15[ISG15泛素样修饰因子]、ISL1[ISLLIM同源框1]、ISL2[ISLLIM同源框2]、ISLR2[免疫球蛋白超家族含有富亮氨酸重复序列2]、ITGA2[整联蛋白，α2(CD49B，α2亚单位VLA-2受体)]、ITGA2B[整联蛋白，α2b(血小板糖蛋白IIbIIb/IIIa复合体，抗原CD41)]、ITGA3[整联蛋白，α3(抗原CD49C，α3亚单位VLA-3受体)]、ITGA4[整联蛋白，α4(抗原CD49D，α4亚单位VLA-4受体)]、ITGA5[整联蛋白，α5(纤连蛋白受体，α多肽)]、ITGA6[整联蛋白，α6]、ITGA9[整联蛋白，α9]、ITGAL[整联蛋白，(αL(抗原CD11A(p180)，淋巴细胞功能相关抗原1；α多肽)]、ITGAM[整联蛋白，αM(补体组分3受体3亚单位)]、ITGAV[整联蛋白，αV(玻连蛋白受体，α多肽，抗原CD51)]、ITGAX[整联蛋白，αX(补体组分3受体4亚单位)]、ITGB1[整联蛋白，β1(纤连蛋白受体，β多肽，抗原CD29包含MDF2，MSK12)]、ITGB2[整联蛋白，β2(补体组分3受体3和4亚单位)]、ITGB3[整联蛋白，β3(血小板糖蛋白IIIa，抗原CD61)]、ITGB4[整联蛋白，β4]、ITGB6[整联蛋白，β6]、ITGB7[整联蛋白，β7]、ITIH4[中间-α(球蛋白)抑制因子H4(血浆激肽释放酶-敏感糖蛋白)]、ITM2B[膜内在蛋白质2B]、ITPR1[肌醇1[4[5-三磷酸受体，类型1]、ITPR2[肌醇1[4[5-三磷酸受体，类型2]、ITPR3[肌醇1[4[5-三磷酸受体，类型3]、ITSN1[交叉蛋白1(SH3域蛋白质)]、ITSN2[交叉蛋白2]、IVL[苞蛋白]、JAG1[锯齿状1(Alagille综合征)]、JAK1[Janus激酶1]、JAK2[Janus激酶2]、JAK3[Janus激酶3]、JAM2[连接粘附分子2]、JARID2[jumonji，富AT结合域2]、JMJD1C[含有jumonji域1C]、JMY[连接介导和调控蛋白质，p53辅因子]、JRKL[急动同源物样(小鼠)]、JUN[jun癌基因]、JUNB[junB原-癌基因]、JUND[junD原-癌基因]、JUP[连接桥粒斑珠蛋白]、KAL1[促性腺激素不足和嗅觉丧失综合征1序列]、KALRN[钾蛋白，RhoGEF激酶]、KARS[赖氨酸-tRNA合成酶]、KAT2B[K(赖氨酸)乙酰转移酶2B]、KATNA1[剑蛋白p60(含有ATP酶)亚单位A1]、KATNB1[剑蛋白p80(含有WD重复序列)亚单位B1]、KCNA4[钾电压门控通道，振动器相关亚家族，成员4]、KCND1[钾电压门控通道，Shal相关亚家族，成员1]、KCND2[钾电压门控通道，Shal相关亚家族，成员2]、KCNE1[钾电压门控通道，Isk相关家族，成员1]、KCNE2[钾电压门控通道，Isk相关家族，成员2]、KCNH2[钾电压门控通道，亚家族H(eag相关)，成员2]、KCNH4[钾电压门控通道，亚家族H(eag相关)，成员4]、KCNJ15[钾内向整流性通道，亚家族J，成员15]、KCNJ3[钾内向整流性通道，亚家族J，成员3]、KCNJ4[钾内向整流性通道，亚家族J，成员4]、KCNJ5[钾内向整流性通道，亚家族J，成员5]、KCNJ6[钾内向整流性通道，亚家族J，成员6]、KCNMA1[钾大电导钙-激活通道，亚家族M，α成员1]、KCNN1[钾中/小电导钙-激活通道，亚家族N，成员1]、KCNN2[钾中/小电导钙-激活通道，亚家族N，成员2]、KCNN3[钾中/小电导钙-激活通道，亚家族N，成员3]、KCNQ1[钾电压门控通道，KQT样亚家族，成员1]、KCNQ2[钾电压门控通道，KQT样亚家族，成员2]、KDM5C[赖氨酸(K)-特异性脱甲基酶5C]、KDR[激酶插入域受体(a类型III受体酪氨酸激酶)]、KIAA0101[KIAA0101]、KIAA0319[KIAA0319]、KIAA1715[KIAA1715]、KIDINS220[激酶D结合底物，220kDa]、KIF15[动蛋白家族成员15]、KIF16B[动蛋白家族成员16B]、KIF1A[动蛋白家族成员1A]、KIF2A[动蛋白重链成员2A]、KIF2B[动蛋白家族成员2B]、KIF3A[动蛋白家族成员3A]、KIF5C[动蛋白家族成员5C]、KIF7[动蛋白家族成员7]、KIR2DL1[杀伤细胞免疫球蛋白样受体，两个域，长胞质尾区，1]、KIR2DL3[杀伤细胞免疫球蛋白样受体，两个域，长胞质尾区，3]、KIR2DS2[杀伤细胞免疫球蛋白样受体，两个域，短胞质尾区，2]、KIR3DL1[杀伤细胞免疫球蛋白样受体，三个域，长胞质尾区，1]、KIR3DL2[杀伤细胞免疫球蛋白样受体，三个域，长胞质尾区，2]、KIRREL3[IRRE样同族3(果蝇)]、KISS1[KiSS-1转移-抑制因子]、KISS1R[KISS1受体]、KIT[v-kitHardy-Zuckerman4猫肉瘤病毒癌基因同源物]、KITLG[KIT配体]、KL[klotho]、KLF7[Kruppel样因子7(普遍存在)]、KLK1[激肽释放酶1]、KLK10[激肽释放酶相关肽酶10]、KLK11[激肽释放酶相关肽酶11]、KLK2[激肽释放酶相关肽酶2]、KLK3[激肽释放酶相关肽酶3]、KLK5[激肽释放酶相关肽酶5]、KLRD1[杀伤细胞凝集素样受体亚家族D，成员1]、KLRK1[杀伤细胞凝集素样受体亚家族K，成员1]、KMO[犬尿氨酸3-单加氧酶(犬尿氨酸3-羟化酶)]、KNG1[激肽原1]、KPNA2[核质蛋白α2(RAG群蛋白1，输入蛋白α1)]、KPNB1[核质蛋白(输入蛋白)β1]、KPTN[kaptin(肌动蛋白结合蛋白)]、Kras[v-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物]、KRIT1[KRIT1，锚蛋白重复序列含有]、KRT1[角蛋白1]、KRT10[角蛋白10]、KRT14[角蛋白14]、KRT18[角蛋白18]、KRT19[角蛋白19]、KRT3[角蛋白3]、KRT5[角蛋白5]、KRT7[角蛋白7]、KRT8[角蛋白8]、KRTAP19-3[角蛋白相关蛋白质19-3]、KRTAP2-1[角蛋白相关蛋白质2-1]、L1CAM[L1细胞粘附分子]、LACTB[内酰胺酶，β]、LALBA[乳白蛋白，α-]、LAMA1[层粘连蛋白，α1]、LAMB1[层粘连蛋白，β1]、LAMB2[层粘连蛋白，β2(层粘连蛋白S)]、LAMB4[层粘连蛋白，β4]、LAMP1[溶酶体相关膜蛋白质1]、LAMP2[溶酶体相关膜蛋白质2]、LAP3[亮氨酸氨基肽酶3]、LAPTM4A[溶酶体蛋白质跨膜4α]、LARGE[样-糖基转移酶]、LARS[亮氨酰-tRNA合成酶]、LASP1[LIM和SH3蛋白质1]、LAT2[T细胞活化衔接因子家族，成员2]、LBP[脂多糖结合蛋白]、LBR[核纤层蛋白B受体]、LCA10[肺癌相关蛋白质10]、LCA5[Leber先天性黑朦5]、LCAT[卵磷脂-胆固醇酰基转移酶]、LCK[淋巴细胞-特异性蛋白质酪氨酸激酶]、LCN1[脂钙蛋白1(泪腺前白蛋白)]、LCN2[脂钙蛋白2]、LCP1[淋巴细胞细胞质蛋白质1(L-肌动蛋白丝束蛋白)]、LCP2[淋巴细胞细胞质蛋白质2(含有SH2域的76kDa白细胞蛋白质)]、LCT[乳糖酶]、LDB1[LIM域结合1]、LDB2[LIM域结合2]、LDHA[乳酸脱氢酶]、LDLR[低密度脂肪蛋白受体]、LDLRAP1[低密度脂肪蛋白受体衔接因子蛋白质1]、LEF1[淋巴增强子结合因子1]、LEO1[Leo1，Paf1/RNA聚合酶II复合体组分，同源物(酿酒酵母)]、LEP[瘦素]、LEPR[瘦素受体]、LGALS13[凝集素，半乳糖苷结合，可溶，13]、LGALS3[凝集素，半乳糖苷结合，可溶，3]、LGMN[豆荚蛋白]、LGR4[含有富亮氨酸重复序列的G蛋白质偶联受体4]、LGTN[连接蛋白]、LHCGR[黄体生长激素/绒膜促性腺素受体]、LHFPL3[脂肪瘤HMGIC融合搭配物样3]、LHX1[LIM同源框1]、LHX2[LIM同源框2]、LHX3[LIM同源框3]、LHX4[LIM同源框4]、LHX9[LIM同源框9]、LIF[白血病抑制因子(胆碱能分化因子)]、LIFR[白血病抑制因子受体α]、LIG1[连接酶I，DNA，ATP-依赖性]，LIG3[连接酶III，DNA，ATP-依赖性]，LIG4[连接酶IV，DNA，ATP-依赖性]，LILRA3[白细胞免疫球蛋白样受体，亚家族A(没有TM域)，成员3]，LILRB1[白细胞免疫球蛋白样受体，亚家族B(TM和ITIM域)，成员1]，LIMK1[LIM域激酶1]，LIMK2[LIM域激酶2]、LIN7A[lin-7同源物A(秀丽隐杆线虫)]、LIN7B[lin-7同源物B(秀丽隐杆线虫)]、LIN7C[lin-7同源物C(秀丽隐杆线虫)]、LINGO1[含有富亮氨酸重复序列和Ig域1]、LIPC[脂肪酶，肝]、LIPE[脂肪酶，激素-敏感]、LLGL1[致死巨人症幼体同源物1(果蝇)]、LMAN1[凝集素，甘露糖结合，1]、LMNA[核纤层蛋白A/C]、LMO2[仅LIM域2(斜方蛋白样1)]、LMX1A[LIM同源框转录因子1，α]、LMX1B[LIM同源框转录因子1，β]、LNPEP[亮氨酰/半胱氨酸氨肽酶]、LOC400590[假设LOC400590]、LOC646021[相似hCG1774990]、LOC646030[相似hCG1991475]、LOC646627[磷脂酶抑制因子]、LOR[兜甲蛋白]、LOX[赖氨酸氧化酶]、LOXL1[赖氨酸氧化酶样1]、LPA[脂蛋白，Lp(a)]、LPL[脂蛋白脂肪酶]、LPO[乳过氧化物酶]、LPP[含有LIM域脂肪瘤优选易位搭配物]、LPPR1[脂磷酸性磷酸酶相关蛋白类型1]、LPPR3[脂磷酸性磷酸酶相关蛋白类型3]、LPPR4[脂磷酸性磷酸酶相关蛋白类型4]、LPXN[leupaxin]、LRP1[低密度脂肪蛋白受体相关蛋白质1]、LRP6[低密度脂肪蛋白受体相关蛋白质6]、LRP8[低密度脂肪蛋白受体相关蛋白质8，载脂蛋白e受体]、LRPAP1[低密度脂肪蛋白受体相关蛋白质相关蛋白质1]、LRPPRC[含有富亮氨酸PPR基序]、LRRC37B[含有富亮氨酸的重复序列37B]、LRRC4C[含有富亮氨酸的重复序列4C]、LRRTM1[富亮氨酸重复序列跨膜神经元1]、LSAMP[边缘系统相关膜蛋白质]、LSM2[LSM2同源物，U6小核RNA相关(酿酒酵母)]、LSS[羊毛固醇合成酶(2[3-氧鲨烯-羊毛固醇环化酶)]、LTA[淋巴毒素α(TNF超家族，成员1)]、LTA4H[白三烯A4水解酶]、LTBP1[潜伏转化生长因子β结合蛋白1]、LTBP4[潜伏转化生长因子β结合蛋白4]、LTBR[淋巴毒素β受体(TNFR超家族，成员3)]、LTC4S[白三烯C4合成酶]、LTF[乳运铁蛋白]、LY96[淋巴细胞抗原96]、LYN[v-yes-1Yamaguchi肉瘤病毒相关癌基因同源物]、LYVE1[淋巴管内皮透明质酸受体1]、M6PR[甘露糖-6-磷酸受体(阳离子依赖性)]、MAB21L1[mab-21样1(秀丽隐杆线虫)]、MAB21L2[mab-21样2(秀丽隐杆线虫)]、MAF[v-maf肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物(鸟类)]、MAG[髓磷脂相关糖蛋白]、MAGEA1[黑素瘤抗原家族A，1(指示表达抗原MZ2-E)]、MAGEL2[MAGE样2]、MAL[mal，T-细胞分化蛋白质]、MAML2[mastermind样2(果蝇)]、MAN2A1[甘露糖苷酶，α，类2A，成员1]、MANBA[甘露糖苷酶，βA，溶酶体]、MANF[中脑星形胶质细胞-衍生神经营养因子]、MAOA[单胺氧化酶A]、MAOB[单胺氧化酶B]、MAP1B[微管相关蛋白质1B]、MAP2[微管相关蛋白质2]、MAP2K1[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶1]、MAP2K2[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶2]、MAP2K3[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶3]、MAP2K4[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶4]、MAP3K1[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶1]、MAP3K12[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶12]、MAP3K13[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶13]、MAP3K14[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶14]、MAP3K4[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶4]、MAP3K7[有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶7]、MAPK1[有丝分裂原活化蛋白激酶1]、MAPK10[有丝分裂原活化蛋白激酶10]、MAPK14[有丝分裂原活化蛋白激酶14]、MAPK3[有丝分裂原活化蛋白激酶3]、MAPK8[有丝分裂原活化蛋白激酶8]、MAPK8IP2[有丝分裂原活化蛋白激酶8结合蛋白2]、MAPK8IP3[有丝分裂原活化蛋白激酶8结合蛋白3]、MAPK9[有丝分裂原活化蛋白激酶9]、MAPKAPK2[有丝分裂原活化蛋白激酶-激活蛋白激酶2]、MAPKSP1[MAPK支架蛋白质1]、MAPRE3[微管相关蛋白质，RP/EB家族，成员3]、MAPT[微管相关蛋白质τ]、MARCKS[富肉豆蔻酰化丙氨酸蛋白激酶C底物]、MARK1[MAP/微管亲和力-调控激酶1]、MARK2[MAP/微管亲和力-调控激酶2]、MAT2A[甲硫氨酸腺苷转移酶II，α]、MATR3[基质蛋白3]、MAX[MYC相关因子X]、MAZ[MYC相关锌指蛋白质(嘌呤结合转录因子)]、MB[肌红蛋白]、MBD1[甲基-CpG结合域蛋白质1]、MBD2[甲基-CpG结合域蛋白质2]、MBD3[甲基-CpG结合域蛋白质3]、MBD4[甲基-CpG结合域蛋白质4]、MBL2[甘露糖结合凝集素(蛋白质C)2，可溶(调理素缺陷)]、MBP[髓鞘碱性蛋白]、MBTPS1[膜结合转录因子肽酶，部位1]、MC1R[黑素肾上腺皮质激素1受体(α黑素细胞刺激激素受体)]、MC3R[黑素肾上腺皮质激素3受体]、MC4R[黑素肾上腺皮质激素4受体]、MCCC2[甲基丁烯酰-辅酶A羧化酶2(β)]、MCF2L[MCF.2细胞系衍生转化序列样]、MCHR1[黑素-浓缩激素受体1]、MCL1[骨髓细胞白血病序列1(BCL2相关)]、MCM7[微型染色体维持复合体组分7]、MCPH1[小脑症基因1]、MDC1[介体DNA-损伤检控点1]、MDFIC[含有MyoD家族抑制因子域]、MDGA1[含有MAM域的甘油磷酸肌醇锚定1]、MDK[中期因子(轴突生长-启动因子2)]、MDM2[Mdm2p53结合蛋白同源物(小鼠)]、ME2[苹果酸酶2，NAD(+)-依赖性，线粒体]、MECP2[甲基CpG结合蛋白2(Rett孤独症、痴呆和共济失调综合征)]、MED1[介体复合体亚单位1]、MED12[介体复合体亚单位12]、MED24[介体复合体亚单位24]、MEF2A[肌细胞增强因子2A]、MEF2C[肌细胞增强因子2C]、MEIS1[MEIS同源框1]、MEN1[多发性内分泌瘤I]、MERTK[c-mer原-癌基因酪氨酸激酶]、MESP2[中胚层后2同源物(小鼠)]、MEST[中胚层特异性转录物同源物(小鼠)]、MET[met原-癌基因(肝细胞生长因子受体)]、METAP2[甲硫氨酰氨肽酶2]、METRN[镍纹蛋白，胶质细胞分化调控因子]、MFSD6[含有主要协助因子超家族域6]、MGAT2[甘露糖基(α-1[6-)-糖蛋白β-1[2-N-乙酰葡糖氨基转移酶]、MGMT[O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶]、MGP[基质GLA蛋白质]、MGST1[微粒体谷胱甘肽S-转移酶1]、MICA[MHC类I多肽相关序列A]、MICAL1[含有微管相关一氧化物酶，调宁蛋白和LIM域1]、MICB[MHC类I多肽相关序列B]、MIF[巨噬细胞迁移抑制因子(糖基化-抑制因子)]、MITF[小眼相关转录因子]、MKI67[单克隆抗体Ki-67识别的抗原]、MKKS[McKusick-Kaufman综合征]、MKNK1[MAP激酶结合丝氨酸/苏氨酸激酶1]、MKRN3[makorin环指蛋白质3]、MKS1[Meckel综合征，1]、MLH1[mutL同源物1，结肠癌，无息肉病类型2(大肠杆菌)]、MLL[髓性/淋巴或混合-系白血病(三胸同源物，果蝇)]、MLLT4[髓性/淋巴或混合-系白血病(三胸同源物，果蝇)；易位，4]、MLPH[黑素亲和素]、MLX[MAX样蛋白质X]、MLXIPL[MLX结合蛋白样]、MME[膜金属-内肽酶]、MMP1[基质金属肽酶1(间质胶原酶)]、MMP10[基质金属肽酶10(溶基质蛋白2)]、MMP12[基质金属肽酶12(巨噬细胞弹性蛋白酶)]、MMP13[基质金属肽酶13(胶原酶3)]、MMP14[基质金属肽酶14(膜-嵌入)]、MMP2[基质金属肽酶2(解胶酶A，72kDa白明胶酶，72kDa类型IV胶原酶)]、MMP24[基质金属肽酶24(膜-嵌入)]、MMP26[基质金属肽酶26]、MMP3[基质金属肽酶3(溶基质蛋白1，前白明胶酶)]、MMP7[基质金属肽酶7(交配相关蛋白，子宫)]、MMP8[基质金属肽酶8(中性粒细胞胶原酶)]、MMP9[基质金属肽酶9(白明胶酶B，92kDa白明胶酶，92kDa类型IV胶原酶)]、MN1[脑膜瘤(扰乱平衡易位)1]、MNAT1[menage a trois同源物1，周期蛋白H装配因子(非洲爪蟾)]、MNX1[运动神经元和胰腺同源框1]、MOG[髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白]、MPL[骨髓增生白血病病毒癌基因]、MPO[髓过氧化物酶]、MPP1[膜蛋白质，棕榈酰化1，55kDa]、MPZL1[髓磷脂蛋白质零样1]、MR1[主要组织相容性复合体，类I相关]、MRAP[黑素肾上腺皮质激素2受体辅助蛋白质]、MRAS[肌肉RAS癌基因同源物]、MRC1[甘露糖受体，C类型1]、MRGPRX1[MAS相关GPR，成员X1]、MS4A1[膜-跨越4-域，亚家族A，成员1]、MSH2[mutS同源物2，结肠癌，无息肉病类型1(大肠杆菌)]、MSH3[mutS同源物3(大肠杆菌)]、MSI1[武藏同源物1(果蝇)]、MSN[膜突蛋白]、MSR1[巨噬细胞清除因子受体1]、MSTN[肌肉生长抑制素]、MSX1[msh同源框1]、MSX2[msh同源框2]、MT2A[金属硫蛋白2A]、MT3[金属硫蛋白3]、MT-ATP6[线粒体编码ATP合成酶6]、MT-CO1[线粒体编码细胞色素c氧化酶I]、MT-CO2[线粒体编码细胞色素c氧化酶II]、MT-二氧化碳[线粒体编码细胞色素c氧化酶III]、MTF1[金属-调控转录因子1]、MTHFD1[亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖性)1，次甲基四氢叶酸环水解酶，甲酰四氢叶酸合成酶]、MTHFD1L[亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖性)1样]、MTHFR[5[10-亚甲基四氢叶酸还原酶(NADPH)]、MTL5[金属硫蛋白样5，睾丸-特异性(tesmin)]、MTMR14[肌微管素相关蛋白质14]、MT-ND6[线粒体编码NADH脱氢酶6]、MTNR1A[褪黑素受体1A]、MTNR1B[褪黑素受体1B]、MTOR[雷帕霉素的机理靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶)]、MTR[5-甲基四氢叶酸-高半胱氨酸甲基转移酶]、MTRR[5-甲基四氢叶酸-高半胱氨酸甲基转移酶还原酶]、MTTP[微粒体甘油三酸酯转移蛋白质]、MUC1[粘蛋白1，细胞表面相关]、MUC16[粘蛋白16，细胞表面相关]、MUC19[粘蛋白19，低聚]、MUC2[粘蛋白2，低聚粘液/形成凝胶]、MUC3A[粘蛋白3A，细胞表面相关]、MUC5AC[粘蛋白5AC，低聚粘液/形成凝胶]、MUSK[肌肉，骨骼，受体酪氨酸激酶]、MUT[甲基丙二酰辅酶A变旋酶]、MVK[甲羟戊酸激酶]、MVP[主要穹窿蛋白质]、MX1[粘病毒(流感病毒)抗性1，干扰素-可诱导蛋白质p78(小鼠)]、MXD1[MAX二聚作用蛋白质1]、MXI1[MAX结合因子1]、MYB[v-myb成髓细胞瘤病毒癌基因同源物(鸟类)]、MYC[v-myc髓细胞组织增生病毒癌基因同源物(鸟类)]、MYCBP2[MYC结合蛋白2]、MYCN[v-myc髓细胞组织增生病毒相关癌基因，成神经细胞瘤衍生(鸟类)]、MYD88[髓性分化初次应答基因(88)]、MYF5[肌原性因子5]、MYH10[肌球蛋白，重链10，非肌肉]、MYH14[肌球蛋白，重链14，非肌肉]、MYH7[肌球蛋白，重链7，心肌，β]、MYL1[肌球蛋白，轻链1，碱；骨骼，快速]、MYL10[肌球蛋白，轻链10，调控]、MYL12A[肌球蛋白，轻链12，调控，非横纹肌]、MYL12B[肌球蛋白，轻链12B，调控]、MYL2[肌球蛋白，轻链2，调控，心脏，缓慢]、MYL3[肌球蛋白，轻链3，碱；心室，骨骼，缓慢]、MYL4[肌球蛋白，轻链4，碱；心房，胚胎]、MYL5[肌球蛋白，轻链5，调控]、MYL6[肌球蛋白，轻链6，碱，平滑肌和非肌肉]、MYL6B[肌球蛋白，轻链6B，碱，平滑肌和非肌肉]、MYL7[肌球蛋白，轻链7，调控]、MYL9[肌球蛋白，轻链9，调控]、MYLK[肌球蛋白轻链激酶]、MYLPF[肌球蛋白轻链，可磷酸化，快速骨骼肌]、MYO1D[肌球蛋白ID]、MYO5A[肌球蛋白VA(重链12，myoxin)]、MYOC[肌纤蛋白，小梁网可诱导糖皮质激素应答]、MYOD1[肌原性分化1]、MYOG[肌细胞生成素(肌原性因子4)]、MYOM2[肌间蛋白(M-蛋白质)2，165kDa]、MYST3[MYST组蛋白乙酰转移酶(单核细胞性白血病)3]、NACA[新生多肽相关复合体α亚单位]、NAGLU[N-乙酰葡糖胺糖苷酶，α-]、NAIP[NLR家族，细胞凋亡抑制蛋白质]、NAMPT[烟酰胺磷酸核糖转移酶]、NANOG[Nanog同源框]、NANS[N-乙酰酸合成酶]、NAP1L2[核小体装配蛋白质1样2]、NAPA[N-乙马来酰亚胺-敏感因子连接蛋白质，α]、NAPG[N-乙马来酰亚胺-敏感因子连接蛋白质，γ]、NAT2[N-乙酰转移酶2(芳胺N-乙酰转移酶)]、NAV1[神经元导向因子1]、NAV3[神经元导向因子3]、NBEA[神经积蛋白]、NCALD[神经钙蛋白δ]、NCAM1[神经细胞粘附分子1]、NCAM2[神经细胞粘附分子2]、NCF1[中性粒细胞细胞质因子1]、NCF2[中性粒细胞细胞质因子2]、NCK1[NCK衔接因子蛋白质1]、NCK2[NCK衔接因子蛋白质2]、NCKAP1[NCK相关蛋白质1]、NCL[核仁蛋白]、NCOA2[核受体辅激活蛋白2]、NCOA3[核受体辅激活蛋白3]、NCOR1[核受体辅抑制因子1]、NCOR2[核受体辅抑制因子2]、NDE1[nudE核分布基因E同源物1(构巢曲霉)]、NDEL1[nudE核分布基因E同源物(构巢曲霉)样1]、NDN[necdin同源物(小鼠)]、NDNL2[necdin样2]、NDP[遗传性眼球萎缩病(假神经胶质瘤)]、NDUFA1[NADH脱氢酶(辅酶Q)1α子复合体，1，7.5kDa]、NDUAB1[NADH脱氢酶(辅酶Q)1，α/β子复合体，1，8kDa]、NDUFS3[NADH脱氢酶(辅酶Q)Fe-S蛋白质3，30kDa(NADH-辅酶q还原酶)]、NDUFV3[NADH脱氢酶(辅酶Q)黄素蛋白3，10kDa]、NEDD4[神经前体细胞表达，发育下调4]、NEDD4L[神经前体细胞表达，发育下调4样]、NEFH[神经丝，重链多肽]、NEFL[神经丝，轻链多肽]、NEFM[神经丝，介质多肽]、NENF[神经元衍生神经营养因子]、NEO1[再生蛋白同源物1(小鸡)]、NES[嵌套蛋白]、NET1[上皮细胞转化1]、NEU1[唾液酸酶1(溶酶体唾液酸酶)]、NEU3[唾液酸酶3(膜唾液酸酶)]、NEUROD1[神经原性分化1]、NEUROD4[神经原性分化4]、NEUROG1[神经元素1]、NEUROG2[神经元素2]、NF1[神经纤维瘤蛋白1]、NF2[神经纤维瘤蛋白2(merlin)]、NFASC[神经束蛋白同源物(小鸡)]、NFAT5[活化T-细胞核因子5，肌肉弹性-应答]、NFATC1[活化T-细胞核因子，细胞质，钙调磷酸酶-依赖性1]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蛋白家族，成员4]、PGAM2[磷酸甘油酸变旋酶2(肌肉)]、PGD[磷酸葡糖酸脱氢酶]、PGF[胎盘生长因子]、PGK1[磷酸甘油酸激酶1]、PGM1[磷酸葡糖变位酶1]、PGR[孕酮受体]、PHB[抗增殖蛋白]、PHEX[磷酸调控内肽酶同源物，X-连锁]、PHF10[PHD指蛋白质10]、PHF8[PHD指蛋白质8]、PHGDH[磷酸甘油酸脱氢酶]、PHKA2[磷酸化酶激酶，α2(肝)]、PHLDA2[普列克底物蛋白同源性样域，家族A，成员2]、PHOX2B[成对样同源框2b]、PHYH[植烷酰-辅酶A2-羟化酶]、PHYHIP[植烷酰-辅酶A2-羟化酶结合蛋白]、PIAS 1[蛋白质抑制因子激活STAT，1]、PICALM[磷脂酰肌醇结合网格蛋白装配蛋白质]、PIGF[磷脂酰肌醇聚糖锚定生物合成，类F]、PIGP[磷脂酰肌醇聚糖锚定生物合成，类P]、PIK3C2A[磷酸肌醇-3-激酶，类2，α多肽]、PIK3C2B[磷酸肌醇-3-激酶，类2，β多肽]、PIK3C2G[磷酸肌醇-3-激酶，类2，γ多肽]、PIK3C3[磷酸肌醇-3-激酶，类3]、PIK3CA[磷酸肌醇-3-激酶，催化，α多肽]、PIK3CB[磷酸肌醇-3-激酶，催化，β多肽]、PIK3CD[磷酸肌醇-3-激酶，催化，δ多肽]、PIK3CG[磷酸肌醇-3-激酶，催化，γ多肽]、PIK3R1[磷酸肌醇-3-激酶，调控亚单位1(α)]、PIK3R2[磷酸肌醇-3-激酶，调控亚单位2(β)]、PIK3R3[磷酸肌醇-3-激酶，调控亚单位3(γ)]、PIK3R4[磷酸肌醇-3-激酶，调控亚单位4]、PIK3R5[磷酸肌醇-3-激酶，调控亚单位5]、PINK1[PTEN引导假定激酶1]、PITX1[成对样同源域1]、PITX2[成对样同源域2]、PITX3[成对样同源域3]、PKD1[多囊性肾病1(常染色体显性)]、PKD2[多囊性肾病2(常染色体显性)]、PKHD1[多囊肾和肝病1(常染色体隐性)]、PKLR[丙酮酸激酶，肝和RBC]、PKN2[蛋白激酶N2]、PKNOX1[PBX/有节1同源框1]、PL-5283[PL-5283蛋白质]、PLA2G10[磷脂酶A2，组X]、PLA2G2A[磷脂酶A2，组IIA(血小板，滑液)]、PLA2G4A[磷脂酶A2，组IVA(细胞质，钙-依赖性)]、PLA2G6[磷脂酶A2，组VI(细胞质，钙-无关)]、PLA2G7[磷脂酶A2，组VII(血小板-活化因子乙酰水解酶，血浆)]、PLAC4[胎盘-特异性4]、PLAG1[多形性腺瘤基因1]、PLAGL1[多形性腺瘤基因样1]、PLAT[纤溶酶原激活因子，组织]、PLAU[纤溶酶原激活因子，尿激酶]、PLAUR[纤溶酶原激活因子，尿激酶受体]、PLCB1[磷脂酶C，β1(磷酸肌醇-特异性)]、PLCB2[磷脂酶C，β2]、PLCB3[磷脂酶C，β3(磷脂酰肌醇-特异性)]、PLCB4[磷脂酶C，β4]、PLCG1[磷脂酶C，γ1]、PLCG2[磷脂酶C，γ2(磷脂酰肌醇-特异性)]、PLCL1[磷脂酶C样1]、PLD1[磷脂酶D1，磷脂酰胆碱-特异性]、PLD2[磷脂酶D2]、PLEK[普列克底物蛋白]、PLEKHH1[含有普列克底物蛋白同源性域，家族H(MyTH4域)成员1]、PLG[纤溶酶原]、PLIN1[旁脂1]、PLK1[polo样激酶1(果蝇)]、PLOD1[前胶原-赖氨酸1，2-氧化戊二酸5-双加氧酶1]、PLP1[蛋白脂质蛋白质1]、PLTP[磷脂转移蛋白质]、PLXNA1[丛蛋白A1]、PLXNA2[丛蛋白A2]、PLXNA3[丛蛋白A3]、PLXNA4[丛蛋白A4]、PLXNB1[丛蛋白B1]、PLXNB2[丛蛋白B2]、PLXNB3[丛蛋白B3]、PLXNC1[丛蛋白C1]、PLXND1[丛蛋白D1]、PML[早幼粒细胞白血病]、PMP2[周围髓磷脂蛋白质2]、PMP22[周围髓磷脂蛋白质22]、PMS2[PMS2减数分裂后分离增加2(酿酒酵母)]、PMVK[磷酸甲羟戊酸激酶]、PNOC[前原痛蛋白]、PNP[嘌呤核苷磷酸化酶]、PNPLA6[含有patatin样磷脂酶域6]、PNPO[吡哆胺5′-磷酸氧化酶]、POFUT2[蛋白质O-岩藻糖基转移酶2]、POLB[聚合酶(DNA定向)，β]、POLR1C[聚合酶(RNA)I多肽C，30kDa]、POLR2A[聚合酶(RNA)II(DNA定向)多肽A，220kDa]、POLR3K[聚合酶(RNA)III(DNA定向)多肽K，12.3kDa]、POM121C[POM121膜糖蛋白C]、POMC[阿黑皮素原]、POMGNT1[蛋白质O-连锁甘露糖β[2-N-乙酰葡糖氨基转移酶]、POMT1[蛋白质-O-甘露糖转移酶1]、PON1[对氧磷酶1]、PON2[对氧磷酶2]、POR[P450(细胞色素)氧化还原酶]、POSTN[骨膜蛋白，成骨细胞特异因子]、POU1F1[POU类1同源框1]、POU2F1[POU类2同源框1]、POU3F4[POU类3同源框4]、POU4F1[POU类4同源框1]、POU4F2[POU类4同源框2]、POU4F3[POU类4同源框3]、POU5F1[POU类5同源框1]、PPA1[焦磷酸酶(无机)1]、PPARA[过氧化物酶体增殖剂活化受体α]、PPARD[过氧化物酶体增殖剂活化受体δ]、PPARG[过氧化物酶体增殖剂活化受体γ]、PPARGC1A[过氧化物酶体增殖剂活化受体γ，辅激活蛋白1α]、PPAT[磷酸核糖基焦磷酸氨基转移酶]、PPBP[前-血小板碱性蛋白(趋化因子(C-X-C基序)配体7)]、PPFIA1[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，f多肽(PTPRF)，结合蛋白(liprin)，α1]、PPFIA2[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，f多肽(PTPRF)，结合蛋白(liprin)，α2]、PPFIA3[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，f多肽(PTPRF)，结合蛋白(liprin)，α3]、PPFIBP1[PTPRF结合蛋白，结合蛋白1(liprinβ1)]、PPIC[肽酰脯氨酰异构酶C(亲环蛋白C)]、PPIG[肽酰脯氨酰异构酶G(亲环蛋白G)]、PPP1R15A[蛋白质磷酸酶1，调控(抑制因子)亚单位15]、PPP1R1B[蛋白质磷酸酶1，调控(抑制因子)亚单位1B]、PPP1R9A[蛋白质磷酸酶1，调控(抑制因子)亚单位9]、PPP1R9B[蛋白质磷酸酶1，调控(抑制因子)亚单位9B]、PPP2CA[蛋白质磷酸酶2，催化亚单位，α同功酶]、PPP2R4[蛋白质磷酸酶2A激活因子，调控亚单位4]、PPP3CA[蛋白质磷酸酶3，催化亚单位，α同功酶]、PPP3CB[蛋白质磷酸酶3，催化亚单位，β同功酶]、PPP3CC[蛋白质磷酸酶3，催化亚单位，γ同功酶]、PPP3R1[蛋白质磷酸酶3，调控亚单位B，α]、PPP3R2[蛋白质磷酸酶3，调控亚单位B，β]、PPP4C[蛋白质磷酸酶4，催化亚单位]、PPY[胰腺多肽]、PQBP1[多谷氨酰胺结合蛋白1]、PRAM1[PML-RARA调控衔接分子1]、PRAME[黑素瘤优先表达抗原]、PRDM1[含有PR域1，ZNF域]、PRDM15[含有PR域15]、PRDM2[含有PR域2，ZNF域]、PRDX1[过氧化还原酶1]、PRDX2[过氧化还原酶2]、PRDX3[过氧化还原酶3]、PRDX4[过氧化还原酶4]、PRDX6[过氧化还原酶6]、PRF1[穿孔蛋白1(成孔蛋白)]、PRKAA1[蛋白激酶，AMP-激活，α1催化亚单位]、PRKAA2[蛋白激酶，AMP-激活，α2催化亚单位]、PRKAB1[蛋白激酶，AMP-激活，β1非催化亚单位]、PRKACA[蛋白激酶，cAMP-依赖性，催化，α]、PRKACB[蛋白激酶，cAMP-依赖性，催化，β]、PRKACG[蛋白激酶，cAMP-依赖性，催化，γ]、PRKAG1[蛋白激酶，AMP-激活，γ1非催化亚单位]、PRKAG2[蛋白激酶，AMP-激活，γ2非催化亚单位]、PRKAR1A[蛋白激酶，cAMP-依赖性，调控，类型I，α(组织特异性消失基因1)]、PRKAR1B[蛋白激酶，cAMP-依赖性，调控，类型I，β]、PRKAR2A[蛋白激酶，cAMP-依赖性，调控，类型II，α]、PRKAR2B[蛋白激酶，cAMP-依赖性，调控，类型II，β]、PRKCA[蛋白激酶C，α]、PRKCB[蛋白激酶C，β]、PRKCD[蛋白激酶C，δ]、PRKCE[蛋白激酶C，ε]、PRKCG[蛋白激酶C，γ]、PRKCH[蛋白激酶C，η]、PRKCI[蛋白激酶C，ι]、PRKCQ[蛋白激酶C，θ]、PRKCZ[蛋白激酶C，ζ]、PRKD1[蛋白激酶D1]、PRKDC[蛋白激酶，DNA-激活，催化多肽]、PRKG1[蛋白激酶，cGMP-依赖性，类型I]、PRL[催乳激素]、PRLR[催乳激素受体]、PRMT1[蛋白质精氨酸甲基转移酶1]、PRNP[朊病毒蛋白质]、PROC[蛋白质C(凝血因子抑制因子Va和VIIIa)]、PROCR[蛋白质C受体，内皮(EPCR)]、PRODH[脯氨酸脱氢酶(氧化酶)1]、PROK1[前动力蛋白1]、PROK2[前动力蛋白2]、PROM1[凸素1]、PROS1[蛋白质S(α)]、PRPF40A[PRP40前-mRNA加工因子40同源物A(酿酒酵母)]、PRPF40B[PRP40前-mRNA加工因子40同源物B(酿酒酵母)]、PRPH[外周]、PRPH2[外周2(视网膜退化，缓慢)]、PRPS 1[磷酸核糖基焦磷酸合成酶1]、PRRG4[富脯氨酸(G-羧基谷氨酸)4(跨膜)]、PRSS8[蛋白酶，丝氨酸，8]、PRTN3[蛋白酶3]、PRX[表胶质蛋白]、PSAP[鞘脂激活蛋白原]、PSEN1[早老素1]、PSEN2[早老素2(阿兹海默病4)]、PSG1[妊娠特异性β-1-糖蛋白1]、PSIP1[PC4和SFRS1结合蛋白1]、PSMA5[蛋白酶体(蛋白酶体，巨蛋白因子)亚单位，α类型，5]、PSMA6[蛋白酶体(蛋白酶体，巨蛋白因子)亚单位，α类型，6]、PSMB8[蛋白酶体(蛋白酶体，巨蛋白因子)亚单位，β类型，8(大多功能肽酶7)]、PSMB9[蛋白酶体(蛋白酶体，巨蛋白因子)亚单位，β类型，9(大多功能肽酶2)]、PSMC1[蛋白酶体(蛋白酶体，巨蛋白因子)26S亚单位，ATP酶，1]、PSMC4[蛋白酶体(蛋白酶体，巨蛋白因子)26S亚单位，ATP酶，4]、PSMD9[蛋白酶体(蛋白酶体，巨蛋白因子)26S亚单位，非ATP酶，9]、PSME1[蛋白酶体(蛋白酶体，巨蛋白因子)激活因子亚单位1(PA28α)]、PSME2[蛋白酶体(蛋白酶体，巨蛋白因子)激活因子亚单位2(PA28β)]、PSMG1[蛋白酶体(蛋白酶体，巨蛋白因子)装配伴侣蛋白1]、PSPH[磷酸丝氨酸磷酸酶]、PSPN[persephin]、PSTPIP1[脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶结合蛋白1]、PTAFR[血小板-活化因子受体]、PTCH1[斑纹基因同源物1(果蝇)]、PTCH2[斑纹基因同源物2(果蝇)]、PTEN[磷酸酶和张力蛋白同源物]、PTF1A[胰腺特异性转录因子，1]、PTGER1[前列腺素E受体1(亚型EP1)，42kDa]、PTGER2[前列腺素E受体2(亚型EP2)，53kDa]、PTGER3[前列腺素E受体3(亚型EP3)]、PTGER4[前列腺素E受体4(亚型EP4)]、PTGES[前列腺素E合成酶]、PTGES2[前列腺素E合成酶2]、PTGIR[前列腺素I2(前列环蛋白)受体(IP)]、PTGS1[前列腺素-内过氧化物合成酶1(前列腺素G/H合成酶和环氧酶)]、PTGS2[前列腺素-内过氧化物合成酶2(前列腺素G/H合成酶和环氧酶)]、PTH[甲状旁腺素]、PTH1R[甲状旁腺素1受体]、PTHLH[甲状旁腺素样激素]、PTK2[PTK2蛋白质酪氨酸激酶2]、PTK2B[PTK2B蛋白质酪氨酸激酶2β]、PTK7[PTK7蛋白质酪氨酸激酶7]、PTN[多效蛋白]、PTPN1[蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型1]、PTPN11[蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型11]、PTPN13[蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型13(APO-1/CD95(Fas)相关磷酸酶)]、PTPN18[蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型18(大脑衍生)]、PTPN2[蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型2]、PTPN22[蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型22(淋巴)]、PTPN6[蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型6]、PTPN7[蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型7]、PTPRA[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，]、PTPRB[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，B]、PTPRC[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，C]、PTPRD[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，D]、PTPRE[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，E]、PTPRF[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，F]、PTPRJ[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，J]、PTPRK[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，K]、PTPRM[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，M]、PTPRO[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，O]、PTPRS[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，S]、PTPRT[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，T]、PTPRU[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，U]、PTPRZ1[蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体-类型，Z多肽1]、PTS[6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶]、PTTG1[垂体肿瘤-转化1]、PVR[脊髓灰质炎病毒受体]、PVRL1[脊髓灰质炎病毒受体相关1(疱疹病毒进入介体C)]、PWP2[PWP2周期性色氨酸蛋白质同源物(酵母)]、PXN[桩蛋白]、PYCARD[含有PYD和CARD域]、PYGB[磷酸化酶，糖原；脑]、PYGM[磷酸化酶，糖原，肌肉]、PYY[肽YY]、QDPR[醌型二氢蝶啶还原酶]、QKI[震动同源物，KH域RNA结合(小鼠)]、RAB11A[RAB11A，成员RAS癌基因家族]、RAB11FIP5[RAB11家族结合蛋白5(类I)]、RAB39B[RAB39B，成员RAS癌基因家族]、RAB3A[RAB3A，成员RAS癌基因家族]、RAB4A[RAB4A，成员RAS癌基因家族]、RAB5A[RAB5A，成员RAS癌基因家族]、RAB8A[RAB8A，成员RAS癌基因家族]、RAB9A[RAB9A，成员RAS癌基因家族]、RABEP1[rabaptin，RABGTP酶结合效应因子蛋白质1]、RABGEF1[RAB鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)1]、RAC1[ras相关C3肉毒菌毒素底物1(rho家族，小GTP结合蛋白Rac1)]、RAC2[ras相关C3肉毒菌毒素底物2(rho家族，小GTP结合蛋白Rac2)]、RAC3[ras相关C3肉毒菌毒素底物3(rho家族，小GTP结合蛋白Rac3)]、RAD51[RAD51同源物(RecA同源物，大肠杆菌)(酿酒酵母)]、RAF1[v-raf-1鼠科白血病病毒癌基因同源物1]、RAG1[重组活化基因1]、RAG2[重组活化基因2]、RAGE[肾瘤抗原]、RALA[v-RAL猿白血病病毒癌基因同源物A(ras相关)]、RALBP1[ralA结合蛋白1]、RALGAPA2[Ral GTP酶活化蛋白质，α亚单位2(催化)]、RALGAPB[Ral GTP酶活化蛋白质，β亚单位(非催化)]、RALGDS[ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子]、RAN[RAN，成员RAS癌基因家族]、RAP1A[RAP1A，RAS癌基因家族成员]、RAP1B[RAP1B，RAS癌基因家族成员]、RAP1GAP[RAP1GTP酶活化蛋白质]、RAPGEF3[Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)3]、RAPGEF4[Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)4]、RAPH1[Ras关联(RalGDS/AF-6)和普列克底物蛋白同源性域1]、RAPSN[突触受体缔合蛋白]、RARA[维甲酸受体，α]、RARB[维甲酸受体，β]、RARG[维甲酸受体，γ]、RARS[精氨酰-tRNA合成酶]、RASA1[RAS p21蛋白质激活因子(GTP酶激活蛋白质)1]、RASA2[RAS p21蛋白质激活因子2]、RASGRF1[Ras蛋白质-特异性鸟嘌呤核苷酸-释放因子1]、RASGRP1[RAS脒基释放蛋白质1(钙和DAG-调控)]、RASSF1[Ras关联(RalGDS/AF-6)域家族成员1]、RASSF5[Ras关联(RalGDS/AF-6)域家族成员5]、RB1[视网膜母细胞瘤1]、RBBP4[视网膜母细胞瘤结合蛋白4]、RBM11[RNA结合基序蛋白质11]、RBM4[RNA结合基序蛋白质4]、RBM45[RNA结合基序蛋白质45]、RBP4[视黄醇结合蛋白4，血浆]、RBPJ[免疫球蛋白κJ区域的重组信号结合蛋白]、RCAN1[钙调磷酸酶调控因子1]、RCAN2[钙调磷酸酶调控因子2]、RCAN3[RCAN家族成员3]、RCOR1[REST协阻抑因子1]、RDX[根蛋白]、REEP3[受体辅助蛋白质3]、REG1A[再生胰岛-衍生1α]、RELA[v-rel网状内皮细胞过多症病毒癌基因同源物A(鸟类)]、RELN[络丝蛋白]、REN[肾素]、REPIN1[复制启动因子1]、REST[RE1-沉默转录因子]、RET[ret原-癌基因]、RETN[抗性蛋白]、RFC1[复制因子C(激活因子1)1，145kDa]、RFC2[复制因子C(激活因子1)2，40kDa]、RFX1[调控因子X，1(影响HLA类II表达)]、RGMA[RGM域家族，成员A]、RGMB[RGM域家族，成员B]、RGS3[G蛋白信号转导调控因子3]、RHD[Rh血型，D抗原]、RHEB[Ras同源物富集于脑]、RHO[视紫红质]、RHOA[ras同源物基因家族，成员A]、RHOB[ras同源物基因家族，成员B]、RHOC[ras同源物基因家族，成员C]、RHOD[ras同源物基因家族，成员D]、RHOG[ras同源物基因家族，成员G(rhoG)]、RHOH[ras同源物基因家族，成员H]、RICTOR[MTOR的RPTOR无关同伴，复合体2]、RIMS3[调控突触膜胞吐3]、RIPK1[受体(TNFRSF)结合丝氨酸-苏氨酸激酶1]、RIPK2[受体结合丝氨酸-苏氨酸激酶2]、RNASE1[核糖核酸酶，RNA酶A家族，1(胰腺)]、RNASE3[核糖核酸酶，RNA酶A家族，3(嗜伊红粒细胞阳离子蛋白质)]、RNASEL[核糖核酸酶L(2′[5′-寡异腺苷酸合成酶-依赖性)]、RND1[Rho家族GTP酶1]、RND2[Rho家族GTP酶2]、RND3[Rho家族GTP酶3]、RNF123[环指蛋白质123]、RNF128[环指蛋白质128]、RNF13[环指蛋白质13]、RNF135[环指蛋白质135]、RNF2[环指蛋白质2]、RNF6[环指蛋白质(C3H2C3类型)6]、RNH1[核糖核酸酶/血管生成蛋白抑制因子1]、RNPC3[含有RNA结合区域(RNP1，RRM)3]、ROBO1[迂回蛋白，轴突引导受体，同源物1(果蝇)]、ROBO2[迂回蛋白，轴突引导受体，同源物2(果蝇)]、ROBO3[迂回蛋白，轴突引导受体，同源物3(果蝇)]、ROBO4[迂回蛋白同源物4，神奇迂回蛋白(果蝇)]、ROCK1[Rho相关，含有卷曲螺旋的蛋白激酶1]、ROCK2[Rho相关，含有卷曲螺旋的蛋白激酶2]、RPGR[视网膜色素变性GTP酶调控因子]、RPGRIP1[视网膜色素变性GTP酶调控因子结合蛋白1]、RPGRIP1L[RPGRIP1样]、RPL10[核糖体蛋白L10]、RPL24[核糖体蛋白L24]、RPL5[核糖体蛋白L5]、RPL7A[核糖体蛋白L7a]、RPLP0[核糖体蛋白，大，P0]、RPS17[核糖体蛋白S17]、RPS17P3[核糖体蛋白S17假基因3]、RPS19[核糖体蛋白S19]、RPS27A[核糖体蛋白S27a]、RPS6[核糖体蛋白S6]、RPS6KA1[核糖体蛋白S6激酶，90kDa，多肽1]、RPS6KA3[核糖体蛋白S6激酶，90kDa，多肽3]、RPS6KA6[核糖体蛋白S6激酶，90kDa，多肽6]、RPS6KB1[核糖体蛋白S6激酶，70kDa，多肽1]、RRAS[相关RAS病毒(r-ras)癌基因同源物]、RRAS2[相关RAS病毒(r-ras)癌基因同源物2]、RRBP1[核糖体结合蛋白1同源物180kDa(犬)]、RRM1[核苷酸还原酶M1]、RRM2[核苷酸还原酶M2]、RRM2B[核苷酸还原酶M2B(TP53可诱导)]、RTN4[网状蛋白4]、RTN4R[网状蛋白4受体]、RUFY3[含有RUN和FYVE域3]、RUNX1[侏儒相关转录因子1]、RUNX1T1[侏儒相关转录因子1；易位，1(周期蛋白D相关)]、RUNX2[侏儒相关转录因子2]、RUNX3[侏儒相关转录因子3]、RUVBL2[RuvB样2(大肠杆菌)]、RXRA[类视黄醇X受体，α]、RYK[RYK受体样酪氨酸激酶]、RYR2[兰尼碱受体2(心脏)]、RYR3[兰尼碱受体3]、S100A1[S100钙结合蛋白A1]、S100A10[S100钙结合蛋白A10]、S100A12[S100钙结合蛋白A12]、S100A2[S100钙结合蛋白A2]、S100A4[S100钙结合蛋白A4]、S100A6[S100钙结合蛋白A6]、S100A7[S100钙结合蛋白A7]、S100A8[S100钙结合蛋白A8]、S100A9[S100钙结合蛋白A9]、S100B[S100钙结合蛋白B]、SAA4[血清淀粉样A4，结构]、SACS[痉挛共济失调Charlevoix-Saguenay(sacsin)]、SAFB[支架连接因子B]、SAG[S-抗原；视网膜和松果腺(抑制蛋白)]、SAMHD1[SAM域和HD域1]、SATB2[SATB同源框2]、SBDS[Shwachman-Bodian-Diamond综合征]、SCARB1[清除因子受体类B，成员1]、SCD[硬脂酰-辅酶A脱饱和酶(δ-9-脱饱和酶)]、SCD5[硬脂酰-辅酶A脱饱和酶5]、SCG2[分泌粒蛋白II]、SCG5[分泌粒蛋白V(7B2蛋白质)]、SCGB1A1[分泌球蛋白，家族1A，成员1(子宫珠蛋白)]、SCN11A[钠通道，电压门控，类型XI，α亚单位]、SCN1A[钠通道，电压门控，类型I，α亚单位]、SCN2A[钠通道，电压门控，类型II，α亚单位]、SCN3A[钠通道，电压门控，类型III，α亚单位]、SCN5A[钠通道，电压门控，类型V，α亚单位]、SCN7A[钠通道，电压门控，类型VII，α]、SCNN1B[钠通道，非电压-门控1，β]、SCNN1G[钠通道，非电压-门控1，γ]、SCP2[固醇载体蛋白质2]、SCT[分泌素]、SCTR[分泌素受体]、SCUBE1[信号肽，CUB域，EGF样1]、SDC2[多配体聚糖2]、SDC3[多配体聚糖3]、SDCBP[多配体聚糖结合蛋白(同线蛋白)]、SDHB[脱氢酶，亚单位B，铁硫(Ip)]、SDHD[脱氢酶，亚单位D，膜内在蛋白质]、SDS[丝氨酸脱水酶]、SEC14L2[SEC14-2(酿酒酵母)]、SELE[选择素E]、[选择素L]、SELP[选择素P(140kDa，抗原CD62)]、SELPLG[选择素P配体]、SEMA3A[sema域，免疫球蛋白域(Ig)，短碱性域，分泌，(臂板蛋白)3A]、SEMA3B[sema域，免疫球蛋白域(Ig)，短碱性域，分泌，(臂板蛋白)3B]、SEMA3C[sema域，免疫球蛋白域(Ig)，短碱性域，分泌，(臂板蛋白)3C]、SEMA3D[sema域，免疫球蛋白域(Ig)，短碱性域，分泌，(臂板蛋白)3D]、SEMA3E[sema域，免疫球蛋白域(Ig)，短碱性域，分泌，(臂板蛋白)3E]、SEMA3F[sema域，免疫球蛋白域(Ig)，短碱性域，分泌，(臂板蛋白)3F]、SEMA3G[sema域，免疫球蛋白域(Ig)，短碱性域，分泌，(臂板蛋白)3G]、SEMA4A[sema域，免疫球蛋白域(Ig)，跨膜域(TM)和短细胞质域，(臂板蛋白)4A]、SEMA4B[sema域，免疫球蛋白域(Ig)，跨膜域(TM)和短细胞质域，(臂板蛋白)4B]、SEMA4C[sema域，免疫球蛋白域(Ig)，跨膜域(TM)和短细胞质域，(臂板蛋白)4C]、SEMA4D[sema域，免疫球蛋白域(Ig)，跨膜域(TM)和短细胞质域，(臂板蛋白)4D]、SEMA4F[sema域，免疫球蛋白域(Ig)，跨膜域(TM)和短细胞质域，(臂板蛋白)4F]、SEMA4G[sema域，免疫球蛋白域(Ig)，跨膜域(TM)和短细胞质域，(臂板蛋白)4G]、SEMA5A[sema域，七血小板反应蛋白重复(类型1和类型1样)，跨膜域(TM)和短细胞质域，(臂板蛋白)5A]、SEMA5B[sema域，七血小板反应蛋白重复(类型1和类型1样)，跨膜域(TM)和短细胞质域，(臂板蛋白)5B]、SEMA6A[sema域，跨膜域(TM)，和细胞质域，(臂板蛋白)6A]、SEMA6B[sema域，跨膜域(TM)，和细胞质域，(臂板蛋白)6B]、SEMA6C[sema域，跨膜域(TM)，和细胞质域，(臂板蛋白)6C]、SEMA6D[sema域，跨膜域(TM)，和细胞质域，(臂板蛋白)6D]、SEMA7A[臂板蛋白7A，GPI膜锚定(John Milton Hagen血型)]、SEPP1[硒蛋白P，血浆，1]、SEPT2[胞裂蛋白2]、SEPT4[胞裂蛋白4]、SEPT5[胞裂蛋白5]、SEPT6[胞裂蛋白6]、SEPT7[胞裂蛋白7]、SEPT9[胞裂蛋白9]、SERPINA1[丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝A(α-1抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)，成员1]、SERPINA3[丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝A(α-1抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)，成员3]、SERPINA7[丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝A(α-1抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)，成员7]、SERPINB1[丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝B(卵白蛋白)，成员1]、SERPINB2[丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝B(卵白蛋白)，成员2]、SERPINB6[丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝B(卵白蛋白)，成员6]、SERPINC1[丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝C(抗凝血酶)，成员1]、SERPINE1[丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝E(微管连接蛋白，纤溶酶原激活物抑制因子类型1)，成员1]、SERPINE2[丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝E(微管连接蛋白，纤溶酶原激活物抑制因子类型1)，成员2]、SERPINF1[丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝F(α-2抗纤溶酶，色素上皮衍生因子)，成员1]、SERPINH1[丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝H(热休克蛋白质47)，成员1，(胶原结合蛋白1)]、SERPINI1[丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子，进化枝I(神经丝抑蛋白)，成员1]、SET[SET核癌基因]、SETX[senataxin]、SEZ6L2[发作性脑病相关6同源物(小鼠)样2]、SFPQ[剪接因子富脯氨酸/谷氨酰胺-(多嘧啶序列结合蛋白相关)]、SFRP1[分泌卷曲相关蛋白质1]、SFRP4[分泌卷曲相关蛋白质4]、SFRS15[剪接因子，富精氨酸/丝氨酸-15]、SFTPA1[表面活性剂蛋白A1]、SFTPB[表面活性剂蛋白B]、SFTPC[表面活性剂蛋白C]、SGCB[肌糖，β(43kDa肌营养不良蛋白相关糖蛋白)]、SGCE[肌糖，ε]、SGK1[血清/糖皮质激素调控激酶1]、SH2B1[SH2B衔接因子蛋白质1]、SH2B3[SH2B衔接因子蛋白质3]、SH2D1A[含有SH2域1A]、SH3BGR[SH3域结合富谷胺酸-蛋白质]、SH3BGRL[SH3域结合富谷胺酸-蛋白质样]、SH3BP1[SH3-域结合蛋白1]、SH3GL1P2[SH3-域GRB2样1假基因2]、SH3GL3[SH3-域GRB2样3]、SH3KBP1[SH3-域激酶结合蛋白1]、SH3PXD2A[SH3和PX域2A]、SHANK1[SH3和多样锚蛋白重复域1]、SHANK2[SH3和多样锚蛋白重复域2]、SHANK3[SH3和多样锚蛋白重复域3]、SHBG[性激素结合球蛋白]、SHC1[SHC(Src同源性2域含有)转化蛋白质1]、SHC3[SHC(含有Src同源性2域)转化蛋白质3]、SHH[音猬因子同源物(果蝇)]、SHOC2[透明同源物的soc-2抑制因子(秀丽隐杆线虫)]、SI[蔗糖酶-异麦芽糖酶(α-葡萄糖苷酶)]、SIAH1[七失神同系物1(果蝇)]、SIAH2[七失神同系物2(果蝇)]、SIGMAR1[σ非-阿片样物质细胞内受体1]、SILV[银色同源物(小鼠)]、SIM1[单意同源物1(果蝇)]、SIM2[单意同源物2(果蝇)]、SIP1[运动神经元存活蛋白结合蛋白1]、SIRPA[信号调控蛋白质α]、SIRT1[沉默调节蛋白(沉默交配型信息调控2同源物)1(酿酒酵母)]、SIRT4[沉默调节蛋白(沉默交配型信息调控2同源物)4(酿酒酵母)]、SIRT6[沉默调节蛋白(沉默交配型信息调控2同源物)6(酿酒酵母)]、SIX5[SIX同源框5]、SKI[v-ski肉瘤病毒癌基因同源物(鸟类)]、SKP2[S-相激酶相关蛋白质2(p45)]、SLAMF6[SLAM家族成员6]、SLC10A1[溶质载体家族10(钠/胆酸协同转运蛋白家族)，成员1]、SLC11A2[溶质载体家族11(质子-偶联二价金属离子转运蛋白)，成员2]、SLC12A1[溶质载体家族12(钠/钾/氯化物转运蛋白)，成员1]、SLC12A2[溶质载体家族12(钠/钾/氯化物转运蛋白)，成员2]、SLC12A3[溶质载体家族12(钠/氯化物转运蛋白)，成员3]、SLC12A5[溶质载体家族12(钾/氯化物转运蛋白)，成员5]、SLC12A6[溶质载体家族12(钾/氯化物转运蛋白)，成员6]、SLC13A1[溶质载体家族13(钠/硫酸协同运输蛋白)，成员1]、SLC15A1[溶质载体家族15(寡肽转运蛋白)，成员1]、SLC16A2[溶质载体家族16，成员2(一元羧酸转运蛋白8)]、SLC17A5[溶质载体家族17(阴离子/糖转运蛋白)，成员5]、SLC17A7[溶质载体家族17(钠-依赖性无机磷酸协同转运蛋白)，成员7]、SLC18A2[溶质载体家族18(小泡单胺)，成员2]、SLC18A3[溶质载体家族18(小泡乙酰胆碱)，成员3]、SLC19A1[溶质载体家族19(叶酸转运蛋白)，成员1]、SLC19A2[溶质载体家族19(硫胺转运蛋白)，成员2]、SLC1A1[溶质载体家族1(神经元/上皮高亲和力谷氨酸转运蛋白，系统XAG)，成员1]、SLC1A2[溶质载体家族1(神经胶质高亲和力谷氨酸转运蛋白)，成员2]、SLC1A3[溶质载体家族1(神经胶质高亲和力谷氨酸转运蛋白)，成员3]、SLC22A2[溶质载体家族22(有机阳离子转运蛋白)，成员2]、SLC25A12[溶质载体家族25(线粒体载体，Aralar)，成员12]、SLC25A13[溶质载体家族25，成员13(维生素P)]、SLC25A20[溶质载体家族25(肉碱/酰基肉碱转位酶)，成员20]、SLC25A3[溶质载体家族25(线粒体载体；磷酸载体)，成员3]、SLC26A3[溶质载体家族26，成员3]、SLC27A1[溶质载体家族27(脂肪酸转运蛋白)，成员1]、SLC29A1[溶质载体家族29(核苷转运蛋白)，成员1]、SLC2A1[溶质载体家族2(易化葡萄糖转运蛋白)，成员1]、SLC2A13[溶质载体家族2(易化葡萄糖转运蛋白)，成员13]、SLC2A2[溶质载体家族2(易化葡萄糖转运蛋白)，成员2]、SLC2A3[溶质载体家族2(易化葡萄糖转运蛋白)，成员3]、SLC2A4[溶质载体家族2(易化葡萄糖转运蛋白)，成员4]、SLC30A3[溶质载体家族30(锌转运蛋白)，成员3]、SLC30A4[溶质载体家族30(锌转运蛋白)，成员4]、SLC30A8[溶质载体家族30(锌转运蛋白)，成员8]、SLC31A1[溶质载体家族31(铜转运蛋白)，成员1]、SLC32A1[溶质载体家族32(GABA小泡转运蛋白)，成员1]、SLC34A1[溶质载体家族34(磷酸钠)，成员1]、SLC38A3[溶质载体家族38，成员3]、SLC39A2[溶质载体家族39(锌转运蛋白)，成员2]、SLC39A3[溶质载体家族39(锌转运蛋白)，成员3]、SLC40A1[溶质载体家族40(铁-调控转运蛋白)，成员1]、SLC4A11[溶质载体家族4，硼酸钠转运蛋白，成员11]、SLC5A3[溶质载体家族5(钠/肌肉-肌醇协同转运蛋白)，成员3]、SLC5A8[溶质载体家族5(碘化物转运蛋白)，成员8]、SLC6A1[溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，GABA)，成员1]、SLC6A14[溶质载体家族6(氨基酸转运蛋白)，成员14]、SLC6A2[溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，去甲肾上腺素)，成员2]、SLC6A3[溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，多巴胺)，成员3]、SLC6A4[溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，5)，成员4]、SLC6A8[溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，肌酸)，成员8]、SLC7A14[溶质载体家族7(阳离子氨基酸转运蛋白，y+系统)，成员14]、SLC7A5[溶质载体家族7(阳离子氨基酸转运蛋白，y+系统)，成员5]、SLC9A2[溶质载体家族9(钠/氢交换蛋白)，成员2]、SLC9A3[溶质载体家族9(钠/氢交换蛋白)，成员3]、SLC9A3R1[溶质载体家族9(钠/氢交换蛋白)，成员3调控因子1]、SLC9A3R2[溶质载体家族9(钠/氢交换蛋白)，成员3调控因子2]、SLC9A6[溶质载体家族9(钠/氢交换蛋白)，成员6]、SLIT1[slit同系物1(果蝇)]、SLIT2[slit同系物2(果蝇)]、SLIT3[slit同系物3(果蝇)]、SLITRK1[SLIT和NTRK样家族，成员1]、SLN[肌脂蛋白]、SLPI[分泌白细胞肽酶抑制因子]、SMAD1[SMAD家族成员1]、SMAD2[SMAD家族成员2]、SMAD3[SMAD家族成员3]、SMAD4[SMAD家族成员4]、SMAD6[SMAD家族成员6]、SMAD7[SMAD家族成员7]、SMARCA1[SWI/SNF相关，基质相关，染色质的肌动蛋白依赖性调控因子，亚家族a，成员1]、SMARCA2[SWI/SNF相关，基质相关，染色质的肌动蛋白依赖性调控因子，亚家族a，成员2]、SMARCA4[SWI/SNF相关，基质相关，染色质的肌动蛋白依赖性调控因子，亚家族a，成员4]、SMARCA5[SWI/SNF相关，基质相关，染色质的肌动蛋白依赖性调控因子，亚家族a，成员5]、SMARCB1[SWI/SNF相关，基质相关，染色质的肌动蛋白依赖性调控因子，亚家族b，成员1]、SMARCC1[SWI/SNF相关，基质相关，染色质的肌动蛋白依赖性调控因子，亚家族c，成员1]、SMARCC2[SWI/SNF相关，基质相关，染色质的肌动蛋白依赖性调控因子，亚家族c，成员2]、SMARCD1[SWI/SNF相关，基质相关，染色质的肌动蛋白依赖性调控因子，亚家族d，成员1]、SMARCD3[SWI/SNF相关，基质相关，染色质的肌动蛋白依赖性调控因子，亚家族d，成员3]、SMARCE1[SWI/SNF相关，基质相关，染色质的肌动蛋白依赖性调控因子，亚家族e，成员1]、SMG1[SMG1同源物，磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(秀丽隐杆线虫)]、SMN1[运动神经元生存蛋白1，端粒]、SMO[平滑同源物(果蝇)]、SMPD1[鞘磷脂磷酸二酯酶1，酸溶酶体]、SMS[精胺合成酶]、SNAI2[蜗牛同源物2(果蝇)]、SNAP25[突触小体相关蛋白质，25kDa]、SNCA[突触核蛋白，α(非A4组分淀粉样前体)]、SNCAIP[突触核蛋白，α结合蛋白]、SNCB[突触核蛋白，β]、SNCG[突触核蛋白，γ(乳腺癌-特异性蛋白质1)]、SNRPA[核内小核糖核蛋白质多肽A]、SNRPN[核内小核糖核蛋白质多肽N]、SNTG2[互生蛋白，γ2]、SNURF[SNRPN上游阅读框架]、SOAT1[固醇O-酰基转移酶1]、SOCS 1[细胞因子信号转导抑制因子1]、SOCS3[细胞因子信号转导抑制因子3]、SOD1[过氧化物歧化酶1，可溶]、SOD2[过氧化物歧化酶2，线粒体]、SORBS3[含有山梨糖和SH3域3]、SORL1[拣蛋白相关受体，L(DLR类)含有A重复]、SORT1[拣蛋白1]、SOS1[非七激酶子同源物1(果蝇)]、SOS2[非七激酶子同源物2(果蝇)]、SOSTDC1[含有硬化蛋白域1]、SOX1[SRY(性别决定区Y)-框1]、SOX10[SRY(性别决定区Y)-框10]、SOX18[SRY(性别决定区Y)-框18]、SOX2[SRY(性别决定区Y)-框2]、SOX3[SRY(性别决定区Y)-框3]、SOX9[SRY(性别决定区Y)-框9]、SP1[Sp1转录因子]、SP3[Sp3转录因子]、SPANXB1[SPANX家族，成员B1]、SPANXC[SPANX家族，成员C]、SPARC[分泌蛋白质，酸性，富半胱氨酸(骨粘连蛋白)]、SPARCL1[SPARC样1(胶蛋白)]、SPAST[痉挛蛋白]、SPHK1[鞘氨醇激酶1]、SPINK1[丝氨酸肽酶抑制因子，Kazal类型1]、SPINT2[丝氨酸肽酶抑制因子，Kunitz类型，2]、SPN[涎福林]、SPNS2[spinster同源物2(果蝇)]、SPON2[脊椎蛋白2，细胞外基质蛋白质]、SPP1[分泌磷蛋白1]、SPRED2[萌芽相关，含有EVH1域2]、SPRY2[萌芽同源物2(果蝇)]、SPTA1[血影蛋白，α，红细胞1(椭圆形红细胞增多症2)]、SPTAN1[血影蛋白，α，非-红细胞1(α-胞衬蛋白)]、SPTB[血影蛋白，β，红细胞]、SPTBN1[血影蛋白，β，非-红细胞1]、SRC[v-src肉瘤(Schmidt-Ruppin-2)病毒癌基因同源物(鸟类)]、SRCRB4D[含有清除因子受体富半胱氨酸域，组B(4域)]、SRD5A1[类固醇-5-α-还原酶，α多肽1(3-氧代-5α-类固醇δ4-脱氢酶α1)]、SREBF1[固醇调控元件结合转录因子1]、SREBF2[固醇调控元件结合转录因子2]、SRF[血清响应因子(c-fos血清敏感元件结合转录因子)]、SRGAP1[SLIT-ROBORho GTP酶激活蛋白质1]、SRGAP2[SLIT-ROBO Rho GTP酶激活蛋白质2]、SRGAP3[SLIT-ROBO Rho GTP酶激活蛋白质3]、SRPX[含有寿司-重复序列蛋白质，X-连锁]、SRY[性别决定区Y]、SSB[Sjogren综合征抗原B(自身抗原La)]、SSH1[slingshot同源物1(果蝇)]、SSRP1[结构特异性识别蛋白质1]、SST[生长抑制素]、SSTR1[生长抑制素受体1]、SSTR2[生长抑制素受体2]、SSTR3[生长抑制素受体3]、SSTR4[生长抑制素受体4]、SSTR5[生长抑制素受体5]、ST13[抑制致瘤性13(结肠癌)(Hsp70结合蛋白)]、ST14[抑制致瘤性14(结肠癌)]、ST6GAL1[ST6β-半乳糖胺α-2[6-唾液酸转移酶1]、ST7[抑制致瘤性7]、STAG2[基质抗原2]、STAG3[基质抗原3]、STAR[类固醇急性调控蛋白质]、STAT1[信号转导和转录活化因子1，91kDa]、STAT2[信号转导和转录活化因子2，113kDa]、STAT3[信号转导和转录活化因子3(急性期响应因子)]、STAT4[信号转导和转录活化因子4]、STAT5A[信号转导和转录活化因子5A]、STAT5B[信号转导和转录活化因子5B]、STAT6[信号转导和转录活化因子6，白细胞介素-4引导]、STATH[富酪蛋白]、STC1[锡钙蛋白1]、STIL[SCL/TAL1干扰基因座]，STIM1[基质相互作用分子1]、STK11[丝氨酸/苏氨酸激酶11]、STK24[丝氨酸/苏氨酸激酶24(STE20同源物，酵母)]、STK36[丝氨酸/苏氨酸激酶36，融合同源物(果蝇)]、STK38[丝氨酸/苏氨酸激酶38]、STK38L[丝氨酸/苏氨酸激酶38样]、STK39[丝氨酸苏氨酸激酶39(STE20/SPS1同源物，酵母)]、STMN1[微管解聚蛋白1]、STMN2[微管解聚蛋白样2]、STMN3[微管解聚蛋白样3]、STMN4[微管解聚蛋白样4]、STOML1[口腔蛋白(EPB72)样1]、STS[类固醇硫酸酯酶(微粒体)，同功酶S]、STUB1[含有STIP1同源性和U-框的蛋白质1]、STX1A[突触融合蛋白1A(脑)]、STX3[突触融合蛋白3]、STYX[丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸结合蛋白]、SUFU[融合同源物抑制因子(果蝇)]、SULT2A1[磺基转移酶家族，细胞质，2A，脱氢表雄酮(DHEA)-优选，成员1]、SUMO1[mif二3同源物SMT3抑制因子1(酿酒酵母)]、SUMO3[mif二3同源物SMT3抑制因子3(酿酒酵母)]、SUN1[含有Sad1和UNC84域1]、SUN2[含有Sad1和UNC84域2]、SUPT16H[Ty16同源物抑制因子(酿酒酵母)]、SUZ12P[zeste12同源物假基因抑制因子]、SV2A[突触膜泡糖蛋白2A]、SYK[脾酪氨酸激酶]、SYN1[突触蛋白I]、SYN2[突触蛋白II]、SYN3[突触蛋白III]、SYNGAP1[突触Ras GTP酶激活蛋白质1同源物(大鼠)]、SYNJ1[突触伸蛋白1]、SYNPO2[突触极蛋白2]、SYP[突触泡蛋白]、SYT1[突触结合蛋白I]、TAC1[速激肽，前体1]、TAC3[速激肽3]、TACR1[速激肽受体1]、TAF1[TAF1RNA聚合酶II，TATA框结合蛋白(TBP)相关因子，250kDa]、TAF6[TAF6RNA聚合酶II，TATA框结合蛋白(TBP)相关因子，80kDa]、TAGAP[T-细胞激活RhoGTP酶激活蛋白质]、TAGLN[胶转蛋白]、TAGLN3[胶转蛋白3]、TAOK2[TAO激酶2]、TAP1[转运蛋白1，ATP结合盒，亚家族B(MDR/TAP)]、TAP2[转运蛋白2，ATP结合盒，亚家族B(MDR/TAP)]、TAPBP[TAP结合蛋白(甲巯蛋白)]、TARDBP[TAR DNA结合蛋白]、TARP[TCRγ交替阅读框架蛋白质]、TAS2R1[味觉受体，类型2，成员1]、TAT[酪氨酸转氨酶]、TBC1D4[TBC1域家族，成员4]、TBCB[微管蛋白折叠辅因子B]、TBCD[微管蛋白折叠辅因子D]、TBCE[微管蛋白折叠辅因子E]、TBL1Y[转导素(β)样1，Y-连锁]、TBL2[转导素(β)样2]、TBP[TATA框结合蛋白]、TBPL2[TATA框结合蛋白样2]、TBR1[T-框，脑，1]、TBX1[T框1]、TBX21[T-框21]、TBXA2R[凝血烷A2受体]、TBXAS1[凝血烷A合成酶1(血小板)]、TCEB3[转录延伸因子B(SIII)，多肽3(110kDa，延伸因子A)]、TCF12[转录因子12]、TCF19[转录因子19]、TCF4[转录因子4]、TCF7[转录因子7(T-细胞特异性，HMG-框)]、TCF7L2[转录因子7样2(T-细胞特异性，HMG-框)]、TCHH[毛透明蛋白]、TCN1[钴胺传递蛋白I(维生素b12结合蛋白，R结合因子家族)]、TCN2[钴胺传递蛋白II；巨红细胞贫血]、TCP1[t-复合体1]、TDO2[色氨酸2[3-双加氧酶]、TDRD3[含有tudor域3]、TEAD2[TEA域家族成员2]、TEAD4[TEA域家族成员4]、TEK[TEK酪氨酸激酶，内皮]、TERF1[端粒重复序列结合因子(NIMA结合)1]、TERF2[端粒重复序列结合因子2]、TERT[端粒酶逆转录酶]、TET2[tet癌基因家族成员2]、TF[运铁蛋白]、TFAM[转录因子A，线粒体]、TFAP2A[转录因子AP-2α(激活增强子结合蛋白2α)]、TFCP2[转录因子CP2]、TFF1[三叶因子1]、TFF2[三叶因子2]、TFF3[三叶因子3(肠)]、TFPI[组织因子途径抑制因子(脂蛋白相关凝血抑制因子)]、TFPI2[组织因子途径抑制因子2]、TFRC[运铁蛋白受体(p90，CD71)]、TG[甲状腺球蛋白]、TGFA[转化生长因子，α]、TGFB1[转化生长因子，β1]、TGFB1I1[转化生长因子β1引导转录物1]、TGFB2[转化生长因子，β2]、TGFB3[转化生长因子，β3]、TGFBR1[转化生长因子，β受体1]、TGFBR2[转化生长因子，β受体II(70/80kDa)]、TGFBR3[转化生长因子，β受体III]、TGIF1[TGFB-引导因子同源框1]、TGM2[转谷氨酰胺酶2(C多肽，蛋白质-谷氨酰胺-γ-谷氨酰转移酶)]、TH[酪氨酸羟化酶]、THAP1[含有THAP域，细胞凋亡相关蛋白质1]、THBD[凝血调节蛋白]、THBS1[血小板反应蛋白1]、THBS2[血小板反应蛋白2]、THBS4[血小板反应蛋白4]、THEM4[硫酯酶超家族成员4]、THPO[血小板生成素]、THRA[甲状腺激素受体，α(成红细胞白血病病毒(v-erb-a)癌基因同源物，鸟类)]、THY1[Thy-1细胞表面抗原]、TIAM1[T-细胞淋巴瘤侵入和转移1]、TIAM2[T-细胞淋巴瘤侵入和转移2]、TIMP1[TIMP金属肽酶抑制因子1]、TIMP2[TIMP金属肽酶抑制因子2]、TIMP3[TIMP金属肽酶抑制因子3]、TINF2[TERF1(TRF1)结合核因子2]、TJP1[紧密连接蛋白质1(闭锁小带1)]、TJP2[紧密连接蛋白质2(闭锁小带2)]、TK1[胸苷激酶1，可溶]、TKT[转酮酶]、TLE1[转导素样分裂增强子1(E(sp1)同源物，果蝇)]、TLR1[toll样受体1]、TLR2[toll样受体2]、TLR3[toll样受体3]、TLR4[toll样受体4]、TLR5[toll样受体5]、TLR7[toll样受体7]、TLR8[toll样受体8]、TLR9[toll样受体9]、TLX3[T-细胞白血病同源框3]、TMEFF1[具有EGF样和两个滤泡稳定蛋白样域的跨膜蛋白质1]、TMEM100[跨膜蛋白质100]、TMEM216[跨膜蛋白质216]、TMEM50B[跨膜蛋白质50B]、TMEM67[跨膜蛋白质67]、TMEM70[跨膜蛋白质70]、TMEM87A[跨膜蛋白质87]、TMOD2[原肌球调节蛋白2(神经元)]、TMOD4[原肌球调节蛋白4(肌肉)]、TMPRSS11A[跨膜蛋白酶，丝氨酸11]、TMPRSS15[跨膜蛋白酶，丝氨酸15]、TMPRSS2[跨膜蛋白酶，丝氨酸2]，TNC[腱生蛋白C]、TNF[肿瘤坏死因子(TNF超家族，成员2)]、TNFAIP3[肿瘤坏死因子，α-引导蛋白质3]、TNFRSF10A[肿瘤坏死因子受体超家族，成员10]、TNFRSF10B[肿瘤坏死因子受体超家族，成员10b]、TNFRSF10C[肿瘤坏死因子受体超家族，成员10c，没有细胞内域的诱饵]、TNFRSF10D[肿瘤坏死因子受体超家族，成员10d，具有截短死亡域的诱饵]、TNFRSF11B[肿瘤坏死因子受体超家族，成员11b]、TNFRSF18[肿瘤坏死因子受体超家族，成员18]、TNFRSF19[肿瘤坏死因子受体超家族，成员19]、TNFRSF1A[肿瘤坏死因子受体超家族，成员1A]、TNFRSF1B[肿瘤坏死因子受体超家族，成员1B]、TNFRSF25[肿瘤坏死因子受体超家族，成员25]、TNFRSF8[肿瘤坏死因子受体超家族，成员8]、TNFSF10[肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员10]、TNFSF11[肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员11]、TNFSF13[肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员13]、TNFSF13B[肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员13b]、TNFSF4[肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员4]、TNK2[酪氨酸激酶，非受体，2]、TNNI3[肌钙蛋白I类型3(心脏)]、TNNT1[肌钙蛋白T类型1(骨骼，缓慢)]、TNNT2[肌钙蛋白T类型2(心脏)]、TNR[腱生蛋白R(节制蛋白，janusin)]、TNS1[张力蛋白1]、TNS3[张力蛋白3]、TNXB[腱生蛋白XB]、TOLLIP[toll结合蛋白]、TOP1[拓扑异构酶(DNA)I]、TOP2A[拓扑异构酶(DNA)IIα170kDa]、TOP2B[拓扑异构酶(DNA)IIβ180kDa]、TOR1A[耐扭蛋白家族1，成员A(耐扭蛋白A)]、TP53[肿瘤蛋白质p53]、TP53BP1[肿瘤蛋白质p53结合蛋白1]、TP63[肿瘤蛋白质p63]、TP73[肿瘤蛋白质p73]、TPH1[色氨酸羟化酶1]、TPH2[色氨酸羟化酶2]、TPI1[丙糖磷酸异构酶1]、TPO[甲状腺过氧化物酶]、TPT1[肿瘤蛋白质，翻译-控制1]、TPTE[跨膜磷酸酶具有张力蛋白同源性]、TRADD[TNFRSF1A-有死亡区]、TRAF2[TNF受体相关因子2]、TRAF3[TNF受体相关因子3]、TRAF6[TNF受体相关因子6]、TRAP1[TNF受体相关蛋白质1]、TREM1[触发髓性细胞受体表达1]、TRH[促甲状腺激素-释放激素]、TRIM21[含有三联基序21]、TRIM22[含有三联基序22]、TRIM26[含有三联基序26]、TRIM27[含有三联基序27]、TRIM50[含有三联基序50]、TRIO[三重功能域(PTPRF结合)]、TRPA1[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族A，成员1]、TRPC1[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族C，成员1]、TRPC5[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族C，成员5]、TRPC6[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族C，成员6]、TRPM1[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族M，成员1]、TRPV1[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族V，成员1]、TRPV2[瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族V，成员2]、TRRAP[转化/转录域相关蛋白质]、TSC1[结节性脑硬化1]、TSC2[结节性脑硬化2]、TSC22D3[TSC22域家族，成员3]、TSG101[肿瘤易感性基因101]、TSHR[促甲状腺激素受体]、TSN[转移蛋白]、TSPAN12[四旋蛋白12]、TSPAN7[四旋蛋白7]、TSPO[转位因子蛋白质(18kDa)]、TTC3[三角形四肽重复域3]、TTF1[转录终止因子，RNA聚合酶I]、TTF2[转录终止因子，RNA聚合酶II]、TTN[肌联蛋白]、TTPA[生育酚(α)转移蛋白质]、TTR[甲状腺素转运蛋白]、TUB[桶状同源物(小鼠)]、TUBA1A[微管蛋白，α1a]、TUBA1B[微管蛋白，α1b]、TUBA1C[微管蛋白，α1c]、TUBA3C[微管蛋白，α3c]、TUBA3D[微管蛋白，α3d]、TUBA4A[微管蛋白，α4a]、TUBA8[微管蛋白，α8]、TUBB[微管蛋白，β]、TUBB1[微管蛋白，β1]、TUBB2A[微管蛋白，β2A]、TUBB2B[微管蛋白，β2B]、TUBB2C[微管蛋白，β2C]、TUBB3[微管蛋白，β3]、TUBB4[微管蛋白，β4]、TUBB4Q[微管蛋白，β多肽4，成员Q]、TUBB6[微管蛋白，β6]、TUBGCP5[微管蛋白，γ复合体相关蛋白质5]、TUFM[Tu翻译延长因子，线粒体]、TUSC3[肿瘤抑制因子候选基因3]、TWIST1[扭转同源物1(果蝇)]、TXN[硫氧还蛋白]、TXNIP[硫氧还蛋白结合蛋白]、TXNRD1[硫氧还蛋白还原酶1]、TXNRD2[硫氧还蛋白还原酶2]、TYK2[酪氨酸激酶2]、TYMP[胸苷磷酸化酶]、TYMS[胸苷酸合成酶]、TYR[酪氨酸酶(眼睑白化病IA)]、TYRO3[TYRO3蛋白质酪氨酸激酶]、TYROBP[TYRO蛋白质酪氨酸激酶结合蛋白]、TYRP1[酪氨酸酶相关蛋白质1]、U2AF1[U2小核RNA辅助因子1]、UBA1[泛素样修饰因子活化酶1]、UBA52[泛素A-52残基核糖体蛋白聚变产物1]、UBB[泛素B]、UBC[泛素C]、UBE2A[泛素结合酶E2A(RAD6同源物)]、UBE2C[泛素结合酶E2C]、UBE2D2[泛素结合酶E2D2(UBC4/5同源物，酵母)]、UBE2H[泛素结合酶E2H(UBC8同源物，酵母)]、UBE2I[泛素结合酶E2I(UBC9同源物，酵母)]、UBE3A[泛素蛋白质连接酶E3A]、UBL5[泛素样5]、UCHL1[泛素羧基-末端酯酶L1(泛素巯基酯酶)]、UCN[尿皮质素]、UCP1[解偶联蛋白质1(线粒体，质子载体)]、UCP2[解偶联蛋白质2(线粒体，质子载体)]、UCP3[解偶联蛋白质3(线粒体，质子载体)]、UGT1A1[UDP葡糖醛酸基转移酶1家族，多肽A1]、UGT1A3[UDP葡糖醛酸基转移酶1家族，多肽A3]、ULK1[unc-51样激酶1(秀丽隐杆线虫)]、UNC5A[unc-5同源物A(秀丽隐杆线虫)]、UNC5B[unc-5同源物B(秀丽隐杆线虫)]、UNC5C[unc-5同源物C(秀丽隐杆线虫)]、UNC5D[unc-5同源物D(秀丽隐杆线虫)]、UNG[尿嘧啶-DNA糖基化酶]、UPF3B[无义转录物的UPF3调控因子同源物B(酵母)]、UPK3B[尿溶蛋白3B]、UPP2[尿苷磷酸化酶2]、UQCRC1[泛醌-细胞色素c还原酶核心蛋白质I]、USF1[上游转录因子1]、USF2[上游转录因子2，c-fos结合]、USH2A[Usher综合征2A(常染色体隐性，轻度)]、USP1[泛素特异性肽酶1]、USP15[泛素特异性肽酶15]、USP25[泛素特异性肽酶25]、USP29[泛素特异性肽酶29]、USP33[泛素特异性肽酶33]、USP4[泛素特异性肽酶4(原-癌基因)]、USP5[泛素特异性肽酶5(异肽酶T)]、USP9X[泛素特异性肽酶9，X-连锁]、USP9Y[泛素特异性肽酶9，Y-连锁]、UTRN[肌营养不良蛋白]、UXT[广泛-表达转录物]、VAMP7[膜泡相关膜蛋白质7]、VASP[血管舒张剂-刺激磷蛋白]、VAV1[vav1鸟嘌呤核苷酸交换因子]、VAV2[vav2鸟嘌呤核苷酸交换因子]、VAX1[腹前同源框1]、VCAM1[血管细胞粘附分子1]、VCL[粘着斑蛋白]、VDAC1[电压-依赖性阴离子通道1]、VDAC2[电压-依赖性阴离子通道2]、VDR[维生素D(1[25-二羟维生素D3)受体]、VEGFA[血管内皮生长因子A]、VEGFB[血管内皮生长因子B]、VEGFC[血管内皮生长因子C]、VGF[VGF神经生长因子可诱导]、VHL[von Hippe1-Lindau肿瘤抑制因子]、VIM[波形蛋白]、VIP[血管活性肠肽]、VIPR1[血管活性肠肽受体1]、VIPR2[血管活性肠肽受体2]、VKORC1[维生素K环氧化物还原酶复合体，亚单位1]、VLDLR[极低密度脂肪蛋白受体]、VPS29[膜泡蛋白分拣29同源物(酿酒酵母)]、VSIG4[含有V-组和免疫球蛋白域4]、VSX1[视觉系统同源框1]、VTN[玻连蛋白]、VWC2[含有血管性血友病因子C域2]、VWF[血管性血友病因子]、WAS[Wiskott-Aldrich综合征(湿疹-血小板减少)]、WASF1[WAS蛋白质家族，成员1]、WASF2[WAS蛋白质家族，成员2]、WASL[Wiskott-Aldrich综合征样]、WBSCR16[Williams瓣膜上主动脉瓣狭窄综合征染色体区域16]、WBSCR17[Williams瓣膜上主动脉瓣狭窄综合征染色体区域17]、WBSCR22[Williams Beuren综合征染色体区域22]、WBSCR27[Williams Beuren综合征染色体区域27]、WBSCR28[Williams瓣膜上主动脉瓣狭窄综合征染色体区域28]、WDR4[WD重复域4]、WEE1[WEE1同源物(裂殖酵母)]、WHAMM[与肌动蛋白相关的WAS蛋白质同源物，高尔基膜和微管]、WIPF1[WAS/WASL结合蛋白家族，成员1]、WIPF3[WAS/WASL结合蛋白家族，成员3]、WNK3[WNK赖氨酸缺陷蛋白激酶3]、WNT1[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员1]、WNT10A[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员10A]、WNT10B[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员10B]、WNT11[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员11]、WNT16[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员16]、WNT2[无翅-类型MMTV整合部位家族成员2]、WNT2B[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员2B]、WNT3[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员3]、WNT3A[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员3A]、WNT4[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员4]、WNT5A[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员5A]、WNT5B[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员5B]、WNT6[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员6]、WNT7A[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员7A]、WNT7B[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员7B]、WNT8A[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员8A]、WNT8B[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员8B]、WNT9A[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员9A]、WNT9B[无翅-类型MMTV整合部位家族，成员9B]、WRB[富色氨酸碱性蛋白]、WRN[Werner综合征，RecQ解旋酶样]、WT 1[胚性腺肌肉瘤1]、XBP1[X-框结合蛋白1]、XCL1[趋化因子(C基序)配体1]、XDH[黄嘌呤脱氢酶]、XIAP[细胞凋亡的X-连锁抑制因子]、XIRP2[含有xin肌动蛋白结合重复序列2]、XPC[着色性干皮病，互补组C]、XRCC1[中国仓鼠细胞X射线修复补充缺陷修复1]、XRCC5[中国仓鼠细胞X射线修复补充缺陷修复5(双链-断裂重新接合)]、XRCC6[中国仓鼠细胞X射线修复补充缺陷修复6]、XRN1[5′-3′RNA外切酶1]、YBX1[Y框结合蛋白1]、YWHAB[酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白质，β多肽]、YWHAE[酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白质，ε多肽]、YWHAG[酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白质，γ多肽]、YWHAQ[酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白质，θ多肽]、YWHAZ[酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白质，ζ多肽]、ZAP70[ζ-链(TCR)相关蛋白激酶70kDa]、ZBTB 16[含有锌指和BTB域16]、ZBTB33[含有锌指和BTB域33]、ZC3H12A[含有锌指CCCH-类型12A]、ZEB 1[锌指E-框结合同源框1]、ZEB2[锌指E-框结合同源框2]、ZFP161[锌指蛋白质161同源物(小鼠)]、ZFP36[锌指蛋白质36，C3H类型，同源物(小鼠)]、ZFP42[锌指蛋白质42同源物(小鼠)]、ZFP57[锌指蛋白质57同源物(小鼠)]、ZFPM1[锌指蛋白质，多型1]、ZFPM2[锌指蛋白质，多型2]、ZFY[锌指蛋白质，Y-连锁]、ZFYVE9[锌指，含有FYVE域9]、ZIC1[Zic家族成员1(奇数-成对同源物，果蝇)]、ZIC2[Zic家族成员2(奇数-成对同源物，果蝇)]、ZIC3[Zic家族成员3(奇数-成对同源物，果蝇)]、ZMPSTE24[锌金属肽酶(STE24同源物，酿酒酵母)]、ZNF148[锌指蛋白质148]、ZNF184[锌指蛋白质184]、ZNF225[锌指蛋白质225]、ZNF256[锌指蛋白质256]、ZNF333[锌指蛋白质333]、ZNF385B[锌指蛋白质385B]、ZNF44[锌指蛋白质44]、ZNF521[锌指蛋白质521]、ZNF673[锌指家族成员673]、ZNF79[锌指蛋白质79]、ZNF84[锌指蛋白质84]、ZW10[ZW10，动粒相关，同源物(果蝇)]和ZYX[斑联蛋白]。

优选的神经发育基因可包括BMP4(骨骼形态发生蛋白质4)；CHRD(腱蛋白)；NOG(头发生素)；WNT2(无翅-类型MMTV整合位点家族成员2)；WNT2B(无翅-类型MMTV整合位点家族，成员2B)；WNT3A(无翅-类型MMTV整合位点家族，成员3A)；WNT4(无翅-类型MMTV整合位点家族，成员4)；WNT5A(无翅-类型MMTV整合位点家族，成员5A)；WNT6(无翅-类型MMTV整合位点家族，成员6)；WNT7B(无翅-类型MMTV整合位点家族，成员7B)；WNT8B(无翅-类型MMTV整合位点家族，成员8B)；WNT9A(无翅-类型MMTV整合位点家族，成员9A)；WNT9B(无翅-类型MMTV整合位点家族，成员9B)；WNT10A(无翅-类型MMTV整合位点家族，成员10A)；WNT10B(无翅-类型MMTV整合位点家族，成员10B)；WNT16(无翅-类型MMTV整合位点家族，成员16)；OTX2(正小齿同源框2)；GBX2(原肠胚形成脑同源框2)；FGF8(成纤维细胞生长因子8(雄激素-诱导))；RELN(络丝蛋白)；DAB1(失效同源物1(果蝇))；POU4F1(POU类4同源框1)；和麻木(麻木同源物(果蝇)。

在某些实施方案中，由本发明的方法产生的动物可用于通过使用在研究神经发育中通常使用的度量来研究突变对于动物和神经发育的效应。

iv.细胞功能模型

本发明的方法可用于产生可作为细胞功能模型的动物或细胞。此类的模型可以用来研究所编辑的染色体序列对于目标细胞功能的影响。例如，细胞功能模型可用于研究所编辑的染色体序列对于细胞内信号转导或细胞外信号转导的影响。或者，细胞功能模型可用于研究所编辑染色体核酸序列对于感官知觉的影响。

例如，在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生在一个或多个与信号转导生物化学途径相关的核酸序列中包含染色体编辑的动物或细胞。合适的途径和相关的核酸序列的非限制实例列出于表C中。

另外，本发明的方法可用于产生在一个或多个与细胞功能相关的核酸序列中包含染色体编辑的动物或细胞。作为非限制性实例，可以在与认知、痛觉、味觉和AB转运蛋白相关的序列中进行染色体编辑，其分别详述如下。

A.认知

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与认知相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

在上述实施方案中，与认知相关的染色体序列可编码认知相关的蛋白质，或可能是控制序列。认知相关蛋白质是一组可与发展认知病症的易感性、出现认知病症、认知病症的严重性或其任何组合相关的不同蛋白质。认知病症的非限制性实例包括阿兹海默病；智力低下；Rett氏综合征；脆性X综合征；情绪病症，如严重抑郁症、单极症、躁狂症、焦虑症、双极性病症、心境恶劣，和躁郁症；精神病症，如精神分裂症、分裂情感病症、精神分裂症样病症、妄想症、短暂的精神病症、物质引起的精神病症、分享性精神病症；人格病症，如边缘性人格病症和分离性身份病症；焦虑症，如广泛性焦虑症和强迫症；童年病症；痴呆，如HIV相关性痴呆(HAD)和多发梗塞性痴呆；自闭症；调节紊乱；谵妄；秽语症；注意力缺失症和创伤后应激病症。

认知相关的蛋白质或控制序列可通常基于认知相关序列与认知病症的实验关联来选择。例如，相对于没有认知病症的群体，在患有认知病症的群体中，认知相关蛋白质的产生率或循环浓度可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

认知相关蛋白质的非限制性实例包括A2M(α-2-巨球蛋白)、AATF(细胞凋亡拮抗转录因子)、ACPP(前列腺酸性磷酸酶)、ACTA2(肌纤蛋白α2平滑肌主动脉)、ADAM22(ADAM金属肽酶域)、ADORA3(腺苷A3受体)、ADRA1D(α-1D肾上腺素受体，α-1D肾上腺素受体)、AHSG(α-2-HS-糖蛋白)、AIF1(同种异体移植炎症因子1)、ALAS2(δ-氨乙酰丙酸合成酶2)、AMBP(α-1-微球蛋白/比库蛋白前体)、ANK3(Ankryn3)、ANXA3(膜联蛋白A3)、APCS(淀粉样P组分血清)、APOA1(载脂蛋白A1)、APOA12(载脂蛋白A2)、APOB(载脂蛋白B)、APOC1(载脂蛋白C1)、APOE(载脂蛋白E)、APOH(载脂蛋白H)、APP(淀粉样前体蛋白)、ARC(活性-调控细胞骨架相关蛋白质)、ARF6(ADP-核糖基化因子6)、ARHGAP5(Rho GTP酶激活蛋白质5)、ASCL1(无刚毛鳞甲同源物1)、B2M(β-2微球蛋白)、B4GALNT1(β-1，4-N-乙酰-氨基半乳糖转移酶1)、BAX(Bcl-2-相关X蛋白质)、BCAT(支链氨基酸转氨酶1细胞质)、BCKDHA(支链酮酸脱氢酶E1α)、BCKDK(支链α-酮酸脱氢酶激酶)、BCL2(B细胞淋巴瘤2)、BCL2L1(BCL2样1)、BDNF(脑衍生神经营养因子)、BHLHE40(种类E碱性螺旋-环-螺旋蛋白质40)、BHLHE41(种类E碱性螺旋-环-螺旋蛋白质41)、BMP2(骨形态发生蛋白质2A)、BMP3(骨形态发生蛋白质3)、BMP5(骨形态发生蛋白质5)、BRD1(含有镇静域1)、BTC(乙胞素)、BTNL8(嗜乳脂蛋白样蛋白质8)、CALB1(钙结合蛋白1)、CALM1(钙调蛋白1)、CAMK1(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶类型I)、CAMK4(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶类型IV)、CAMKIIB(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶类型IIB)、CAMKIIG(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶类型IIG)、CASP11(半胱天冬酶-10)、CASP8(半胱天冬酶8细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶)、CBLN1(小脑肽1前体)、CCL2(趋化因子(C-C基序)配体2)、CCL22(趋化因子(C-C基序)配体22)、CCL3(趋化因子(C-C基序)配体3)、CCL8(趋化因子(C-C基序)配体8)、CCNG1(细胞周期蛋白-G1)、CCNT2(细胞周期蛋白T2)、CCR4(C-C趋化因子受体类型4(CD194))、CD58(CD58)、CD59(保护素)、CD5L(CD5抗原样)、CD93(CD93)、CDKN2AIP(CDKN2A相互作用蛋白)、CDKN2B(细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制因子2B)、CDX1(同源框蛋白质CDX-1)、CEA(癌胚抗原)、CEBPA(CCAAT/增强子结合蛋白α)、CEBPB(CCAAT/增强子结合蛋白C/EBPβ)、CEBPB(CCAAT/增强子结合蛋白β)、CEBPD(CCAAT/增强子结合蛋白δ)、CEBPG(CCAAT/增强子结合蛋白γ)、CENPB(着丝点蛋白质B)、CGA(糖蛋白激素α链)、CGGBP1(CGG三联体重复序列结合蛋白1)，CHGA(嗜铬粒蛋白A)、CHGB(分泌神经素)、CHN2(β-嵌合素)、CHRD(腱蛋白)、CHRM1(胆碱能受体蕈毒碱1)、CITED2(Cbp/p300结合转化激活因子2)、CLEC4E(C-类型凝集素域家族4成员E)、CMTM2(CKLF样含有MARVEL跨膜域的蛋白质2)、CNTN1(接触蛋白1)、CNTNAP1(接触蛋白相关蛋白质样1)、CR1(红细胞补体受体1)、CREM(cAMP-反应元件调节因子)、CRH(皮质激素-释放激素)、CRHR1(皮质激素释放激素受体1)、CRKRS(细胞分裂周期2相关蛋白激酶7)、CSDA(DNA结合蛋白A)、CSF3(粒细胞集落刺激因子3)、CSF3R(粒细胞集落-刺激因子3受体)、CSP(化学感应蛋白质)、CSPG4(硫酸软骨素蛋白聚糖4)、CTCF(CCCTC结合因子锌指蛋白质)、CTGF(结缔组织生长因子)、CXCL12(趋化因子C-X-C基序配体12)、DAD1(抗细胞死亡因子1)、DAXX(死亡相关蛋白质6)、DBN1(Drebrin1)、DBP(白蛋白启动子-白蛋白D-框结合蛋白的D位点)、DDR1(含盘蛋白域受体家族成员1)、DDX14(DEAD/DEAH框解旋酶)、DEFA3(防卫蛋白α3中性粒细胞-特异性)、DVL3(散乱dsh同源物3)、EDN1(内皮素1)、EDNRA(内皮素受体类型A)、EGF(表皮生长因子)、EGFR(表皮生长因子受体)、EGR1(早期生长应答蛋白质1)、EGR2(早期生长应答蛋白质2)、EGR3(早期生长应答蛋白质3)、EIF2AK2(真核翻译起始因子2-α激酶2)、ELANE(弹性蛋白酶中性粒细胞表达)、ELK1(ETS致癌基因家族的ELK1成员)、ELK3(ELK3ETS-域蛋白质(SRF辅助蛋白质2))、EML2(棘皮类微管相关蛋白质样2)、EPHA4(EPH受体A4)、ERBB2(V-erb-b2成红细胞白血病病毒致癌基因同源物2)、ERBB3(受体酪氨酸-蛋白激酶erbB-3)、ESR2(雌激素受体2)、ESR2(雌激素受体2)、ETS1(V-ets骨髓成红细胞增多症病毒E26癌基因同源物1)、ETV6(Ets变体6)、FASLG(Fas配体TNF超家族成员6)、FCAR(IgA受体的Fc片段)、FCER1G(γ多肽的IgE高亲和力I受体的Fc片段)、FCGR2A(IgG低亲和力IIa受体CD32的Fc片段)、FCGR3B(IgG低亲和力IIIb受体CD16b的Fc片段)、FCGRT(IgG受体转运蛋白α的Fc片段)、FGA(碱性血纤蛋白原)、FGF1(酸性成纤维细胞生长因子1)、FGF14(纤维原细胞生长因子14)、FGF16(成纤维细胞生长因子16)、FGF18(成纤维细胞生长因子18)、FGF2(碱性成纤维细胞生长因子2)、FIBP(酸性成纤维细胞生长因子细胞内结合蛋白)、FIGF(C-fos诱导生长因子)、FMR1(脆性X智力低下1)、FOSB(FBJ鼠科骨肉瘤病毒癌基因同源物B)、FOXO1(叉头框O1)、FSHB(促卵泡激素β多肽)、FTH1(铁蛋白重链多肽1)、FTL(铁蛋白轻链多肽)、G1P3(干扰素α-可诱导蛋白质6)、G6S(N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸酯酶)、GABRA2(γ-氨基丁酸A受体α2)、GABRA3(γ-氨基丁酸A受体α3)、GABRA4(γ-氨基丁酸A受体α4)、GABRB1(γ-氨基丁酸A受体β1)、GABRG1(γ-氨基丁酸A受体γ1)、GADD45A(生长停滞和DNA-损伤诱导α)、GCLC(谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚单位)、GDF15(生长分化因子15)、GDF9(生长分化因子9)、GFRA1(GDNF家族受体α1)、GIT1(G蛋白-偶联受体激酶结合因子1)、GNA13(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白/G蛋白α13)、GNAQ(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白/G蛋白q多肽)、GPR12(G蛋白-偶联受体12)、GPR18(G蛋白-偶联受体18)、GPR22(G蛋白-偶联受体22)、GPR26(G蛋白-偶联受体26)、GPR27(G蛋白-偶联受体27)、GPR77(G蛋白-偶联受体77)、GPR85(G蛋白-偶联受体85)、GRB2(生长因子受体结合蛋白2)、GRLF1(糖皮质激素受体DNA结合因子1)、GST(谷胱甘肽S-转移酶)、GTF2B(一般转录因子IIB)、GZMB(粒酶B)、HAND1(心和神经嵴衍生物表达1)、HAVCR1(肝炎A病毒细胞受体1)、HES1(多毛和增强子，断裂1)、HES5(多毛和增强子，断裂5)、HLA-DQA1(主要组织相容性复合体类II DQα)、HOXA2(同源框A2)、HOXA4(同源框A4)、HP(结合珠蛋白)、HPGDS(前列腺素-D合成酶)、HSPA8(热休克70kDa蛋白质8)、HTR1A(5-羟色胺受体1A)、HTR2A(5-羟色胺受体2A)、HTR3A(5-羟色胺受体3A)、ICAM1(细胞间粘附分子1(CD54))、IFIT2(干扰素-诱导蛋白质三角形四肽重复2)、IFNAR2(干扰素α/β/Ω受体2)、IGF1(胰岛素样生长因子1)、IGF2(胰岛素样生长因子2)、IGFBP2(胰岛素样生长因子结合蛋白2，36kDa)、IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)、IL10(白细胞介素10)、IL10RA(白细胞介素10受体α)、IL11(白细胞介素11)、IL11RA(白细胞介素11受体α)、IL11RB(白细胞介素11受体β)、IL13(白细胞介素13)、IL15(白细胞介素15)、IL17A(白细胞介素17A)、IL17RB(白细胞介素17受体B)、IL18(白细胞介素18)、IL18RAP(白细胞介素18受体辅助蛋白质)、IL1R2(白细胞介素1受体类型II)、IL1RN(白细胞介素1受体拮抗体)、IL2RA(白细胞介素2受体α)、IL4R(白细胞介素4受体)、IL6(白细胞介素6)、IL6R(白细胞介素6受体)、IL7(白细胞介素7)、IL8(白细胞介素8)，、IL8RA(白细胞介素8受体α)、IL8RB(白细胞介素8受体β)、ILK(整联蛋白-连锁激酶)、INPP4A(肌醇多聚磷酸-4-磷酸酶类型I，107kDa)、INPP4B(肌醇多聚磷酸-4-磷酸酶类型Iβ)、INS(胰岛素)、IRF2(干扰素调控因子2)、IRF3(干扰素调控因子3)、IRF9(干扰素调控因子9)、IRS1(胰岛素受体底物1)、ITGA4(整联蛋白α4)、ITGA6(整联蛋白α-6)、ITGAE(整联蛋白αE)、ITGAV(整联蛋白α-V)、JAG1(锯齿状1)、JAK1(Janus激酶1)、JDP2(Jun二聚作用蛋白质2)、JUN(Jun癌基因)、JUNB(JunB原癌基因)、KCNJ15(钾内向整流性通道亚家族J成员15)、KIF5B(驱动蛋白家族成员5B)、KLRC4(杀伤细胞凝集素样受体亚家族C成员4)、KRT8(角蛋白8)、LAMP2(溶酶体相关膜蛋白质2)、LEP(瘦素)、LHB(黄体生长激素β多肽)、LRRN3(富亮氨酸重复序列神经元3)、MAL(Mal T-细胞分化蛋白质)、MAN1A1(甘露糖苷酶α类1A成员1)、MAOB(单胺氧化酶B)、MAP3K1(有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶1)、MAPK1(有丝分裂原活化蛋白激酶1)、MAPK3(有丝分裂原活化蛋白激酶3)、MAPRE2(微管相关蛋白质RP/EB家族成员2)、MARCKS(富肉豆蔻酰化丙氨酸蛋白激酶C底物)、MAS1(MAS1致癌基因)、MASL1(MAS1致癌基因样)、MBP(髓鞘碱性蛋白)、MCL1(骨髓细胞白血病序列1)、MDMX(MDM2样p53结合蛋白)、MECP2(甲基CpG结合蛋白2)、MFGE8(乳脂小球-EGF因子8蛋白质)、MIF(巨噬细胞迁移抑制因子)、MMP2(基质金属肽酶2)、MOBP(髓磷脂相关少突胶质细胞碱性蛋白)、MUC16(癌抗原125)、MX2(粘病毒(流感病毒)抗性2)、MYBBP1A(MYB结合蛋白1a)、NBN(断蛋白)、NCAM1(神经细胞粘附分子1)、NCF4(中性粒细胞细胞质因子440kDa)、NCOA1(核受体辅激活蛋白1)、NCOA2(核受体辅激活蛋白2)、NEDD9(神经前体细胞表达发育下调9)、NEUR(神经氨酸酶)、NFATC1(活化T-细胞核因子细胞质钙调磷酸酶-依赖性1)、NFE2L2(核因子网织红细胞-衍生2样2)、NFIC(核因子I/C)、NFKBIA(B细胞κ轻肽基因增强子核因子抑制因子α)、NGFR(神经生长因子受体)、NIACR2(烟酸受体2)、NLGN3(神经连接蛋白3)、NPFFR2(神经肽FF受体2)、NPY(神经肽Y)、NR3C2(核受体亚家族3组C成员2)、NRAS(成神经细胞瘤RAS病毒(v-ras)癌基因同源物)、NRCAM(神经元细胞粘附分子)、NRG1(神经调节蛋白1)、NRTN(神经秩蛋白)、NRXN1(轴突蛋白1)、NSMAF(中性鞘磷脂酶激活相关因子)、NTF3(神经营养蛋白3)、NTF5(神经营养蛋白4/5)、ODC1(鸟氨酸脱羧酶1)、OR10A1(嗅觉受体10A1)、OR1A1(嗅觉受体家族1亚家族A成员1)、OR1N1(嗅觉受体家族1亚家族N成员1)、OR3A2(嗅觉受体家族3亚家族A成员2)、OR7A17(嗅觉受体家族7亚家族A成员17)、ORM1(血清类粘蛋白1)、OXTR(催产素受体)、P2RY13(嘌呤受体P2YG-蛋白偶联13)、P2Y12(嘌呤受体P2Y G-蛋白偶联12)、P70S6K(P70S6激酶)、PAK1(P21/Cdc42/Rac1-激活激酶1)、PAR1(Prader-Willi/Angelman区域-1)、PBEF1(前B细胞集落增强因子1)、PCAF(P300/CBP相关因子)、PDE4A(cAMP-特异性3′，5′-环磷酸二酯酶4A)、PDE4B(磷酸二酯酶4BcAMP-特异性)、PDE4B(磷酸二酯酶4BcAMP-特异性)、PDE4D(磷酸二酯酶4D cAMP-特异性)、PDGFA(血小板-衍生生长因子α多肽)、PDGFB(血小板-衍生生长因子β多肽)、PDGFC(血小板衍生生长因子C)、PDGFRB(β-类型血小板-衍生生长因子受体)、PDPN(平足蛋白)、PENK(脑啡肽)、PER1(周期同源物1)、PLA2(磷脂酶A2)、PLAU(纤溶酶原激活因子尿激酶)、PLXNC1(丛状蛋白C1)、PMVK(磷酸甲羟戊酸激酶)、PNOC(前原痛蛋白)、POLH(聚合酶(DNA定向)η)、POMC(阿黑皮素原(促肾上腺皮质激素/β-促脂蛋白/α-黑素细胞刺激激素/β-黑素细胞刺激激素/β-内啡肽))、POU2AF1(POU域类2关联因子1)、PRKAA1(5′-AMP-激活蛋白激酶催化亚单位α-1)、PRL(催乳素)、PSCDBP(细胞附着蛋白1结合蛋白)、PSPN(Persephin蛋白)、PTAFR(血小板-激活因子受体)、PTGS2(前列腺素-内过氧化物合成酶2)、PTN(多效蛋白)、PTPN11(蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体类型11)、PYY(肽YY)、RAB11B(RAB11B成员RAS癌基因家族)、RAB6A(RAB6A成员RAS癌基因家族)、RAD17(RAD17同源物)、RAF1(RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶)、RANBP2(RAN结合蛋白2)、RAP1A(RAS致癌基因家族RAP1A成员)、RB1(成视网膜细胞瘤1)、RBL2(成视网膜细胞瘤样2(p130))、RCVRN(恢复蛋白)、REM2(RAS/RAD/GEM样GTP结合2)、RFRP(RF酰胺相关肽)、RPS6KA3(核糖体蛋白S6激酶90kDa多肽3)、RTN4(网状蛋白4)、RUNX1(侏儒相关转录因子1)、S100A4(S100钙结合蛋白A4)、S1PR1(鞘氨醇-1-磷酸受体1)、SCG2(分泌粒蛋白II)、SCYE1(小可诱导细胞因子亚家族E成员1)、SELENBP1(硒结合蛋白1)、SGK(血清/糖皮质激素调控激酶)、SKD1(K+运输生长缺陷抑制因子1)、SLC14A1(溶质载体家族14(尿素转运蛋白)成员1(Kidd血型))、SLC25A37(溶质载体家族25成员37)、SMAD2(SMAD家族成员2)、SMAD5(SMAD家族成员5)、SNAP23(突触相关蛋白质23kDa)、SNCB(同型核蛋白β)、SNF1LK(SNF1样激酶)、SORT1(分拣蛋白1)、SSB(Sjogren综合征抗原B)、STAT1(信号转导和转录活化因子1，91kDa)、STAT5A(信号转导和转录活化因子5A)、STAT5B(信号转导和转录活化因子5B)、STX16(突触融合蛋白16)、TAC1(速激肽前体1)、TBX1(T-框1)、TEF(促甲状腺胚胎因子)、TF(转铁蛋白)、TGFA(转化生长因子α)、TGFB1(转化生长因子β1)、TGFB2(转化生长因子β2)、TGFB3(转化生长因子β3)、TGFBR1(转化生长因子β受体I)、TGM2(转谷氨酰酶2)、THPO(血小板生成素)、TIMP1(TIMP金属肽酶抑制因子1)、TIMP3(TIMP金属肽酶抑制因子3)、TMEM129(跨膜蛋白质129)、TNFRC6(TNFR/NGFR富半胱氨酸区)、TNFRSF 10A(肿瘤坏死因子受体超家族成员10a)、TNFRSF10C(肿瘤坏死因子受体超家族成员10c没有细胞内域的诱饵)、TNFRSF1A(肿瘤坏死因子受体超家族成员1A)、TOB2(ERBB2传导子2)、TOP1(拓扑异构酶(DNA)I)、TOPOII(拓扑异构酶2)、TRAK2(运输蛋白质驱动蛋白结合2)、TRH(促甲状腺素-释放激素)、TSH(甲状腺-刺激激素α)、TUBA1A(微管蛋白α1a)、TXK(TXK酪氨酸激酶)、TYK2(酪氨酸激酶2)、UCP1(解偶联蛋白质1)、UCP2(解偶联蛋白质2)、ULIP(Unc-33样磷蛋白)、UTRN(肌营养不良蛋白相关蛋白质)、VEGF(血管内皮生长因子)、VGF(VGF神经生长因子可诱导)、VIP(血管活性肠肽)、VNN1(血管非炎性蛋白1)、VTN(玻连蛋白)、WNT2(无翅-类型MMTV整合位点家族成员2)、XRCC6(X线交错互补修复基因6)、ZEB2(锌指E-框结合同源框2)和ZNF461(锌指蛋白质461)。

示例性的认知相关蛋白质包括ANK3(Ankryn3)、APP(淀粉样前体蛋白)、B2M(β-2微球蛋白)、BRD1(含有镇静域1)、FMR1(脆性X智力低下1)、MECP2(甲基CpG结合蛋白2)、NGFR(神经生长因子受体)、NLGN3(神经连接蛋白3)、NRXN1(轴突蛋白1)和其任何组合。

在某些实施方案中，本发明的方法产生的动物可用于研究突变对于动物和认知的影响。

B.伤害感受和味觉

感觉相关的染色体序列可包括但不限于与伤害感受有关的基因、与疼痛有关的基因和与味觉有关的基因。在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与感觉过程相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

感觉相关的染色体序列可与伤害感受或接收和响应有害刺激的过程相关。伤害感受相关染色体序列的非限制实例包括CALCA(降血钙蛋白相关多肽α)；FOS(FBJ鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物)；NPY(神经肽Y)；TACR1(速激肽受体1)；OPRM1(阿片样物质受体μ1)；OPRD1(阿片样物质受体δ1)；OPRK1(阿片样物质受体κ1)；TH(酪氨酸羟化酶)；DRD2(多巴胺受体D2)；PTGS2(前列腺素-内过氧化物合成酶2(前列腺素G/H合成酶和环氧酶))；TNF(肿瘤坏死因子(TNF超家族成员2))；PDYN(强啡肽原)；KNG1(激肽原1)；CCK(胆囊收缩素)；NOS1(氧化氮合成酶1(神经元))；IL1B(白细胞介素1β)；SST(生长激素抑制素)；HTR3A(5-羟色胺(血清素)受体3A)；MAPK1(有丝分裂原活化蛋白激酶1)；GAL(甘丙肽前多肽原)；DYT10(张力异常10)；TRPV1(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族V成员1)；IL6(白细胞介素6(干扰素β2))；HTR2A(5-羟色胺(血清素)受体2A)；CNR1(大麻成分受体1(脑))；NOS2(氧化氮合成酶2可诱导)；PNOC(前原痛蛋白)；NTS(神经降压肽)；PTGS1(前列腺素-内过氧化物合成酶1(前列腺素G/H合成酶和环氧酶))；ACHE(乙酰胆碱酯酶(Yt血型))；NGF(神经生长因子(β多肽))；CCKBR(胆囊收缩素B受体)；HTR1A(5-羟色胺(血清素)受体1A)；NPFF(神经肽FF-酰胺肽前体)；CCL2(趋化因子(C-C基序)配体2)；CAT(过氧化氢酶)；BDNF(脑衍生神经营养因子)；ADORA1(腺苷A1受体)；NPR1(利尿钠肽受体A/鸟苷酸环化酶A(心房利尿钠肽受体A))；GRP(胃泌素-释放肽)；MME(膜金属-内肽酶)；ABCB1(ATP结合盒亚家族B(MDR/TAP)成员1)；PENK(脑啡肽原)；TAC1(速激肽前体1)；INS(胰岛素)；NTRK1(神经营养酪氨酸激酶受体类型1)；SCN9A(钠通道电压门控类型IXα亚单位)；BCHE(丁酰胆碱脂酶)；GALR2(甘丙肽受体2)；ADCYAP1(腺苷酸环化酶激活多肽1(垂体))；HRH2(组胺受体H2)；OXT(催产素前多肽原)；POMC(阿黑皮素原)；ADORA2A(腺苷A2a受体)；CPOX(辅前卟啉原氧化酶)；NTSR2(神经降压肽受体2)；SLC1A2(溶质载体家族1(神经胶质高亲和力谷氨酸转运蛋白)成员2)；OPRL1(麻醉剂接受体样1)；GALR1(甘丙肽受体1)；DDC(多巴脱羧酶(芳香族L-氨基酸脱羧酶))；P2RX2(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道2)；HMOX1(血红素加氧酶(解环)1)；CNR2(大麻成分受体2(巨噬细胞))；HTR1B(5-羟色胺(血清素)受体1B)；HRH1(组胺受体H1)；ADRA2A(肾上腺素能α-2A-受体)；GALR3(甘丙肽受体3)；KCND1(钾电压门控通道Shal相关亚家族成员1)；PRL(催乳激素)；IFNG(干扰素γ)；GABBR1(γ-氨基丁酸(GABA)B受体1)；IL10(白细胞介素10)；VWF(血管性血友病因子)；GPT(谷丙转氨酶(丙氨酸转氨酶))；CSF3(集落刺激因子3(粒细胞))；IL2(白细胞介素2)；IFNA1(干扰素α1)；PROK1(前动力蛋白1)；HMGCR(3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶)；JUN(jun致癌基因)；NPPA(利尿钠肽前体A)；ADCY10(腺苷酸环化酶10(可溶))；IL4(白细胞介素4)；MAPK14(有丝分裂原活化蛋白激酶14)；ADA(腺苷脱氨酶)；TGFB1(转化生长因子β1)；MAPK8(有丝分裂原活化蛋白激酶8)；EDNRB(内皮素受体类型B)；AKR1B1(醛-酮还原酶家族1成员B 1(醛糖还原酶))；NOS3(氧化氮合成酶3(内皮细胞))；GABRE(γ-氨基丁酸(GABA)A受体ε)；KCNJ5(钾内向整流性通道亚家族J成员5)；EPHX2(环氧化物水解酶2细胞质)；EDNRA(内皮素受体类型A)；NTSR1(神经降压肽受体1(高亲和力))；IL13(白细胞介素13)；EDN3(内皮素3)；CRH(促肾上腺皮质素释放激素)；PPARA(过氧化物酶体增殖剂活化受体α)；CCKAR(胆囊收缩素A受体)；FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)；EDN1(内皮素1)；CABIN1(钙调磷酸酶结合蛋白1)；NTRK3(神经营养酪氨酸激酶受体类型3)；NTF3(神经营养因子3)；PL-5283(PL-5283蛋白质)；APC(腺瘤息肉病大肠杆菌)；DBH(多巴胺β-羟化酶(多巴胺β-单加氧酶))；SYP(突触泡蛋白)；SLC8A1(溶质载体家族8(钠/钙交换蛋白)成员1)；CHRNA4(胆碱能受体烟碱α4)；TRPA1(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族A成员1)；CYBB(细胞色素b-245β多肽)；RAC1(ras相关C3肉毒菌毒素底物1(rho家族小GTP结合蛋白Rac1))；IDS(汗酸2-硫酸酯酶)；LTF(乳运铁蛋白)；TRPM8(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族M成员8)；MRGPRX3(MAS相关GPR成员X3)；CCR5(趋化因子(C-C基序)受体5)；CCL5(趋化因子(C-C基序)配体5)；MBL2(甘露糖结合凝集素(蛋白质C)2可溶(调理素缺乏))；P2RX3(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道3)；MRGPRX2(MAS相关GPR成员X2)；FAM134B(具有序列相似性的家族134成员B)；IL8(白细胞介素8)；NTRK2(神经营养酪氨酸激酶受体类型2)；GJA1(间隙连接蛋白α143kDa)；CACNA1H(钙通道电压-依赖性T类型α1H亚单位)；HDC(组氨酸脱羧基酶)；IFT88(鞭毛内运输88同源物(衣藻))；POU4F3(POU类4同源框3)；ATOH1(无调同源物1(果蝇))；GRM3(谷氨酸受体促代谢型3)；ADK(腺苷激酶)；RIPK2(受体相互作用丝氨酸-苏氨酸激酶2)；ANPEP(丙氨酰(膜)氨肽酶)；DRD1(多巴胺受体D1)；NFE2L2(核因子(网织红细胞-衍生2)样2)；RET(ret原癌基因)；AHSP(α血红蛋白稳定蛋白质)；ESR2(雌激素受体2(ERβ))；HLA-A(主要组织相容性复合体类IA)；CHRM2(胆碱能受体蕈毒碱2)；ALAD(氨乙酰丙酸δ-脱水酶)；CXCL2(趋化因子(C-X-C基序)配体2)；HSPG2(硫酸乙酰肝素蛋白聚糖2)；F2R(凝血因子II(凝血酶)受体)；KCNIP3(Kv通道相互作用蛋白3钙衰蛋白)；GRIN1(谷氨酸受体离子型N-甲基D-天冬氨酸1)；GRIK1(谷氨酸受体离子型红藻氨酸1)；P2RX7(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道7)；CACNA1B(钙通道电压-依赖性N类型α1B亚单位)；TACR2(速激肽受体2)；NPFFR2(神经肽FF受体2)；MRGPRX1(MAS相关GPR成员X1)；MRGPRX4(MAS相关GPR成员X4)；PTH2(甲状旁腺素2)；DRGX(背根神经节同源框)；CCR3(趋化因子(C-C基序)受体3)；CYBA(细胞色素b-245α多肽)；CCL7(趋化因子(C-C基序)配体7)；S100A6(S100钙结合蛋白A6)；CHGA(嗜铬粒蛋白A(甲状旁腺分泌蛋白1))；CCL4(趋化因子(C-C基序)配体4)；HTR5A(5-羟色胺(血清素)受体5A)；KCNC3(钾电压门控通道ShaW相关亚家族成员3)；PNMT(苯基乙醇胺N-甲基转移酶)；CCL8(趋化因子(C-C基序)配体8)；LTB4R(白三烯B4受体)；NOXA1(NADPH氧化酶激活因子1)；PHOX2B(成对样同源框2b)；NOX1(NADPH氧化酶1)；NOX4(NADPH氧化酶4)；TAS1R3(味觉受体类型1成员3)；NEUROG1(神经元素1)；NOXO1(NADPH氧化酶组织体1)；TRIM26(含有三联基序26)；OMP(嗅觉标记蛋白)；ZC3H12A(含有锌指CCCH-类型12A)；CXCR4(趋化因子(C-X-C基序)受体4)；PLA2G2A(磷脂酶A2组IIA(血小板滑液))；PLA2G1B(磷脂酶A2组IB(胰腺))；GNRH1(促性腺素-释放激素1(黄体化-释放激素))；TJP1(紧密连接蛋白质1(闭锁小带1))；NRG1(神经调节蛋白1)；GRIN2B(谷氨酸受体离子型N-甲基D-天冬氨酸2B)；COL18A1(胶原类型XVIIIα1)；HTR6(5-羟色胺(血清素)受体6)；HTR7(5-羟色胺(血清素)受体7(腺苷酸环化酶-偶联))；SLC1A3(溶质载体家族1(神经胶质高亲和力谷氨酸转运蛋白)成员3)；CACNA1D(钙通道电压-依赖性L类型α1D亚单位)；GRM2(谷氨酸受体促代谢型2)；HNMT(组胺N-甲基转移酶)；ADORA2B(腺苷A2b受体)；SLC1A1(溶质载体家族1(神经元/上皮高亲和力谷氨酸转运蛋白系统Xag)成员1)；GABBR2(γ-氨基丁酸(GABA)B受体2)；PCSK2(蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型2)；CD160(CD160分子)；TSPO(转位因子蛋白质(18kDa))；NPSR1(神经肽S受体1)；PROL1(富脯氨酸泪腺1)；NPVF(神经肽VF前体)；NPS(神经肽S)；PRNP(朊病毒蛋白质)；GRIA2(谷氨酸受体离子型AMPA2)；GRIA1(谷氨酸受体亲离子型AMPA1)；PRKCE(蛋白激酶Cε)；ITPR1(肌醇1(4(5-三磷酸受体类型1)；CBR1(羰基还原酶1)；ADORA3(腺苷A3受体)；FMR1(脆性X智力低下1)；ALOX5(花生四烯酸5-脂氧合酶)；GRM7(谷氨酸受体促代谢型7)；PRKG1(蛋白激酶cGMP-依赖性类型I)；IL7(白细胞介素7)；GRIK5(谷氨酸受体离子型红藻氨酸5)；HCRTR1(低泌蛋白(食欲素)受体1)；CCL21(趋化因子(C-C基序)配体21)；IL1RN(白细胞介素1受体拮抗体)；CX3CR1(趋化因子(C-X3-C基序)受体1)；P2RX4(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道4)；AVP(精氨酸升压素)；PRPH(外周蛋白)；MTOR(雷帕霉素的机理靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶))；NFATC4(活化T-细胞核因子细胞质钙调磷酸酶-依赖性4)；F2RL1(凝血因子II(凝血酶)受体样1)；EDN2(内皮素2)；ACCN2(氨氯吡嗪脒-敏感阳离子通道2神经元)；P2RX1(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道1)；ENPEP(谷氨酰氨肽酶(氨肽酶A))；CLDN5(封闭素5)；GFRA3(GDNF家族受体α3)；PTGER1(前列腺素E受体1(亚型EP1)42kDa)；OCLN(遮光蛋白)；P2RX5(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道5)；CALB1(钙结合蛋白128kDa)；CXCL1(趋化因子(C-X-C基序)配体1(黑素瘤生长刺激活性α))；BDKRB1(缓激肽受体B1)；TRPV4(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族V成员4)；PRLHR(催乳激素释放激素受体)；P2RX6(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道6)；LALBA(乳白蛋白α-)；IL17A(白细胞介素17A)；NPFFR1(神经肽FF受体1)；ARTN(青蒿琥酯)；PTH2R(甲状旁腺素2受体)；PROK2(前动力蛋白2)；PROKR2(前动力蛋白受体2)；MAS1L(MAS1致癌基因样)；PROKR1(前动力蛋白受体1)；MRGPRD(MAS相关GPR成员D)；MRGPRE(MAS相关GPR成员E)；MRGPRF(MAS相关GPR成员F)；和PRLH(催乳激素释放激素)。

另外，感觉相关染色体序列可与疼痛感知相关。疼痛相关染色体序列的非限制实例包括PTGS2(前列腺素-内过氧化物合成酶2(前列腺素G/H合成酶和环氧酶))；SCN9A(钠通道电压门控类型IXα亚单位)；TRPV1(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族V成员1)；KNG1(激肽原1)；IL1B(白细胞介素1β)；NTRK1(神经营养酪氨酸激酶受体类型1)；BDKRB 1(缓激肽受体B 1)；BDKRB2(缓激肽受体B2)；P2RX3(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道3)；POMC(阿黑皮素原)；GAL(甘丙肽前多肽原)；SCN10A(钠通道电压门控类型Xα亚单位)；PRKCG(蛋白激酶Cγ)；PTGS1(前列腺素-内过氧化物合成酶1(前列腺素G/H合成酶和环氧酶))；GRIN1(谷氨酸受体亲离子型N-甲基D-天冬氨酸1)；NGF(神经生长因子(β多肽))；CALCA(降血钙蛋白相关多肽α)；TNF(肿瘤坏死因子(TNF超家族成员2))；IL6(白细胞介素6(干扰素β2))；CRP(C-反应蛋白五聚环蛋白相关)；INS(胰岛素)；OPRM1(阿片样物质受体μ1)；COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)；CNR1(大麻成分受体1(脑))；IL10(白细胞介素10)；CCK(胆囊收缩素)；TACR1(速激肽受体1)；OPRD1(阿片样物质受体δ1)；NPFFR2(神经肽FF受体2)；TGFB1(转化生长因子β1)；NOS1(氧化氮合成酶1(神经元))；CRH(促肾上腺皮质素释放激素)；GALR3(甘丙肽受体3)；MSD(头小畸形伴痉挛双侧瘫痪(潘恩综合征))；IL8(白细胞介素8)；MB(肌红蛋白)；DYT10(张力异常10)；PRL(催乳激素)；MAPK1(有丝分裂原活化蛋白激酶1)；TAC1(速激肽前体1)；PDYN(强啡肽原)；GCH1(GTP环化水解酶1)；SOD1(过氧化物歧化酶1可溶)；SLC6A4(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白血清素)成员4)；GRIN2B(谷氨酸受体离子型N-甲基D-天冬氨酸2B)；NPY(神经肽Y)；OPRK1(阿片样物质受体κ1)；PENK(脑啡肽原)；TRPA1(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族A成员1)；IL2(白细胞介素2)；CABIN1(钙调磷酸酶结合蛋白1)；NOS2(氧化氮合成酶2可诱导)；PNOC(前原痛蛋白)；GRIN2A(谷氨酸受体离子型N-甲基D-天冬氨酸2A)；CHKA(胆碱激酶α)；FOS(FBJ鼠骨肉瘤病毒致癌基因同源物)；GRIN2D(谷氨酸受体离子型N-甲基D-天冬氨酸2D)；CCL2(趋化因子(C-C基序)配体2)；HTR2A(5-羟色胺(血清素)受体2A)；CYP19A1(细胞色素P450家族19亚家族A多肽1)；GRIN2C(谷氨酸受体离子型N-甲基D-天冬氨酸2C)；PTGES(前列腺素E合成酶)；HTR3A(5-羟色胺(血清素)受体3A)；FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)；NTRK2(神经营养酪氨酸激酶受体类型2)；ACE(血管紧张素I转化酶(肽基-二肽酶A)1)；GRM1(谷氨酸受体促代谢型1)；GDNF(胶质细胞衍生神经营养因子)；TLR4(toll样受体4)；DRD2(多巴胺受体D2)；GRM5(谷氨酸受体促代谢型5)；VIP(血管活性肠肽)；PROK1(前动力蛋白1)；GALR2(甘丙肽受体2)；ESR1(雌激素受体1)；NR3C1(核受体亚家族3组C成员1(糖皮质激素受体))；MME(膜金属-内肽酶)；EDN1(内皮素1)；NPY1R(神经肽Y受体Y1)；ADK(腺苷激酶)；NPY2R(神经肽Y受体Y2)；GALR1(甘丙肽受体1)；TRPC1(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族C成员1)；TRPC5(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族C成员5)；TRPC6(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族C成员6)；HBS 1L(HBS 1样(酿酒酵母))；GRIN3A(谷氨酸受体离子型N-甲基-D-天冬氨酸3A)；GRIN3B(谷氨酸受体离子型N-甲基-D-天冬氨酸3B)；GPR55(G蛋白-偶联受体55)；MRGPRX3(MAS相关GPR成员X3)；HSN2(遗传性感觉神经疾病类型II)；AKR1B1(醛-酮还原酶家族1成员B1(醛糖还原酶))；NGFR(神经生长因子受体(TNFR超家族成员16))；PRKCE(蛋白激酶Cε)；TRPM8(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族M成员8)；SST(生长抑制素)；IL1RN(白细胞介素1受体拮抗体)；CD40LG(CD40配体)；BCHE(丁酰胆碱脂酶)；ACPP(前列腺酸性磷酸酶)；NPPC(利尿钠肽前体C)；SCN11A(钠通道电压门控类型XIα亚单位)；KLK3(激肽释放酶相关肽酶3)；PTGIR(前列腺素I2(前列环蛋白)受体(IP))；PPYR1(胰腺多肽受体1)；NPY5R(神经肽Y受体Y5)；NPFFR1(神经肽FF受体1)；ACCN4(氨氯吡嗪脒-敏感阳离子通道4垂体)；MMEL1(膜金属-内肽酶样1)；UCN(尿皮质素)；IFNG(干扰素γ)；CYP2D6(细胞色素P450家族2亚家族D多肽6)；CACNA1B(钙通道电压-依赖性N类型α1B亚单位)；ACCN3(氨氯吡嗪脒-敏感阳离子通道3)；BDNF(大脑衍生神经营养因子)；MAPK14(有丝分裂原活化蛋白激酶14)；CNR2(大麻成分受体2(巨噬细胞))；MMP9(基质金属肽酶9(白明胶酶B92kDa白明胶酶92kDa类型IV胶原酶))；IL4(白细胞介素4)；ADRB2(肾上腺素能β-2-受体表面)；GFAP(神经胶质原纤维酸性蛋白质)；KCNIP3(Kv通道相互作用蛋白3钙衰蛋白)；IL1R1(白细胞介素1受体类型I)；ABCB1(ATP结合盒亚家族B(MDR/TAP)成员1)；MAPK8(有丝分裂原活化蛋白激酶8)；MC1R(黑素肾上腺皮质激素1受体(α黑素细胞刺激激素受体))；ALB(白蛋白)；CAMK2G(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶IIγ)；PLAT(纤溶酶原激活因子组织)；P2RX4(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道4)；MAPK3(有丝分裂原活化蛋白激酶3)；TNFRSF1A(肿瘤坏死因子受体超家族成员1A)；TTF2(转录终止因子RNA聚合酶II)；ITIH4(中间-α(球蛋白)抑制因子H4(血浆激肽释放酶-敏感糖蛋白))；CXCR4(趋化因子(C-X-C基序)受体4)；SOD2(过氧化物歧化酶2线粒体)；SRC(v-src肉瘤(Schmidt-Ruppin A-2)病毒癌基因同源物(鸟类))；PPARA(过氧化物酶体增殖剂活化受体α)；CREB1(cAMP反应成分结合蛋白1)；F2(凝血因子II(凝血酶))；GAD1(谷氨酸脱羧酶1(脑67kDa))；P2RX7(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道7)；F3(凝血因子III(促凝血酶原激酶组织因子))；MIF(巨噬细胞迁移抑制因子(糖基化-抑制因子))；LEP(瘦素)；GNRH1(促性腺素-释放激素1(黄体化-释放激素))；OPRL1(阿片受体样1)；CCL3(趋化因子(C-C基序)配体3)；UCP1(解偶联蛋白质1(线粒体质子载体))；NTS(神经降压肽)；SLC12A5(溶质载体家族12(钾/氯化物转运蛋白)成员5)；CD160(CD160分子)；NPFF(神经肽FF-酰胺肽前体)；ANPEP(丙氨酰(膜)氨肽酶)；VDR(维生素D(1(25-二羟维生素D3)受体)；JUN(jun癌基因)；ADIPOQ(含有脂肪连接蛋白C1Q和胶原域)；ELK1(ELK1成员ETS癌基因家族)；FGF2(成纤维细胞生长因子2(碱性))；GABBR1(γ-氨基丁酸(GABA)B受体1)；COMP(软骨低聚基质蛋白质)；SERPINE1(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子进化枝E(微管连接蛋白纤溶酶原激活物抑制因子类型1)成员1)；GRM2(谷氨酸受体促代谢型2)；GAD2(谷氨酸脱羧酶2(胰岛和脑65kDa))；EPO(促红细胞生成素)；NTF3(神经营养因子3)；IL1R2(白细胞介素1受体类型II)；ADCY1(腺苷酸环化酶1(脑))；PEPD(肽酶D)；HBEGF(肝素结合EGF样生长因子)；GAST(胃泌素)；KCND1(钾电压门控通道Shal相关亚家族成员1)；OXT(催产素前多肽原)；SLC17A5(溶质载体家族17(阴离子/糖转运蛋白)成员5)；PL-5283(PL-5283蛋白质)；STN(固着蛋白)；EGF(表皮生长因子(β-尿抑胃素))；CACNA1A(钙通道电压-依赖性P/Q类型α1A亚单位)；VWF(血管性血友病因子)；ANXA5(膜联蛋白A5)；MMP2(基质金属肽酶2(解胶酶A72kDa白明胶酶72kDa类型IV胶原酶))；HMGCR(3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶)；SPP1(分泌磷蛋白1)；SCN5A(钠通道电压门控类型Vα亚单位)；GLA(半乳糖苷酶α)；CHRNA4(胆碱能受体烟碱α4)；PITX2(成对样同源域2)；DLG4(discs大同源物4(果蝇))；GNB3(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)β多肽3)；ADORA1(腺苷A1受体)；MYH7(肌球蛋白重链7心肌β)；TXN(硫氧还蛋白)；CP(血浆铜蓝蛋白(铁氧化酶))；CSF3(集落刺激因子3(粒细胞))；SLC1A1(溶质载体家族1(神经元/上皮高亲和力谷氨酸转运蛋白系统XAG)成员1)；IAPP(胰岛淀粉样多肽)；GUK1(鸟苷酸激酶1)；NPPA(利尿钠肽前体A)；ADCYAP1(腺苷酸环化酶激活多肽1(垂体))；XDH(黄嘌呤脱氢酶)；SRD5A1(类固醇-5-α-还原酶α多肽1(3-氧代-5α-类固醇δ4-脱氢酶α1))；IDO1(吲哚胺2(3-双加氧酶1)；REN(肾素)；CX3CL1(趋化因子(C-X3-C基序)配体1)；NEK3(NIMA(永离有丝分裂基因a)相关激酶3)；KIAA0101(KIAA0101)；ARTN(青蒿琥酯)；SLC17A6(溶质载体家族17(钠-依赖性无机磷酸协同转运蛋白)成员6)；GPR172B(G蛋白-偶联受体172B)；BCL2(B细胞CLL/淋巴瘤2)；CREBBP(CREB结合蛋白)；NCAM1(神经细胞粘附分子1)；EPOR(促红细胞生成素受体)；ATP2A2(ATP酶Ca++转运心肌缓慢痉挛2)；HTR7(5-羟色胺(血清素)受体7(腺苷酸环化酶-偶联))；MYH11(肌球蛋白重链11平滑肌)；AGTR2(血管紧张素II受体类型2)；ENO2(烯醇化酶2(γ神经元))；VIM(波形蛋白)；MAP2K3(有丝分裂原活化蛋白激酶激酶3)；ADAM17(ADAM金属肽酶域17)；IL6ST(白细胞介素6信号转导(gp130制癌蛋白M型受体))；PSMA2(蛋白酶体(蛋白酶体巨蛋白因子)亚单位α类型2)；MAP2K6(有丝分裂原活化蛋白激酶激酶6)；S100A9(S100钙结合蛋白A9)；S100A8(S100钙结合蛋白A8)；CCL21(趋化因子(C-C基序)配体21)；EPHA4(EPH受体A4)；ADCYAP1R1(腺苷酸环化酶激活多肽1(垂体)受体类型I)；CGB(绒毛膜促性腺素β多肽)；IBSP(整联蛋白结合唾液酸蛋白质)；SORT1(分拣蛋白1)；CNTF(纤毛神经营养因子)；DAO(D-氨基酸氧化酶)；NRTN(神经秩蛋白)；HCRT(低泌蛋白(食欲素)神经肽前体)；MAP1B(微管相关蛋白质1B)；ADAMTS13(具有血小板反应蛋白类型1基序的ADAM金属肽酶13)；ABP1(氨氯吡嗪脒结合蛋白1(胺氧化酶(含铜)))；SLC17A7(溶质载体家族17(钠-依赖性无机磷酸协同转运蛋白)成员7)；CADM1(细胞粘附分子1)；AIF1(同种异体移植炎症因子1)；ADCY10(腺苷酸环化酶10(可溶))；TRIM26(含有三联基序26)；GGT2(γ-谷氨酰转移酶2)；IL1A(白细胞介素1α)；C1S(补体组分1s子组分)；MPO(髓过氧化物酶)；NPPB(利尿钠肽前体B)；F2RL1(凝血因子II(凝血酶)受体样1)；TNNI3(肌钙蛋白I类型3(心脏))；SELP(选择素P(颗粒膜蛋白质140kDa抗原CD62))；TNFRSF11B(肿瘤坏死因子受体超家族成员11b)；FABP3(脂肪酸结合蛋白3肌肉和心脏(乳腺-衍生生长抑制因子))；ADRA2A(肾上腺素能α-2A-受体)；HTR1A(5-羟色胺(血清素)受体1A)；CASP3(半胱天冬酶3细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶)；CPOX(辅前卟啉原氧化酶)；SCN7A(钠通道电压门控类型VIIα)；PPARG(过氧化物酶体增殖剂活化受体γ)；MYL3(肌球蛋白轻链3碱；心室骨骼缓慢)；CRHR1(促肾上腺皮质素释放激素受体1)；ICAM1(细胞间粘附分子1)；MAPK10(有丝分裂原活化蛋白激酶10)；CAMK2A(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶IIα)；EDNRB(内皮素受体类型B)；CSF2(集落刺激因子2(粒细胞-巨噬细胞))；SCN4A(钠通道电压门控类型IVα亚单位)；EPRS(谷氨酰-脯氨酰基-tRNA合成酶)；HBB(血红蛋白β)；IL5(白细胞介素5(集落-刺激因子嗜伊红粒细胞))；EDNRA(内皮素受体类型A)；MEFV(地中海热)；PAPPA(妊娠相关血浆蛋白质A冠毛素1)；PTGER4(前列腺素E受体4(亚型EP4))；PIK3C2A(磷酸肌醇-3-激酶类2α多肽)；BGLAP(骨骼γ-羧谷氨酸(gla)蛋白质)；POR(P450(细胞色素)氧化还原酶)；NOS3(氧化氮合成酶3(内皮细胞))；PRKACA(蛋白激酶cAMP-依赖性催化α)；TP53(肿瘤蛋白质p53)；RPS6KB1(核糖体蛋白S6激酶70kDa多肽1)；PRKAR1A(蛋白激酶cAMP-依赖性调控类型Iα(组织特异性消失基因1))；IGF1(胰岛素样生长因子1(生长调节素C))；GRIA2(谷氨酸受体亲离子型AMPA2)；GRIA1(谷氨酸受体离子型AMPA1)；IL13(白细胞介素13)；HSP90AA1(热休克蛋白质90kDaα(细胞质)类A成员1)；PIK3CG(磷酸肌醇-3-激酶催化γ多肽)；IL12B(白细胞介素12B(自然杀伤细胞刺激因子2细胞毒性淋巴细胞成熟因子2p40))；CYP3A4(细胞色素P450家族3亚家族A多肽4)；PRKACB(蛋白激酶cAMP-依赖性催化β)；PRKAR2A(蛋白激酶cAMP-依赖性调控类型IIα)；GRM8(谷氨酸受体促代谢型8)；CAMK2D(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶IIδ)；GRM7(谷氨酸受体促代谢型7)；GH1(生长激素1)；TNNT2(肌钙蛋白T类型2(心脏))；MAOA(单胺氧化酶A)；CAMK2B(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶IIβ)；SERPINC1(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子进化枝C(抗凝血酶)成员1)；SLC12A2(溶质载体家族12(钠/钾/氯化物转运蛋白)成员2)；COL2A1(胶原类型IIα1)；PRKAR1B(蛋白激酶cAMP-依赖性调控类型Iβ)；CX3CR1(趋化因子(C-X3-C基序)受体1)；PRKACG(蛋白激酶cAMP-依赖性催化γ)；SLC6A2(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白去甲肾上腺素)成员2)；MTOR(雷帕霉素的机理靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶))；DLG2(discs大同源物2(果蝇))；MGLL(甘油单酯脂肪酶)；ATF3(激活转录因子3)；ALPP(碱性磷酸酶胎盘(Regan同功酶))；COL9A2(胶原类型IX α2)；HBG2(血红蛋白γG)；MRGPRX1(MAS相关GPR成员X1)；FGFR1(成纤维细胞生长因子受体1)；NFKB1(B细胞κ轻肽基因增强子核因子1)；EIF4E(真核翻译起始因子4E)；PRKCA(蛋白激酶Cα)；EGFR(表皮生长因子受体(成红细胞白血病病毒(v-erb-b)癌基因同源物鸟类))；PIK3R1(磷酸肌醇-3-激酶调控亚单位1(α))；PTPN6(蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体类型6)；PLCG2(磷脂酶Cγ2(磷脂酰肌醇-特异性))；PRKCQ(蛋白激酶Cθ)；PLG(纤溶酶原)；GRIA3(谷氨酸受体碘营养AMPA3)；IL6R(白细胞介素6受体)；HIF1A(缺氧诱导因子1α亚单位(碱性螺旋-环-螺旋转录因子))；ALPL(碱性磷酸酶肝脏/骨骼/肾脏)；ADCY6(腺苷酸环化酶6)；PRKCZ(蛋白激酶Cζ)；GRM3(谷氨酸受体促代谢型3)；IL2RA(白细胞介素2受体α)；PIK3CD(磷酸肌醇-3-激酶催化δ多肽)；SNCA(突触核蛋白α(非A4组分淀粉样前体))；CYP1A1(细胞色素P450家族1亚家族A多肽1)；PLCG1(磷脂酶Cγ1)；DBH(多巴胺β-羟化酶(多巴胺β-单加氧酶))；GRIK1(谷氨酸受体离子型红藻氨酸1)；PRKCH(蛋白激酶Cη)；PRKCD(蛋白激酶Cδ)；CAT(过氧化氢酶)；ITPR1(肌醇1(4(5-三磷酸受体类型1)；PLCB3(磷脂酶Cβ3(磷脂酰肌醇-特异性))；PLCB2(磷脂酶Cβ2)；PIK3CB(磷酸肌醇-3-激酶催化β多肽)；PLA2G2A(磷脂酶A2组IIA(血小板滑液))；PIK3CA(磷酸肌醇-3-激酶催化α多肽)；DRD3(多巴胺受体D3)；DMD(肌营养不良蛋白)；MAPK7(有丝分裂原活化蛋白激酶7)；PIK3C3(磷酸肌醇-3-激酶类型3)；LPL(脂蛋白脂肪酶)；ADCY8(腺苷酸环化酶8(脑))；HSPG2(硫酸乙酰肝素蛋白聚糖2)；CCL5(趋化因子(C-C基序)配体5)；ALOX5(花生四烯酸5-脂氧合酶)；PRKCI(蛋白激酶Cι)；PRKAR2B(蛋白激酶cAMP-依赖性调控类型IIβ)；GLRA1(甘胺酸受体α1)；MMP12(基质金属肽酶12(巨噬细胞弹性蛋白酶))；CHAT(胆碱乙酰转移酶)；LRP5(低密度脂肪蛋白受体相关蛋白质5)；TIMP1(TIMP金属肽酶抑制因子1)；PLCB1(磷脂酶Cβ1(磷酸肌醇-特异性))；F2R(凝血因子II(凝血酶)受体)；EIF2S1(真核翻译起始因子2亚单位1α35kDa)；SELL(选择素L)；THBS2(血小板反应蛋白2)；ADRA2C(肾上腺素能α-2C-受体)；HTR2B(5-羟色胺(血清素)受体2B)；TF(运铁蛋白)；CST3(半胱氨酸蛋白酶抑制因子C)；PIK3C2B(磷酸肌醇-3-激酶类2β多肽)；PLCD1(磷脂酶Cδ1)；PLCB4(磷脂酶Cβ4)；NR1I2(核受体亚家族1组I成员2)；PIK3R2(磷酸肌醇-3-激酶调控亚单位2(β))；PYGM(磷酸化酶糖原肌肉)；KCNQ3(钾电压门控通道KQT样亚家族成员3)；PECAM1(血小板/内皮细胞粘附分子)；CCL4(趋化因子(C-C基序)配体4)；TACR3(速激肽受体3)；GRM4(谷氨酸受体促代谢型4)；9-Sep(胞裂蛋白9)；LBP(脂多糖结合蛋白)；CAMK1(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶I)；SCN1A(钠通道电压门控类型Iα亚单位)；OSM(制癌蛋白M)；SQSTM1(死骨片1)；AVP(精氨酸升压素)；PRPH(外周蛋白)；GLRA3(甘胺酸受体α3)；PIK3R3(磷酸肌醇-3-激酶调控亚单位3(γ))；PTGER3(前列腺素E受体3(亚型EP3))；SPTLC1(丝氨酸棕榈酰转移酶长链碱亚单位1)；PIK3C2G(磷酸肌醇-3-激酶类2γ多肽)；PTH(甲状旁腺素)；TJP1(紧密连接蛋白质1(闭锁小带1))；SCN2B(钠通道电压门控类型IIβ)；EIF2AK2(真核翻译起始因子2-α激酶2)；CACNA2D2(钙通道电压-依赖性α2/δ亚单位2)；ADCY5(腺苷酸环化酶5)；PRKCB(蛋白激酶Cβ)；TAT(酪氨酸转氨酶)；CLDN5(封闭素5)；HYAL1(透明质酸葡糖胺酶1)；PLCD3(磷脂酶Cδ3)；PTGER1(前列腺素E受体1(亚型EP1)42kDa)；KRT7(角蛋白7)；PPIG(肽酰脯氨酰异构酶G(亲环蛋白G))；OCLN(遮光蛋白)；CACNA2D1(钙通道电压-依赖性α2/δ亚单位1)；CXCL1(趋化因子(C-X-C基序)配体1(黑素瘤生长刺激活性α))；SLC6A1(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白GABA)成员1)；SERPINA6(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子进化枝A(α-1抗蛋白酶抗胰蛋白酶)成员6)；TRPV4(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族V成员4)；NNT(烟酰胺核苷酸转氢酶)；GRM6(谷氨酸受体促代谢型6)；DPP3(二肽基-肽酶3)；SLC18A3(溶质载体家族18(小泡乙酰胆碱)成员3)；GPT(谷丙转氨酶(丙氨酸转氨酶))；TFIP11(成簇蛋白相互作用蛋白11)；KCNK2(钾通道亚家族K成员2)；CYB5A(细胞色素b5类型A(微粒体))；PLCZ1(磷脂酶Cζ1)；ANK3(锚蛋白3郎飞氏结(锚蛋白G))；BLVRB(胆绿素还原酶B(黄素还原酶(NADPH)))；FGF23(成纤维细胞生长因子23)；CAMK1G(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶IG)；TRPV2(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族V成员2)；PIK3R5(磷酸肌醇-3-激酶调控亚单位5)；GRINA(谷氨酸受体离子型N-甲基D-天冬氨酸相关蛋白质1(谷氨酸结合))；PROK2(前动力蛋白2)；ENAM(珐琅质)；NPBWR1(神经肽B/W受体1)；LXN(胶乳素)；MRGPRX2(MAS相关GPR成员X2)；AMBN(成釉细胞蛋白(珐琅基质蛋白质))；UCN2(尿皮质素2)；TUFT1(成簇蛋白1)；FAM134B(序列相似性家族134成员B)；TAC4(速激肽4(血红素激肽))；NPB(神经肽B)；PDGFRB(血小板-衍生生长因子受体β多肽)；ITGB2(整联蛋白β2(补体组分3受体3和4亚单位))；FGFR2(成纤维细胞生长因子受体2)；TSC1(结节性脑硬化1)；RUNX1(侏儒相关转录因子1)；PTPRC(蛋白质酪氨酸磷酸酶受体类型C)；FYN(FYN癌基因相关SRCFGRYES)；APP(淀粉样β(A4)前体蛋白)；PGR(孕酮受体)；ERBB2(v-erb-b2成红细胞白血病病毒癌基因同源物2神经/成胶质细胞瘤衍生癌基因同源物(鸟类))；ERBB3(v-erb-b2成红细胞白血病病毒癌基因同源物3(鸟类))；CSTB(半胱氨酸蛋白酶抑制因子B(stefinB))；CASP8(半胱天冬酶8细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶)；ADA(腺苷脱氨酶)；WT1(胚性腺肌肉瘤1)；CD44(CD44分子(印度血型))；NFKBIA(B细胞κ轻肽基因增强子核因子抑制因子α)；RB1(视网膜母细胞瘤1)；S100B(S100钙结合蛋白B)；MYL2(肌球蛋白轻链2调控心脏缓慢)；PSEN1(早老素1)；EGR1(早期生长应答1)；GJA1(间隙连接蛋白α143kDa)；SLC6A3(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白多巴胺)成员3)；JAK2(Janus激酶2)；RYR1(兰尼碱受体1(骨骼))；CCKBR(胆囊收缩素B受体)；RELA(v-rel网状内皮细胞过多症病毒癌基因同源物A(鸟类))；RET(ret原-癌基因)；ANXA2(膜联蛋白A2)；CCR5(趋化因子(C-C基序)受体5)；TGFBR1(转化生长因子β受体1)；PARK2(帕金森病(常染色体隐性幼年)2Parkin)；ITGA6(整联蛋白α6)；DPYD(二氢嘧啶脱氢酶)；TH(酪氨酸羟化酶)；GNAS(GNAS复合基因座)；TNFRSF1B(肿瘤坏死因子受体超家族成员1B)；COL1A1(胶原类型Iα1)；HMOX1(血红素加氧酶(解环)1)；LDHA(乳酸脱氢酶A)；MBP(髓鞘碱性蛋白)；SERPINA1(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子进化枝A(α-1抗蛋白酶抗胰蛋白酶)成员1)；SCNN1A(钠通道非电压-门控1α)；ACTN2(辅肌动蛋白α2)；ACHE(乙酰胆碱酯酶(Yt血型))；TTN(肌联蛋白)；CCNH(周期蛋白H)；SLC1A2(溶质载体家族1(神经胶质高亲和力谷氨酸转运蛋白)成员2)；ESR2(雌激素受体2(ERβ))；HTR4(5-羟色胺(血清素)受体4)；KCNH2(钾电压门控通道亚家族H(eag相关)成员2)；ADRBK1(肾上腺素能β受体激酶1)；IRS1(胰岛素受体底物1)；C3(补体组分3)；LTA4H(白三烯A4水解酶)；GSR(谷胱甘肽还原酶)；NF2(神经纤维瘤蛋白2(merlin))；ATF2(激活转录因子2)；IGFBP3(胰岛素样生长因子结合蛋白3)；BMP4(骨骼形态发生蛋白质4)；CDK5(周期蛋白-依赖性激酶5)；CDC25C(细胞分裂周期25同源物C(裂殖酵母))；CD36(CD36分子(血小板反应蛋白受体))；TPM1(原肌球蛋白1(α))；CD40(CD40分子TNF受体超家族成员5)；CYP1A2(细胞色素P450家族1亚家族A多肽2)；FN1(纤连蛋白1)；PKM2(丙酮酸激酶肌肉)；G6PD(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)；CGA(糖蛋白激素α多肽)；HSF1(热休克转录因子1)；CD3E(CD3e分子ε(CD3-TCR复合体))；CYP3A5(细胞色素P450家族3亚家族A多肽5)；CYP2C9(细胞色素P450家族2亚家族C多肽9)；ADRA1A(肾上腺素能α-1A-受体)；CD14(CD14分子)；IL4R(白细胞介素4受体)；ITPR3(肌醇1(4(5-三磷酸受体类型3)；IL15(白细胞介素15)；MECP2(甲基CpG结合蛋白2(Rett综合征))；ANXA1(膜联蛋白A1)；PRKAG1(蛋白激酶AMP-激活γ1非催化亚单位)；DCN(核心蛋白聚糖)；MYB(v-myb成髓细胞瘤病毒癌基因同源物(鸟类))；AVPR1A(精氨酸升压素受体1A)；HLA-DQB1(主要组织相容性复合体类IIDQβ1)；NEFL(神经丝轻链多肽)；SCNN1B(钠通道非电压-门控1β)；CACNA1H(钙通道电压-依赖性T类型α1H亚单位)；IFNAR1(干扰素(αβ和Ω)受体1)；PDE4D(磷酸二酯酶4DcAMP-特异性(磷酸二酯酶E3愚人同源物果蝇))；HDAC9(组蛋白脱乙酰酶9)；ABCC 1(ATP结合盒亚家族C(CFTR/MRP)成员1)；PRDX5(过氧化还原酶5)；EPHX2(环氧化物水解酶2细胞质)；VCAM1(血管细胞粘附分子1)；PRKAG2(蛋白激酶AMP-激活γ2非催化亚单位)；ADCY2(腺苷酸环化酶2(脑))；HTR1B(5-羟色胺(血清素)受体1B)；ADCY9(腺苷酸环化酶9)；HLA-A(主要组织相容性复合体类IA)；SLC1A3(溶质载体家族1(神经胶质高亲和力谷氨酸转运蛋白)成员3)；HLA-B(主要组织相容性复合体类型IB)；ITGA2(整联蛋白α2(CD49Bα2亚单位VLA-2受体))；GABRA2(γ-氨基丁酸(GABA)A受体α2)；IL2RB(白细胞介素2受体β)；GLRB(甘胺酸受体β)；SOCS3(细胞因子信号转导抑制因子3)；CSNK2B(酪蛋白激酶2β多肽)；KCNK3(钾通道亚家族K成员3)；KCNQ2(钾电压门控通道KQT样亚家族成员2)；DPYSL2(二氢嘧啶酶样2)；CYP2J2(细胞色素P450家族2亚家族J多肽2)；DRD4(多巴胺受体D4)；PRKG1(蛋白激酶cGMP-依赖性类型I)；TNFSF11(肿瘤坏死因子(配体)超家族成员11)；IFNAR2(干扰素(αβ和Ω)受体2)；EIF4EBP1(真核翻译起始因子4E结合蛋白1)；EIF4G1(真核翻译起始因子4γ1)；EIF4G3(真核翻译起始因子4γ3)；SCNN1G(钠通道非电压-门控1γ)；SERPING1(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制因子进化枝G(C1抑制因子)成员1)；PABPN1(聚(A)结合蛋白核1)；CAST(钙蛋白酶抑制蛋白)；CTSC(组织蛋白酶C)；CTGF(结缔组织生长因子)；CHRNB2(胆碱能受体烟碱β2(神经元))；ADCY3(腺苷酸环化酶3)；ADCY7(腺苷酸环化酶7)；ADRA1D(肾上腺素能α-1D-受体)；CHRM2(胆碱能受体蕈毒碱2)；DHFR(二氢叶酸还原酶)；MC2R(黑素肾上腺皮质激素2受体(促肾上腺皮质激素))；THBD(凝血调节蛋白)；IL7(白细胞介素7)；IL18(白细胞介素18(干扰素-γ-诱导因子))；SIRT1(去乙酰化酶(沉默交配型信息调控2同源物)1(酿酒酵母))；GRIA4(谷氨酸受体碘营养AMPA4)；CSNK1E(酪蛋白激酶1ε)；CPE(羧肽酶E)；PRSS1(蛋白酶丝氨酸1(胰蛋白酶1))；GOT2(谷氨酸-草酰乙酸转氨酶2线粒体(天冬氨酸转氨酶2))；GABRB1(γ-氨基丁酸(GABA)A受体β1)；ALOX12(花生四烯酸12-脂氧合酶)；CCL11(趋化因子(C-C基序)配体11)；HLA-DRB1(主要组织相容性复合体类IIDRβ1)；RBL2(视网膜母细胞瘤样2(p130))；AGER(晚期糖基化最终产物-特异性受体)；LAMP1(溶酶体相关膜蛋白质1)；MAPKAPK2(有丝分裂原活化蛋白激酶-激活蛋白激酶2)；LTA(淋巴毒素α(TNF超家族成员1))；CYP4A11(细胞色素P450家族4亚家族A多肽11)；MAOB(单胺氧化酶B)；TPH1(色氨酸羟化酶1)；SPARC(分泌蛋白质酸性富半胱氨酸(骨粘连蛋白))；PIK3R4(磷酸肌醇-3-激酶调控亚单位4)；CYP17A1(细胞色素P450家族17亚家族A多肽1)；CD63(CD63分子)；CLCN1(氯化物通道1骨骼肌)；NFE2L2(核因子(网织红细胞-衍生2)样2)；TNFRSF11A(肿瘤坏死因子受体超家族成员11a NFKB激活因子)；CRHR2(促肾上腺皮质素释放激素受体2)；COPE(衣被蛋白质复合体亚单位ε)；CYP4F2(细胞色素P450家族4亚家族F多肽2)；APOB(载脂蛋白B(包括Ag(x)抗原))；GFRA1(GDNF家族受体α1)；HMBS(羟甲基胆素合成酶)；F5(凝血因子V(促凝血球蛋白原不稳定因子))；TPO(甲状腺过氧化物酶)；AMPH(两性蛋白)；PTGER2(前列腺素E受体2(亚型EP2)53kDa)；PKLR(丙酮酸激酶肝脏和RBC)；SMPD1(鞘磷脂磷酸二酯酶1酸溶酶体)；PLA2G4A(磷脂酶A2组IVA(细胞质钙-依赖性))；JUNB(junB原癌基因)；GSN(凝溶胶蛋白)；PLCE1(磷脂酶Cε1)；PSMB8(蛋白酶体(蛋白酶体巨蛋白因子)亚单位β类型8(大多功能肽酶7))；CYCS(细胞色素c体细胞)；KCNK1(钾通道亚家族K成员1)；PGF(胎盘生长因子)；IL10RA(白细胞介素10受体α)；CHRM1(胆碱能受体蕈毒碱1)；IL12RB1(白细胞介素12受体β1)；CHGA(嗜铬粒蛋白A(甲状旁腺分泌蛋白1))；GABRE(γ-氨基丁酸(GABA)A受体ε)；GJA4(间隙连接蛋白α437kDa)；ALAD(氨乙酰丙酸δ-脱水酶)；GLRA2(甘氨酸受体α2)；ITPR2(肌醇1(4(5-三磷酸受体类型2)；MPZ(髓磷脂蛋白质零)；AQP1(水通道蛋白1(Colton血型))；MYBPC3(肌球蛋白结合蛋白C心脏)；CPT2(肉碱棕榈酰转移酶2)；STAR(类固醇急性调控蛋白质)；GLB1(半乳糖苷酶β1)；SCN8A(钠通道电压门控类型VIIIα亚单位)；LGALS1(凝集素半乳糖苷结合可溶1)；PCSK1(蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型1)；IKBKAP(B细胞κ轻链多肽基因启动子的抑制剂激酶复合体相关蛋白质)；REST(RE1-沉默转录因子)；OXTR(催产素受体)；UGT2B7(UDP葡糖醛酸基转移酶2家族多肽B7)；LTF(乳运铁蛋白)；TYRP1(酪氨酸酶相关蛋白质1)；RBL1(视网膜母细胞瘤样1(p107))；TCAP(肌联蛋白-CAP(连续蛋白))；KCNJ1(钾内向整流性通道亚家族J成员1)；KCNN3(钾中/小电导钙-激活通道亚家族N成员3)；PSMC1(蛋白酶体(蛋白酶体巨蛋白因子)26S亚单位ATP酶1)；RELN(络丝蛋白)；MYH14(肌球蛋白重链14非肌肉)；ADCY4(腺苷酸环化酶4)；MMP10(基质金属肽酶10(溶基质蛋白2))；FXN(弗氏共济失调蛋白)；ATF4(激活转录因子4(tax-应答增强子元件B67))；NOG(头发生素)；PPOX(前原卟啉氧化酶)；TNNC1(肌钙蛋白C类型1(缓慢))；HRH2(组胺受体H2)；PLA2G4C(磷脂酶A2组IVC(细胞质钙-无关))；NR3C2(核受体亚家族3组C成员2)；AMPD1(腺苷一磷酸脱氨酶1)；FKBP4(FK506结合蛋白459kDa)；MBD2(甲基-CpG结合域蛋白质2)；NRG1(神经调节蛋白1)；MBL2(甘露糖结合凝集素(蛋白质C)2可溶(调理素缺乏))；AGA(天冬氨酰葡糖胺酶)；SP1(Sp1转录因子)；SCN3A(钠通道电压门控类型IIIα亚单位)；FABP2(脂肪酸结合蛋白2肠)；PABPC1(聚(A)结合蛋白细胞质1)；ACCN2(氨氯吡嗪脒-敏感阳离子通道2神经元)；ACTC1(肌动蛋白α心肌1)；ACP5(酸性磷酸酶5酒石酸抗性)；EIF4B(真核翻译起始因子4B)；EIF4EBP2(真核翻译起始因子4E结合蛋白2)；EIF4A1(真核翻译起始因子4A1)；CAMK4(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶IV)；CACNB3(钙通道电压-依赖性β3亚单位)；CAV3(小窝蛋白3)；CA6(碳酸酐酶VI)；ALOX12B(花生四烯酸12-脂氧合酶12R类型)；CCL17(趋化因子(C-C基序)配体17)；CCL22(趋化因子(C-C基序)配体22)；MMP20(基质金属肽酶20)；GAP43(生长相关蛋白质43)；ALOX5AP(花生四烯酸5-脂氧合酶-激活蛋白质)；ANTXR2(炭疽热毒素受体2)；HGD(尿黑酸1(2-双加氧酶)；SELE(选择素E)；MYLK2(肌球蛋白轻链激酶2)；VEGFA(血管内皮生长因子A)；PRX(表胶质蛋白)；IL10RB(白细胞介素10受体β)；HAS1(透明质酸合成酶1)；GTF2IRD1(含有GTF2I重复域1)；IL16(白细胞介素16(淋巴细胞化学引诱物因子))；GRIP1(谷氨酸受体相互作用蛋白1)；PHKA1(磷酸化酶激酶α1(肌肉))；FOXP3(叉头框P3)；SFTPC(表面活性剂蛋白C)；PDIA3(蛋白质二硫化物异构酶家族A成员3)；SRM(精脒合成酶)；MARCKS(富肉豆蔻酰化丙氨酸蛋白激酶C底物)；RAPGEF3(Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)3)；RAGE(肾瘤抗原)；MRC1(甘露糖受体C类型1)；SPINK1(丝氨酸肽酶抑制因子Kazal类型1)；CYP4F3(细胞色素P450家族4亚家族F多肽3)；LPIN1(油脂1)；TREX1(三个最初修复外切核酸酶1)；CYSLTR2(半胱氨酰基白三烯受体2)；PTX3(五聚环蛋白3长)；PTGES2(前列腺素E合成酶2)；ASAH1(N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶(酸神经酰胺酶)1)；H2AFZ(H2A组蛋白家族成员Z)；HFE(血色沉着症)；PYGB(磷酸化酶糖原；脑)；NR2F6(核受体亚家族2组F成员6)；CYP3A7(细胞色素P450家族3亚家族A多肽7)；RAB6A(RAB6A成员RAS癌基因家族)；F2RL3(凝血因子II(凝血酶)受体样3)；RGS4(G蛋白信号转导调控因子4)；SCNN1D(钠通道非电压-门控1δ)；SCN1B(钠通道电压门控类型Iβ)；SCN2A(钠通道电压门控类型IIα亚单位)；CALCRL(降血钙蛋白受体样)；CALB1(钙结合蛋白128kDa)；CACNG2(钙通道电压-依赖性γ亚单位2)；TACR2(速激肽受体2)；GPC3(磷脂酰肌醇聚糖3)；GALNT3(UDP-N-乙酰-α-D-半乳糖胺：多肽N-乙酰半乳糖氨基转移酶3(GalNAc-T3))；CXCL10(趋化因子(C-X-C基序)配体10)；ANKH(关节僵硬进行性同源物(小鼠))；PRKD1(蛋白激酶D1)；KCNN4(钾中/小电导钙-激活通道亚家族N成员4)；TGM1(转谷氨酰胺酶1(K多肽表皮类型I蛋白质-谷氨酰胺-γ-谷氨酰转移酶))；SLC26A2(溶质载体家族26(硫酸转运蛋白)成员2)；MTNR1A(褪黑素受体1A)；MIPEP(线粒体中间肽酶)；SI(蔗糖酶-异麦芽糖酶(α-葡萄糖苷酶))；RHAG(Rh相关糖蛋白)；SLC12A3(溶质载体家族12(钠/氯化物转运蛋白)成员3)；RNASE1(核糖核酸酶RNA酶A家族1(胰腺))；ELANE(弹性蛋白酶中性粒细胞表达)；GPC6(磷脂酰肌醇聚糖6)；ENPP2(核苷酸外焦磷酸酶/磷酸二酯酶2)；SCN3B(钠通道电压门控类型IIIβ)；CALB2(钙结合蛋白2)；CTSA(组织蛋白酶A)；EIF2AK1(真核翻译起始因子2-α激酶1)；TMSB4X(胸腺素β4X-连锁)；LPO(乳过氧化物酶)；NDN(necdin同源物(小鼠))；PICK1(蛋白质结合PRKCA1)；PLCD4(磷脂酶Cδ4)；CLDN3(封闭素3)；HCN1(超极化激活环核苷酸-门控钾通道1)；MATN3(母系蛋白3)；COL9A3(胶原类型IXα3)；BTG1(B细胞易位基因1抗-增生)；LCN1(脂钙蛋白1(泪腺前白蛋白))；FDX1(铁氧还蛋白1)；UTRN(肌营养不良蛋白)；FMOD(纤调蛋白)；PDE4A(磷酸二酯酶4AcAMP-特异性(磷酸二酯酶E2愚人同源物果蝇))；RRBP1(核糖体结合蛋白1同源物180kDa(犬))；MLYCD(丙二酰-辅酶A脱羧酶)；ANXA3(膜联蛋白A3)；PRKD3(蛋白激酶D3)；GHRL(饥饿激素/肥胖抑制素前多肽原)；GDF15(生长分化因子15)；BCL11A(B细胞CLL/淋巴瘤11A(锌指蛋白质))；CSRP3(富半胱氨酸和甘胺酸蛋白质3(心脏LIM蛋白质))；CXCL2(趋化因子(C-X-C基序)配体2)；TOMM40(线粒体外膜40同源物(酵母)转位酶)；KCNK6(钾通道亚家族K成员6)；KCNN2(钾中/小电导钙-激活通道亚家族N成员2)；SLC6A12(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白甜菜碱/GABA)成员12)；ALOXE3(花生四烯酸脂氧合酶3)；SOST(巩膜固化)；PRLHR(催乳激素释放激素受体)；TIMM44(线粒体内膜44同源物(酵母)转位酶))；KCNN1(钾中/小电导钙-激活通道亚家族N成员1)；CHRNA9(胆碱能受体烟碱α9)；GPC5(磷脂酰肌醇聚糖5)；GPR37(G蛋白-偶联受体37(内皮素受体类型B样))；NKX2-1(NK2同源框1)；HMMR(透明质酸-介导运动性受体(RHAMM))；PKHD1(多囊肾和肝病1(常染色体隐性))；AOC2(胺氧化酶含铜2(视网膜-特异性))；KRT20(角蛋白20)；CORIN(corin丝氨酸肽酶)；AZU1(蓝啶1)；MAPK6(有丝分裂原活化蛋白激酶6)；PAEP(前妊娠蛋白相关子宫内膜蛋白质)；CACNA2D4(钙通道电压-依赖性α2/δ亚单位4)；EIF3A(真核翻译起始因子3亚单位A)；BTG2(BTG家族成员2)；P2RY14(嘌呤能受体P2YG-蛋白质偶联14)；PDLIM7(PDZ和LIM域7(谜型))；CACNA2D3(钙通道电压-依赖性α2/δ亚单位3)；LAMP3(溶酶体相关膜蛋白质3)；PLCL2(磷脂酶C样2)；NOSIP(氧化氮合成酶相互作用蛋白)；CRHBP(促肾上腺皮质素释放激素结合蛋白)；KLK5(激肽释放酶相关肽酶5)；ADAM2(ADAM金属肽酶域2)；SIRPA(信号调控蛋白质α)；PMPCB(肽酶(线粒体加工)β)；GPC4(磷脂酰肌醇聚糖4)；MYH6(肌球蛋白重链6心肌α)；CXCL9(趋化因子(C-X-C基序)配体9)；KCNK5(钾通道亚家族K成员5)；KCNK10(钾通道亚家族K成员10)；NMU(神经调节肽U)；SCN4B(钠通道电压门控类型IVβ)；CAMK1D(钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶ID)；COL8A2(胶原类型VIIIα2)；RAB11FIP1(RAB11家族结合蛋白1(类I))；NDOR1(NADPH依赖性diflavin氧化还原酶1)；ZNF318(锌指蛋白质318)；P2RX2(嘌呤能受体P2X配体-门控离子通道2)；UGT1A6(UDP葡糖醛酸基转移酶1家族多肽A6)；LEMD3(含有LEM域3)；UGT1A1(UDP葡糖醛酸基转移酶1家族多肽A1)；PDLIM3(PDZ和LIM域3)；KCTD12(含有钾通道四聚化域12)；KCNK9(钾通道亚家族K成员9)；DSE(硫酸皮质素差向异构酶)；DSPP(牙质唾液磷酸蛋白)；KCNT2(钾通道亚家族T成员2)；NMUR2(神经调节肽U受体2)；CHST6(碳水化合物(N-乙酰葡糖胺6-O)磺基转移酶6)；CCL28(趋化因子(C-C基序)配体28)；SLPI(分泌白细胞肽酶抑制因子)；CCL1(趋化因子(C-C基序)配体1)；KCNK15(钾通道亚家族K成员15)；KCTD15(含有钾通道四聚化域15)；ANKRD1(锚蛋白重复域1(心肌))；SIGMAR1(σ非-阿片样物质细胞内受体1)；SLCO2A1(溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员2A1)；MUC16(粘蛋白16细胞表面相关)；CNTNAP1(接触蛋白相关蛋白质1)；LGR6(含有富亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体6)；ASPN(无孢蛋白)；PLCH2(磷脂酶Cη2)；PLCL1(磷脂酶C样1)；AGFG1(ArfGAP伴FG重复1)；HOXB8(同源框B8)；KCNK12(钾通道亚家族K成员12)；KCNK4(钾通道亚家族K成员4)；KCNRG(钾通道调控因子)；KCTD13(含有钾通道四聚化域13)；KCNT1(钾通道亚家族T成员1)；RNF19A(环指蛋白质19A)；CIAPIN1(细胞因子诱导细胞凋亡抑制因子1)；TNS3(张力蛋白3)；AMELX(成釉蛋白X-连锁)；CRBN(小脑)；MLN(促胃动蛋白)；CXCR1(趋化因子(C-X-C基序)受体1)；NPBWR2(神经肽B/W受体2)；KCMF1(钾通道调节因子1)；KCNK7(钾通道亚家族K成员7)；KCNV1(钾通道亚家族V成员1)；KCTD5(含有钾通道四聚化域5)；KCNV2(钾通道亚家族V成员2)；KCNK13(钾通道亚家族K成员13)；ERAP2(内质网氨肽酶2)；KCTD2(含有钾通道四聚化域2)；KCTD3(含有钾通道四聚化域3)；KCNK17(钾通道亚家族K成员17)；KCTD10(含有钾通道四聚化域10)；KCTD7(含有钾通道四聚化域7)；SCT(分泌素)；NGDN(neuroguidin EIF4E结合蛋白)；MLNR(促胃动蛋白受体)；MPZL2(髓磷脂蛋白质零样2)；PROL1(富脯氨酸泪腺1)；KCNK16(钾通道亚家族K成员16)；KCTD9(含有钾通道四聚化域9)；KCTD11(含有钾通道四聚化域11)；KCTD8(含有钾通道四聚化域8)；KCTD4(含有钾通道四聚化域4)；KCTD6(含有钾通道四聚化域6)；KCTD1(含有钾通道四聚化域1)；NPVF(神经肽VF前体)；MAGIX(MAGI家族成员X-连锁)；MRGPRX4(MAS相关GPR成员X4)；MRGPRD(MAS相关GPR成员D)；TET2(tet癌基因家族成员2)；KCTD14(含有钾通道四聚化域14)；GLYATL1(甘胺酸-N-酰基转移酶样1)；ZNF493(锌指蛋白质493)；ZNF429(锌指蛋白质429)；MRGPRE(MAS相关GPR成员E)；SUN2(含有Sad1和UNC84域2)；AMTN(釉成熟蛋白)；MRGPRF(MAS相关GPR成员F)；CDK20(周期蛋白-依赖性激酶20)；KCNU1(钾通道亚家族U成员1)；GATS(GATS基质抗原3相反链)；GLRA4(甘胺酸受体α4)；IGHE(免疫球蛋白重链恒定ε)；DRGX(背根神经中枢同源框)；MRGPRG(MAS相关GPR成员G)；LOC729977(假设LOC729977)；MT-TK(线粒体编码tRNA赖氨酸)；LOC400680(由AK097381假设支持的基因；BC040866)；COP(网格蛋白-有序蛋白质)；IGES(免疫球蛋白E浓度血清)；MGS(Mungen综合征)；TRNAS-AGA(转移核糖核酸丝氨酸(反密码子AGA))；和LOC100132258(类似于分泌载体膜蛋白质2)。

味觉相关基因的非限制实例包括TAS2R38(味觉受体，类型2，成员38)；TAS1R1(味觉受体，类型1，成员1)；TAS2R3(味觉受体，类型2，成员3)；TAS2R5(味觉受体，类型2，成员5)；TAS2R1(味觉受体，类型2，成员1)；TAS2R16(味觉受体，类型2，成员16)；TAS2R4(味觉受体，类型2，成员4)；TAS2R14(味觉受体，类型2，成员14)；TAS2R10(味觉受体，类型2，成员10)；TAS2R7(味觉受体，类型2，成员7)；TAS2R13(味觉受体，类型2，成员13)；TAS2R9(味觉受体，类型2，成员9)；TAS2R8(味觉受体，类型2，成员8)；TAS1R3(味觉受体，类型1，成员3)；TAS2R31(味觉受体，类型2，成员31)；TAS1R2(味觉受体，类型1，成员2)；TAS2R43(味觉受体，类型2，成员43)；TAS2R50(味觉受体，类型2，成员50)；TAS2R46(味觉受体，类型2，成员46)；TAS2R30(味觉受体，类型2，成员30)；TAS2R42(味觉受体，类型2，成员42)；PLCB2(磷脂酶C，β2)；TAS2R20(味觉受体，类型2，成员20)；TAS2R19(味觉受体，类型2，成员19)；GNG13((鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白))，γ13)；TAS2R12(味觉受体，类型2，成员12假基因)；GNAT1(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，α转导活性多肽1)；TAS2R41(味觉受体，类型2，成员41)；TAS2R60(味觉受体，类型2，成员60)；TAS2R40(味觉受体，类型2，成员40)；TAS2R39(味觉受体，类型2，成员39)；GCG(胰高血糖素)；TAS2R18(味觉受体，类型2，成员18假基因)；GRM4(谷氨酸受体，促代谢型4)；LCN1(脂钙蛋白1(泪腺前白蛋白))；TRPV1(瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族V，成员1)；ACCN1(氨氯吡嗪脒-敏感阳离子通道1，神经元)；TAS2R45(味觉受体，类型2，成员45)；TAS2R15(味觉受体，类型2，成员15假基因)；FOS(鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物)；SLC9A1(溶质载体家族9(钠/氢交换剂)，成员1)；INS(胰岛素)；ACCN5(氨氯吡嗪脒-敏感阳离子通道5，肠)；TAS2R2(味觉受体，类型2，成员2假基因)；GRM7(谷氨酸受体，促代谢型7)；NPY(神经肽Y)；LEP(瘦素)；CASR(钙敏感受体)；GNAZ(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，αz多肽)；CIB1(钙和整联蛋白结合1(钙和整合素))；ADCY10(腺苷酸环化酶10(可溶))；LEPR(瘦素受体)；DRD1(多巴胺受体D1)；LGR6(含有富亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体6)；GRM8(谷氨酸受体，促代谢型8)；GRM6(谷氨酸受体，促代谢型6)；GLP1R(胰高血糖素样肽1受体)；AGER(晚期糖基化最终产物-特异性受体)；SLC2A2(溶质载体家族2(易化葡萄糖转运蛋白)，成员2)；GIP(抑胃多肽)；REN(蛋白原酶)；PDYN(强啡肽原)；RRBP1(核糖体结合蛋白1同源物180kDa(犬))；SLC15A1(溶质载体家族15(寡肽转运蛋白)，成员1)；OXT(催产素，前多肽原)；IL4I1(白细胞介素4引导1)；VN1R17P(犁鼻1受体17假基因)；TAS2R62P(味觉受体，类型2，成员62，假基因)；TAS2R64P(味觉受体，类型2，成员64假基因)；TAS2R63P(味觉受体，类型2，成员63假基因)；PS5(苦味受体假基因PS5)；PS3(苦味受体PS3)；PS7(苦味受体Ps7假基因)；C6orf15(染色体6开放阅读框15)；TAS2R6(味觉受体，类型2，成员6)；TAS2R22(味觉受体，类型2，成员22)；TAS2R33(味觉受体，类型2，成员33)；TAS2R37(味觉受体，类型2，成员37)；TAS2R36(味觉受体，类型2，成员36)；GNAT3(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，α转导3)；TRPM5(瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族M，成员5)；TRPM7(瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族M，成员7)；GNB1(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，β多肽1)；ITPR3(肌醇1，4，5-三磷酸受体，类型3)；ACE(血管紧张素I转化酶(肽基-二肽酶A)1)；ENO2(烯醇化酶2(γ，神经元))；CALCA(降血钙蛋白相关多肽α)；CCK(胆囊收缩素)；RTP3(受体(化学感应)转运蛋白3)；PL-5283(PL-5283蛋白质)；PRKCG(蛋白激酶C，γ)；KCNQ1(钾电压门控通道，KQT-样亚家族，成员1)；BDNF(脑衍生神经营养因子)；SCNN1A(钠通道，非电压-门控1α)；GNB3(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，β多肽3)；SCNN1B(钠通道，非电压-门控1，β)；SCNN1G(钠通道，非电压-门控1，γ)；GNB4(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，β多肽4)；PDE1A(磷酸二酯酶1A，钙调蛋白-依赖性)；DMBT1(缺失于恶性脑肿瘤1)；PDE3B(磷酸二酯酶3B，cGMP-抑制)；PDE1C(磷酸二酯酶1C，钙调蛋白-依赖性70kDa)；PRKCA(蛋白激酶C，α)；NTRK3(神经营养酪氨酸激酶，受体，类型3)；NTRK2(神经营养酪氨酸激酶，受体，类型2)；PRKCQ(蛋白激酶C，θ)；PRKACA(蛋白激酶，cAMP-依赖性，催化，α)；CCKBR(胆囊收缩素B受体)；PRKCZ(蛋白激酶C，ζ)；TH(酪氨酸羟化酶)；NGFR(神经生长因子受体(TNFR超家族，成员16))；DRD2(多巴胺受体D2)；NOS1(氧化氮合成酶1(神经元))；PRKCE(蛋白激酶C，ε)；PRKCH(蛋白激酶C，η)；PRKCD(蛋白激酶C，δ)；ABCB1(ATP-结合盒，亚家族B(MDR/TAP)，成员1)；MAPK1(有丝分裂原活化蛋白激酶1)；PLCB3(磷脂酶C，β3(磷脂酰肌醇-特异性))；ADCY8(腺苷酸环化酶8(脑))；ADRBK2(肾上腺素能，β，受体激酶2)；PRKACB(蛋白激酶，cAMP-依赖性，催化，β)；PRKCI(蛋白激酶C，ι)；CCKAR(胆囊收缩素A受体)；KCNK3(钾通道，亚家族K，成员3)；PLCB1(磷脂酶C，β1(磷酸肌醇-特异性))；ADCY3(腺苷酸环化酶3)；NTF3(神经营养因子3)；PLCB4(磷脂酶C，β4)；GNB5(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，β5)；GNAL(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，α激活活性多肽，嗅觉类型)；GNB2(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，β多肽2)；KCNK1(钾通道，亚家族K，成员1)；HTR1A(5-羟色胺(血清素)受体1A)；CNGA3(环核苷酸门控通道α3)；PRKACG(蛋白激酶，cAMP-依赖性，催化，γ)；PRKCB(蛋白激酶C，β)；RBP4(视黄醇结合蛋白4，血浆)；GRP(胃泌素-释放肽)；PDE3A(磷酸二酯酶3A，cGMP-抑制)；KRT14(角蛋白14)；SCNN1D(钠通道，非电压-门控1，δ)；PRKD1(蛋白激酶D1)；PDE1B(磷酸二酯酶1B，钙调蛋白-依赖性)；PDE2A(磷酸二酯酶2A，cGMP-刺激)；PRKD3(蛋白激酶D3)；SST(生长抑制素)；KCNK6(钾通道，亚家族K，成员6)；KCNK2(钾通道，亚家族K，成员2)；NTF4(神经营养因子4)；GNG3(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，γ3)；RNH1(核糖核酸酶/血管生成蛋白抑制因子1)；KCNK5(钾通道，亚家族K，成员5)；KCNK10(钾通道，亚家族K，成员10)；P2RX2(嘌呤能受体P2X，配体-门控离子通道，2)；KCTD12(含有钾通道四聚化域12)；KCNK9(钾通道，亚家族K，成员9)；KCNT2(钾通道，亚家族T，成员2)；KCNK15(钾通道，亚家族K，成员15)；KCTD15(含有钾通道四聚化域15)；KCNK12(钾通道，亚家族K，成员12)；KCNK4(钾通道，亚家族K，成员4)；KCNRG(钾通道调控因子)；KCTD13(含有钾通道四聚化域13)；KCNT1(钾通道，亚家族T，成员1)；KCMF1(钾通道调节因子1)；KCNK7(钾通道，亚家族K，成员7)；KCNV1(钾通道，亚家族V，成员1)；KCTD5(含有钾通道四聚化域5)；KCNV2(钾通道，亚家族V，成员2)；KCNK13(钾通道，亚家族K，成员13)；KCTD2(含有钾通道四聚化域2)；KCTD3(含有钾通道四聚化域3)；KCNK17(钾通道，亚家族K，成员17)；KCTD10(含有钾通道四聚化域10)；KCTD7(含有钾通道四聚化域7)；KCNK16(钾通道，亚家族K，成员16)；KCTD9(含有钾通道四聚化域9)；KCTD11(含有钾通道四聚化域11)；KCTD8(含有钾通道四聚化域8)；KCTD4(含有钾通道四聚化域4)；KCTD6(含有钾通道四聚化域6)；KCTD1(含有钾通道四聚化域1)；KCTD14(含有钾通道四聚化域14)；RTP4(受体(化学感应)转运蛋白4)；KCNU1(钾通道，亚家族U，成员1)；LOC730036(假设LOC730036)；RPS6KA3(核糖体蛋白S6激酶，90kDa，多肽3)；MAPT(微管-相关蛋白质τ)；CHEK2(CHK2检测点同源物(裂殖酵母))；FYN(FYN致癌基因相关SRC，FGR，YES)；APP(淀粉样β(A4)前体蛋白)；PTEN(磷酸酶和张力蛋白同源物)；SOD1(过氧化物歧化酶1，可溶)；CSTB(半胱氨酸蛋白酶抑制因子B(stefin B))；SHH(音猬因子同源物(果蝇))；AKR1B1(醛-酮还原酶家族1，成员B1(醛糖还原酶))；COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)；S100B(S100钙结合蛋白B)；PTK2B(PTK2B蛋白质酪氨酸激酶2β)；PLCG2(磷脂酶C，γ2(磷脂酰肌醇-特异性))；PSEN1(早老素1)；SLC6A3(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，多巴胺)，成员3)；PAX6(成对框6)；MMP1(基质金属肽酶1(间质胶原酶))；CACNA1A(钙通道，电压-依赖性，P/Q类型，α1A亚单位)；CASP9(胱冬酶9，细胞凋亡-相关半胱氨酸肽酶)；PRKAR1A(蛋白激酶，cAMP-依赖性，调控，类型I，α(组织特异性消失基因1))；MMP3(基质金属肽酶3(溶基质蛋白1，前白明胶酶))；ADCY6(腺苷酸环化酶6)；CASP3(胱冬酶3，细胞凋亡-相关半胱氨酸肽酶)；GNAS(GNAS复合基因座)；MMP9(基质金属肽酶9(白明胶酶B，92kDa白明胶酶，92kDa类型IV胶原酶))；NOTCH2(Notch同源物2(果蝇))；CREB 1(cAMP反应成分结合蛋白1)；SNCA(突触核蛋白，α(非A4组分淀粉样前体))；OPRM1(阿片样物质受体，μ1)；CALM1(钙调蛋白1(磷酸化酶激酶，δ))；PLCG1(磷脂酶C，γ1)；BRCA1(乳腺癌1，早发)；APOE(载脂蛋白E)；DBH(多巴胺β-羟化酶(多巴胺β-单加氧酶))；PTGS2(前列腺素-内过氧化物合成酶2(前列腺素G/H合成酶和环氧酶))；ADRBK1(肾上腺素能，β，受体激酶1)；ITGB4(整联蛋白，β4)；NLGN3(神经连接蛋白3)；CD36(CD36分子(血小板反应蛋白受体))；EEF2(真核翻译延长因子2)；OPRD1(阿片样物质受体，δ1)；HSPG2(硫酸乙酰肝素蛋白聚糖2)；GAD1(谷氨酸脱羧酶1(脑，67kDa))；ANXA1(膜联蛋白A1)；PRKAR2A(蛋白激酶，cAMP-依赖性，调控，类型II，α)；HHEX(造血表达同源框)；GRM1(谷氨酸受体，促代谢型1)；NPR1(利尿钠肽受体A/鸟苷酸环化酶A(心房利尿钠)，肽受体A)；SYP(突触泡蛋白)；CALM3(钙调蛋白3(磷酸化酶激酶，δ))；PRKAR2B(蛋白激酶，cAMP-依赖性，调控，类型II，β)；ADCY2(腺苷酸环化酶2(脑))；SLC1A3(溶质载体家族1(神经胶质高亲和力谷氨酸转运蛋白)，成员3)；GABBR1(γ-氨基丁酸(GABA)B受体，1)；PTPRS(蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体类型，S)；KNG1(激肽原1)；DDC(多巴脱羧酶(芳香族L-氨基酸脱羧酶))；GNAQ(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，q多肽)；E2F4(E2F转录因子4，p107/p130-结合)；DRD4(多巴胺受体D4)；MAOA(单胺氧化酶A)；CALM2(钙调蛋白2(磷酸化酶激酶，δ))；CHRNB2(胆碱能受体，烟碱，β2(神经元))；GRK5(G蛋白-偶联受体激酶5)；PRLR(催乳激素受体)；ID2(抑制DNA结合2，显性负螺旋-环-螺旋蛋白质)；TPH1(色氨酸羟化酶1)；PLCD1(磷脂酶C，δ1)；GNA11(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，α11(Gq类))；GNA12(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)α12)；CRH(促肾上腺皮质素释放激素)；GNRH1(促性腺素-释放激素1(黄体化-释放激素))；S100A8(S100钙结合蛋白A8)；CYCS(细胞色素c，体细胞)；KCNB1(钾电压门控通道，Shab-相关亚家族，成员1)；DST(肌张力异常蛋白)；ADCY1(腺苷酸环化酶1(脑))；CHGA(嗜铬粒蛋白A(甲状旁腺分泌蛋白1))；HTR3A(5-羟色胺(血清素)受体3A)；GAL(甘丙肽前多肽原)；TACR3(速激肽受体3)；ALDH7A1(醛脱氢酶7家族，成员A1)；PRKAR1B(蛋白激酶，cAMP-依赖性，调控，类型I，β)；AQP5(水通道蛋白5)；AQP2(水通道蛋白2(收集管))；AQP1(水通道蛋白1(Colton血型))；GLI3(GLI家族锌指3)；POU2F1(POU类2同源框1)；OTX2(正小齿同源框2)；TTR(甲状腺素转运蛋白)；CACNA1B(钙通道，电压-依赖性，N类型，α1B亚单位)；IKBKAP(B细胞κ轻链多肽基因启动子的抑制剂，激酶复合体-相关蛋白质)；RHO(视紫红质)；UGT2B7(UDP葡糖醛酸基转移酶2家族，多肽B7)；LCT(乳糖酶)；TCOF1(Treacher Collins-Franceschetti综合征1)；KCNJ1(钾内向整流性通道，亚家族J，成员1)；VIP(血管活性肠肽)；AQP3(水通道蛋白3(Gill血型))；TAC1(速激肽，前体1)；ADCY4(腺苷酸环化酶4)；HP(触珠蛋白)；ALDH4A1(醛脱氢酶4家族，成员A1)；GDI1(GDP解离抑制因子1)；SOX2(SRY(性别决定区Y)-框2)；NOG(头发生素)；FST(滤泡稳定蛋白)；NDST1(N-脱乙酰酶/N-磺基转移酶(类肝素葡萄糖胺基)1)；ABLIM1(肌动蛋白结合LIM蛋白质1)；NOS2(氧化氮合成酶2，可诱导)；EIF2B1(真核翻译起始因子2B，亚单位1α，26kDa)；CA6(碳酸酐酶VI)；DKK1(dickkopf同源物1(非洲爪蟾))；SIX3(SIX同源框3)；SIX1(SIX同源框1)；HTT(亨廷顿蛋白)；AGRP(刺豚鼠相关蛋白质同源物(小鼠))；NCAM2(神经细胞粘附分子2)；BBS4(Bardet-Biedl综合征4)；GNA15(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，α15(Gq类))；GNA13(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，α13)；ASCL1(无刚毛鳞甲复合体同源物1(果蝇))；MGLL(甘油单酯脂肪酶)；PLCD3(磷脂酶C，δ3)；CEBPB(CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)，β)；BBS1(Bardet-Biedl综合征1)；HES1(多毛和增强子，断裂1，(果蝇))；GNG2(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，γ2)；TPH2(色氨酸羟化酶2)；P2RX3(嘌呤能受体P2X，配体-门控离子通道，3)；AQP7(水通道蛋白7)；CNGB1(环核苷酸门控通道β1)；GABRR1(γ-氨基丁酸(GABA)受体，rho1)；GBX2(原肠胚形成脑同源框2)；SLC6A1(溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，GABA)，成员1)；PEBP1(磷脂酰乙醇胺结合蛋白1)；KRT13(角蛋白13)；NAV2(神经元导向因子2)；BBS2(Bardet-Biedl综合征2)；PLCD4(磷脂酶C，δ4)；CLDN8(封闭素8)；CLDN7(封闭素7)；CISH(含有细胞因子可诱导SH2的蛋白质)；GNGT2(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，γ转导活性多肽2)；GNG4(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，γ4)；GNA14(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，α14)；UCN(尿皮质素)；PDE4A(磷酸二酯酶4A，cAMP-特异性(磷酸二酯酶E2愚人同源物，果蝇))；MKKS(McKusick-Kaufman综合征)；GAST(胃泌素)；PRKX(蛋白激酶，X-连锁)；CHRD(腱蛋白)；PRSS2(蛋白酶，丝氨酸，2(胰蛋白酶2))；KRT20(角蛋白20)；CLDN6(封闭素6)；CLCN4(氯化物通道4)；DLX5(末梢更少同源框5)；TRPA1(瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族A，成员1)；TRPM8(瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族M，成员8)；PLCZ1(磷脂酶C，ζ1)；SLC5A2(溶质载体家族5(钠/葡萄糖协同转运蛋白)，成员2)；GDF11(生长分化因子11)；BLVRB(胆绿素还原酶B(黄素还原酶(NADPH)))；SCN7A(钠通道，电压门控，类型VII，α)；PANX1(pannexin 1)；IFI35(干扰素-诱导蛋白质35)；NRAP(伴肌动蛋白-相关锚定蛋白)；HES5(多毛和增强子，断裂5(果蝇))；GSC(goosecoid同源框)；REEP1(受体辅助蛋白质1)；CCL28(趋化因子(C-C基序)配体28)；GJB4(间隙连接蛋白，β4，30.3kDa)；B3GNT2(UDP-GlcNAc：βGalβ-1，3-N-乙酰葡糖氨基转移酶2)；CNGA2(环核苷酸门控通道α2)；ZNF423(锌指蛋白质423)；HESX1(HESX同源框1)；CNGA4(环核苷酸门控通道α4)；GPR158(G蛋白-偶联受体158)；MAGEL2(MAGE-样2)；UBR3(泛素蛋白质连接酶E3组分n-识别蛋白3(假定))；NPTXR(神经元五聚环蛋白受体)；SLC24A6(溶质载体家族24(钠/钾/钙交换剂)，成员6)；GPRC6A(G蛋白-偶联受体，家族C，组6，成员A)；SLC24A3(溶质载体家族24(钠/钾/钙交换剂)，成员3)；BEST2(斑萎蛋白2)；OR8D2(嗅觉受体，家族8，亚家族D，成员2)；OR5P2(嗅觉受体，家族5，亚家族P，成员2)；FOXG1(叉头框G1)；OR8B8(嗅觉受体，家族8，亚家族B，成员8)；OR8D1(嗅觉受体，家族8，亚家族D，成员1)；OR10A5(嗅觉受体，家族10，亚家族A，成员5)；OMP(嗅觉标记蛋白)；TFAP2E(转录因子AP-2ε(激活增强子结合蛋白2，ε)；OR5P3(嗅觉受体，家族5，亚家族P，成员3)；OR10A4(嗅觉受体，家族10，亚家族A，成员4)；DMRTA1(DMRT样家族A1)；TMEM147(跨膜蛋白质147)；OR8A1(嗅觉受体，家族8，亚家族A，成员1)；EBF2(早期B细胞因子2)；PKD1L3(多囊性肾病1-样3)；GPR179(G蛋白-偶联受体179)；RTP1(受体(化学感应)转运蛋白1)；KLHL35(kelch-样35(果蝇))；RGS21(G蛋白信号转导调控因子21)；RTP2(受体(化学感应)转运蛋白2)；ACSM4(酰基-辅酶A合成酶中链家族成员4)；GUCY2E(鸟苷酸环化酶2E)；CYP2G1P(细胞色素P450，家族2，亚家族G，多肽1假基因)；OR7E35P(嗅觉受体，家族7，亚家族E，成员35假基因)；和NUDT16P1(nudix(核苷二磷酸连锁部分交叉形基序16，假基因1)。

示例性感觉-相关染色体序列包括TRPM7(瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族M，成员7)；TRPM5(瞬时受体电位阳离子通道蛋白，亚家族M，成员5)；TRPC5(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族C成员5)；TRPC6(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族C成员6)；TRPC1(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族C成员1)；CNR1(大麻成分受体1(脑))；CNR2(大麻成分受体2(巨噬细胞))；ADRBK1(肾上腺素能β受体激酶1)；TRPA1(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族A成员1)；POMC(阿黑皮素原)；CALCA(CGRP，降血钙蛋白-相关多肽α)；促皮质素释放因子(CRH，促皮质素释放因子)；PKA诸如PRKACA(蛋白激酶cAMP-依赖性催化α)，PRKACB(蛋白激酶cAMP-依赖性催化β)，PRKAR1A(蛋白激酶cAMP-依赖性调控类型Iα(组织特异性消失基因1))，和PRKAR2A(蛋白激酶cAMP-依赖性调控类型IIα)；ERAL1(Era G-蛋白质-样1(大肠杆菌))；NR2B(GRIN2B，谷氨酸受体离子型N-甲基D-天冬氨酸2B)；LGALS1(凝集素半乳糖苷-结合可溶1)；TRPV1(瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族V成员1)；SCN9A(钠通道电压门控类型IXα亚单位)；OPRD1(阿片样物质受体δ1)；OPRK1(阿片样物质受体κ1)；和OPRM1(阿片样物质受体μ1)。

在某些实施方案中，本发明的方法产生的动物可用于研究突变对于动物和感觉病症的影响。

本公开的另一个方面包括评估动物模型的感觉病症的适应症的方法，其中动物模型包括基因修饰动物，其包含至少一个编码感觉相关蛋白质的经编辑染色体序列。这种方法包括将从动物模型获得的选定参数与从野生型动物获得的选定参数进行比较。用于评估感觉病症的至少一种适应症的所选参数的非限制实例包括：a)自发行为；b)在行为测试中的表现；c)生理异常；d)组织或细胞异常；e)生化功能；f)分子结构；及其组合。

由所述方法评估的感觉病症可包括与上述基因有关的伤害感受病症和味觉病症中的任何一种或多种。伤害感受病症的非限制实例包括异常性疼痛；神经痛；HSAN-1，如遗传性感觉神经根神经病、溃疡毁损性神经病、thevenard综合征、家族营养神经病、mal perforantdu pied、家族性脊髓空洞症和腓骨肌萎缩型2B综合征；HSAN-2，如先天性感觉神经病或Morvan病；HSAN-3，如家族性自律神经失调(FD)或Riley-Day综合征；HSAN-4，如先天性对疼痛不敏感伴有无汗症(CIPA)；和HSAN-5，如先天性对疼痛不敏感伴有局部无汗症。味觉病症的非限制实例包括味觉倒错，味觉减退和味觉丧失。

感觉病症的适应症可在动物模型中自发出现，或可由暴露于外源性物质而促成，所述外源性物质包括但不限于伤害感受刺激、味觉刺激、感觉相关的蛋白质、感觉相关的激动剂和感觉有关的拮抗剂。

C.ABC转运蛋白

ABC转运蛋白是在动物界普遍存在的膜转运蛋白的较大和重要的家族。这些跨膜蛋白将ATP水解并且使用此能量来给其它各种功能提供动力，所述功能包括使分子移位越过细胞内和细胞外的膜，这往往是在有一定浓度梯度下进行的。(关于评论，参见Higgins，C.F.，ABC transporters：from microorganisms to man，Annu.Rev.Cell Biol.867-113(1992)；和M.Dean，Human ABC Transporter Superfamily，Bethesda(MD)：National Center for Biotechnology Information(US)；2002年11月18日，其可见于以下网址www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi？book＝mono_001)。

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个与ABC转运蛋白相关的染色体序列得以编辑的动物或细胞。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

ABC转运蛋白染色体序列可能编码ABC转运蛋白或可能是ABC转运蛋白控制序列。ABC转运蛋白序列可通常基于ABC转运蛋白序列与动物疾病或病状，尤其是哺乳动物(例如人)疾病或病状的实验关联来选择。例如，相对于没有疾病或病状的群体，在患有ABC转运蛋白相关疾病或病状的群体中，特定组织中的ABC转运蛋白的表达可升高或降低。蛋白质水平的差异可使用本领域中已知的蛋白质组学或基因组分析技术来评估。

人ABC转运蛋白基因的非限制实例包括：ABCA1(ABC1)、ABCA2(ABC2)、ABCA3(ABC3)、ABCC、ABCA4(ABCR)、ABCA5、ABCA6、ABCA7、ABCA8、ABCA9、ABCA10、ABCA12、ABCA13、ABCB1(PGY1、MDR)、ABCB2(TAP1)、ABCB3(TAP2)、ABCB4(PGY3)、ABCB5、ABCB6(MTABC)、ABCB7(ABC7)、ABCB8(MABC1)、ABCB9、ABCB10(MTABC2)、ABCB11(SPGP)、ABCC1(MRP1)、ABCC2(MRP2)、ABCC3(MRP3)、ABCC4(MRP4)、ABCC5(MRP5)、ABCC6(MRP6)、CFTR(ABCC7)、ABCC8(SUR)、ABCC9(SUR2)、ABCC10(MRP7)、ABCC11(ABCC12)、ABCD1(ALD)、ABCD2(ALDL1、ALDR)、ABCD3(PXMP1、PMP70)、ABCD4(PMP69、P70R)、ABCE1(OABP、RNS4I)、ABCF1(ABC50)、ABCF2(ABCF3)、ABCG1(ABC8、White)、ABCG2(ABCP、MXR、BCRP)、ABCG4(White2)、ABCG5(White3)和ABCG8。

小鼠ABC转运蛋白基因的非限制实例包括Abca1、Abca2、Abca3、Abca4、Abca5、Abca6、Abca7、Abca8a、Abca8b、Abca9、Abca12、Abca13、Abcb1a、Abcb1b、Abcb2(Tap1)、Abcb3(Tap2)、Abcb4、Abcb5、Abcb6、Abcb7、Abcb8、Abcb9、Abcb10、Abcb11、Abcc1、Abcc2、Abcc3、Abcc4、Abcc5、Abcc6、Abcc7(Cftr)、Abcc8、Abcc9、Abcc10、Abcc11、Abcd1、Abcd2、Abcd3、Abcd4、Abce1、Abcf1、Abcf2、Abcf3、Abcg1、Abcg2、Abcg3、Abcg4、Abcg5和Abcg8。

果蝇基因组包括56个ABC转运蛋白基因，其中至少有一个代表每个已知的哺乳动物亚家族。果蝇ABC转运蛋白基因的非限制实例包括：G3156(AAF45509，AE003417)；CG2759(w；AAF45826；AE003425)；CG1703(AAF48069；AE003486)；CG1824(AAF48177；AE003489)；CG9281(AAF48493；AE003500)；CG8473(AAF48511；AE003500)；CG12703(AE003513；AE003513)；CG1819(AAF50847；AE003569)；CG1718(AAF50837；AE003568)；CG1801(AAF50836；AE003568)；CG1494AAF50838；AE003568)；CG3164(AAF51548；AE003590)；CG4822(AAF51551；AE003590)；CG17646(AAF51341；AE003585)；CG9892(AAF51223；AE003582)；CG9664(AAF51131；AE003580)；CG9663(AAF51130；AE00358)；CG3327(AAF51122；AE003580)；CG2969(Atet；AAF51027；AE003576)；CG11147(AAF52284；AE003611)；CG7806(AAF52639；AE003620)；CG7627(AAF52648；AE003620)；CG5853(AAF52835；AE003626)；CG5772(Sur；AAF52866；AE003627)；CG6214(AAF53223；AE003637)；CG7491(AAF53328；AE003641)；CG17338(AAF53736；AE003661)；CG10441(AAF53737；AE003661)；CG9270(AAF53950；AE003668)；CG8799(AAF58947；AE003833)；CG3879(Mdr49AAF58437；AE003820)；CG8523(Mdr50；AAF58271；AE003815)；CG8908(AAF57490；AE003792)；CG10505(AAF46706；AE003453)；CG 17632(bw；AAF47020；AE003461)；CG7955(AAF47526；AE003472)；CG10226(AAF50670；AE003563)；Mdr65(AAF50669；AE003563)；CG5651(AAF50342；AE003553)；CG7346(AAF50035；AE003544)；CCG4314(st；AAF49455；AE003527)；CG5944(AAF49305；AE003522)；CG6052(AAF49312；AE003523)；CG9330(AAF49142；AE003516)；CG14709(AAF54656；AE003692)；CG4225(AAF55241；AE003710)；CG4562(AAF55707；AE003728)；CG4794(AAF55726；AE003728)；CG5789(AAF56312；AE003748)；CG18633(AAF56360；AE003749)；CG11069(AAF56361；AE003749)；CG6162(AAF56584；AE003756)；CG9990(AAF56807；AE003766)；CG11898(AAF56870；AE003768)；CG11897(AAF56869；AE003768)；和CG2316(AAF59367；AE003844)。

示例性的ABC转运蛋白包括MDR1、BCRP(ABCG2)、MRP1(ABCC2)和MRP2(ABCC2)，和其小鼠同源物Mdr1a(Abcb1a)、Mdr1b(Abcb1b)、BCRP(ABCG2)、MRP1(ABCC1)、MRP2(ABCC2)和其任何组合。应了解本文使用的基因命名虽然涉及人和小鼠的基因组，但是包括在其它动物中已确定的任何这些基因的密切同源物，所述其它动物包括无脊椎动物，如秀丽隐杆线虫(C.elegans)和黑腹果蝇(D.melanogaster)，和哺乳动物，包括但不限于大鼠、仓鼠、猫和犬。可通过序列分析、进化分析、功能分析或其任何组合来确定密切同源物。

在某些实施方案中，本发明的方法产生的动物可用于研究突变对于动物和ABC转运蛋白的影响。

v.人源化模型

由本发明的方法产生的动物也可能被用来作为人源化模型。如以上详述，人源化模型在非人的动物中表达人核酸序列。在一个实施方案中，在部分II(a)中所述的研究应用或模型可经人源化。在另一个实施方案中，在下文所述的家畜动物或伴侣动物可经人源化。

(b)家畜应用

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生具有产生一个或多个理想性状的一个或多个染色体的编辑的家畜动物。此处使用的“家畜动物”是指可孵育以获利的动物。家畜动物的非限制实例在本节中列出，并详细描述如下。

家畜动物的理想性状的非限制实例包括特定的毛色或质地、抗病性、提高繁殖力、增加肉类生产、增加肌肉脂肪比例、增加乳生产、减少粪便污染等。在另一个实施方案中，本发明的方法可用于产生在表D中列出的基因中具有染色体编辑的家畜动物。

此外，在示例性的实施方案中，家畜动物可能是羊、马、牛或猪动物，详情见下文。

i.羊的应用

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少有一个染色体序列已被编辑的羊或羊细胞。待编辑的羊染色体序列的非限制实例可能包括那些编码与毛色、花纹、羊毛纤维的结构和抗病相关的蛋白质的序列。例如，与毛色、花纹和/或羊毛纤维结构相关的蛋白质的非限制实例包括MSH受体蛋白、Agouti蛋白、酪氨酸酶相关蛋白和角蛋白相关蛋白。适合毛色蛋白的非限制实例包括酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸酶相关蛋白1(TYRP1)、刺鼠信号转导蛋白(ASIP)和黑素亲和素(MLPH)。本领域技术人员了解与毛色、皮毛花纹和羊毛纤维的结构相关的其它蛋白质存在，但尚未确定编码这些其它蛋白质的基因座。参与抗病性的序列的非限制实例包括PRPN，其与传染性海绵状脑病(TSE)相关。

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生基因修饰的羊，其中包含至少一个编辑的染色体序列，其表现出人所需要的表型。例如，编码Agouti的染色体序列的失活可能产生具有条纹颜色的羊。在其它实施方案中，包含至少一个编辑染色体序列的羊动物可以用作研究毛色、皮毛花纹和/或毛发生长的遗传学的模型。此外，包含至少一个扰乱染色体序列的羊动物可以作为疾病模型用于研究影响人或其它动物的疾病或病状。适合疾病或病状的非限制实例包括白化病、毛发疾病和脱发。此外，所公开的羊细胞和所述细胞的溶解产物可用于类似的研究目的。

ii.马的应用

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少一个染色体序列已被编辑的马或马细胞。待编辑的马的染色体序列的非限制实例包括那些编码毛色、花纹和抗病性的序列。

编码毛色和花纹蛋白质的合适毛色基因的非限制实例包括延伸(黑色/红色因子)、Agouti、MC1R、灰色修正(Gray Modifier)、香槟酒色稀释(Champagne Dilution)、Tobiano、银色稀释(Silver Dilution)、MATP(奶油色稀释(Cream Dilution))、珍珠色稀释(Pearl Dilution)和Sabino1。本领域技术人员了解其它基因和蛋白质可能与毛色和皮毛花纹相关，但尚未确定基因座。

在另一实施方案中，本发明的方法可用于产生基因修饰的马，其包含编码HERDA的经编辑的染色体序列，其中染色体序列经失活以使得不产生HERDA蛋白的某些等位基因。此外，具有本文描述的染色体序列的失活HERDA变体的基因修饰的马，可能会显现HERDA发生和HERDA传播携带者减少。在非限制的实施方案中，基因修饰的马可能包含编码HERDA的经编辑的染色体序列。在另一个非限制的实施方案中，基因修饰马可能包含经编辑的染色体序列，其仅在己知是基因携带者的变体形式中使HERDA失活。

在另一个实施方案中，本发明的方法可用于产生基因修饰的马，其包含编码HYPP的经编辑的染色体序列，其中染色体序列经失活以使得HYPP显性基因经失活并且不产生HYPP蛋白。此外，具有失活的HYPP显性等位基因和本文所述染色体序列的基因修饰的马可能表现HYPP在马中传播和永存减少。在非限制的实例中，基因修饰的马可能包含编码HYPP的经编辑的染色体序列。

在另一个实施方案中，本发明的方法可用于产生基因修饰马，其包含编码Overo蛋白质的经编辑的染色体序列，其中染色体序列经失活以使得不产生Overo蛋白的某些等位基因和/或Overo蛋白的某些等位基因不是致命的，但仍然能够产生框架overo表型。在非限制的实例中，基因修饰马动物可能包含编码Overo的经编辑的染色体序列，其中显性等位基因被失活。在另一个非限制的实施方案中，基因修饰马可能包含经编辑的染色体序列，其仅在己知表达致死或有害表型的变体形式中使Overo失活。在另一实施方案中，所述修饰将二核苷酸TC改变为AG突变以使突变恢复到EDNRB蛋白质中的异亮氨酸。

在另一个实施方案中，本发明的方法可用于产生基因修饰的马，其包含编码GBE的经编辑的染色体序列，其中染色体序列经失活以使得GBE隐性等位基因经失活并且不产生相应蛋白质。此外，具有失活GBE变体的基因修饰的马可能会显示GBE发生的减少和GBE基因携带者减少。在非限制的实例中，基因修饰的马可能包含编码GBE的经编辑的染色体序列。在另一个非限制的实施方案中，基因修饰马可能包含经编辑的染色体序列，其仅在己知表达致死或有害表型的变体形式中使GBE失活。

在一个替代的实施方案中，本发明的方法可用于产生基因修饰的马，其包含编码JEB的经编辑的染色体序列，其中染色体序列经失活以使得JEB隐性等位基因经失活并且不产生JEB蛋白质。此外，具有失活的JEB变体的基因修饰的马可能会显示JEB发生和传播的减少。在非限制的实例中，基因修饰的马可能包含编码JEB的经编辑的染色体序列。在另一个非限制的实施方案中，基因修饰马可能包含经编辑的染色体序列，其仅在己知是基因携带者的变体形式中使JEB失活。

在另一个实施方案中，本发明的方法可用于产生基因修饰的马，其包含编码PSSM的经编辑的染色体序列，其中染色体序列经失活以使得不产生PSSM显性基因和蛋白。此外，具有失活PSSM显性等位基因和本文所述染色体序列的基因修饰马可能会出现在马中PSSM的传播和永存减少。在非限制的实施方案中，基因修饰的马可能包含编码PSSM的经编辑的染色体序列。

在另一个替代方案中，本发明的方法可用于产生包含经编辑的染色体序列的基因修饰马，所述序列包括速度和运动成绩的肌肉生长抑制素的C/C、C/T或T/T变体，这取决于所需的表型性状的性质。

本发明的方法也可用于产生包含以上所述的染色体改变的任何组合的基因修饰马。例如，基因修饰的马可包含失活的Agouti基因和/或经编辑的PSSM染色体序列、经修饰的MATP染色体序列，和/或修饰或失活的JEB染色体序列。

本文详述的马或马细胞可能有多种应用。在一个实施方案中，包含至少一个经编辑的染色体序列的基因修饰的马可能会表现出人所需要的表型。例如，编码Agouti的染色体序列的失活可能产生具有条纹颜色皮毛的马。在其它实施方案中，包含至少一个编辑染色体序列的马可以用作研究毛色、皮毛花纹和/或毛发生长的遗传学的模型。此外，包含至少一个扰乱染色体序列的马可以作为模型用于研究影响人或其它动物的疾病或病状(参见以上部分II(a))。除了皮肤疾病，如表皮弹力纤维增殖，或肌肉疾病，如高钾周期性麻痹病、致命白Overo综合征、糖原分支酶缺乏症、多糖沉积性肌病、复发性运动性横纹肌溶解症(RER)、重症联合免疫缺陷症(SCID)外，适合疾病或病状的非限制实例包括白化病、毛发疾病和脱发。此外，公开的马细胞和所述细胞的溶解产物可用于类似的研究目的。

iii.猪的应用

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少有一个染色体序列已被编辑的猪或猪细胞。待编辑和/或插入的猪染色体序列的非限制实例可能包括那些编码毛色、花纹、抗病性、肉质、增加产仔数、肉/脂肪比例的序列以及减少磷污染的序列，如植酸酶。

在一些实施方案中，本发明的方法可用于产生在与毛色或花纹相关的核酸序列中包含染色体编辑的猪。影响毛色或花纹的猪染色体序列的非限制实例包括MC1R。黑皮素受体1(MC1R)在调控哺乳动物黑素细胞内的真黑素(黑/棕)和棕黑素(红/黄)合成中起着核心作用，并且由经典的Extension(E)毛色基因座编码。

在另一个非限制的实施方案中，本发明的方法可用于产生在与抗病性相关的核酸中包含染色体编辑的猪。这种基因修饰猪可能包含如CD163或唾液酸粘附蛋白的经编辑的染色体序列。

在另一个实施方案中，本发明的方法可用于产生在与肉质、肉量和/或肉脂肪比例相关的核酸中包含染色体编辑的猪。例如，在猪中待缺失或编辑以增加肌肉生长的猪染色体序列的非限制实例包括那些编码蛋白质，如肌肉生长抑制素/GDF8的序列。涉及肉质的染色体序列的非限制的实例包括HAL、RN或PSS。在又一实施方案中，基因修饰猪可能包含编码涉及肉/脂肪比例的序列的经编辑的染色体序列，如IGF2、GHRH、H-FABP、GH、IGF1、PIT1、GHRHR、GHR或其组合。

在另一个非限制的实施方案中，本发明的方法可用于产生在与产仔量相关的核酸中包含染色体编辑的猪。例如，基因修饰猪可能包含编码增加产仔量的ESR的经编辑或修饰的染色体序列。

在进一步实施方案中，本发明的方法可用于产生在与减少磷磷酸盐污染相关的核酸中包含染色体编辑的猪。例如，基因修饰猪可能包含编码植酸酶以减少磷酸盐污染的经编辑的染色体序列。

本文公开的猪动物和细胞可能有多种应用。在一个实施方案中，包含至少一个经编辑的染色体序列的基因修饰的猪可能会表现出人所需要的表型。例如，编码一种MC1R等位基因的染色体序列的修饰可能会导致猪产生具有所需的毛色或花纹的毛发。在其它实施方案中，包含至少一个编辑染色体序列的猪可以用作研究毛色、皮毛花纹和/或毛发生长的遗传学的模型。此外，包含至少一个扰乱染色体序列的猪可以作为模型用于研究影响人或其它动物的疾病或病状的(参见以上部分II(a))。适合疾病或病状的非限制实例包括白化病、毛发疾病和脱发。此外，所公开的猪细胞和所述细胞的溶解产物可用于类似的研究目的，如以上部分II(a)中详述。

iv.牛的应用

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少有一个染色体序列已被编辑的牛或牛细胞。待编辑和/或插入的牛染色体序列的非限制实例包括那些编码与奶产量、质量和加工、肉产量和质量、毛色和质量、对环境的影响和养殖有关的蛋白质的序列。

在某些实施方案中，本发明的方法可用于产生在与奶产量、质量和加工相关的序列中具有染色体编辑的牛。例如，待编辑的染色体序列可包括酪蛋白、乳糖和乳糖-相关蛋白质(例如半乳糖苷酶、乳糖酶、半乳糖、β乳球蛋白、α乳白蛋白、乳铁蛋白)、骨桥蛋白、乙酰辅酶A羧化酶、酪氨酸酶和相关蛋白质、组织和细胞再生诱导肽(RIPTAC)和其它生长激素、富脯氨酸多肽(PRP)、alph-乳白蛋白(LA)、乳过氧化物酶和溶菌酶。

在另一个实施方案中，本发明的方法可用于产生在与肉产品和质量相关的序列，例如FGFR3、EVC2、MC1R和肌肉生长抑制素(mh)中具有染色体编辑的牛。

在其它实施方案中，本发明的方法可用于产生在与BSE-抗性(诸如PRPN)、毛色和质量(诸如MC1R、TYRP1、MGF或KITLG)、环境影响和养殖相关的序列中具有染色体编辑的牛。在某些实施方案中，基因座未必已经确定，但是可使用本领域中通常已知的方法来确定。

本文公开的牛动物和细胞可能有多种应用。在一个实施方案中，包含至少一个经编辑的染色体序列的基因修饰的牛可能会表现出人所需要的表型。例如，编码Agouti的染色体序列的失活可能产生具有条纹颜色的牛。在其它实施方案中，包含至少一个编辑染色体序列的牛可以用作研究毛色、皮毛花纹和/或毛发生长的遗传学的模型。此外，包含至少一个扰乱染色体序列的牛可以作为模型用于研究影响人或其它动物的疾病或病状。适合疾病或病状的非限制实例包括白化病、毛发疾病和脱发。此外，公开的牛细胞和所述细胞的溶解产物可用于类似的研究目的。

(c)伴侣动物应用

在另一个实施方案中，本发明的方法可用于产生一个或多个导致一个或多个理想性状的染色体编辑的伴侣动物。这里所用的“伴侣动物”是指传统上不以营利为目的而饲养的动物。但是注意，在某些情况下，伴侣动物可养殖以获利。伴侣动物的非限制实例在本文及以下部分III详述。伴侣动物的合适的理想性状的非限制实例包含低过敏性、特定的毛色或质地、抗病性、减少尿液或粪便气味等。

在某些实施方案中，本发明的方法可用于产生在以上表D中列出的基因中具有染色体编辑的伴侣动物。

在示例性实施方案中，本发明的方法可用于产生包含一个或多个染色体编辑的伴侣动物，如猫、犬或兔。每个在下面更详细地讨论。

i.猫

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少有一个染色体序列已被编辑的猫或猫细胞。待编辑的猫染色体序列的非限制实例可包括那些编码蛋白质，诸如变态反应原蛋白质、涉及尿气味产生的蛋白质和涉及毛色、皮毛花纹和/或毛发长度的蛋白质的序列。

在某些实施方案中，本发明的方法可用于产生在与低过敏性相关的核酸序列中具有染色体编辑的猫。优选过敏原蛋白质包括家猫1(Fel d1)，其为存在于猫上的主要过敏原，并且是由猫基因组中的单独基因编码的肽的链1和链2的异二聚体。

在另一个实施方案中，本发明的方法可用于产生在与尿气味的产生相关的核酸序列中具有染色体编辑的猫。例如，可在涉及产生尿气味的蛋白质，诸如产生主要尿信息素猫尿氨酸的羧酸酯酶5A中进行染色体编辑。

在另一个实施方案中，本发明的方法可用于产生在与毛色、长度或花纹相关的核酸序列具有染色体编辑的猫。合适的毛色蛋白质的非限制实例包括酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸酶-相关蛋白质1(TYRP1)、augoti信号转导蛋白质(ASIP)和黑素亲和素(MLPH)。与毛发长度有关的蛋白质的非限制实例是成纤维细胞生长因子5(FGF5)。本领域技术人员了解许多其它蛋白质涉及毛色、皮毛花纹、毛发的长度，但尚未确定其基因座。

本文公开的动物和细胞可能有多个应用。在一个实施方案中，包含至少一个经编辑的染色体序列的基因修饰的猫可能会表现出人所需要的表型。例如，编码Fel d1的染色体序列的失活可产生低过敏性或非过敏的猫。在其它实施方案中，包含至少一个编辑染色体序列的猫可以用作研究毛色、皮毛花纹和/或毛发生长的遗传学的模型。此外，包含至少一个扰乱染色体序列的猫可以作为模型用于研究影响人或其它动物的疾病或病状(参见以上部分II(a))。适合疾病或病状的非限制实例包括白化病、耳聋、皮肤病症、毛发病症和脱发。此外，公开的猫细胞和所述细胞的溶解产物可用于类似的研究目的。

ii.兔

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少有一个染色体序列已被编辑的兔或兔细胞。待编辑和/或插入的兔染色体序列的非限制实例可包括那些与心血管疾病、免疫缺陷和毛色、花纹和/或长度相关的序列。

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生在与心血管疾病相关的序列中包含一个或多个染色体编辑的兔。与心血管疾病相关的兔染色体序列的非限制实例可包括apo A、apoA-I、apoB、apoE2、apoE3和卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)，以及兔载脂蛋白B、mRNA-编辑酶催化聚-肽1(APOBEC-1)。待编辑的兔染色体序列的进一步非限制实例包括那些编码与常染色体显性疾病-家族性肥厚型心肌病(FHC)有关的蛋白质的序列。FHC可由编码各种收缩、结构、通道和激酶蛋白质的基因的多种突变所造成。

在另一个实施方案中，本发明的方法可用于产生在与免疫缺陷相关的核酸序列中包含染色体编辑的兔。待编辑的兔染色体序列的非限制实例可包括延胡索酰乙酰乙酸水解酶(FAH)、重组-活化基因-1(Rag1)、重组-活化基因-1(Rag2)、叉头框O1(Foxo1)、DNAPK(dsDNA-依赖性蛋白激酶)、IL2γ受体。

本发明的方法也可用于产生包含以上所述的染色体改变的任何组合的基因修饰兔。例如，基因修饰兔可包含修饰或失活FAH，和/或修饰或失活RAG1染色体序列，和/或修饰RAG2染色体序列，和/或修饰或失活Foxo1、DNAPK和/或IL2γ受体。以上所述的染色体改变的所有及任何组合可用于来自人或其它来源的肝细胞扩充，这进一步允许药物代谢研究、毒理学研究、安全性评估研究、感染性疾病的研究、慢性肝病、急性肝病、肝细胞癌、肝炎和任何其它的肝脏感染或疾病。

在又一实施方案中，本发明的方法可以用来产生基因修饰兔，其包含编码无毛同源蛋白(hr)的编辑染色体序列。在hr基因座携带突变的兔子可能出现看似正常的毛囊(HF)，但将在出生后不久毛发将完全脱落。包含经编辑hr染色体序列的基因修饰兔可作为伤口愈合试验、皮肤刺激试验、治疗病毒感染、细菌感染、与其它兔模型交配的模式生物以及用于其中正常的兔会被剃光的任何应用。

另外，本发明的方法也可用于产生包含以上所述的染色体改变的任何组合的基因修饰兔。例如，基因修饰兔可包含失活ApoE，和/或FAH，和/或RAG1染色体序列，和/或修饰RAG2染色体序列，和/或修饰或失活Foxo1DNAPK和/或IL2γ受体，和/或无毛同源物蛋白质染色体序列。

本文公开的基因修饰兔和细胞可能有多种应用。在一个实施方案中，包含至少一个经编辑的染色体序列的基因修饰兔可能会表现出人所需要的表型。例如，编码无毛同源物基因的染色体序列的失活可产生在出生之后很快无毛的兔，使得兔不需要像在各种实验使用中通常要求的那样剃光。在其它实施方案中，包含至少一个经编辑的染色体序列的兔可以用作研究毛色、皮毛花纹和/或毛发生长、身体大小、骨骼的发育和肌肉发育和结构的遗传学的模型。此外，包含至少一个扰乱染色体序列的兔可以作为模型用于研究影响人、兔或其它动物的疾病或病状(参见以上部分II(a))。适合的疾病或病状的非限制实例包括心血管疾病、眼部疾病、甲状腺疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷。此外，公开的兔细胞和所述细胞的溶解产物可用于类似的研究目的。

iii.犬

在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生其中至少有一个染色体序列已被编辑的犬或犬细胞。待编辑和/或插入的犬染色体序列的非限制实例包括那些编码过敏反应相关的蛋白质、肢体长度、身体大小、毛色、花纹和/或质地和疾病等的序列。

在某些实施方案中，本发明的方法可用于产生在与低过敏性相关的核酸序列中具有一个或多个染色体编辑的犬。这种犬染色体序列的非限制实例包括Can f 1。具有Can f 1“敲除”或修饰的犬可能具有低过敏性，或者非过敏性，和/或无过度吠叫。

在其它实施方案中，本发明的方法可用于产生在与肢体长度或身体大小相关的核酸序列中具有一个或多个染色体编辑的犬。举例来说，合适的核酸序列可能包括成纤维细胞生长因子4(FGF4)和胰岛素样生长因子1(IGF-1)。

在另一个实施方案中，本发明的方法可用于产生在与毛色、花纹、长度和/或质地相关的核酸序列中具有一个或多个染色体编辑的犬。例如，合适的核酸序列可能与平滑与丝状质感皮毛(T-脊椎蛋白-2，PSPO2丝状毛发)、长与短的皮毛(成纤维细胞生长因子-5，FGF5)、卷与直皮毛(角蛋白71，KRT71)、无毛(叉头框转录因子家族FOX13)、毛色(黑素肾上腺皮质激素1受体，Mclr；Agouti；和β-防卫素，CBD103)和完全或部分不存在色素沉着(小眼相关的转录因子，MITF)相关。本领域技术人员了解其它蛋白质涉及毛色、皮毛花纹、毛发的长度，但尚未确定其基因座。

在进一步的实施方案中，本发明的方法可用于产生在与人疾病相关的核酸序列中具有一个或多个染色体编辑的犬。此类疾病的非限制实例包括视力病症、肾癌、嗜睡症、类风湿关节炎、SCID、角蛋白相关疾病、胱氨酸尿症、出血性疾病、蜡样脂褐质沉积和铜中毒。在一个实施方案中，基因修饰的犬可能包含编码低泌蛋白-2-受体基因HCRTR2的经编辑的染色体序列。在另一个实施方案中，染色体的编辑可能在RCND基因座。在又一实施方案中，基因修饰的犬可能包含编码蛋白质卵巢滤泡激素的经编辑染色体序列。在另一个实施方案中，基因修饰的犬可能包含RPE65基因中的染色体编辑。

本发明的方法也可用于产生包含以上所述的染色体改变的任何组合的基因修饰犬。例如，基因修饰的犬可能包含失活的Can f1和/或Agouti染色体序列，修饰FGF4染色体序列，和/或修饰或失活的HCRTR2、RCND和/或RPE65染色体序列。

本发明的方法所产生的犬动物和细胞可能有多种应用。在一个实施方案中，包含至少一个经编辑的染色体序列的基因修饰犬可能会表现出人所需要的表型。例如，编码Can f 1的染色体序列的失活可能会产生低过敏性或非过敏和/或没有过度吠叫的犬。在其它实施方案中，包含至少一个经编辑染色体序列的犬可能被用来作为研究毛色、皮毛花纹和/或毛发生长、身体大小、腿长度与宽度和头骨形状的遗传学的模型。此外，包含至少一个扰乱染色体序列的犬可以作为模型用于研究影响人、犬或其它动物的疾病或病状(参见以上部分II(a))。适合的疾病或病状的非限制实例包括癌症、耳聋、心脏疾病、白内障、髋关节发育不良、甲状腺疾病、胃气胀、自身免疫性疾病、渐进性视网膜萎缩和癫痫。此外，公开的犬细胞和所述细胞的溶解产物可用于类似的研究目的。

(d)生物分子产生应用

在一些实施方案中，本发明的方法可用于产生可产生生物分子的动物或细胞。例如，在一个实施方案中，本发明的方法可用于产生动物或细胞，其所包含的一个或多个染色体编辑使得动物或细胞产生在不存在染色体编辑的情况下动物或细胞通常不产生的生物分子。例如，本发明的方法可用于产生可产生抗生素的细胞。或者，本发明的方法可以被用来产生可在其牛奶中产生所需生物分子的牛，如在以上部分II(b)中详述。

本发明的另外一个方面包括使用包含编码蛋白质的经编辑染色体序列的基因修饰细胞或动物来产生纯化生物组分的方法。此类生物组分的非限制实例包括抗体、细胞因子、信号蛋白质、酶、受体激动剂和受体拮抗剂。

在另一个实施方案中，本发明的方法可用于产生以下动物或细胞，其包含一个或多个染色体编辑，以使得与动物或细胞将通常产生的生物分子相比，动物或细胞产生经修饰的生物分子。例如，本发明的方法可用于产生包含染色体编辑的蚕，使得由蚕产生的丝更合乎需要。待编辑的蚕染色体序列的非限制实例包括那些编码在丝腺中特异表达的蛋白质的序列。丝腺是丝蛋白合成的部位，并且可以分为三个形态和功能不同的间隔：ASG、MSG和PSG。在一个实施方案中，在PSG中包含修饰的蚕丝蛋白(包括蚕丝蛋白重链(FibH)、蚕丝蛋白轻链(FibL)和fibrohexamerin P25)的基因修饰蚕可具有在颜色、质地、光滑度、长度、强度、重量或吸收染料的能力方面具有不同表型的丝纤维。在其它实施方案中，基因修饰蚕包含编码保幼激素结合蛋白的修饰基因，所述保幼激素结合蛋白涉及PSG中的保幼激素信号转导并且介导丝腺的生长和发育。在另一个实施方案中，基因修饰蚕在MSG中包含修饰ser1基因，其产生具有粘性并且覆盖在蚕丝蛋白核心上方丝腺外侧的胶蛋白丝胶蛋白。丝胶蛋白构成丝的约10-25％，并且在丝加工过程中必须脱胶。包含修饰ser1基因的基因修饰蚕可产生不需要广泛脱胶过程的丝纤维。因此，在纺织制造业中，基因修饰丝纤维并不需要通过向丝织品中加入金属来“加重”的做法。

一组涉及丝产生的蛋白质的非限制性实例是参与转运与丝形成有关的物质的转运蛋白，诸如溶质载体家族成的员(家族35成员B3、成员E1，和家族39成员9)和跨膜运输蛋白同种型2。本领域技术人员了解其它蛋白质涉及丝颜色、质地、光滑度、均匀度、长度、强度、重量和吸收染料的能力，但基因座还没有被确定。

A/MSG中的蛋白酶抑制因子可在保护丝腺内腔中的蚕丝蛋白以免被表达于A/MSG中的蛋白酶(诸如触角酯酶和丝氨酸蛋白酶)消化中发挥重要作用。在另一个实施方案中，基因修饰蚕可包含编码A/MSG中的蛋白酶抑制因子的经编辑的染色体序列。修饰的蛋白酶抑制因子编码区可能会产生具有不同物理性质的丝蛋白。在一个实施方案中，包含修饰蛋白酶抑制因子染色体区的基因修饰蚕可具有一种表型，即产生没有高比例的丝胶蛋白，但是仍然在形状和其它物理性质上不变。

在另一个实施方案中，基因修饰蚕可包含编码蚕丝蛋白、丝胶蛋白、溶质载体、蛋白酶抑制因子或其组合的经编辑的染色体序列。经编辑的染色体序列可包含至少一个修饰以使得产生改变型式的丝蛋白、丝胶蛋白或其它丝纤维形成相关蛋白。染色体的序列可能被修饰以包含至少一个核苷酸的变化，以使得表达的蛋白质包含至少一个上面详述的氨基酸变化。另外，经编辑的染色体序列可包含一个突变，以使得序列失活并且不产生蛋白质或有缺陷的蛋白质。正如上文详述，突变可能包括缺失、插入或点突变。与其中所述染色体区未编辑的蚕相比，包含经编辑的FibH、ser1和/或蛋白酶抑制因子染色体序列的基因修饰蚕可具有不同的纤维颜色、质地和重量。

丝绸是自然低过敏性的。然而，一些人会因各种各样的原因而发生丝过敏。通常情况下，过敏可追溯到蚕的食物，如桑树或橡树叶，其影响由蚕产生的蚕丝中的蛋白质链。丝绸过敏可引起哮喘或过敏性鼻炎。在一个实施方案中，基因修饰蚕可包含编码在作为蚕唯一食物来源的桑叶的消化中都参与葡萄糖水解和运输的α和β葡萄糖苷酶、糖苷水解酶和葡萄糖转运蛋白的经编辑的染色体序列。这些蛋白质在蚕的中肠中表达，并且与如营养物质的消化、运输和吸收的功能相关。在另一个实施方案中，基因修饰蚕可包含编码脂酶蛋白家族、触角酯酶、羧酸酯酶和清除因子受体SR-B1的经编辑的染色体序列，这些物质主要与中肠中脂质代谢(诸如甘油三酯水解、气味醋酸化合物的降解和修饰低密度脂蛋白的结合)相关。以上所述的包含经编辑的染色体序列的基因修饰蚕一般不会含有导致丝绸制造工人和消费者的丝绸过敏反应的过敏原。

中肠也代表蚕的抗性和免疫反应的第一道防线。在一个实施方案中，基因修饰蚕可包含编码结合各类Cry毒素的氨肽酶的经编辑的染色体序列。例如，表达于蚕中的钙粘着蛋白-样蛋白BtR175在信号转导中充当Cry毒素受体。在另一个实施方案中，基因修饰蚕可包含中肠内的细胞色素P450基因家族的17个成员的经编辑的染色体序列，所述成员包括CYP4、CYP6和CYP9。中肠中的细胞色素P450基因家族参与植物毒素和杀虫剂的代谢。

另一个中肠特异性基因编码肽聚糖识别蛋白，其可以强烈地结合革兰氏阳性菌的细胞壁肽聚糖并触发免疫反应。此外，特异表达于中肠内的两种淋巴细胞受体基因编码在识别病原体中起作用的结合蛋白。在另一组实施方案中，基因修饰蚕可包含肽聚糖识别蛋白或淋巴细胞结合蛋白中的经编辑的染色体序列，其中使所述染色体序列上调，以使得蚕更具有抗病性。通过以上讨论的合适突变，基因修饰蚕一般都会有较好的免疫系统，不受疾病和病原体的影响，并且对其食物来源中的植物毒素和杀虫剂不敏感。

类似于蚕纤维，蜘蛛丝是另一种天然纤维，其比目前用于军队的弹道防护背心中的材料Kevlar硬三倍。蜘蛛丝拉长的卓越能力允许它在破裂时吸收更多的能量，并更有效地减缓弹丸。然而，获得蜘蛛产生的强固、柔韧丝是不实际的。已克隆制造来自蜘蛛(N.clavipes)的蜘蛛丝的基因，也存在合成的基模仿蜘蛛牵引丝。在一个实施方案中，基因修饰蚕可能包含经编辑的染色体序列，其包含整合序列，如鞭状基因。基因修饰蚕将使得能够系统和大批量地产生蜘蛛丝以满足具有独特性能的新材料的需求。

本发明还涵盖基因修饰蚕，其包含以上所述的染色体改变的任何组合。例如，基因修饰蚕可能包含经修饰的FibH和/或FibL染色体序列、修饰ser1染色体序列，和/或修饰BtR175，和/或CYP4染色体序列，和/或来自其它物种或生物的整合序列。

本文公开的蚕和细胞可能有多种应用。在一个实施方案中，包含至少一个经编辑的染色体序列的基因修饰蚕可能会表现出人所需要的表型。例如，编码蚕丝蛋白的染色体序列的修饰可能会产生具有独特的颜色、质地、重量或强度的丝纤维。在其它实施方案中，包含至少一个经编辑的染色体序列的蚕可以用作研究蚕丝组成、产生和/或运输的遗传学的模型。此外，包含至少一个扰乱染色体序列的蚕可以作为模型用于研究影响人或其它动物的疾病或病状。适合的疾病或病状的非限制实例包含桑树过敏。此外，公开的蚕细胞和所述细胞的溶解产物可用于类似的研究目的。

III.包含染色体编辑的动物

本公开的一个方面提供了其中至少一个染色体序列得以编辑的基因修饰动物。合适的染色体编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

如本文所使用的术语“动物”是指非人动物。动物可是胚胎、幼年或成体。合适的动物可包括脊椎动物诸如哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物和鱼类。适合哺乳动物的实例可包括但不限于啮齿动物、伴侣动物、家畜和灵长类动物。啮齿动物的非限制实例包括小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠和豚鼠。合适的伴侣动物可包括但不限于猫、犬、兔、刺猬和雪貂。家畜的非限制的实例包括马、山羊、绵羊、猪、牛、骆驼和羊驼。合适的灵长类动物可包括但不限于新世界猴、旧世界猴和类人猿，例如卷尾猴、黑猩猩、狐猴、猕猴、狨猴、绢毛猴、蜘蛛猴、松鼠猴和长尾黑颚猴。鸟类的非限制实例包括鸡、火鸡、鸭和鹅。另外，动物可是无脊椎动物，如昆虫、线虫等。昆虫的非限制实例包括蚕、果蝇和蚊子。

在一个实施方案中，示例性的动物是大鼠。合适的大鼠品系的非限制实例包括Dahl Salt-Sensitive、Fischer 344、Lewis、Long EvansHooded、Sprague-Dawley和Wistar。

在本发明的合适动物的每一个上述重复中，动物不包含外源引入的随机整合的转座子序列。

本发明动物可包含以上部分II中，或以上表A、B、C和D中列出的基因的基因组编辑。在一个另外的实施方案中，本发明动物可包含如实施例中描述的基因组编辑。

在示例性的实施方案中，本发明的方法可用于开发来源于胚胎的动物，其中在动物的每一个细胞中的至少一个染色体上包含染色体编辑。在一些实施方案中，方法可用于开发在动物的每一个细胞中的染色体上包含染色体编辑的动物。在一些实施方案中，染色体的编辑是在至少一个常染色体上。在其它实施方案中，染色体的编辑是在至少一个性染色体上。

本发明的两个动物可杂交以产生染色体编辑的动物纯合子。此外，动物可杂交以将染色体编辑与其它遗传背景组合。作为非限制实例，其它遗传背景包括具有另一个染色体编辑的遗传背景、具有非靶向整合的遗传背景、具有缺失突变的遗传背景和野生型的遗传背景。在一个实施方案中，例如，动物A可包含第一染色体编辑，并且动物B可能包含第二染色体编辑。包含第一和第二染色体编辑的F1代可以通过将A与B交配来获得。这种或相似的育种方案是在相同的动物中组合一种以上染色体编辑的方法之一。

在某些实施方案中，包含染色体编辑的动物可用于产生原代细胞系，如以下部分IV中详述。所得细胞系将包含最初引入到胚胎的染色体编辑。本发明动物可在以上部分II中详述的任何应用中使用。

IV.基因修饰的细胞

本发明的另一个方面涵盖由本发明的方法产生的细胞，即包含至少一个染色体编辑的细胞。合适的编辑可包括但不限于以上部分I(f)中详述的编辑类型。

包含至少一个染色体编辑的细胞的类型可能并且将会变化。在一般情况下，细胞将是真核细胞。在一些情况下，细胞可能是原代细胞、培养的细胞或永生细胞系细胞。合适的细胞可包括真菌或酵母，如毕赤酵母、酿酒酵母或裂殖酵母；昆虫细胞，如来自草地夜蛾(Spodopterafrugiperda)的SF9细胞或来自黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)的S2细胞；和动物细胞，如小鼠、大鼠、仓鼠、非人灵长类动物或人细胞。示例性的细胞是哺乳动物。哺乳动物细胞可是原代细胞。在一般情况下，可以使用任何对双链断裂敏感的原代细胞。细胞可能是多种类型的细胞，如成纤维细胞、成肌细胞、T或B细胞、巨噬细胞、上皮细胞等。

当使用哺乳动物细胞系，细胞系可是任何确立的细胞系或尚未描述的原代细胞系。细胞系可能粘附或非粘附的，或细胞系可使用本领域技术人员己知的标准技术在促进粘附、非粘附或器官型生长的条件下生长。合适的哺乳动物细胞系的非限制实例包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、由SV40(COS7)转化的猴肾CVI细胞系、人胚胎肾细胞系293、幼仓鼠肾细胞(BHK)、小鼠睾丸支持细胞(TM4)、猴肾细胞(CVI-76)、非洲绿猴肾细胞(VERO)、人宫颈癌细胞(HeLa)、犬肾细胞(MDCK)、布法罗大鼠肝细胞(BRL3A)、人肺细胞(W138)、人肝细胞(HepG2)、小鼠乳腺肿瘤细胞(MMT)、大鼠肝癌细胞(HTC)、HIH/3T3细胞、人U2-OS骨肉瘤细胞系、人A549细胞系、人K562细胞系、人HEK293细胞系、人HEK293T细胞系和TRI细胞。关于哺乳动物细胞系的详尽列表，本领域普通技术人员可参考美国菌种保藏中心目录(ATCC

，Mamassas，VA)。

在示例性的实施方案中，本发明的细胞是胚胎。胚胎可是单细胞胚胎或多细胞胚胎。适合的胚胎可来自几个不同的脊椎动物物种，包含哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物和鱼类。一般来说，合适的胚胎是可以收集、注射和培养以使锌指核酸酶表达的胚胎。在一些实施方案中，合适的胚胎可包括来自啮齿动物、伴侣动物、家畜和灵长类动物的胚胎。啮齿动物的非限制实例包括小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠和豚鼠。伴侣动物的非限制实例包括猫、犬、兔、刺猬和雪貂。家畜的非限制实例包括马、山羊、绵羊、猪、骆驼、羊驼和牛。灵长类动物的非限制实例包括卷尾猴、黑猩猩、狐猴、猕猴、狨猴、绢毛猴、蜘蛛猴、松鼠猴和长尾黑颚猴。在其它实施方案中，合适的胚胎可包括来自鱼类、爬行动物、两栖动物或鸟类的胚胎。另外，合适的胚胎可是昆虫胚胎，例如果蝇胚胎、蚊子胚胎或蚕胚胎。本领域技术人员将理解收集、注射和培养胚胎的方法在本领域中是已知的，并且将取决于胚胎物种而有所不同。在所有情况下，可使用常规最佳方法来确定用于特定胚胎物种的最好技术。

在其它实施方案中，细胞可是干细胞。合适的干细胞包括而不限于胚胎干细胞、ES样干细胞、胎儿干细胞、成体干细胞、多能干细胞、诱导多能干细胞、多能干细胞、寡能干细胞和单能性干细胞的。

此外，本发明的细胞可经修饰以包含标签或报告基因。报告基因包括那些编码如氯霉素乙酰转移酶(CAT)和新霉素磷酸转移酶(neo)的选择标记的基因，编码如绿色荧光蛋白(GFP)的荧光蛋白、红色荧光蛋白的荧光蛋白的基因，或其改善报告性能的任何基因工程变体。已知的此类FP变体的非限制实例包括EGFP、蓝色荧光蛋白(EBFP、EBFP2、石青、mKalama1)、青色荧光蛋白(ECFP、西鲁林、CyPet)和黄色荧光蛋白衍生物(YFP、黄晶、金星、YPet)。例如，在含有报告基因的遗传结构中，报告基因序列可以与靶基因直接融合以产生基因融合。报告基因序列可以以靶向方式整合到靶目标基因中，例如报告基因序列可特异性整合到靶基因的5′或3′端。因此，这两个基因是在同一启动子元件的控制下，并转录成单一信使RNA分子。另外，报告基因可用于监测遗传结构中的启动子的活性，例如将报告基因序列置于靶启动子下游以使得报告基因的表达处于靶启动子的控制下，并且通常与强一致启动子下所观察到的活性比较，可以直接和定量测定报告基因的活性。应理解，这样做可能会或可能不会导致靶基因破坏。

定义

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。以下参考为本领域技术人员提供本发明中使用的许多术语的一般定义：Singleton等，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版1994)；TheCambridge Dictionary of Science and Technology(Walker编，1988)；TheGlossary of Genetics，第5版，R.Rieger等(编)，Springer Verlag(1991)；和Hale & Marham，The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。除非另有指明，否则此处使用的下列术语具有赋予其的含义。

在介绍本公开或其优选实施方案的要素时，冠词“一个”、“一种”、“该”和“所述”欲指存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”和“具有”欲为包括性的，并且意指可存在除列出要素以外的其它要素。

如本文所使用的“基因”是指编码基因产物的DNA区(包括外显子和内含子)，以及调控基因产物产生的所有DNA区，不论此类调控序列是否邻近编码和/或转录序列。因此，基因包括但不一定限于启动子序列、终止子、翻译调控序列诸如核糖体结合位点和内部核糖体进入位点、增强子、沉默子、绝缘子、边界元件、复制起点、基质附着位点和基因座控制区。

术语“核酸”和“多核苷酸”是指线性或环形形态并且呈单链或双链形式的脱氧核苷酸或核苷酸聚合物。出于本公开的目的，这些术语不应被解释为限制聚合物的长度。术语可以包括天然核苷酸的已知类似物，以及在碱基、糖和/或磷酸部分(如硫代磷酸酯骨架)经修饰的核苷酸。通常，特定核苷酸的类似物具有相同的碱基-配对特异性；即A的类似物与T碱基配对。

术语“多肽”和“蛋白质”交替使用以指氨基酸残基的聚合物。

术语“重组”是指两个多核苷酸的遗传信息交换的过程。出于本公开的目的，“同源重组”是指，例如在细胞中的双链断裂的修复期间发生的这种交换的特殊形式。这个过程需要两个核苷酸序列之间的序列相似性，采用“供体”或“交换”分子为“靶”分子(即经历双链断裂的分子)的修复提供模板，并且不同地称为“非交叉基因转换”或“短道基因转换“，因为它会导致遗传信息从供体转移到靶标。不受任何特定理论的约束，这种转移可涉及破裂的靶标和供体之间形成的异源双链DNA的失配校正，和/或“合成依赖性链退火”，其中供体用于再合成将成为靶标的一部分的遗传信息，和/或相关的过程。这种特殊的同源重组常常导致在靶分子序列的改变，以使得供体或交换核苷酸序列的部分或全部被并入到靶多核苷酸中。

如本文所使用，术语″靶位点″或″靶序列″是指一种核酸序列，其限定待编辑的染色体序列的一部分，并且锌指核酸酶经工程化以识别和结合到其上，只要存在结合的足够条件。

确定核酸和氨基酸序列同一性的技术在本领域中是已知的。通常情况下，这些技术包括确定基因的mRNA的核苷酸序列和/或确定由其编码的氨基酸序列，并且将这些序列和第二个核苷酸或氨基酸序列比较。也可以以这种方式确定和比较基因组序列。在一般情况下，一致性是指两个多核苷酸或多肽序列的确切的核苷酸对核苷酸或氨基酸对氨基酸的对应。两个或更多个序列(多核苷酸或氨基酸)可以通过确定其同一性百分比来进行比较。两个序列(不论核酸或氨基酸序列)的同一性百分比是两个比对序列之间的精确匹配的数目除以较短序列的长度，并乘以100。核酸序列的近似比对由Smith和Waterman，Advances in Applied Mathematics 2：482-489(1981)的局部同源性算法提供。该算法可以通过使用由Dayhoff，Atlas of Protein Sequences andStructure，M.O.Dayhoff编，5增刊3：353-358，National BiomedicalResearch Foundation，Washington，D.C.，USA开发并由Gribskov，Nucl.Acids Res.14(6)：6745-6763(1986)归一化的打分矩阵而应用于氨基酸序列。确定序列同一性百分比的该算法的示例性工具由GeneticsComputer Group(Madison，Wis.)提供于“BestFit”实用程序中。计算序列之间的同一性百分比或相似性的其它合适的方案一般在本领域中为已知的，例如，另一个比对方案是BLAST，其使用默认参数。例如，BLASTN和BLASTP可以通过使用下面的默认参数来使用：遗传密码＝标准；过滤器＝无；链＝两者；截止＝60；期望＝10；矩阵＝BLOSUM62；描述＝50个序列；排序＝高分；数据库＝非冗余序列，GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS翻译+Swiss蛋白+Spupdate+PIR。这些方案的细节可见于GenBank网站。关于本文所述的序列，序列同一性的预期程度范围为约80％至100％以及其之间的任何整数值。通常，序列之间的同一性百分比为至少70-75％、优选是80-82％、更优选85-90％、甚至更优选92％、仍更优选95％和最优选98％序列同一性。

另外，核苷酸之间的序列相似程度可通过以下步骤来确定：在允许共有某种程度的序列同一性的区域之间形成稳定双链的条件下使多核苷酸杂交，用单链特异性核酸酶消化，并进行消化片段的大小测定。如采用上述方法确定，当序列在分子的确定长度上表现出至少约70％-75％、优选80％-82％、更优选85％-90％、甚至更优选92％、仍更优选95％并最优选98％的序列同一性时，两种核酸，或两个多肽序列是彼此基本上相似的。本文所用的基本上相似也指显示与指定DNA或多肽序列具有完全同一性的序列。基本上相似的DNA序列可在Southern杂交实验中，在例如为该特定系统限定的严格条件下确定。限定适当的杂交条件在本领域技能范围内。参见例如Sambrook等，上述；Nucleic Acid Hybridization：A Practical Approach，B.D.Hames和S.J.Higgins编，(1985)Oxford；Washington，D.C.；IRL Press)。

两个核酸片段的选择性杂交可确定如下。两个核酸分子之间的序列同一性程度影响这些分子之间的杂交事件的效率和强度。部分一致的核酸序列将至少部分地抑制完全一致的序列与靶分子的杂交。完全一致的序列的杂交的抑制作用可利用本领域中已知的杂交测定来评估(例如，Southern(DNA)印迹，Northern(RNA)印迹，溶液杂交等，参见Sambrook等，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Second Edition，(1989)Cold Spring Harbor，N.Y.)。此类测定可以使用不同程度的选择性，例如，使用从低到高严格性的不同条件来进行。如果使用低严格性条件，可以使用辅助探针来评估非特异性结合的缺乏，所述探针甚至缺乏部分程度的同一性(例如，探针有少于约30％的与靶分子的序列同一性)，以使得在不存在非特异性结合事件的情况下，辅助探针将不能与靶标杂交。

当利用基于杂交的检测系统时，选择与参考核酸序列互补的核酸探针，然后通过选择适当的条件，探针与参考序列选择性彼此杂交，或结合，以形成双链分子。能够在适度严格的杂交条件下与参考序列选择性杂交的核酸分子通常在允许检测具有与选定的核酸探针序列具有至少约70％序列同一性的长度至少为约10-14个核苷酸的靶核酸序列的条件下杂交。严格的杂交条件通常允许检测具有与选定的核酸探针序列具有大于约90-95％序列同一性的长度为至少约10-14个核苷酸的靶核酸序列。适用于探针/参考序列杂交(其中探针和参考序列具有特定程度的序列同一性)的杂交条件可以按照本领域中已知的方法确定(参见例如Nucleic Acid Hybridization：A Practical Approach，B.D.Hames和S.J.Higgins编，(1985)Oxford；Washington，D.C.；IRLPress)。杂交条件是为本领域技术人员所熟知的。

杂交的严格性是指杂交条件不利于形成含有不匹配核苷酸的杂交物的程度，更高的严格性与不匹配杂交物的较低容许限度相关。影响杂交严格性的因素为本领域技术人员所熟知的，并且包括但不限于温度、pH值、离子强度和有机溶剂(如甲酰胺和二甲基亚砜)的浓度。如本领域技术人员所已知，杂交严格性随着较高的温度、较低的离子强度和较低的溶剂浓度而增加。关于杂交的严格条件，本领域中已知，可以使用许多等价条件来通过改变例如以下几个因素来建立特定的严格性：序列的长度和性质、各种序列的碱基组成、盐浓度和其它杂交溶液成分、杂交溶液中存在或不存在阻断剂(如硫酸葡聚糖和聚乙二醇)、杂交反应温度和时间参数，以及不同的洗涤条件。可以遵循本领域中的标准方法来选择一组特定的杂交条件(参见例如Sambrook等，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Second Edition，(1989)Cold Spring Harbor，N.Y.)。

以下实施例包括在内以示范本发明的优选实施方案。本领域技术人员应当了解在下面的实施例中公开的技术代表本发明者发现的在实践中起较好作用的技术。但是，鉴于本公开，本领域技术人员了解到可以在公开的具体实施方案中进行变化，并且仍然获得同样或类似的结果，而不背离本发明的精神和范围，因此，附图中提出或示出的所有事项应理解为例示性的，而不具有限制意义。

实施例

以下实施例包括在内以示范本发明的首选实施方案。本领域技术人员应当了解在下面的实施例中公开的技术代表本发明者发现的在实践中起较好作用的技术。但是，鉴于本公开，本领域技术人员了解到可以在公开的具体实施方案中进行许多变化，并且仍然获得同样或类似的结果，而不背离本发明的精神和范围，因此，附图中提出或示出的所有事项应理解为例示性的，而不具有限制意义。

以下实施例说明本发明的各种重复。

实施例1：用于靶向整合到大鼠基因组PXR核酸区中的限制性片段长度多态性(RFLP)供体核酸的建构。

在靶向的ZFN诱导的双链断裂后，有两种可能的DNA修复结果(图1)。断裂可由非同源末端连接(NHEJ)修复，导致含有碱基缺失或增加的突变，或在供体DNA的存在下，供体DNA可作为用于通过同源重组(HR)来修复双链断裂的模板。如果供体DNA编码特定的序列变化，这些故意的突变将在靶位点纳入生物的基因组中。

为了使用原核注射来测试大鼠基因组的靶向整合，设计并制备构建体以用于靶向整合到大鼠基因组的PXR基因区中。将构建体组装以将NotI或Pmei限制性片段长度多态性(RFLP)位点引入PXR基因区中(图2)。构建体经设计具有与待引入的RFLP位点两侧的PXR基因靶位点具有200、800或2000个碱基对的序列同源性。使用三个尺寸的同源性区来确定有效的靶向输送和同源重组所需的同源尺寸。

利用PCR扩增来组装克隆以引入用于克隆的便利的限制位点，并且RFLP位点处于PXR同源性区的末端(图1)。用于扩增PXR同源性区的PCR引物描述于表1中。Accuprime HF DNA聚合酶用于PCR反应扩增。30s延伸用于200bp片段，1.5min延伸用于800bp片段，并且4min延伸用于2Kbp片段。然后用适当的限制性内切酶消化PCR片段，并使用三元连接克隆到pBluescript中以产生表2中列出的6个质粒。

实施例2：用于靶向整合到大鼠基因组rRosa26核酸区中的限制性片段长度多态性(RFLP)供体核酸的构建。

还建构质粒以将NotI和Pmei RFLP位点靶向整合到大鼠基因组的rRosa26核酸区中。质粒的设计和建构如上述实施例1中所描述。用于扩增rRosa26同源区的PCR引物对描述于表3中。

实施例3：用于靶向整合到小鼠或大鼠基因组Mdr1a核酸区中的限制性片段长度多态性(RFLP)供体核酸的建构。

建构质粒以将NotI和Pmei RFLP位点靶向整合到小鼠基因组的mMdr1a核酸区或大鼠基因组的rMdr1a核酸区。质粒的设计和建构如以上实施例1中所描述。用于扩增Mdr1a同源区的PCR引物对描述于表4中。“m”代表小鼠并且“r”代表大鼠。

实施例4：GFP表达整合盒的构建。

为了测试大于RFLP的核酸片段的靶向整合，设计并制备构建体以将GFP表达盒靶向整合到大鼠的PXR和rRosa26核酸基因组区中以及小鼠的mMdr1a核酸基因组区中。简言之，用PCR来扩增含有人PGK启动子、GFP开放阅读框和多聚腺苷酸信号的GFP表达盒以使用以下引物将NotI限制位点引入末端(图3)：PGKGFP-F NotI(5’-aaagcggccgcttggggttgcgccttttcc)(SEQ ID NO：49)和PGKGFP-R NotI(5’-aaaagcggccgccatagagcccaccgcatc)(SEQ ID NO：50)。然后将PCR片段克隆到实施例1-3中建构的含NotI质粒中。

实施例5：用于靶向整合的锌指mRNA的制备。

为每个目标整合位点设计一对锌指核酸，并如Sigma网站所描述来克隆。关于更多信息，请参阅Science(2009)325：433，其以引用的方式并入本文。然后通过首先在37℃下在含有10μl缓冲液2(NEB，#B7002S)、10μl10xBSA(由100x BSA稀释，NEB，#B9001S)、8μlXbaI(NEB，#R0145S)的100μl反应物中消化20μg分别大量制备的ZFN表达质粒DNA 2h来体外产生表达ZFN的mRNA。用100μl苯酚/三氯甲烷(Sigma，P2069)提取反应物，在超过20,000x g下离心10min。将水性上清液用10μl 3M NaOAc(Sigma，S7899)和250μl100％乙醇沉淀并且在室温下以最高速度离心25min。将由此产生的沉淀通过添加经由0.02μM过滤器过滤的300μl 70％乙醇来清洗。将沉淀进行风干并且重新悬浮于20μl 0.02μM经过滤的0.1xTE中。

然后如所描述通过使用来自Epicentre Biotechnologies的MessageMax T7 Capped Message Transcription Kit(#MMA60710)进行体外转录，从而使用经纯化的消化DNA来产生ZFN转录物。简而言之，将试剂盒组分预热至室温，并且将20μl反应物的反应组分以下顺序在室温下组合：5μl 0.02um过滤无RNA酶的水、1μl制备的模板、2μl lox转录缓冲液、8μl 2-元Cap/NTP预混合料、2μl 100mMDTT和2μl MessageMax T7酶溶液。然后在37℃孵化器中孵育反应物30min。

然后如所描述使用A-Plus Poly(A)Polymerase加尾试剂盒(Epicentre，#PAP5 104H)将加帽RNA以聚腺苷酸加尾。以下列给定顺序将反应组分在室温下组合：55.5μl 0.02um过滤无RNA酶的水、10μl 10x A-Plus反应缓冲液、10μl 10mM ATP、2.5μl ScriptGuardRNA酶抑制剂(40单位/微升)、20μl体外转录加帽反应物、2μl A-plus多聚腺苷酸聚合酶。然后在37℃下孵育反应物30min。将所得的加帽聚腺苷酸-加尾mRNA通过用相等体积的5M NH₄Oac沉淀两次来纯化。然后对mRNA沉淀进行风干，并且重新悬浮于30μl过滤注射缓冲液(1mM Tris、pH7.4、0.25mM EDTA)中，并且使用Nanodrop分光光度计测量RNA浓度。

实施例6：靶向整合到胚胎中。

为了将核酸整合到大鼠或小鼠基因组中，将锌指核酸酶mRNA与大量制备的用0.02um过滤器过滤的靶DNA混合。核酸混合物由一部分ZFN mRNA与一部分供体DNA组成。然后使用已知方法将核酸混合物显微注射到单细胞胚胎的原核中。将经注射的胚胎体外孵育，或转移到伪母体中。将所得的胚胎/胎儿，或活出生动物的趾/尾片段收获以用于DNA提取和分析。

为了提取DNA，将组织在50℃下于100μl Epicentre′sQuickExtract中裂解30min，随后在65℃孵育10min，并在98℃下孵育3min。为了确定是否发生了靶向整合，使用适当的引物用PCR扩增靶区。对于其中将RFLP整合到动物基因组中的实验，将PCR产物用引入的RFLP酶进行消化以检测整合(图4A)。此外，使用利用野生型PCR片段和来自注射胚胎的PCR片段的Cel-I内切酶测定，以通过检测与靶向整合无关的NHEJ来证明ZFN mRNA在胚胎中具有功能性。对于其中将GFP整合到动物基因组的实验，PCR片段的大小变化表明整合(图4B)。另外，其中仅一个引物驻留于GFP盒上的整合接合点的扩增被用来评估供体核酸的整合。

实施例7：小鼠基因组中的mMdr1a靶位点的DNA提取和PCR扩增的测试。

使用如在实施例6中所描述提取1-64个细胞的胚胎来测试将从组织中提取的靶核酸进行扩增的PCR条件。，在50μl反应物中含有高达5μl Epicentre′s QuickExtract溶液的反应物中，使用在60℃下延伸4min的36个扩增循环将含有小鼠mMdr1a靶区的900bp片段扩增(图5)。这些结果表明，QuickExtract不会干扰PCR扩增，并且DNA可以从只从1-10细胞中提取的样本扩增。为了提高敏感度，可增加PCR循环次数，或可进行巢式CR反应。

实施例8：NotI供体RFLP整合到大鼠PXR基因组区-实验A。

用于将NotI RFLP位点整合到大鼠基因组的PXR区的供体质粒(具有800bp的臂)注射到如上所述具有ZFN mRNA的大鼠胚胎中。使用从许多胚胎中提取的DNA进行PCR、随后进行NotI限制酶分析和CEL-I内切酶分析。PCR扩增对于许多胚胎是成功的(图6A)，并且Cel-I内切酶分析显示，大多数片段在所需的靶标处具有核酸序列的变化(图6B)。

实施例9：NotI供体RFLP整合到小鼠mMdr1a基因组区-实验B。

重复如实施例8所述的NotI RFLP靶向整合到小鼠mMdr1a区中。mMdr1a区用PCR扩增并用NotI消化。PCR扩增对于许多胚胎是成功的(图7)，并且用NotI消化显示，许多胚胎包含所整合的RFLP位点(参见例如泳道13、17、19、20和23)。在所有产生数据的32个胚胎中总共有7个产生靶向整合。

通过在进一步清洗PCR反应产物后重复NotI消化反应证实了这些结果(图8)。

实施例10：测试大鼠基因组中的PXR靶位点的DNA提取和PCR扩增。

测试来自胚泡的PXR区域的PCR扩增，以确定敏感度水平。PCR反应物包含5μl模板、5μl PCR缓冲液、5μl各自引物、0.5μl Taq聚合酶和用于50μl反应物的33.5μl水。模板由从大鼠胚泡提取的未稀释DNA或以1∶2、1∶6、1∶10和1∶30的比例稀释的DNA组成(图9)。

实施例11：NotI供体RFLP整合到大鼠PXR基因组区。

用于将NotI RFLP位点整合到大鼠基因组PXR区的供体质粒(具有800bp的同源臂)注射到如上所述具有ZFN mRNA的大鼠胚胎中。共有123个胚胎被注射，并且106个存活。注射递减浓度的核酸以测试毒性。在注射5ng核酸的51个胚胎中，17个存活并且在第二天分化为两细胞胚胎。在注射2ng核酸的23个胚胎中，14个存活并且在第二天分化为两细胞胚胎。在注射10ng核酸的29个胚胎中，12个存活并且在第二天分化为两细胞胚胎。未注射的10个对照胚胎全部存活，并在第二天分化为两细胞胚胎。

使用从许多胚胎提取的DNA进行PXR区的PCR扩增，随后进行以NotI和Cel-I内切核酸酶分析。PCR扩增对于许多胚胎是成功的，并且NotI和Cel-I内切酶分析显示，47个胚胎中有18个在所需的靶标处具有核酸序列的变化(图10)。

实施例12：RFLP靶向整合到小鼠胎儿基因组的mMdr1a靶区中。

用于将NotI引入小鼠基因组mMdr1a区的供体质粒(具有800bp的同源臂)注射到如上所述具有ZFN mRNA的小鼠胚胎中。12.5dpc处的四个发育较好胎儿中有一个对于NotI位点呈阳性。所有四个蜕膜均为阴性。(图11)。

实施例13：GFP靶向整合到胎儿mMdr1a基因座。

用于将GFP盒引入小鼠基因组mMdr1a区的供体质粒(具有800bp的同源臂)注射到如上所述具有ZFN mRNA的小鼠胚胎中。四十个胎儿中有两个在12.5dpc处对于GFP盒呈阳性(图12)。

实施例14：RFLP靶向整合到大鼠胎儿基因组的PXR靶区中。

用于将NotI引入大鼠基因组PXR区的供体质粒(具有800bp同的源臂)注射到如上所述具有ZFN mRNA的小鼠胚胎中。八个胎儿中有一个在13dpc处对于NotI位点呈阳性(图13)。

实施例15：猫细胞中SMAD4的基因组编辑

使用与人SMAD4染色体序列结合的ZFN在猫细胞中测试锌指核酸酶(ZFN)介导的基因组编辑，这是因为在猫和人中的DNA结合位点是相同的。SMAD4ZFN对(19160/19159)的氨基酸序列和相应DNA结合位点提供于表5中。使用已知的分子生物学技术产生编码SMAD4ZFN(19160/19159)的加帽、多腺苷酸化mRNA。将mRNA转染到人K562、猫AKD(肺)和猫CRFK(肾脏)细胞中。用编码GFP的mRNA注射对照细胞。

表5.SMAD4 ZFN

使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导的双链染色体断裂的频率。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型的靶基因座的等位基因。来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。裂解产物与亲本条带相比的相对强度是异源双链体的Cel-1裂解水平的度量。这进而反映了随后经历NHEJ不完全修复的内源性靶基因座的ZFN介导裂解的频率。如图14所示，SMAD4ZFN(19160/19159)裂解人和猫细胞中的SMAD4基因座。

实施例16：猫胚胎中的SMAD4的基因组编辑

使用标准程序收获猫胚胎并且使用与全部以引用方式并入本文的Geurts等Science(2009)325：433中描述的技术大致类似的技术，用编码SMAD4ZFN(19160/19159)的加帽、多腺苷酸化mRNA注射。显微注射时，猫的胚胎处于2-4个细胞阶段。用0.1mM EDTA注射对照胚胎。使用实施例15中所述的Cel-1试验来估计切割频率。如图15中所说明，切割效率估计为约6-9％。

表6提供显微注射后胚胎的发育。约19％(3/16)的注射小体积SMAD4ZFN mRNA的胚胎发育至胚泡阶段，并且50％(8/16)的注射EDTA的对照胚胎发育至胚泡阶段。

表6 胚胎发育

实施例17：猫细胞中Fel d1的基因组编辑

ZFN经设计以靶向猫的Fel d1染色体序列的不同区(参见Geurts等(2009)上述)。ZFN靶向Fel d1的链1-外显子1、链1-外显子2或链2-外显子2。将每个ZFN的氨基酸序列和DNA结合位点示于表7中。

表7 Fel d1 ZFN

用编码靶向链1的外显子1的Fel d1 ZFN(17/18)；靶向标链1的外显子2的Fel d1 ZFN(7/9)或靶向链2的外显子2的Fel d1ZFN(12/13)的mRNA来转染猫AKD细胞。使用如上所述的Cel-1试验来评估ZFN介导的切割效率。17/18Fel d1 ZFN对的切割效率估计为约17％(参见图16)。7/9 Fel d1 ZFN对以约16％的效率裂解链1外显子2(参见图17)。图18说明链2外显子2由12/13 Fel d1 ZFN对裂解。

实施例18：猫胚胎中Fel d1的基因组编辑

为了促进Fel d1基因座的失活，用两对Fel d1 ZFN处理猫的胚胎。一对(17/18)靶向链1-外显子1，并且另一对(12/13)靶向链2-外显子2。因为Fel d1基因座的基因组组织，链2(从“下”链转录)的编码区位于链1(从“上”链转录)的编码区上游约4000bp处。因此，推测两个不同位置的编辑事件可介导Fel d1基因座的较大缺失。基本上如以上实施例16所述，用编码ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA共同注射将猫胚胎。表8提供显微注射后胚胎的发育。与那些用较低浓度注射的胚胎相比，用较高浓度Fel d1 ZFN注射的胚胎具有较高的成活率。

表8：胚胎发育。

在第8天，收获对照和实验胚胎以进行分析。对照胚泡包含约150-300个细胞，实验胚泡包含约70-100个细胞，并且实验桑椹胚包含约16-30个细胞。使用标准程序提取单个胚胎的DNA，并且经受Cel-1分析(参见图19)。泳道1、3和7的样本显示预期Cel-1消化产物。序列分析表明，在其它泳道(包含对照泳道，6)中的额外条带是由于附近的SNP。

为了进一步分析编辑的Fel d1基因座，对靶区进行PCR扩增并使用标准方法测序。序列分析证实，样本#5在链2和链1的编码区之间具有4541bp的缺失(图20)。尤其是ZFN 13的结合位点被截短2BP，并且ZFN 12的结合连同另外的下游序列缺失。令人惊讶的是，17/18对的结合位点完好，表明缺失是由12/13ZFN对裂解产生的(参见图21)。

实施例19：猫细胞中Cauxin的基因组编辑

靶向Cauxin基因座区的ZFN对经设计，并且如以上详述在猫细胞中测试。表9提供锌指螺旋的氨基酸序列和每个活性ZFN的DNA结合位点。

表9 Cauxi ZFN

图22提供Cel-1试验的结果，其中1/2对、9/10对、和17/18ZFN对裂解Cauxi基因座被证实。图23说明29/30ZFN对裂解Cauxi基因座。

实施例20：模式生物细胞中Agouti的基因组编辑

可使用与羊细胞的毛色相关基因的染色体序列结合的ZFN，在模式生物(如羊)的细胞中测试锌指核酸酶(ZFN)介导的基因组编辑，所述基因诸如MSH受体蛋白、酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸酶相关蛋白1(TYRP1)、agouti信号蛋白(ASIP)、黑素亲和素(MLPH)。待编辑的特定毛色-相关基因可为具有与所述基因的相应羊同源物的DNA结合位点相同的DNA结合位点的基因。编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA可使用已知的分子生物学技术(包括但不限于与全部内容以引用方式并入本文的Science(2009)325：433中描述的技术大致类似的技术)来产生。mRNA可转染到羊细胞中。可用编码GFP的mRNA注射对照细胞。

可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导的双链染色体断裂的频率。此法试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导的不完全修复所导致的偏离野生型(WT)的目标靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的目标靶区域的PCR扩增可产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。裂解产物与亲本条带相比的相对强度是异源双链体的Cel-1裂解水平的度量。这进而反映了随后经历NHEJ不完全修复的内源性靶基因座的ZFN介导裂解的频率。

这个实验的结果可表明使用ZFN裂解羊细胞的选定毛色相关基因座。

实施例21：模式生物胚胎中Agouti的基因组编辑

可利用标准程序收获模式生物(诸如羊)的胚胎，并用与实施例20中描述类似的编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA注射。显微注射时，羊胚胎可处于2-4细胞阶段。用0.1mM EDTA注射对照胚胎。使用实施例20中所述的Cel-1试验来估计ZFN诱导的双链染色体断裂的频率。使用Cel-1试验结果来估计切割效率。

可评估显微注射后的胚胎的发育。用较小体积ZFN mRNA注射的胚胎可以与用EDTA注射的胚胎比较以确定ZFN mRNA对于胚胎存活到胚泡阶段的作用。

实施例22：模式生物细胞中FibH的基因组编辑

可使用与蚕细胞的蚕纤维相关基因的染色体序列结合的ZFN，在的模式生物(诸如蚕，家蚕)的细胞中，测试锌指核酸酶(ZFN)介导的基因组编辑，所述基因如蚕丝蛋白重链(FibH)、蚕丝蛋白轻链(FibL)、fibrohexamerin P25、丝胶蛋白(Ser1)、Cry毒素受体(BtR175)、细胞色素P450(CYP4、CYP6、CYP9)。待编辑的特定丝纤维相关基因可为具有与相应昆虫的DNA结合位点相同的DNA结合位点的基因，诸如所述基因的蜘蛛同源物。编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA可使用已知的分子生物学技术(包括但不限于与全部内容以引用方式并入本文的Science(2009)325：433中描述的技术大致类似的技术)来产生。mRNA可转染到蚕(家蚕)细胞中。可用编码GFP的mRNA注射对照细胞。

可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN的诱导双链染色体断裂的频率。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型(WT)的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增可产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。裂解产物与亲本条带相比的相对强度是异源双链体的Cel-1裂解水平的度量。这进而反映了随后经历NHEJ不完全修复的内源性靶基因座的ZFN介导裂解的频率。

这个实验的结果可表明使用ZFN裂解蚕(家蚕)细胞中选定的认知相关基因座。

实施例23：模式生物胚胎中FibH的基因组编辑

可利用标准程序收获模式生物(诸如蚕，家蚕)卵胚的胚胎，并用与实施例22中描述类似的编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA注射。显微注射时，蚕(家蚕)卵胚可能处于2-4细胞阶段。用0.1mMEDTA注射对照胚胎。使用实施例22中所述的Cel-1试验来估计ZFN诱导的双链染色体断裂的频率。可使用CEl-1试验结果来估计切割效率。

可评估显微注射后的胚胎的发育。用较小体积ZFN mRNA注射的胚胎可以与用EDTA注射的胚胎比较以确定ZFN mRNA对于胚胎存活到后期的作用。

实施例24：TUBA1B启动子

下面的实施例详细说明使用微管蛋白启动子调控异源蛋白的表达。编码微管蛋白α-1B的TUBA1B被选择为靶染色体序列。设计一对锌指核酸酶(ZFN)以靶向TUBA1B编码区中的位置。关于更多其它信息，请参阅Science(2009)325：433，其全部内容以引用方式并入本文。设计一种ZFN以结合序列5’CTTCGCCTCCTAATC3’(SEQ IDNO：86)，并且设计另一种ZFN以结合序列5’CACTATGGTGAGTAA3’(SEQ ID NO：87)(图24A)。结合后，ZFN对在处于两个ZFN识别序列之间的序列5’CCTAGC3’中引入双链断裂。使用已知的分子生物学技术产生编码ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA。

目标基因(即，SH2生物传感器)包含与两个SH2域和一个2A肽域连接的编码GFP的序列(见图24B)。建构质粒(图25)以作为将SH2生物传感器序列靶向整合到人细胞系的TUBA1B基因座中的供体核苷酸。所述质粒包含SH2生物传感器编码序列以及其两侧的位于由ZFN对引入的切割位点上游和下游的1Kb和700bp TUBA1B基因座序列。质粒经设计以使得SH2生物传感器编码序列与正好位于微管蛋白起始密码子下游的内源性序列同框整合。在激活TUBA1B基因座后，产生两种单独的蛋白质，如图24B所描绘。

将供体质粒和编码ZFN的成对RNA转染到U2OS、A549、K562、HEK293或HEK293T细胞中。核酸混合物包含一部分供体DNA与一部分ZFN RNA。然后在标准条件下培养经转染的细胞。个别细胞克隆的分析显示GFP荧光，表明表达了异源生物传感器。Western分析证实，α-微管蛋白的表达没有受靶向并入影响(图24C)。

建构另一种供体质粒以允许插入含有Grb2的生物传感器(即，GFP-2xSH2-Grb2-2A)。含有Grb2的传感器由EGF激活，并且经历核易位。用核酸转染A549细胞，并且培养以允许TUBA1B基因座的整合和表达。细胞暴露于100ng/ml的EGF并成像。图26提供SH2传感器易位的时间过程。

实施例25：ACTB启动子

设计下面的实施例以测试使用更强的启动子。众所周知的强启动子是在编码β-肌动蛋白的ACTB基因座内。设计一对ZFN以靶向ACTB基因座。设计一种ZFN以结合序列5’GTCGTCGACAACGGCTCC3’(SEQ ID NO：88)，并且设计另一种ZFN以结合序列5’TGCAAGGCCGGCTTCGCGG3’(SEQ ID NO：89)。结合后，ZFN对在处于两个ZFN识别序列之间的序列5’GGCATG3’中引入双链断裂。

设计供体质粒以提供SH2生物传感器序列，并对内源性产生的β-肌动蛋白(即GFP-2x-SH2-2-RFP)加标签(图27)。将核酸引入细胞，并且产生两种荧光蛋白(即，GFP生物传感器和RFP标记肌动蛋白)。使用荧光显微镜来监测每种蛋白质的荧光。

为了更好地监测不同的荧光蛋白，建构另一供体质粒以含有包含Grb2的生物传感器。因此，供体质粒包含：GFP-2xSH2-Grb2-2A-RFP。用核酸转染A549细胞，并且培养以允许ACTB基因座的整合和表达。细胞暴露于100ng/ml的EGF并成像。图28提供GFP-Grb2生物传感器易位的时间过程和RFP-肌动蛋白的位置。所产生传感器的量是如此之高，以致于存在大量未结合或“游离”生物传感器，从而大幅增加背景荧光量。

实施例26：LMNB1启动子

为了靶向编码核纤层蛋白B1蛋白的LMNB1基因座，制备另一对ZFN。设计一种ZFN以结合序列5’CCTCGCCGCCCCGCT3’(SEQID NO：90)，并且设计另一种ZFN以结合序列5’GCCGCCCGCCATGGCG3’(SEQ ID NO：91)。结合后，ZFN对在处于两个识别序列之间的序列5’GTCTCC3’中引入双链断裂。

可构建供体质粒以包含编码生物传感器蛋白的序列，所述序列位于ZFN裂解位点上游和下游的LMNB1序列的两侧。可将编码ZFN的核酸和供体质粒引入到细胞中，并且可如以上详述监测细胞。

实施例27：编辑LRRK2基因座的ZFN的鉴定

选定大鼠中的LRRK2基因用于锌指核酸酶(ZFN)介导的基因组编辑。使用如前所述的策略和程序来设计、组装并验证ZFN(见Geurts等Science(2009)325：433)。ZFN设计使用经预先验证的1指和2指模块的档案。扫描LRRK2基因区(XM_235581)的可与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白将结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。

使用己知分子生物学技术来产生编码每一对ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA。将mRNA转染到大鼠细胞中。用编码GFP的mRNA注射对照细胞。通过使用Cel-1核酸酶试验来检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。此试验显示ZFN对靶向结合5’-tgGGTCATGAAGTGGGGGTGagtgctgt-3’(SEQ ID NO：94；接触位点以大写字母表示)和5’-gaGCCCTGTACCTGGCTGTCtacgacct-3’(SEQ ID NO：95)，其在LRRK2基因座内经裂解。

实施例28：编辑大鼠胚胎中的LRRK2基因座

使用标准程序将编码活性ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射到受精的大鼠胚胎中(例如参见Geurts等(2009)上述)。将经注射的胚胎进行体外孵育，或转移到假孕雌性大鼠直到分娩。将所得的胚胎/胎儿，或收获活出生动物的趾/尾片段以用于DNA提取并分析。使用标准程序分离DNA。使用适当的引物对LRRK2基因座的靶区进行PCR扩增。将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。图29说明两个源种动物中的经编辑的LRRK2基因座。一个动物在外显子30的靶序列中具有10bp缺失，并且第二个动物在外显子30的靶序列中具有8bp缺失。这些缺失扰乱LRRK2编码区的阅读框。

实施例29：编辑SNCA基因座的ZFN的鉴定

通过扫描大鼠SNCA基因座(NM_019169)的假定锌指结合位点来设计可编辑SNCA(α-突触核蛋白)基因座的ZFN。基本上如实施例27所述组装和测试ZFN。这项分析显示，ZFN对靶向结合5’-agTCAGCACAGGCATGTccatgttgagt-3’(SEQ ID NO：96)和5’-ccTCTGGGGTAGTGAACAGGtctcccac-3’(SEQ ID NO：97)，其在SNCA基因内裂解。

实施例30：编辑DJ-1基因座的ZFN的鉴定

如上所述来鉴定在DJ-1基因座具有的活性的ZFN。也就是说，扫描大鼠DJ-1基因(NM_019169)的假定的锌指结合位点，并且基本上如实施例27中所描述组装和测试ZFN。据发现ZFN对靶向结合5’-aaGCCGACTAGAGAGAGaacccaaacgc-3’(SEQ ID NO：98)和5’-gtGAAGGAGATcCTCAAGgagcaggaga-3’(SEQ ID NO：99)，其编辑DJ-1基因座。

实施例31：编辑Parkin蛋白基因座的ZFN的鉴定

为了鉴定靶向并裂解Parkin蛋白基因座的ZFN，扫描大鼠Parkin蛋白基因(NM_020093)的假定锌指结合位点。基本上如实施例27所述组装和测试ZFN对。这项分析显示，ZFN对靶向结合5’-gaACTCGGaGTTTCCCAGgctggacctt-3’(SEQ ID NO：100)和5’-gtGCGGCACCTGCAGACaagcaaccctc-3’(SEQ ID NO：101)，其在Parkin蛋白基因内裂解。

实施例32：编辑PINK1基因座的ZFN的鉴定

基本上如上所述来鉴定在PINK1基因座具有的活性的ZFN。扫描大鼠PINK1基因(NM_020093)的假定锌指结合位点。基本上如实施例27所述组装和测试ZFN。这项分析显示，ZFN对靶向结合5’-ggGTAGTAGTGTGGGGGtagcatgtcag-3’(SEQ ID NO：102)和5’-aaGGCCTGgGCCACGGCCGCAcactctt-3’(SEQ ID NO：103)，其编辑PINK1基因。

下表提供了活性ZFN的螺旋的氨基酸序列。

实施例33：ApoE基因座的基因组编辑

可使用先前描述的策略和程序(参见Geurts等Science(2009)325：433)来设计、组装和验证靶向并裂解兔ApoE基因座的锌指核酸酶(ZFN)。ZFN设计使用经预先验证的1指和2指模块的档案。可扫描兔ApoE基因区的可与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白将结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。

可使用己知分子生物学技术产生编码ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA。可将mRNA可转染到兔细胞中。可用编码GFP的mRNA注射对照细胞。可通过使用Cel-1核酸酶试验来检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验可检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增可产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火可导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”可通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。此检测可鉴定编辑ApoE基因座的一对活性ZFN。

为了介导动物中ApoE基因座的编辑，可使用标准程序(例如参见Geurts等(2009)上述)将编码活性ZFN对的mRNA显微注射至受精兔单细胞胚胎中。将经注射的胚胎体外孵育，或转移到假孕雌性兔直到分娩。所得的胚胎/胎儿，或可收获活出生动物的趾/尾片段以用于DNA提取和分析。可使用标准程序分离DNA。可使用适当的引物对ApoE基因座的靶向区进行PCR扩增。可将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。

实施例34：模式生物中FAH基因组编辑

ZFN-介导的基因组编辑可用于研究兔或人疾病-相关染色体序列中的“敲除”突变的效应，所述序列诸如基因修饰模式动物和来源于所述动物的细胞中的编码延胡索酰乙酰乙酸水解酶(FAH)的染色体序列。此类模式动物可以是兔。通常，结合编码与兔免疫缺陷相关延胡索酰乙酰乙酸水解酶的兔染色体序列的ZFN可用于引入缺失或插入以使得FAH基因的编码区域扰乱，以致于不可产生功能性FAH蛋白。

基本上如以上实施例33详述，可以用编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射合适的受精胚胎。如以上详述，可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。可如上所述对所编辑的染色体序列的序列进行分析。可在基因修饰兔或其子代中评估延胡索酰乙酰乙酸水解酶“敲除”所造成的免疫缺陷症状和病症的发展。此外，可在来源于包含FAH“敲除”的基因修饰动物的细胞中进行免疫缺陷-相关途径的分子分析。

实施例35：表达突变型人cTnl的人源化兔的产生

家族性肥厚型心肌病(FHC)显示遗传的常染色体显性形式和不同的遗传病因学。FHC或拟表型可由编码各种收缩、结构、通道和激酶蛋白质的基因的多种突变所造成。通常，心律失常，尤其与FHC相关的心室性心搏过速和纤维性颤动将导致突然死亡。cTnl基因座的单个碱基变化导致疾病-相关蛋白(心脏肌钙蛋白)的改变。ZFN-介导基因组编辑可用于产生人源化兔，其中兔cTnl基因座替换为包含一个或多个突变的人cTnl基因座的突变形式。此类人源化兔可用于研究与人FHC相关的疾病的发展。另外，人源化兔可用于评估在导致包含包含cTnl的FHC的途径被靶向的潜在治疗药剂的功效。

使用以上实施例中所描述的方法，可产生基因修饰兔。然而，为了产生人源化兔，可将ZFN mRNA与编码突变型心脏肌钙蛋白的人染色体序列共注射到兔胚胎中。然后，兔染色体序列可通过同源重组替换为突变型人序列，并且可产生表达突变形式的心脏肌钙蛋白的人源化兔。

实施例36：模式生物细胞中PRPN的基因组编辑

可使用与牛细胞的朊病毒蛋白基因的染色体序列(诸如PRPN)结合的ZFN在模式生物(诸如牛)的细胞中测试锌指核酸酶(ZFN)-介导基因组编辑。待编辑的特定基因可为具有与所述基因的相应牛同源物的DNA结合位点相同的DNA结合位点的基因。编码ZFN的封端、多腺苷酸化mRNA可使用已知的分子生物学技术(包括但不限于与全部内容以引用方式并入本文的Science(2009)325：433中描述的技术大致类似的技术)来产生。可将mRNA转染到牛细胞中。可用编码GFP的mRNA注射对照细胞。

可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型(WT)的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增可产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。裂解产物与亲本条带相比的相对强度是异源双链体的Cel-1裂解水平的度量。这进而反映了随后经历NHEJ不完全修复的内源性靶基因座的ZFN介导裂解的频率。

这个实验的结果可表明使用ZFN裂解牛细胞的选定PRPN基因座。

实施例37：模式生物胚胎中PRPN的基因组编辑

可利用标准程序收获的模式生物(诸如牛)的胚胎，并用与实施例36中描述类似的编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA注射。显微注射时，牛胚胎可处于单细胞阶段。可用0.1mM EDTA注射对照胚胎。可使用实施例36中所述的Cel-1试验来估计ZFN诱导双链染色体断裂的频率。可使用Cel-1试验结果来估计切割效率。

可评估显微注射后的胚胎的发育。用较小体积ZFN mRNA注射的胚胎可以与用EDTA注射的胚胎比较以确定ZFN mRNA对于胚胎存活到胚泡阶段的作用。

实施例38：编辑ApoE基因座的ZFN的鉴定

选定ApoE基因用于锌指核酸酶(ZFN)介导的基因组编辑。使用如前所述的策略和程序(见Geurts等Science(2009)325：433)来设计、组装并验证ZFN。ZFN设计使用经预先验证的1指和2指模块的档案。扫描大鼠ApoE基因区(NM_138828)的可与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白将结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。

使用己知分子生物学技术来产生编码每一对ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA。将mRNA转染到大鼠细胞中。用编码GFP的mRNA注射对照细胞。通过使用Cel-1核酸酶试验检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。此试验显示ZFN对靶向结合5’aaGCGGTTCAGGGCCTGctcccagggtt-3’(SEQ ID NO：117；接触位点以大写字母表示)和5’ggGATTACCTGcGCTGGGtgcagacgct-3’(SEQID NO：118)，其在ApoE基因座内裂解。

实施例39：编辑大鼠胚胎中的ApoE基因座

使用标准程序将编码活性ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射到受精的大鼠胚胎中(例如参见Geurts等(2009)上述)。将经注射的胚胎体外孵育，或转移到假孕雌性大鼠直到分娩。可收获所得的胚胎/胎儿，或活出生动物的趾/尾片段以用于DNA提取和分析。使用标准程序分离DNA。使用适当的引物对ApoE基因座的靶区进行PCR扩增。将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。图30提供两个经编辑的ApoE基因座。一个动物在外显子2的靶序列中具有16bp缺失，并且第二个动物在外显子2的靶序列中具有1bp缺失。这些缺失扰乱ApoE编码区的阅读框。

实施例40：编辑瘦素基因座的ZFN的鉴定

基本上如上所述来鉴定靶向并裂解大鼠瘦素基因的ZFN。扫描大鼠瘦素基因(NM_013076)的假定锌指结合位点。基本上如实施例38所述组装和测试ZFN。此检测显示ZFN对靶向结合5’-gtGGATAGGCACAGcttgaacataggac-3’(SEQ ID NO：119；接触位点以大写字母表示)和5‘aaGTCCAGGATGACACCaaaaccctcat-3’(SEQ IDNO：120)，其在瘦素基因座内裂解。

实施例41：编辑大鼠胚胎中的瘦素基因座

基本上如实施例39中所描述，用编码活性瘦素ZFN对的mRNA显微注射大鼠胚胎。注射胚胎经孵育，并且从所得的动物中提取DNA。使用适当的引物对瘦素基因座的靶区进行PCR扩增。将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。图31提供经编辑的瘦素基因座，其中从外显子1的3’末端和内含子1的5’末端上缺失151bp的区。

实施例42：编辑大鼠胚胎中的Pten基因座

基本上如以上实施例38所述，设计靶向和裂解大鼠Pten基因座的ZFN并测试其活性。鉴定活性ZFN对。DNA结合位点是5’-CCCCAGTTTGTGGTCtgcca-3’SEQ ID NO：121)和5’-gcTAAAGGTGAAGATCTA-3’(SEQ ID NO：122)。可将编码活性对的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射至大鼠胚胎中，并且可如实施例39所描述来分析所得的胚胎。因此，可编辑Pten基因座以含有缺失或插入，以使得编码区域受到扰乱并且不产生功能性基因产物。

实施例43：模式生物细胞中的Canca1C的基因组编辑

可使用与大鼠细胞的心血管相关基因的染色体序列(诸如Canca1C、Sod1、Pten、Ppar(α)及其组合)结合的ZFN，在模式生物(诸如大鼠)的细胞中测试锌指核酸酶(ZFN)-介导基因组编辑。待编辑的涉及心血管疾病的特定染色体序列可为具有与所述基因的相应人同源物的DNA结合位点相同的DNA结合位点的基因。编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA可使用已知的分子生物学技术(包括但不限于与全部以引用方式并入本文的Science(2009)325：433中描述的技术大致类似的技术)来产生。可将mRNA转染到大鼠细胞以及人K562细胞中，假设K562细胞具有相同的DNA结合位点。可用编码GFP的mRNA注射对照细胞。

可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型(WT)的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增可产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。裂解产物与亲本条带相比的相对强度是异源双链体的Cel-1裂解水平的度量。这进而反映了随后经历NHEJ不完全修复的内源性靶基因座的ZFN介导裂解的频率。

这个实验的结果可表明使用ZFN裂解人和大鼠细胞的选定认知相关基因座。

实施例44：模式生物胚胎中的Canca1C的基因组编辑

可利用标准程序收获模式生物(诸如大鼠)的胚胎，并用与实施例43中描述类似的编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA注射。显微注射时，大鼠胚胎可处于单细胞阶段。可用0.1mM EDTA注射对照胚胎。可使用实施例43中所述的Cel-1试验来估计ZFN诱导双链染色体断裂的频率。可使用Cel-1试验结果来估计切割效率。

可评估显微注射后的胚胎的发育。用较小体积ZFN mRNA的注射胚胎可以与用EDTA注射的胚胎比较以确定ZFN mRNA对于胚胎存活到胚泡阶段的作用。

下表提供了活性ZFN的螺旋的氨基酸序列。

实施例45：模式生物细胞中肌肉生长抑制素/GDF8、CD163或唾液酸粘附蛋白的基因组编辑

可使用与猪细胞的毛色相关基因的染色体序列结合的ZF，在模式生物(如猪)的细胞中N测试锌指核酸酶(ZFN)介导的基因组编辑，所述基因诸如MC1R、MSH受体蛋白、酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸酶相关蛋白1(TYRP1)、agouti信号蛋白(ASIP)、黑素亲和素(MLPH)。待编辑的特定毛色-相关基因可为具有与所述基因的相应猪同源物的DNA结合位点相同的DNA结合位点的基因。编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA可使用已知的分子生物学技术(包括但不限于与全部以引用方式并入本文的Science(2009)325：433中描述的技术大致类似的技术)来产生。可将mRNA转染到猪细胞中。可用编码GFP的mRNA注射对照细胞。

可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型(WT)的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增可产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。裂解产物与亲本条带相比的相对强度是异源双链体的Cel-1裂解水平的度量。这进而反映了随后经历NHEJ不完全修复的内源性靶基因座的ZFN介导裂解的频率。

这个实验的结果可表明使用ZFN裂解猪细胞的选定肌肉生长抑制素/GDF8、CD163或唾液酸粘附蛋白基因座。

实施例46：模式生物胚胎中HAL、RN、ESR、IGF2、GHRH、H-FABP、GH、IGF1、PIT1、GHRHR或GHR的基因组编辑

可利用标准程序收获模式生物(诸如猪)的胚胎，并用与实施例45中描述类似的编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA注射。显微注射时，猪胚胎可处于2-4细胞阶段。用0.1mM EDTA注射对照胚胎。使用实施例45中所述的Cel-1试验来估计ZFN诱导双链染色体断裂的频率。可使用Cel-1试验结果来估计切割效率。

可评估显微注射后的胚胎的发育。用较小体积ZFN mRNA注射的胚胎可以与用EDTA注射的胚胎比较以确定ZFN mRNA对于胚胎存活到胚泡阶段的作用。

实施例47：Can f1基因座的基因组编辑

可使用先前描述的策略和程序(参见Geurts等Science(2009)325：433)来设计、组装和验证靶向并裂解犬Can f 1基因座的锌指核酸酶(ZFN)。ZFN设计使用经预先验证的1指和2指模块的档案。扫描犬Can f1基因区的与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白将结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。

可使用己知分子生物学技术产生编码ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA。可将mRNA转染到犬细胞中。可用编码GFP的mRNA注射对照细胞。可通过使用Cel-1核酸酶试验检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验可检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增可产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火可导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”可通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。此试验可鉴定编辑Can f 1基因座的一对活性ZFN。

为了介导动物Can f 1基因座的编辑，可使用标准程序(例如参见Geurts等(1)上述)将编码活性ZFN对的mRNA显微注射至受精犬胚胎中。将经注射的胚胎体外孵育，或转移到假孕雌性犬直到分娩。可收获所得的胚胎/胎儿，或活出生动物的趾/尾片段以用于DNA提取和分析。可使用标准程序分离DNA。可使用适当的引物对Can f 1基因座的靶区进行PCR扩增。可将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。

实施例48：模式生物中HCRTR2基因组编辑

ZFN-介导的基因组编辑可用于研究犬或人疾病-相关染色体序列中的“敲除”突变的效应，所述序列诸如基因修饰模式动物和来源于所述动物的细胞中的编码低泌蛋白受体蛋白的染色体序列。此类模式动物可能是犬。通常，结合编码与犬发作性睡眠症相关低泌蛋白受体的犬染色体序列的ZFN可用于引入缺失或插入以使得HCRTR2基因的编码区域扰乱，以致于不可产生功能性低泌蛋白受体蛋白。

基本上如以上实施例47详述，可以用编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射合适的受精胚胎。如以上详述可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。可如上所述对所编辑的染色体序列的序列进行分析。可在基因修饰犬或其子代中评估低泌蛋白受体“敲除”所造成的发作性睡眠症状和病症的发展。此外，可在来源于包含HCRTR2“敲除”的基因修饰动物的细胞中进行发作性睡眠症-相关途径的分子分析。

实施例49：产生表达突变型人BHD的人源化犬

BHD是与RCND(自然发生的遗传性犬癌综合征)具有强相似性的人多系统病症。在基因组比较中，RCND基因座与人BHD基因座重叠。RCND基因座的单个碱基变化导致疾病-相关蛋白卵巢滤泡激素的改变。ZFN-介导基因组编辑可用于产生人源化犬，其中犬RCND基因座替换为包含一个或多个突变的人BHD基因座的突变形式。此类人源化犬可用于研究与突变型人FHC蛋白相关的疾病的发展。另外，人源化犬可用于评估靶向引起包含BHD的肾癌的途径的潜在治疗药剂的功效。

使用以上实施例中所描述的方法可产生基因修饰犬。然而，为了产生人源化犬，ZFN mRNA可与编码突变型BHD蛋白的人染色体序列共同注射到犬胚胎中。然后，犬染色体序列可通过同源重组替换为突变型人序列，并且可产生表达突变形式的BHD蛋白的人源化犬。

例如50：模式生物细胞中成瘾相关蛋白的基因组编辑

可使用与大鼠细胞的成瘾相关基因的染色体序列结合的ZFN，在模式生物(如大鼠)的细胞中测试锌指核酸酶(ZFN)介导的基因组编辑，所述基因诸如ABAT(4-氨基丁酸转氨酶)、DRD2(多巴胺受体D2)、DRD3(多巴胺受体D3)、DRD4(多巴胺受体D4)、GRIA1(谷氨酸受体、离子型、AMPA 1)、GRIA2(谷氨酸受体、离子型、AMPA 2)、GRIN1(谷氨酸受体、离子型、N-甲基D-天冬氨酸1)、GRIN2A(谷氨酸受体、离子型、N-甲基D-天冬氨酸2A)、GRM5(促代谢型谷氨酸受体5)、HTR1B(5-羟色胺(血清素)受体1B)、PDYN(强啡肽)或PRKCE(蛋白激酶C、ε)。待编辑的特定成瘾相关基因可为具有与所述基因的相应人同源物的DNA结合位点相同的DNA结合位点的基因。编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA可使用已知的分子生物学技术(包括但不限于与全部内容以引用方式并入本文的Science(2009)325：433中描述的技术大致类似的技术)来产生。可将mRNA转染到大鼠细胞以及人K562细胞中，假设K562细胞具有相同的DNA结合位点。可用编码GFP的mRNA注射对照细胞。

可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型(WT)的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增可产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。裂解产物与亲本条带相比的相对强度是异源双链体的Cel-1裂解水平的度量。这进而反映了随后经历NHEJ不完全修复的内源性靶基因座的ZFN介导裂解的频率。

这个实验的结果可表明使用ZFN裂解人和大鼠细胞的选定成瘾相关基因座。

例如51：模式生物胚胎中成瘾相关蛋白的基因组编辑

可利用标准程序收获模式生物(诸如大鼠)的胚胎，并用与实施例50中描述类似编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA注射。显微注射时，大鼠胚胎可处于单细胞阶段。用0.1mM EDTA注射对照胚胎。使用实施例50中所述的Cel-1试验来估计ZFN诱导双链染色体断裂的频率。可使用Cel-1试验结果来估计切割效率。

可评估显微注射后的胚胎的发育。用较小体积ZFN mRNA注射的胚胎可以与用EDTA注射的胚胎比较以确定ZFN mRNA对于胚胎存活到胚泡阶段的作用。

实施例52：APP基因座的基因组编辑

可使用先前描述的策略和程序(参见Geurts等Science(2009)325：433)来设计、组装和验证靶向并裂解大鼠APP基因座的锌指核酸酶(ZFN)。ZFN设计使用经预先验证的1指和2指模块的档案。扫描大鼠APP基因区的与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白将结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。

使用己知分子生物学技术来产生编码成对ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA。将mRNA转染到大鼠细胞中。用编码GFP的mRNA注射对照细胞。通过使用Cel-1核酸酶试验检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。此试验鉴定编辑APP基因座的一对活性ZFN。锌指结合位点是5’-GCCAGCACCCCTGACgcag’3-(SEQID NO：129)和5’-tcGACAAGTACCTGGAG’3’(SEQ ID NO：130)。

为了介导动物中APP基因座的编辑，可使用标准程序(例如参见Geurts等(2009)上述)将编码活性ZFN对的mRNA显微注射至受精大鼠胚胎中。将经注射的胚胎体外孵育，或转移到假孕雌性大鼠直到分娩。可收获所得的胚胎/胎儿或活动物的趾/尾片段以用于DNA提取和分析。使用标准程序分离DNA。使用适当的引物对APP基因座的靶区进行PCR扩增。将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。图32提供两个源种动物中的经编辑的APP基因座；一个在外显子9中具有292bp缺失(图32A)，并且另一个在外显子9中具有309bp缺失(图32B)。

例如53：模式生物细胞中认知相关基因的基因组编辑

使用结合认知相关基因的染色体序列的ZFN，在模式生物(诸如大鼠)的细胞中测试ZFN-介导的基因组编辑，所述认知相关基因诸如ANK3(Ankryn 3)、APP(淀粉样前体蛋白)、B2M(β-2微球蛋白)、BRD1(含有镇静域1)、FMR1(脆性X智力低下1)、MECP2(甲基CpG结合蛋白2)、NGFR(神经生长因子受体)、NLGN3(神经连接蛋白3)或NRXN1(轴突蛋白1)。可基本上如实施例52所描述来设计和测试ZFN。可使用靶向特定认知-相关基因的ZFN以引入缺失或插入以使得目标基因的编码区失活。

例如54：模式生物中认知相关基因的基因组编辑

可使用标准程序收获模式生物(诸如大鼠)的胚胎，并且如以上实施例52中详述，注射编码靶向认知相关基因的ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA。包含供整合或交换的序列的供体或交换多核苷酸可与ZFN共同注射。可如上所述来分析所得的动物中经编辑的染色体区。可表型分析经修饰动物的行为、学习等方面的变化。此外，基因修饰动物可用于评估潜在治疗剂用于治疗认知相关病症的功效。

实施例55：模式生物中CCR2的基因组编辑

锌指核酸酶(ZFN)介导的基因组编辑可用于研究炎症相关染色体序列中的“敲除”突变的效应，所述序列诸如基因修饰模式动物和来源于所述动物的细胞中的编码CCR2蛋白的染色体序列。此类模式动物可能是大鼠。通常，可使用结合编码炎症相关蛋白CCR2的大鼠染色体序列的ZFN以将无意义突变引入CCR2基因的编码区，以使得不可产生活性CCR2蛋白。

加帽、多腺苷酸化mRNA可使用已知的分子生物学技术(包括但不限于与全部内容以引用方式并入本文的Science(0470)2009：325中描述的技术大致类似的技术)来产生。可将mRNA转染到大鼠胚胎中。显微注射时，大鼠胚胎可处于单细胞阶段。可用0.1mM EDTA注射对照胚胎。可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型(WT)的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增可产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。裂解产物与亲本条带相比的相对强度是异源双链体的Cel-1裂解水平的度量。这进而反映了随后经历NHEJ不完全修复的内源性靶基因座的ZFN介导裂解的频率。

可在基因修饰大鼠中评估显微注射之后胚胎的发育，以及CCR2“敲除”造成的炎症相关症状和病症的发展。对于CCR2，与炎症相关的症状和病症可包括类风湿关节炎的发展和改变的对肿瘤的炎症反应。结果可与用0.1mm EDTA注射的对照大鼠比较，其中编码CCR2蛋白的染色体区未改变。此外，可在来源于包含CCR2“敲除”的基因修饰动物的细胞中进行炎症相关途径的分子分析。

实施例56：表达突变型人穿孔蛋白-1的人源化大鼠的产生

穿孔蛋白-1(淋巴细胞的细胞毒性作用的关键效应因子)的错义突变导致一系列疾病，包括家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症到肿瘤形成的风险增加。一种此类突变是穿孔蛋白-1的位置50的缬氨酸氨基酸被替换为甲硫氨酸的V50M错义突变。可使用ZFN-介导的基因组编辑以产生人源化大鼠，其中大鼠PRF1基因被替换为包含V50M突变的突变型人PRF1基因。此类人源化大鼠可用于研究与突变型人穿孔蛋白-1相关的疾病的发展。另外，人源化大鼠可用于评估靶向包含穿孔蛋白-1的炎症途径的潜在治疗剂的功效。

使用以上实施例55中所描述的方法，可产生基因修饰大鼠。然而，为了产生人源化大鼠，ZFN mRNA可与编码突变型穿孔蛋白-1蛋白的人染色体序列共同注射到大鼠胚胎中。然后，大鼠染色体序列可通过同源重组替换为突变型人序列，并且可产生表达突变形式的穿孔蛋白-1蛋白的人源化大鼠。

实施例57：编辑Pten基因座

基本上如以上实施例55所述，设计靶向和裂解大鼠Pten基因座的ZFN并测试其活性。鉴定活性ZFN对。DNA结合位点是5’-CCCCAGTTTGTGGTCtgcca-3’(SEQ ID NO：135)和5’-gcTAAAGGTGAAGATCTA-3’(SEQ ID NO：136)。编码活性对的加帽、多腺苷酸化mRNA可显微注射至大鼠胚胎中，并且可如实施例55所描述来分析所得的胚胎。因此，可编辑Pten基因座以含有缺失或插入，以使得编码区受到扰乱并且不产生功能性基因产物。

实施例58：编辑Rag1基因座的ZFN的鉴定

选定Rag1基因用于锌指核酸酶(ZFN)介导的基因组编辑。使用以上实施例中描述的策略和程序来设计、组装和验证ZFN。ZFN设计使用经预先验证的1指和2指模块的档案。扫描大鼠Rag1基因区(XM_001079242)的可与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白将结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。产生编码每对ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA并转染到大鼠细胞中。用编码GFP的mRNA注射对照细胞。通过使用Cel-1核酸酶试验检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验显示ZFN对靶向结合5’-ttCCTTGGGCAGTAGACctgactgtgag-3’(SEQ IDNO：137；接触位点以大写字母表示)和5’-gtGACCGTGGAGTGGCAcccccacacac-3’(SEQ ID NO：138)，其在Rag1基因内裂解。

实施例59：编辑Rag1基因座

如以上实施例所描述，将编码活性ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射到受精大鼠胚胎中。将经注射的胚胎体外孵育，或转移到假孕雌性大鼠直到分娩。收获所得的胚胎/胎儿，或活出生动物的趾/尾片段以用于DNA提取和分析。使用标准程序分离DNA。使用适当的引物对Rag1基因座的靶区进行PCR扩增。将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。图33提供两个动物中的经编辑Rag1基因座的DNA序列(SEQ ID NO：131和132)。一个动物在外显子2中具有808bp缺失，并且第二个动物在外显子2的靶序列中具有29bp缺失。这些缺失扰乱Rag1编码区的阅读框。

实施例60：编辑Rag2基因座的ZFN的鉴定

基本上如上所述来鉴定靶向并裂解Rag2基因的ZFN。扫描大鼠Rag2基因(XM 001079235)的假定锌指结合位点。基本上如实施例55所述组装和测试ZFN。此试验显示ZFN对靶向结合5’-acGTGGTATATaGCCGAGgaaaaagtgt-3’(SEQ ID NO：139；接触位点以大写字母表示)和5’-atACCACGTCAATGGAAtggccatatct-’3’(SEQID NO：140)，其在Rag2基因座内裂解。

实施例61：编辑Rag2基因座

基本上如实施例56中所描述，用编码活性Rag2ZFN对的mRNA显微注射大鼠胚胎。孵育经注射胚胎，并且从所得的动物中提取DNA。使用适当的引物对Rag2基因座的靶区进行PCR扩增。将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。图34提供两只动物中的经编辑Rag2基因座的DNA序列。一个动物在外显子3的靶序列中具有13bp缺失，并且第二个动物在外显子3的靶序列中具有2bp缺失。这些缺失扰乱Rag2编码区的阅读框。

实施例62：编辑FoxN1基因座的ZFN的鉴定

基本上如以上实施例55所述来鉴定靶向并裂解FoxN1基因的ZFN。扫描大鼠FoxN1基因(XM_220632)的假定锌指结合位点。基本上如实施例55所述组装和测试ZFN。此试验显示两对活性ZFN在FoxN1基因座内裂解：第一对靶向结合5’-ttAAGGGCCATGAAGATgaggatgctac-3’(SEQ ID NO：141；接触位点以大写字母表示)和5’-caGCAAGACCGGAAGCCttccagtcagt-3’(SEQ ID NO：142)；并且第二对靶向结合5’-ttGTCGATTTTGGAAGGattgagggccc-3‘(SEQ ID NO：143)和5’-atGCAGGAAGAGCTGCAgaagtggaaga-’3’(SEQ  ID NO：144)。

实施例63：编辑DNAPK基因座的ZFN的鉴定

基本上如以上实施例55所述来鉴定靶向并裂解DNAPK基因的ZFN。扫描大鼠DNAPK基因(NM_001108327)的假定锌指结合位点。基本上如实施例55所述组装和测试ZFN。此试验显示ZFN对靶向结合5’-taCACAAGTCCtTCTCCAggagctagaa-3’(SEQ ID NO：145；接触位点以大写字母表示)和5’-acAAAGCTTATGAAGGTcttagtgaaaa-’3’(SEQ ID NO：146)，其在DNAPK基因座内裂解。

下表提供了活性ZFN的螺旋的氨基酸序列。

实施例64：模式生物中Oct 1的基因组编辑

ZFN-介导的基因组编辑可用于研究AD相关染色体序列中的“敲除”突变的效应，所述序列诸如基因修饰模式动物和来源于所述动物的细胞中的编码Oct 1蛋白的染色体序列。此类模式动物可能是大鼠。通常，结合编码与AD相关Oct 1蛋白的大鼠染色体序列的ZFN可用于引入缺失或插入以使得Oct 1基因的编码区扰乱，以致于不可产生功能性Oct 1蛋白。

可用编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射可能处于单细胞阶段的合适受精胚胎。如以上详述，可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。可如上所述对所编辑的染色体序列的序列进行分析。可在基因修饰大鼠或其子代中评估由Oct 1“敲除”所造成的AD症状和病症的发展。此外，可在来源于包含ErbB4“敲除”的基因修饰动物的细胞中进行AD相关途径的分子分析。

实施例65：表达突变形式的涉及ADME和毒理学的人基因的人源化大鼠的产生

在表达突变形式基因的人源化大鼠的产生中，可使用涉及ADME和毒理学的任何染色体序列的突变。基因可为Oct 1、Oct 2、Hfe2、Ppar(α)及其组合。可使用ZFN-介导的基因组编辑以产生人源化大鼠，其中大鼠基因替换为包含突变的突变型人基因。此人源化大鼠可用于研究与目标基因编码的突变型人蛋白相关的疾病的发展。另外，人源化大鼠可用于评估靶向引起包含目标基因的AD的途径的潜在治疗药剂的功效。

使用以上实施例中所描述的方法，可产生基因修饰大鼠。然而，为了产生人源化大鼠，ZFN mRNA可与编码突变型蛋白的人染色体序列共同注射到大鼠胚胎中。然后，大鼠染色体序列可通过同源重组替换为突变型人序列，并且可产生表达突变型蛋白的人源化大鼠。

实施例66：编辑Mdr1a基因座的ZFN的鉴定

选定Mdr1a基因用于锌指核酸酶(ZFN)介导的基因组编辑。使用如前所述的策略和程序(见Geurts等Science(2009)325：433)来设计、组装并验证ZFN。ZFN设计使用经预先验证的1指和2指模块的档案。扫描大鼠Mdr1a基因区(NM_133401)的可与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白将结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。

使用己知分子生物学技术来产生编码每一对ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA。将mRNA转染到大鼠细胞中。用编码GFP的mRNA注射对照细胞。通过使用Cel-1核酸酶试验检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。此试验显示ZFN对靶向结合5’-acAGGGCTGATGGCcaaaatcacaagag-3’(SEQ ID NO：164；接触位点以大写字母表示)和5’-ttGGACTGTCAGCTGGTatttgggcaaa-’3’SEQ IDNO：165)，其在Mdr1a基因座内裂解。

实施例67：编辑Mdr1a基因座

使用标准程序将编码活性ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射到受精的大鼠胚胎中(例如参见Geurts等(2009)上述)。将经注射的胚胎体外孵育，或转移到假孕雌性大鼠直到分娩。可收获所得的胚胎/胎儿，或活出生动物的趾/尾片段收获以用于DNA提取和分析。使用标准程序分离DNA。使用适当的引物对Mdr1a基因座的靶区进行PCR扩增。将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。图35提供两只动物中的经编辑Mdr1a基因座的DNA序列。一个动物在外显子7的靶序列中具有20bp缺失，并且第二个动物在外显子7的靶序列中具有15bp缺失和3bp插入。经编辑的基因座具有移码突变和多个翻译终止密码子。

进行Western分析以证实Mdr1a基因座失活以使得不产生Mdr1a蛋白。从Mdr1a敲除大鼠的近侧结肠制备细胞溶解产物。从人成神经细胞瘤细胞系制备对照细胞溶解产物。如图36所示，在Mdr1a(-/-)动物中未检测到Mdr1a蛋白，表明Mdr1a基因座失活。

实施例68：编辑Mdr1b基因座的ZFN的鉴定

基本上如上所述来鉴定靶向并裂解Mdr1b基因的ZFN。扫描大鼠Mdr1b基因(NM_012623)的假定锌指结合位点。基本上如实施例64所述组装和测试ZFN。此试验显示ZFN对靶向结合5’-agGAGGGGAAGCAGGGTtccgtggatga-3’(SEQ ID NO：166；接触位点以大写字母表示)和5’-atGCTGGTGTTCGGatacatgacagata-3’(SEQID NO：167)，其在Mdr1b基因座内裂解。

实施例69：编辑Mrp1基因座的ZFN的鉴定

基本上如以上实施例64所述来鉴定靶向并裂解Mrp1基因的ZFN。扫描大鼠Mrp1基因(NM_022281)的假定锌指结合位点。基本上如实施例64所述组装和测试ZFN。此检测显示ZFN对靶向结合5’-gaAGGGCCCAGGTTCTAagaaaaagcca-3’(SEQ ID NO：168；接触位点以大写字母表示)和5’-tgCTGGCTGGGGTGGCTgttatgatcct-’3’(SEQID NO：169)，其在Mrp1基因座内裂解。

实施例70：编辑Mrp1基因座

基本上如实施例65中所描述，用编码活性Mrp1 ZFN对的mRNA显微注射大鼠胚胎。注射胚胎经孵育，并且从所得的动物中提取DNA。使用适当的引物对Mrp1基因座的靶区进行PCR扩增。将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。图37提供两只动物中的经编辑Mrp1基因座的DNA序列。一个动物在外显子11中具有43bp缺失，并且第二个动物在外显子11中具有14bp缺失。这些缺失扰乱Mrp1编码区的阅读框。

实施例71：编辑Mrp2基因座的ZFN的鉴定

基本上如以上实施例64所述来鉴定靶向并裂解Mrp2基因的ZFN。扫描大鼠Mrp2基因(NM_012833)的假定锌指结合位点。基本上如实施例64所述组装和测试ZFN。此试验显示ZFN对靶向结合5’-ttGCTGGTGACtGACCTTgttttaaacc-3’(SEQ ID NO：170；接触位点以大写字母表示)和5’-ttGAGGCGGCCATGACAAAGgacctgCa-’3’(SEQ ID NO：171)，其在Mrp2基因座内裂解。

实施例72：编辑Mrp2基因座

基本上如实施例65中所描述，用编码活性Mrp2ZFN对的mRNA显微注射大鼠胚胎。注射胚胎经孵育，并且从所得的动物中提取DNA。使用适当的引物对Mrp2基因座的靶区进行PCR扩增。将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。图38提供经编辑Mrp2基因座的DNA序列，其中外显子7缺失726bp，从而扰乱Mrp2编码区的阅读框。

实施例73：编辑BCRP基因座的ZFN的鉴定

基本上如以上实施例64所述来鉴定靶向并裂解BCRP基因的ZFN。扫描大鼠BCRP基因(NM_181381)的假定锌指结合位点。基本上如实施例64所述组装和测试ZFN。此试验显示ZFN对靶向结合5’-atGACGTCAAGGAAGAAgtctgcagggt-3’(SEQ ID NO：172；接触位点以大写字母表示)和5’-acGGAGATTCTTCGGCTgtaatgttaaa-’3’(SEQID NO：173)，其在BCRP基因座内裂解。

实施例74：编辑BCRP基因座

基本上如实施例65中所描述，用编码活性BCRP ZFN对的mRNA显微注射大鼠胚胎。注射胚胎经孵育，并且从所得的动物中提取DNA。使用适当的引物对BCRP基因的靶区进行PCR扩增。将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。图39提供两只源种动物中的经编辑BCRP基因座的DNA序列。一个动物在外显子7中具有588bp缺失，并且第二个动物在外显子7中具有696bp缺失。这些缺失扰乱BCRP编码区的阅读框。

实施例75：Mdr1a的扰乱

ZFN mRNA的体外制备：从Sigma CompoZr生产线获得ZFN表达质粒。每一个质粒在位于FokI ORF的3’端的XbaI位点处线性化。使用MessageMax T7加帽转录试剂盒和聚(A)聚合酶加尾试剂盒(Epicentre Biotechnology，Madison，WI)或mMessage Machine T7试剂盒和聚(A)加尾试剂盒(Ambion，Austin，TX)制备5’加帽和3’聚腺苷酸加尾信使RNA。将聚腺苷酸加尾反应物以相等体积的5M NH4OAc沉淀两次，然后溶解于注射缓冲液(1mM Tris-HCl，PH7.4，0.25mMEDTA)中。使用NanoDrop 2000分光仪(Thermo Scientific，Wilmington，DE)来估算mRNA浓度。

培养细胞中的ZFN验证：简而言之，当ZFN在靶位点产生通过非同源末端连接途径修复的双链断裂时，引入缺失或插入。在相同PCR反应中扩增野生型和突变的等位基因。当混合物变性并允许其再退火时，野生型和突变的等位基因与裂解位点周围的未配对区域形成双链，其可由单链特异性内切酶识别并裂解，从而产生除了亲本PCR产物以外的两个较小分子。裂解PCR条带的存在表明ZFN在转染细胞中的活性。

在37℃下，在有5％CO2的情况下，在具有10％FBS和抗生素的DMEM中培养NIH 3T3细胞。将ZFN mRNA以1∶1比率配对，并且转染到NIH 3T3细胞中以使用Nucleofector(Lonza，Basel，Switzerland)证实ZFN活性，其遵循制造商的3T3细胞96孔穿梭方案。转染之后24小时，去除培养基，并且在37℃下将细胞与每孔15μl胰蛋白酶孵育5min。然后将细胞悬浮液转移到100μl QuickExtract(Epicentre)并在68℃下孵育10min，在98℃下孵育3min。然后将提取的DNA在PCR反应中作为模板，用以下引物对在靶位点周围扩增：

Mdr1a Cel-I F：ctgtttcttgacaaaacaacactaggctc(SEQ ID NO：174)

Mdr1a Cel-I R：gggtcatgggaaagagtttaaaatc(SEQ ID NO：175)

每个50μl PCR反应物包含1μl模板、5μl缓冲液II、5μl 10uM每一种引物、0.5μl AccuPrime High Fidelity(InVitrogen，Carsbad，CA)和38.5μl水。使用下面的PCR程序：95℃，5min；95℃，30秒，60℃，30秒和68℃，45秒的35次循环，然后68℃，5min，4℃。将三微升上述PCR反应物与7μl 1x缓冲液II混合并按照以下程序孵育：95℃，10min，以-2℃/s速率从95℃降到85℃，以-0.1℃/s速率从85℃降到25℃，持续保持于4℃下分别添加一微升核酸酶S和增强剂(Transgenomic，Omaha，NE)以便在42℃下消化上述反应物20min。将混合物在10％聚丙烯酰胺TBE凝胶(Bio-Rad，Hercules，CA)上分析。

显微注射和小鼠饲养：将FVB/NTac和C57BL/6NTac小鼠豢养于静止笼中并保持于14h/10h光照/黑暗循环下，自由取用食物和水。在注射hCG(5I.U./小鼠)之前48h，用PMS(5I.U./小鼠)注射三至四周龄雌性小鼠。hCG注射后10-12h收获单细胞受精卵以用于显微注射。注射2ng/μl的ZFN mRNA。将注入的卵子以0.5dpc转移到假孕雌性(来自Taconic Labs的Swiss Webster(SW)，其与切除输精管的SW雄性交配)。

使用突变检测试验来鉴定源种动物：在50℃下将趾片段在100-200μl QuickExtract(Epicentre Biotechnology)中孵育30min，在65℃下孵育10min，并且在98℃下孵育3min。在与培养细胞中的ZFN验证相同的条件下，使用一组相同的引物进行PCR和突变检测试验。

TA克隆和测序：为了识别源种动物中的修饰，将提取的DNA用JumpStart Taq ReadyMix PCR试剂盒扩增。每个PCR反应物包含25μl2x ReadyMix、5μl引物、1μl模板和19μl水。使用与培养细胞中的ZFN验证相同的PCR程序。使用TOPO TA克隆试剂盒(Invitrogen)，按照制造商的说明来克隆每个PCR反应物。从每个转化中采集至少8个集落，用T3和T7引物进行PCR扩增，并且用T3或T7引物测序。在Elim Biopharmaceuticals(Hayward，CA)进行测序。

用于检测大缺失的PCR：为了检测较大缺失，将另一组引物用于每个靶标：

Mdr1a 800F：catgctgtgaagcagatacc(SEQ ID NO：176)

Mdr1a 800R：ctgaaaactgaatgagacatttgc(SEQ ID NO：177)

每个50μl PCR包含：1μl模板、5μl 10x缓冲液II、5μl 10uM每一种800F/R引物、0.5μl AccuPrime Taq Polymerase High Fidelity(Invitrogen)和38.5μl水。使用下列程序：95℃，5min；95℃，30秒，62℃，30秒和68℃，45秒的35次循环，然后68℃，5min，持续保持于4℃下。样本在1％琼脂糖凝胶上分析。将具有比wt低的分子量的不同条带进行测序。

组织RNA制备和RT-PCR：将Mdr1a-/-或Mdr1a+/+同窝出生仔畜在5-9周龄时处死以收获组织。将大肠、肾脏和肝脏组织解剖，并立即使用或封存供以后处理，将组织活检放置在RNAlater溶液(Ambion)中，并在-20℃储存。使用GenElute Mammalian Total RNAMiniprep试剂盒(Sigma)，按照制造商的说明来制备总RNA。为了消除任何DNA污染物，将RNA用DNAseI(New England Biolabs，Ipswich，MA)处理，然后上样至纯化柱上。以1μl总RNA、引物RT-F(5’-GCCGATAAAAGAGCCATGTTTG)(SEQ ID NO：178)和RT-R(5’-GATAAGGAGAAAAGCTGCACC)(SEQ ID NO：179)，使用SuperScript^TM III One-Step RT-PCR系统以及Platinum

Taq HighFidelity试剂盒(Invitrogen)进行RT-PCR反应。反转录和随后的PCR以55℃30min以及94℃2min的一个循环进行以用于cDNA合成；和9415sec，56℃30see，和68℃1min以进行扩增。将PCR产物上样于1.2％琼脂糖凝胶上并用溴化乙锭观察。

表10：Mdr1a中的缺失汇总

 -10    -5  -2   +2  +5     +10

GCCATCAGCCCTGTTICTTGGACTGTCAGCTGGT

有趣的是，在两个源种动物中分别发现三个较小缺失：源种动物7和36中的19bp缺失、源种动物17和27中的21bp缺失和源种动物34和44中的6bp缺失(图43)。

由Mdr1a源种动物观察到生殖系传递率高。选择九个源种动物与F1代的野生型FVB/N小鼠回交，其全部传递至少一个突变等位基因至其后代。七个源种动物传递多个突变等位基因。有趣的是，在某些情况下，在源种动物中未识别的新等位基因也传递生殖系，诸如源种动物6、8、13、21和44(表11)。

表11：生殖系中的等位基因传输

为了证实Mdr1a基因中的缺失取消其表达，我们使用分别位于外显子5和9中的正向和反向引物对由源种动物23建立的具有396bp缺失的Mdr1a-/-小鼠的肝脏、肾脏和肠的总RNA进行RT-PCR(图44)。Mdr1a蛋白在组织中差异性表达。肝脏和大肠主要表达Mdr1a，并且肾脏表达Mdr1a和Mdr1b。与相应野生型样本相比，来自所有Mdr1a-/-组织的样本以较低产量产生更小产物，其中与外显子7关联的序列跳跃，其在突变动物的外显子8中引入多个过早终止密码子。

RT-PCR结果表明Mdr1a-/-样本以比野生型低的水平产生缺失172bp外显子7的转录物，这可能是由导致无义介导衰变的外显子跳跃所引入的过早终止密码子所产生(图44B)。在Mdr1a-/-样本中，在与野生型转录物大小相等处或之上存在模糊条带，其很可能是PCR人为结果，因为那些从凝胶切除的条带的扩增主要产生外显子跳跃产物。在第二轮PCR中，与野生型大小相等的条带是不产生可读序列的混合物(未显示)。小鼠Mdr1a基因具有28个外显子，并且编码蛋白由两个单位的六跨膜域(TM 1-6和TM 7-12)和ATP结合位点以及处在中间的连接区组成。所有12个TM域以及两个ATP-结合基序对于Mdr1a功能是必不可少的。Mdr1a ZFN靶向编码TM 3和4的外显子7。由外显子跳跃和过早翻译终止产生的部分蛋白将不具有功能性。因此，来源于源种动物23的Mdr1a-/-小鼠代表功能性敲除。

为了验证Mdr1a ZFN的潜在脱靶位点，我们识别了小鼠基因组中的与Mdr1a靶位点最相似的20个位点，其全部具有相较于ZFN结合序列的5bp错配。一个位点是在与Mdr1a基因88％相同的Mdr1b基因中。为了验证Mdr1a ZFN的特异性，我们使用突变检测方法测试了所有44个Mdr1a F0幼崽中的Mdr1b位点。44个幼崽中没有一个在Mdr1b位点处具有NHEJ事件(图45)。在44个活产中任何一个的Mdr1b位点处未检测到修饰的结果指示Mdr1a ZFN的特异性。另外，与靶位点无关的基因座处的非期望修饰将在随后繁殖期间丢失。

表12列出检查小鼠基因组中的Mdr1a ZFN的脱靶活性的二十个位点之中的若干位点，其与Mdr1a靶位点最相似(具有五个不匹配)。列出了其所在的染色体的编号和基因名称(如果己知)。所有不匹配的碱基以小写字母表示。结合位点之间的间隔序列以粗体字母表示。

表12：Mdr1a ZFN的潜在脱靶位点

下面的表13提供活性ZFN螺旋的氨基酸序列。

表13：活性ZFN螺旋的氨基酸序列

实施例76：APP基因座的基因组编辑

可使用先前描述的策略和程序(参见Geurts等Science(2009)325：433)来设计、组装和验证靶向并裂解大鼠APP基因座的锌指核酸酶(ZFN)。ZFN设计使用经预先验证的1指和2指模块的档案。扫描大鼠APP基因区的可与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白将结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。

使用己知分子生物学技术来产生编码成对ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA。将mRNA转染到大鼠细胞中。用编码GFP的mRNA注射对照细胞。通过使用Cel-1核酸酶试验检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。此试验鉴定编辑APP基因座的一对活性ZFN。锌指结合位点是5’-GCCAGCACCCCTGACgcag-3’(SEQID NO：213)和5’-tcGACAAGTACCTGGAG-3’(SEQ ID NO：214)。

为了介导动物APP基因座的编辑，可使用标准程序(例如参见Geurts等(2009)上述)将编码活性ZFN对的mRNA显微注射至受精大鼠胚胎中。将经注射的胚胎体外孵育，或转移到假孕雌性大鼠直到分娩。可收获所得的胚胎/胎儿，或活出生动物的趾/尾片段以用于DNA提取和分析。使用标准程序分离DNA。使用适当的引物对APP基因座的靶区进行PCR扩增。将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。图32提供两个源种动物中的经编辑APP基因座；一个在外显子9中具有292bp缺失(图32A)，并且另一个在外显子9中具有309bp缺失(图32B)。

实施例77：ApoE基因座的基因组编辑

如上所述来鉴定在ApoE基因座具有活性的ZFN。也就是说，扫描大鼠ApoE基因(NM_138828)的在假定锌指结合位点，并且基本上如实施例76中所描述组装和测试ZFN对。发现ZFN对靶向结合5’-aaGCGGTTCAGGGCCTGctcccagggtt-3’(SEQ ID NO：215；接触位点以大写字母表示)和5’-ggGATTACCTGcGCTGGGtgcagacgct-3’(SEQID NO：216)，其裂解ApoE基因座。

如以上实施例76所述，用编码活性ZFN对的mRNA注射受精卵单细胞胚胎。如实施例76中详述来分析所得的动物。图30提供两个经编辑的ApoE基因座。一个动物在外显子2的靶序列中具有16bp缺失，并且第二个动物在外显子2的靶序列中具有1bp缺失。这些缺失扰乱ApoE编码区的阅读框。

实施例78：BDNF基因座的基因组编辑

为了鉴定靶向并裂解BDNF基因座的ZFN，扫描大鼠BDNF基因(NM_012513)的假定锌指结合位点。基本上如实施例76所述组装和测试ZFN对。这项分析显示，ZFN对靶向结合5’-cgGGGTCGGAGtGGCGCCgaaccctcat-3’(SEQ ID NO：217)和5’-cgGGGTCGGAGtGGCGCCgaaccctcat-3’(SEQ ID NO：218)，其在BDNF基因座内编辑。

用编码活性ZNF对的mRNA显微注射受精的大鼠胚胎并基本上如以上实施例76所述来分析。图46提供两个源种动物中的经编辑BDNF基因座；一个在外显子2的靶序列中具有14bp缺失，并且另一个在外显子2的靶序列中具有7bp缺失。

观察基因修饰大鼠的表型的改变。纯合子动物在出生2周之内死亡。与相应的对照动物(即，来自用GFP mRNA显微注射的胚胎)相比，杂合子和纯合子动物的大小较小。

实施例79：模式生物中PSEN1的基因组编辑

ZFN-介导的基因组编辑可用于研究AD相关染色体序列中的“敲除”突变的效应，所述序列诸如基因修饰模式动物和来源于所述动物的细胞中的编码PSEN1蛋白的染色体序列。此类模式动物可以是大鼠。通常，结合编码与AD相关PSEN1蛋白的大鼠染色体序列的ZFN可用于引入缺失或插入以使得PSEN1基因的编码区扰乱，以致于不可产生功能性PSEN1蛋白。

基本上如以上实施例76详述，可以用编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射合适的受精胚胎。如以上详述，可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。可如上所述对所编辑的染色体序列的序列进行分析。可在基因修饰大鼠或其子代中评估PSEN1“敲除”所造成的AD症状和病症的发展。此外，可在来源于包含PSEN1“敲除”的基因修饰动物的细胞中进行AD相关途径的分子分析。

实施例80：表达突变型人PSEN2的人源化大鼠的产生

PSEN2(从APP裂解淀粉样β肽的酶复合物一部分)的错义突变可造成类型4家族性AD。一种此类突变是其中PSEN2中的位置239的甲硫氨酸残基酸替换为缬氨酸残基的M239V错义突变。可使用ZFN-介导的基因组编辑以产生人源化大鼠，其中大鼠PSEN2基因替换为包含M239V突变的突变型人PSEN2基因。此类人源化大鼠可用于研究与突变型人PSEN2蛋白相关的疾病的发展。另外，人源化大鼠可用于评估靶向引起包含PSEN2的AD的途径的潜在治疗药剂的功效。

使用以上实施例中所描述的方法可产生基因修饰大鼠。然而，为了产生人源化大鼠，ZFN mRNA可与编码突变型PSEN2蛋白的人染色体序列共同注射到大鼠胚胎中。然后，大鼠染色体序列可通过同源重组替换为突变型人序列，并且可产生表达突变型PSEN2蛋白的人源化大鼠。

下表提供了活性ZFN的螺旋的氨基酸序列。

实施例81：模式生物中BZRAP1的基因组编辑

锌指核酸酶(ZFN)介导的基因组编辑可用于研究ASD相关染色体序列中的“敲除”突变的效应，所述序列诸如基因修饰模式动物和来源于所述动物的细胞中的编码BZRAP1蛋白的染色体序列。此类模式动物可以是大鼠。通常，可使用结合编码与ASD相关BZRAP1蛋白质的大鼠染色体序列的ZFN以将无意义突变引入BZRAP1基因的编码区，以使得不可产生活性BZRAP1蛋白。

编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA可使用已知的分子生物学技术(包括但不限于与全部内容以引用方式并入本文的Science(2009)325：433中描述的技术大致类似的技术)来产生。可将mRNA转染到大鼠胚胎中。显微注射时，大鼠胚胎可处于单细胞阶段。可以用0.1mM EDTA注射对照胚胎。可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型(WT)的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增可产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。裂解产物与亲本条带相比的相对强度是异源双链体的Cel-1裂解水平的度量。这进而反映了随后经历NHEJ不完全修复的内源性靶基因座的ZFN介导裂解的频率。

可在基因修饰大鼠中评估显微注射之后胚胎的发育，以及由BZRAP1“敲除”造成的ASD相关症状和病症的发展。对于BZRAP1，与ASD有关的症状和病症可能包括类风湿关节炎的发展和改变的对肿瘤的炎症反应。结果可与用0.1mm EDTA注射的对照大鼠比较，其中编码BZRAP1蛋白的染色体区域未改变。此外，可在来源于包含BZRAP1“敲除”的基因修饰动物的细胞中进行ASD相关途径的分子分析。

实施例82：表达突变型人轴突蛋白-1的人源化大鼠的产生

轴突蛋白-1(有助于将突触处的神经元粘合在一起的突触前蛋白)的错义突变与自闭症有关。一种此类突变是其中轴突蛋白-1的位置18的亮氨酸氨基酸替换为谷氨酰胺的L18Q错义突变。可使用ZFN-介导的基因组编辑以产生人源化大鼠，其中大鼠NRXN1基因替换为包含L18Q突变的突变型人NRXN1基因。此人源化大鼠可用于研究自闭症的发展。另外，人源化大鼠可用于评估靶向穿孔蛋白-1的潜在自闭症治疗剂的功效。

使用以上实施例81中所描述的方法，可产生基因修饰大鼠。然而，为了产生人源化大鼠，ZFN mRNA可与编码突变轴突蛋白-1蛋白的人染色体序列共同注射到大鼠胚胎中。然后，大鼠染色体序列可通过同源重组替换为突变型人序列，并且可产生表达突变形式的轴突蛋白-1蛋白的人源化大鼠。

实施例83：NOG基因座的基因组编辑

可使用先前描述的策略和程序(参见Geurts等Science(2009)325：433)来设计、组装和验证靶向并裂解大鼠NOG基因座的锌指核酸酶(ZFN)。ZFN设计可使用经预先验证的1指和2指模块的档案。扫描大鼠NOG基因区的可与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白将结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。

可使用己知分子生物学技术产生编码ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA。可将mRNA转染到大鼠细胞中。可用编码GFP的mRNA注射对照细胞。可通过使用Cel-1核酸酶试验检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型(WT)的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。此试验可用于鉴定编辑APP基因座的一对活性ZFN。

为了介导动物NOG基因座的编辑，可使用标准程序(例如参见Geurts等(2009)上述)将编码活性ZFN对的mRNA显微注射至受精大鼠胚胎中。将经注射的胚胎体外孵育，或转移到假孕雌性大鼠直到分娩。收获所得的胚胎/胎儿，或活出生动物的趾/尾片段以用于DNA提取和分析。可使用标准程序分离DNA。可使用适当的引物对NOG基因座的靶区进行PCR扩增。可将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。

实施例84：模式生物中BMP4的基因组编辑

ZFN-介导的基因组编辑可用于研究神经发育染色体序列中的“敲除”突变的效应，所述序列诸如基因修饰模式动物和来源于所述动物的细胞中的编码PSEN4蛋白的染色体序列。此类模式动物可以是大鼠。通常，结合编码与神经发育途径相关的BMP4蛋白的大鼠染色体序列的ZFN可用于引入缺失或插入以使得BMP4基因的编码区域受到扰乱以致于不可产生功能性BMP4蛋白。

基本上如以上实施例83详述，可以用编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射合适的受精胚胎。如以上详述，可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。可如上所述对所编辑的染色体序列的序列进行分析。可在基因修饰大鼠或其子代中评估BMP4“敲除”所造成的神经发育症状和病症的发展。此外，可在来源于包含BMP4“敲除”的基因修饰动物的细胞中进行神经发育途径相的分子分析。

实施例85：表达突变型人BMP4的人源化大鼠的产生

在人开放性脊柱裂患者群体中检测到BMP4的四个错义突变。ZFN-介导的基因组编辑可用于产生人源化大鼠，其中大鼠BMP4基因替换为突变形式的与开放性脊柱裂相关的人BMP4基因，或所述四个突变的任何组合。此类人源化大鼠可用于研究与突变型人BMP4蛋白相关的开放性脊柱裂的发展。另外，人源化大鼠可用于评估靶向引起包含BMP4的开放性脊柱裂的途径的潜在治疗药剂的功效。

使用实施例83中所描述的方法，可产生基因修饰大鼠。然而，为了产生人源化大鼠，ZFN mRNA可与编码突变型BMP4蛋白的人染色体序列共同注射到大鼠胚胎中。然后，大鼠染色体序列可通过同源重组替换为突变型人序列，并且可产生表达突变型BMP4蛋白的人源化大鼠。

实施例86：表达突变型人穿孔蛋白-1的A源化大鼠的产生

穿孔蛋白-1(淋巴细胞的细胞毒性作用的关键效应因子)的错义突变导致一系列疾病，包括家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多病到肿瘤形成的风险增加。一种此类突变是其中穿孔蛋白-1的位置50的缬氨酸氨基酸替换为甲硫氨酸的V50M错义突变。可使用ZFN-介导的基因组编辑以产生人源化大鼠，其中大鼠PRF1基因替换为包含V50M突变的突变型人PRF1基因。此类人源化大鼠可用于研究与突变型人穿孔蛋白-1相关的疾病的发展。另外，人源化大鼠可用于评估靶向包含穿孔蛋白-1的炎症途径的潜在治疗剂的功效。

使用以上实施例38中所描述的方法，可产生基因修饰大鼠。然而，为了产生人源化大鼠，ZFN mRNA可与编码突变型穿孔蛋白-1蛋白的人染色体序列共同注射到大鼠胚胎中。然后，大鼠染色体序列可通过同源重组替换为突变型人序列，并且可产生表达突变形式的穿孔蛋白-1蛋白的人源化大鼠。

下表提供了活性ZFN的螺旋的氨基酸序列。

名称  锌指螺旋的序列                             SEQ ID

                                                 NO：

ApoE  RSDALSV DSSHRTR RSDNLSE TSGSLTR RSDDLTR    223

ApoE  RSDHLSR QSSDLRR RSDVLSA DRSNRIK TSSNLSR    224

实施例87：TRPM5基因座的基因组编辑

可使用先前描述的策略和程序(参见Geurts等Science(2009)325：433)来设计、组装和验证靶向并裂解大鼠TRPM5基因座的锌指核酸酶(ZFN)。ZFN设计可使用经预先验证的1指和2指模块的档案。扫描大鼠TRPM5基因区的可与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白将结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。

可使用己知分子生物学技术产生编码ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA。可将mRNA转染到大鼠细胞中。可用编码GFP的mRNA注射对照细胞。可通过使用Cel-1核酸酶试验检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型(WT)的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。此试验可用于鉴定编辑TRPM5基因座的一对活性ZFN。

为了介导动物TRPM5基因座的编辑，可使用标准程序(例如参见Geurts等(2009)上述)将编码活性ZFN对的mRNA显微注射至受精大鼠胚胎中。将经注射的胚胎体外孵育，或转移到假孕雌性大鼠直到分娩。可收获所得的胚胎/胎儿，或活出生动物的趾/尾片段以用于DNA提取和分析。可使用标准程序分离DNA。可使用适当的引物对TRPM5基因座的靶区进行PCR扩增。可将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。

实施例88：模式生物中ERAL1的基因组编辑

ZFN-介导的基因组编辑可用于研究伤害感受相关染色体序列中的“敲除”突变的效应，所述序列诸如基因修饰模式动物和来源于所述动物的细胞中的编码ERAL1蛋白的染色体序列。此类模式动物可以是大鼠。通常，结合编码与伤害感受途径相关ERAL1蛋白的大鼠染色体序列的ZFN可用于引入缺失或插入以使得ERAL1基因的编码区域受到扰乱，以致于不可产生功能性ERAL1蛋白。

基本上如以上实施例87详述，可以用编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射合适的受精胚胎。如以上详述，可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。可如上所述对所编辑的染色体序列的序列进行分析。可在基因修饰大鼠或其子代中评估ERAL1“敲除”所造成的AD症状和病症的发展。此外，可在来源于包含ERAL1“敲除”的基因修饰动物的细胞中进行伤害感受相关途径的分子分析。

实施例89：表达突变型人SCN9A的人源化大鼠的产生

SCN9A(在伤害感受背根神经节(DRG)神经元中以高水平表达的钠离子通道)的错义突变与以脚、小腿和手的对称灼痛为特征的红斑性肢痛病(一种遗传病症)相关。已在SCN9A中表征三个突变：W897X，位于域2的P环中；I767X，位于域2的S2片段中；和S459X，位于域1和2之间的连接区中，其中任何一个可产生截短的非功能性蛋白。ZFN-介导的基因组编辑可用于产生人源化大鼠，其中大鼠SCN9A基因替换为突变形式的人SCN9A基因，其包含W897X突变、I767X突变、S459X突变或三个突变任何组合。此类人源化大鼠可用于研究与突变型人SCN9A蛋白相关的红斑性肢痛病的发展。另外，人源化大鼠可用于评估靶向引起包含SCN9A的红斑性肢痛病的途径的潜在治疗药剂的功效。

使用以上实施例87中所描述的方法，可产生基因修饰大鼠。然而，为了产生人源化大鼠，ZFN mRNA可与编码突变型SCN9A蛋白的人染色体序列共同注射到大鼠胚胎中。然后，大鼠染色体序列可通过同源重组替换为突变型人序列，并且可产生表达突变型SCN9A蛋白的人源化大鼠。

实施例90：编辑DISC1基因座的ZFN的鉴定

选定大鼠中的DISC1基因用于锌指核酸酶(ZFN)介导的基因组编辑。使用如前所述的策略和程序(见Geurts等Science(2009)325：433)来设计、组装并验证ZFN。ZFN设计使用经预先验证的1指和2指模块的档案。扫描DISC1基因区(NM_175596)的可与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白将结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。

使用己知分子生物学技术来产生编码每一对ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA。将mRNA转染到大鼠细胞中。用编码GFP的mRNA注射对照细胞。通过使用Cel-1核酸酶试验检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。此试验显示ZFN对靶向结合5’-taGTCCCGGCAGGCTATcctgggcggtg-3’(SEQ ID NO：226；接触位点以大写字母表示)和5’-ccGTCACCAGGCGGGACtggctgatgcg-3’(SEQID NO：227)，其在DISC1基因座内裂解。

实施例91：编辑大鼠胚胎中的DISC1基因座

使用标准程序(例如参见Geurts等(2009)上述)将编码活性ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射到受精的大鼠胚胎中。将经注射的胚胎体外孵育，或转移到假孕雌性大鼠直到分娩。收获所得的胚胎/胎儿，或活出生动物的趾/尾片段以用于DNA提取和分析。使用标准程序分离DNA。使用适当的引物对DISC1基因座的靶区进行PCR扩增。将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。图47提供经编辑的DISC1基因座，其中外显子5中的靶序列有20bp缺失。此缺失扰乱DISC1编码区的阅读框。

实施例92：编辑BDNF基因座的ZFN的鉴定

为了鉴定靶向并裂解BDNF基因座的ZFN，扫描大鼠BDNF基因(NM_012513)的假定锌指结合位点。基本上如实施例90所述组装和测试ZFN。这项分析显示，ZFN对靶向结合5’-cgGGGTCGGAGtGGCGCCgaaccctcat-3’(SEQ ID NO：228)和5’-ccGCCGTGGGGaGCTGAGcgtgtgtgac-3’(SEQ ID NO：229)，其在BDNF基因内裂解。

用编码活性ZNF对的mRNA显微注射受精的大鼠胚胎并基本上如以上实施例91所述来分析。图46提供两个源种动物中的经编辑的BDNF基因座；一个在外显子2的靶序列中具有14bp缺失，并且另一个在外显子2的靶序列中具有7bp缺失。

观察基因修饰大鼠的表型改变。纯合子动物在出生2周之内死亡。与相应的对照动物(即，来自用GFP mRNA显微注射的胚胎)相比，杂合子和纯合子动物的大小较小。

实施例93：模式生物中ErbB4的基因组编辑

ZFN-介导的基因组编辑可用于研究与精神分裂症相关的染色体序列中的“敲除”突变的效应，所述序列诸如基因修饰模式动物和来源于所述动物的细胞中的编码ErbB4蛋白的染色体序列。此类模式动物可以是大鼠。通常，结合编码与精神分裂症相关的ErbB4蛋白的大鼠染色体序列的ZFN可用于引入缺失或插入以使得ErbB4基因的编码区域受到扰乱，以致于不可产生功能性ErbB4蛋白。

可以用编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射合适的受精胚胎。如以上详述，可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。可如上所述对所编辑的染色体序列的序列进行分析。可在基因修饰大鼠或其子代中评估由ErbB4“敲除”所造成的精神分裂症症状和病症的发生。此外，可在来源于包含ErbB4“敲除”的基因修饰动物的细胞中进行精神分裂症相关途径的分子分析。

实施例94：表达突变型人TPH1的人源化大鼠的产生

为了开发用于评估精神分裂症症状和治疗的“人源化”动物模型，可产生包含含有人突变形式TPH1的基因组的大鼠。人突变形式可为发现于TPH1的内含子7中的A218C；A218C被认为与精神分裂症高度相关。可使用ZFN-介导的基因组编辑以产生人源化大鼠，其中大鼠基因替换为A218C突变形式的人TPH1。此人源化大鼠可用于研究与突变TPH1编码的突变型人蛋白相关的精神分裂症的发展。另外，人源化大鼠可用于评估靶向与TPH1相关途径的潜在治疗剂的功效。

使用以上实施例91中所描述的方法，可产生基因修饰大鼠。然而，为了产生人源化大鼠，ZFN mRNA可与编码突变型TPH1蛋白的人染色体序列共同注射到大鼠胚胎中。然后，大鼠染色体序列可通过同源重组替换为突变型人序列，并且可产生表达突变型蛋白的人源化大鼠。

下表提供了活性ZFN的螺旋的氨基酸序列。

实施例95：鉴定可编辑p53基因座的ZFN

选定p53基因用于锌指核酸酶(ZFN)介导的基因组编辑。使用如前所述的策略和程序(见Geurts等Science(2009)325：433)来设计、组装并验证ZFN。ZFN设计使用经预先验证的1指和2指模块的档案。扫描大鼠p53基因区(NM_030989)的可与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白将结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。

使用己知分子生物学技术来产生编码每一对ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA。将mRNA转染到大鼠细胞中。用编码GFP的mRNA转染对照细胞。通过使用Cel-1核酸酶试验检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。此检测显示ZFN对靶向结合5’-atCTGGAGGAAGACtGGAGAAcaagagc-3’(SEQ ID NO：234；接触位点以大写字母显示)和5’-atATTCTGGTAAGGAGCCGGgcaagagg-3’(SEQ ID NO：235)，其编辑p53基因。

实施例96：大鼠胚胎中p53基因座的编辑

使用标准程序(例如参见Geurts等(2009)上述)将编码活性ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射到受精的大鼠胚胎中。用盐水或编码GFP的mRNA显微注射对照胚胎。将经注射的胚胎转移到假孕雌性大鼠直到分娩。收获每个活出生动物的趾/尾片段以用于DNA提取和使用Cel-1试验进行分析。如图48所示，约25％的实验动物具有经编辑的p53基因座。

实施例97：大鼠的p53基因座的失活

为了确定经编辑的p53基因座失活，进行Western分析以证实未产生p53蛋白。从野生型动物和p53敲除动物的肾脏和肝脏制备细胞溶解产物。如图49所示，p53敲除动物的细胞质和细胞核溶解产物均没有p53蛋白。然而，肌动蛋白质水平在野生型和突变型样本中是恒定不变的。因此，p53编辑大鼠是p53敲除大鼠。

实施例98：编辑大鼠中BCRP基因座的ZFN的鉴定

基本上如以上实施例95所述来鉴定靶向并裂解BCRP基因的ZFN。扫描大鼠BCRP基因(NM_1811381)的假定锌指结合位点。基本上如实施例95所述组装和测试ZFN。发现ZFN对靶向结合5’-atGACGTCAAGGAAGAAgtctgcagggt-3’(SEQ ID NO：236)和5’-acGGAGATTCTTCGGCTgtaatgttaaa-3’(SEQ ID NO：237)，其编辑BCRP基因座。

实施例99：编辑BCRP基因座

基本上如实施例95和96中所描述，用编码活性BCRP ZFN对的mRNA显微注射大鼠胚胎。孵育经注射的胚胎，并且从所得的动物中提取DNA。使用适当的引物对BCRP基因的靶区进行PCR扩增。将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。图39提供两个源种动物中的经编辑的BCRP基因座。一个动物在外显子7中具有588bp缺失，并且第二个动物在外显子7中具有696bp缺失。这些缺失扰乱BCRP编码区的阅读框。

实施例100：编辑Pten基因座

基本上如以上实施例95所述，设计靶向和裂解大鼠Pten基因座的ZFN并测试其活性。鉴定活性ZFN对。DNA结合位点是5’-CCCCAGTTTGTGGTCtgcca-3’(SEQ ID NO：238)和5’-gcTAAAGGTGAAGATCTA-3’(SEQ ID NO：239)。可将编码活性对的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射至大鼠胚胎中，并且可如实施例95和96所描述来分析所得的胚胎。因此，Pten基因座可经编辑以含有缺失或插入，以使得编码区域受到扰乱并且不产生功能性蛋白。

下表提供了活性ZFN的螺旋的氨基酸序列。

实施例101：模式生物中HTT的基因组编辑

ZFN-介导的基因组编辑可用于研究三核苷酸重复序列扩增相关染色体序列中的“敲除”突变的效应，所述序列诸如基因修饰模式动物和来源于所述动物的细胞中的编码HTT蛋白的染色体序列。此类模式动物可以是大鼠。通常，结合编码与三核苷酸重复序列扩增病症相关的HTT蛋白的大鼠染色体序列的ZFN可用于引入缺失或插入以使得HTT基因的编码区域受到扰乱，以致于不可产生功能性HTT蛋白。

可根据己知分子生物学技术用编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射合适的受精胚胎。可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。可对所编辑的染色体序列的序列进行分析。可在基因修饰大鼠或其子代中评估由HTT“敲除”所造成的三核苷酸重复序列扩增病症的发展。此外，可在来源于包含HTT“敲除”的基因修饰动物的细胞中进行三核苷酸重复序列扩增相关途径的分子分析。

实施例102：表达涉及三核苷酸重复序列扩增病症的突变型人基因的人源化大鼠的产生

涉及三核苷酸重复序列扩增病症的任何染色体序列的突变可用于产生表达突变型基因的人源化大鼠。基因可为htt、ar、fxn、atxn1、atxn2、atxn3、atxn7、atxn10、dmpk、atn1、cbp、vldlr及其组合。可使用ZFN-介导的基因组编辑以产生人源化大鼠，其中大鼠基因替换为包含突变的突变型人基因。此人源化大鼠可用于研究与目标基因编码的突变型人蛋白相关的疾病的发展。另外，人源化大鼠可用于评估靶向引起包含目标基因的三核苷酸重复序列扩增病症的途径的潜在治疗药剂的功效。

使用以上实施例中所描述的方法，可产生基因修饰大鼠。然而，为了产生人源化大鼠，ZFN mRNA可与编码突变型蛋白的人染色体序列共同注射到大鼠胚胎中。然后，大鼠染色体序列可通过同源重组替换为突变型人序列，并且可产生表达突变型蛋白的人源化大鼠。

实施例103：模式生物中5-HTT的基因组编辑

ZFN-介导的基因组编辑可用于研究神经传递相关染色体序列中的“敲除”突变的效应，所述序列诸如基因修饰模式动物和来源于所述动物的细胞中的编码5-HTT蛋白的染色体序列。此类模式动物可以是大鼠。通常，结合编码与神经传递相关病症关联的5-HTT蛋白的大鼠染色体序列的ZFN可用于引入缺失或插入以使得5-HTT基因的编码区域受到扰乱，以致于不可产生功能性5-HTT蛋白。

可以用编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射合适的受精胚胎。如以上详述，可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。可如上所述对所编辑的染色体序列的序列进行分析。可在基因修饰大鼠或其子代中评估5-HTT“敲除”所造成的神经传递症状和病症的发展。此外，可在来源于包含ErbB4“敲除”的基因修饰动物的细胞中进行神经传递相关途径的分子分析。

实施例104：表达涉及神经传递的突变型人基因的人源化大鼠的产生

涉及神经传递病症的任何染色体序列的突变可用于产生表达突变型基因的人源化大鼠。基因可为5-HTT、COMT、DRD、SLC6A3、DAO、DTNBP1、GABAa、NMDA、NMDAR、NR1、NR2a、NR2b、mGLUR1、mGLUR2、mGLUR3、mGLUR5、GLUR1、GLUR2、GAD67、GAT1、TCF4、NPAS3、GR1K4、COMT、MAO、DBH、TyrH、CB1、CB2、FAAH、MAGL及其组合。可使用ZFN-介导的基因组编辑以产生人源化大鼠，其中大鼠基因替换为包含突变的突变型人基因。此人源化大鼠可用于研究与目标基因编码的突变型人蛋白相关的疾病的发展。另外，人源化大鼠可用于评估靶向引起包含目标基因的神经传递病症的途径的潜在治疗药剂的功效。

使用以上实施例中所描述的方法可产生基因修饰大鼠。然而，为了产生人源化大鼠，可将ZFN mRNA与编码突变型蛋白的人染色体序列共同注射到大鼠胚胎中。然后，大鼠染色体序列可通过同源重组替换为突变型人序列，并且可产生表达突变型蛋白的人源化大鼠。

实施例105：APH-1基因座的基因组编辑

可使用先前描述的策略和程序(参见Geurts等Science(2009)325：433)来设计、组装和验证靶向并裂解大鼠APH-1基因座的锌指核酸酶(ZFN)。ZFN设计可使用经预先验证的1指和2指模块的档案。扫描大鼠APH-1基因区的可与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白可结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。

可使用己知分子生物学技术产生编码ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA。可将mRNA转染到大鼠细胞中。然后可用编码GFP的mRNA注射对照细胞。可通过使用Cel-1核酸酶试验检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验可检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增可产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火可导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”可通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。此检测可鉴定编辑APH-1基因座的一对活性ZFN。

为了介导动物中APH-1基因座的编辑，可使用标准程序(例如参见Geurts等(2009)上述)将编码活性ZFN对的mRNA显微注射至受精大鼠胚胎中。将经注射的胚胎体外孵育，或转移到假孕雌性大鼠直到分娩。可收获所得的胚胎/胎儿，或活出生动物的趾/尾片段以用于DNA提取和分析。可使用标准程序分离DNA。使用适当的引物对APH-1基因座的靶区进行PCR扩增。可将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。

例如106：模式生物细胞中分泌酶相关基因的基因组编辑

可使用结合分泌酶-相关基因的染色体序列的ZFN，在模式生物(诸如大鼠)的细胞中测试ZFN-介导的基因组编辑，所述序列诸如APH-1A、APH-1B、PSEN1、NCSTN或PEN-2。可基本上如实施例105描述来设计和测试ZFN。可使用靶向特定分泌酶相关基因的ZFN以引入缺失或插入以使得目标基因的编码区失活。

例如107：模式生物中分泌酶相关基因的基因组编辑

可使用标准程序收获模式生物(诸如大鼠)的胚胎，并且如以上实施例105中详述，注射编码靶向分泌酶相关基因的ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA。包含供整合或交换的序列的供体或交换多核苷酸可与ZFN共同注射。可如上所述来分析所得的动物中的经编辑的染色体区。可表型分析经修饰动物的行为、学习等的变化。此外，基因修饰动物可用于评估潜在治疗剂用于治疗分泌酶病症的功效。

实施例108：SOD1基因座的基因组编辑

可使用先前描述的策略和程序(参见Geurts等Science(2009)325：433)来设计、组装和验证靶向并裂解大鼠SOD1基因座的锌指核酸酶(ZFN)。ZFN设计可使用经预先验证的1指和2指模块的档案。扫描大鼠SOD1基因区的可与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白将结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。

可使用己知分子生物学技术产生编码ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA。可将mRNA转染到大鼠细胞中。然后可用编码GFP的mRNA注射对照细胞。可通过使用Cel-1核酸酶试验检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增可产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火可导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处可形成的DNA“微泡”可通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。此检测可用于鉴定编辑SOD1基因座的一对活性ZFN。

为了介导动物中SOD1基因座的编辑，可使用标准程序(例如参见Geurts等(2009)上述)将编码活性ZFN对的mRNA显微注射至受精大鼠胚胎中。将经注射的胚胎体外孵育，或转移到假孕雌性大鼠直到分娩。可收获所得的胚胎/胎儿，或活出生动物的趾/尾片段以用于DNA提取和分析。可使用标准程序分离DNA。可使用适当的引物对SOD1基因座的靶区进行PCR扩增。可将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。

例如109：模式生物细胞中ALS相关基因的基因组编辑

可使用结合ALS相关基因的染色体序列的ZFN，在模式生物(诸如大鼠)的细胞中测试ZFN-介导的基因组编辑，所述序列诸如SOD1、ALS2、FUS、TARDBP或VEGF(A、B或C)。可基本上如实施例108描述来设计和测试ZFN。可使用靶向特定ALS相关基因的ZFN以引入缺失或插入以使得目标基因的编码区失活。

例如110：模式生中物ALS相关基因的基因组编辑

可使用标准程序收获模式生物(诸如大鼠)的胚胎，并且如以上实施例108中详述，注射编码靶向ALS相关基因的ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA。包含供整合或交换的序列的供体或交换多核苷酸可与ZFN共同注射。可如上所述来分析所得的动物中经编辑的染色体区。表型分析经修饰动物的行为、学习等的变化。此外，基因修饰动物可用于评估潜在治疗剂用于治疗ALS的功效。

实施例111：prnd基因座的基因组编辑

可使用先前描述的策略和程序(参见Geurts等Science(2009)325：433)来设计、组装和验证靶向并裂解大鼠prdn基因座的锌指核酸酶(ZFN)。ZFN设计使用经预先验证的1指和2指模块的档案。扫描大鼠prdn基因区的可与现有模块融合以产生一对4、5或6指蛋白的假定锌指结合位点，所述蛋白将结合一条链上的12-18bp序列和另一条链上的12-18bp序列，其中在两个结合位点之间有约5-6bp。

可使用己知分子生物学技术产生编码ZFN对的加帽、多腺苷酸化mRNA。可将mRNA转染到大鼠细胞中。可用编码GFP的mRNA注射对照细胞。可通过使用Cel-1核酸酶试验检测ZFN诱导的双链染色体断裂来鉴定活性ZFN对。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增可产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火可导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。此试验可鉴定编辑prnd基因座的一对活性ZFN。

为了介导动物中prnd基因座的编辑，可使用标准程序(例如参见Geurts等(2009)上述)将编码活性ZFN对的mRNA显微注射至受精大鼠胚胎中。将经注射的胚胎体外孵育，或转移到假孕雌性大鼠直到分娩。可收获所得的胚胎/胎儿，或活出生动物的趾/尾片段以用于DNA提取和分析。可使用标准程序分离DNA。可使用适当的引物对prnd基因座的靶区进行PCR扩增。可将扩增的DNA亚克隆到合适的载体中，并使用标准方法测序。

例如112：模式生物细胞中Dpl基因的基因组编辑

ZFN-介导的基因组编辑可用于研究AD相关染色体序列中的“敲除”突变的效应，所述序列诸如基因修饰模式动物和来源于所述动物的细胞中的编码Dpl蛋白的染色体序列。此类模式动物可以是大鼠。通常，结合编码与AD相关Dpl蛋白的大鼠染色体序列的ZFN可用于引入缺失或插入以使得Dpl基因(Prnd)的编码区受到扰乱，以致于不可产生功能性Dpl蛋白。

基本上如以上实施例111详述，可以用编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA显微注射合适的受精胚胎。如以上详述，可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。可如上所述对所编辑的染色体序列的序列进行分析。可在基因修饰大鼠或其子代中评估由Dpl“敲除”所造成的AD症状和病症的发展。此外，可在来源于包含Dpl“敲除”的基因修饰动物的细胞中进行AD相关途径的分子分析。

例如113：模式生物指那个Prp基因的基因组编辑

Prp密码子129处的编码多态性与疾病易感性和表型修饰效应有强烈关联，尤其当密码子129处的氨基酸为甲硫氨酸或缬氨酸时。可使用ZFN-介导的基因组编辑以产生人源化大鼠，其中大鼠Prp基因替换为包含具有129M或129V的突变型人Prpn基因。此类人源化大鼠可用于研究与突变型人PSEN2蛋白相关的疾病的发展。另外，人源化大鼠可用于评估靶向引起包含神经中毒Prp同种型的朊病毒病症的途径的潜在治疗药剂的功效。

实施例114：模式生物细胞中的Agouti的基因组编辑

可使用与马细胞的毛色相关基因的染色体序列结合的ZFN，在模式生物(诸如马)的细胞中测试锌指核酸酶(ZFN)介导的基因组编辑，所述序列诸如MSH受体蛋白、agouti信号蛋白(ASIP)和黑素亲和素(MLPH)。待编辑的特定毛色-相关基因可为具有与所述基因的相应马同源物的DNA结合位点相同的DNA结合位点的基因。编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA可使用已知的分子生物学技术(包括但不限于与全部内容以引用方式并入本文的Science(2009)325：433中描述的技术大致类似的技术)来产生。可将mRNA转染到马细胞中。可用编码GFP的mRNA注射对照细胞。

可使用Cel-1核酸酶试验来测定ZFN诱导双链染色体断裂的频率。此试验检测由ZFN诱导DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)介导不完全修复所导致的偏离野生型(WT)的靶基因座的等位基因。对来自ZFN处理的细胞池的靶区的PCR扩增可产生野生型和突变型扩增子的混合物。这种混合物的解链和再退火可导致在野生型和突变型等位基因的异源双链体之间形成不匹配。不匹配位点处形成的DNA“微泡”可通过surveyor核酸酶Cel-1来裂解，并且裂解产物可通过凝胶电泳来分析。裂解产物与亲本条带相比的相对强度是异源双链体的Cel-1裂解水平的度量。这进而反映了随后经历NHEJ不完全修复的内源性靶基因座的ZFN介导裂解的频率。

这个实验的结果可表明使用ZFN裂解马细胞的选定毛色相关基因座。

实施例115：模式生物胚胎中Agouti的基因组编辑

可利用标准程序收获模式生物(诸如马)的胚胎，并且用与实施例114中描述类似编码ZFN的加帽、多腺苷酸化mRNA注射。显微注射时，马胚胎可通常处于单细胞阶段。可以用0.1mM EDTA注射对照胚胎。可使用实施例114中所述的Cel-1试验来估计ZFN诱导双链染色体断裂的频率。可使用Cel-1试验结果来估计切割效率。

可评估显微注射后的胚胎的发育。用较小体积ZFN mRNA注射的胚胎可以与用EDTA注射的胚胎比较，以确定ZFN mRNA对于胚胎存活到胚泡阶段的作用。

实施例116：表达突变型人SCID的人源化马的产生

已在对辐射敏感的T-B-SCID患者中鉴定了编码DNA-PKcs(DNA-依赖性蛋白激酶催化亚单位)的基因中的第一个人突变。DNA-PKcs基因的突变已预测了很长时间，但是在小鼠、马和犬模型中仅鉴定了自发突变。DNA-PKcs的单个碱基变化可导致疾病-相关激酶亚单位蛋白的改变。ZFN-介导的基因组编辑可用于产生人源化马，其中马DNA-PKcs替换为包含一个或多个突变的人DNA-PKcs的突变形式。此类人源化马可用于研究与突变型人DNA-PKcs蛋白相关的疾病的发展。另外，人源化马可用于评估靶向引起包含DNA-PKcs的免疫缺陷的途径的潜在治疗药剂的功效。

使用以上实施例中所描述的方法可产生基因修饰马。然而，为了产生人源化马，ZFN mRNA可与编码突变型DNA-PKcs蛋白的人染色体序列共同注射到马胚胎中。然后，马染色体序列可通过同源重组替换为突变型人序列，并且可产生表达突变形式的DNA-PKcs蛋白的人源化马。

Claims (20)

1.一种编辑染色体序列的方法，所述方法包括：

(a)向包含所述染色体序列的细胞中引入至少一种编码识别所述染色体序列中的靶序列且能够裂解所述染色体序列中的裂解位点的锌指核酸酶的核酸，和任选的

(i)至少一种包含供整合的供体序列、上游序列和下游序列的供体多核苷酸，其中所述供体序列的两侧为所述上游序列和所述下游序列，并且其中所述上游序列和所述下游序列与所述裂解位点的任一侧具有显著的序列同一性，或

(ii)至少一种交换多核苷酸，其包含与所述染色体序列的位于所述裂解位点的一部分基本上同一且进一步包含至少一个核苷酸变化的交换序列；和

(b)培养所述细胞以允许表达所述锌指核酸酶，以使得所述锌指核酸酶将双链断裂在所述裂解位点引入所述染色体序列，并且其中所述双链断裂由以下过程修复：

(i)非同源末端连接修复过程，以使得将突变引入所述染色体序列，或任选的

(ii)同源介导修复过程，以使得将所述供体序列整合到所述染色体序列中或使所述交换序列与所述染色体序列的一部分交换。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞是胚胎。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述胚胎是单细胞胚胎。

4.根据权利要求1所述的方法，其中将一种以上编码锌指核酸酶的核酸引入所述细胞。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述编码锌指核酸酶的核酸是RNA。

6.根据权利要求5所述的方法，其中对所述RNA进行加帽。

7.根据权利要求5所述的方法，其中对所述RNA进行多腺苷酸化。

8.根据权利要求1所述的方法，其中将选自所述供体多核苷酸、所述交换多核苷酸或其任何组合的一种以上多核苷酸引入所述细胞。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞是培养细胞、原代细胞或干细胞。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞是人细胞、哺乳动物细胞、脊椎动物细胞、无脊椎动物细胞或真菌细胞。

11.一种非人动物，所述动物由根据权利要求1所述的方法产生。

12.根据权利要求11所述的非人动物，其中所述动物是啮齿类动物。

13.根据权利要求11所述的非人动物，其中所述动物是家畜动物。

14.根据权利要求11所述的非人动物，其中所述动物是伴侣动物。

15.一种细胞，所述细胞由使用根据权利要求1所述的方法产生。

16.根据权利要求15所述的细胞，其中所述细胞是胚胎。

17.根据权利要求16所述的细胞，其中所述胚胎是单细胞胚胎。

18.根据权利要求15所述的细胞，其中所述细胞是培养细胞、原代细胞或干细胞。

19.一种胚胎，所述胚胎包含至少一种编码识别所述染色体序列中的靶序列且能够裂解所述染色体序列中的裂解位点的锌指核酸酶的核酸，和任选的

(i)至少一种包含供整合的供体序列、上游序列和下游序列的供体多核苷酸，其中所述供体序列的两侧为所述上游序列和所述下游序列，并且其中所述上游序列和所述下游序列与所述裂解位点的任一侧具有显著的序列同一性，或

(ii)至少一种交换多核苷酸，其包含与所述染色体序列的位于所述裂解位点的一部分基本上同一且进一步包含至少一个核苷酸变化的交换序列。

20.根据权利要求19所述的胚胎，其中所述胚胎是单细胞胚胎。

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