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CN102847565B - 用于破碎组织的装置 - Google Patents

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CN102847565B CN201210214601.3A CN201210214601A CN102847565B CN 102847565 B CN102847565 B CN 102847565B CN 201210214601 A CN201210214601 A CN 201210214601A CN 102847565 B CN102847565 B CN 102847565B
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Abstract

本发明提供一种用于破碎和均化生物样本的装置，包括：管状实验测试容器(1)，其具有开口的第一端(3)和由底部(10)封闭的第二端；实验测试容器(1)的封闭盖(2)，其连接到实验测试容器(1)的开口端(3)上；布置在封闭盖(2)中的处理工具(5)，其包括多个齿(4a-c)和具有引导管(13)的搅拌元件(11)，引导管(13)经由中心孔可旋转地安装在盖(2)中，且包括适于由驱动马达接合的接合部(16)；其中至少一个外切割刀片(6)定位在处理工具(5)的外周处，而输送元件(8)布置在引导管(13)处，输送元件(8)以螺线形在外切割刀片(6)上向外延伸，且设有配合外切割刀片(6)的槽口(6a)。还涉及一种提取、破碎、混合或均化生物样本的过程。

Description

用于破碎组织的装置
技术领域
本发明涉及一种用于破碎、混合或均化例如组织的生物样本的装置。
背景技术
用于组织破碎的装置是已知的。例如，WO2006/081694A1和WO2004/035191公开了一种用于生物样本的单向混合器和均化器，其包括具有处理元件的管状实验测试容器，该处理元件具有切割和/或碾磨元件。
该装置的缺点在于，当处理含有纤维或腱的物质如肌肉组织时，破碎程度不充分。由搅拌器产生的离心力按压物质来抵靠实验容器进行破碎，在该处，它们不能充分碾磨，导致颗粒过大和/或处理的材料不均匀。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种用于破碎、混合或均化生物样本的改进的装置。
已发现，利用防止实验容器壁处累积样本材料的装置，样本可均匀地分离成较小的颗粒尺寸。
因此，本发明的第一目的是一种适于破碎或均化生物样本的装置，包括：
管状实验测试容器，其具有开口端和由底部封闭的第二端；
实验测试容器的封闭盖，其连接到实验测试容器的开口端上；
布置在所述封闭盖中的处理工具，其包括多个齿和搅拌元件，该搅拌元件具有引导管，引导管经由中心孔可旋转地安装在盖中，且包括接合部，接合部适于由驱动马达接合，其中至少一个外切割刀片定位在处理工具的外周，以及布置在引导管处的输送元件，该输送元件以螺线形状在外切割刀片上向外延伸，且设有配合外切割刀片的槽口。
该装置可用于处理(分离、碾磨或均化)生物样本或生物材料如组织，以用于研究、实验用途、诊断或病理学的目的。生物样本或生物材料可具有任何一致性，且可源于任何动物、人或植物组织，如肌肉、内脏如心脏或肺、脑或部分植物如谷物。
在本发明的装置中，通过使螺线形输送元件旋转通过处理工具且在处理工具上旋转来对物质施力，该处理工具包括多个齿状结构和定位在处理工具外周处的至少一个外切割刀片，直到达到产物所期望的颗粒尺寸或一致性。
本发明的另一个目的是提供一种在本发明的装置中提取、破碎、混合或均化生物样本的过程，其中搅拌元件相对于封闭盖和处理工具旋转，从而在至少一组齿上引导输送元件，且以碾磨和切割的方式引导至少一个外切割刀片穿过输送元件的槽口。
搅拌元件和输送元件相对于封闭盖和处理工具的旋转通过将驱动马达联接到引导管的接合部来进行。搅拌元件和输送元件通过驱动马达经由引导管投入旋转，而封闭盖、处理工具和容器保持为不活动。
在本发明的过程期间，引导管和搅拌元件抵靠处理工具以20至4000rpm旋转。
处理时间取决于所期望的颗粒尺寸、样本的机械阻力、以及搅拌元件和输送元件的旋转速度而变化。典型的处理时间在1分钟至30分钟之间。
附图说明
图1是具有组装好的实验测试容器、盖和处理工具的本发明的装置的横截面视图。
图2是如图1中所示的本发明的相同装置旋转90°的图。
图3是带有处理工具和搅拌元件的盖的侧视图和顶视图。
具体实施方式
例如图1和图2中所示的本发明的装置通过将盖2从实验测试容器1旋开而开启。然后，待处理的生物样本经由开口端3插入容器1中。在利用盖2封闭容器之后，装置由引导管13置入未示出的机械化驱动件的驱动轴中。通过旋转驱动轴，待处理的物质就通过输送元件8而引导或被推至至少一组齿4a-c和外切割刀片6上。当达到生物样本所期望的破碎或均化程度时，驱动马达就停止，且装置从驱动件移除。然后，破碎的物质可以通过开启盖2来从容器1移除。
为了进一步改善破碎过程，处理工具5优选包括定位在外切割刀片6与引导管13之间的至少一个内切割刀片7。
在本发明的该实施例中，输送元件8设有配合内切割刀片7的适合的槽口7a。
所述的"内"和"外"切割刀片针对切割刀片相对于装置的旋转轴线(即，搅拌元件11的引导管13)的位置。"内"位置离装置的旋转轴线较近，而"外"位置在处理工具5的外周处。
所得到的破碎物质的破碎程度或颗粒尺寸取决于搅拌元件11的旋转速度、处理时间以及齿和/或切割刀片的碾磨或切割的效率。
如果小颗粒、细胞质或细胞分子如DNA或蛋白质应当与生物样本隔离开，则破碎需要尽可能地强烈，且不必考虑保持细胞完整性。在本发明的该实施例中，齿4a-c与搅拌元件11和/或输送元件8的对应表面之间的空间可以尽可能窄，例如，在0至75μm之间，尤其是在1至50μm或1至20μm之间。
如果本发明的过程和装置用于通过破坏生物样本的细胞结构来获得隔离的活细胞，则破碎需要调整为更小心的处理。
在本发明的该实施例中，齿4a-c与搅拌元件11和/或输送元件8的对应表面之间的空间调整至至少100μm，尤其是100至300μm，以便防止细胞受碾磨。这可通过将带有隔离元件的齿4a-c提供给输送元件8和/或将带有隔离元件的输送元件8提供给齿4a-c来实现。隔离元件可具有点形状，高度为至少100μm，优选为100至300μm，且尤其是100至200μm，且由与它们所处元件相同的材料制成。作为优选，隔离元件由它们所处的元件制成。
除齿4a-c或输送元件8上的隔离元件之外，内切割刀片7和外切割刀片6也可包含针对输送元件8的相应槽口6a,7a的隔离元件。当然，隔离元件还可抵靠内切割刀片7和外切割刀片6来附接到输送元件8的槽口6a,7a上。
为了将仍包含在样本材料中的未处理的成分与破碎或均化的物质分开，本发明的装置可包括筛网。筛网将实验测试容器中的处理空间分为底部空间和封闭盖处的空间。在处理之后，样本材料可以过筛网以便将具有所期望的破碎程度的处理过的材料与颗粒尺寸过大的未处理的材料分开。
因此，在本发明的另一实施例中，根据本发明的装置包括筛网9，其定位在实验测试容器1中离其底部10有一定距离，使得底部空间与封闭盖处的空间分开。筛网9的外周以密封方式接触容器1的内壁。
筛网9可为机械稳定的，或可由移液管末梢穿透或刺穿。因此，筛网可包括类似于点的仅一个区域，其可由移液管末梢穿透，例如，通过预定的破坏点或线。
筛网9可为多孔板、膜片或定位为彼此叠置的一条或多条线丝或塑料网。筛孔尺寸不是特别重要，且可在较宽范围内变化。
在处理之后，装置的该变型被倒转，使得盖2处于顶部，且处理的物质经由筛网9流至容器的底部10，容器底部10优选成形为储槽。较粗的部分由筛网9阻挡。破碎和过滤的物质可通过开启装置和例如使移液管刺穿筛网而从容器中除去。在取出样本之后，容器可由盖2再次封闭来用于储存剩余的均化产物。
在本发明的另一实施例中，管状实验测试容器1包括可封闭的孔口（图1中的19），如优选具有"鲁尔(Luer)"连接器的旋塞阀。可封闭的孔口19可定位在容器1的任何位置处，这取决于例如在离心机中利用容器1对样本的进一步处理。作为优选，可封闭的孔口19定位在容器1的底部10处。
可封闭的孔口19可用作容器1的输入/输出端口，以便将气体、液体或处理助剂如酶引入容器中或从容器中取回处理的材料。
本发明的装置可包括可封闭的孔口和筛网。在该实施例中，不需要穿透筛网来除去分离和过筛的材料。可在不开启装置的情况下经由可封闭的孔口除去处理的材料，在该变型中，该可封闭的孔口定位在容器的底部10处。
可封闭的孔口19的替代方案或除可封闭的孔口19之外，管状实验测试容器1可包括非可封闭的孔口(图2中20)，其由可刺穿或可穿透的元件如膜片或薄膜密封。非可封闭的孔口可通过利用工具如移液管在处理之后穿透密封件来开启，但不可再次封闭。
非可封闭的孔口20可定位在容器1的任何位置处，这取决于样本或容器1的进一步使用或进一步处理。作为优选，非可封闭的孔口20定位在容器1的底部10处。
在本发明的破碎过程期间，样本由于输送/搅拌元件的机械力来加热。温度升高导致容器内的压力增大，这优选为由通风装置来平衡。在本发明的另一实施例中，实验测试容器1和/或搅拌元件11包括用于压力补偿的通风装置。
例如，通风装置可为透气膜片或压力补偿装置，该压力补偿装置为不透气的，如气囊类物体。
在本实施例的第一变型中，可封闭的孔口19用作通风装置。这可通过在本发明的过程期间单纯地开启可封闭的孔口19以便将任何压力从装置内侧排至周围大气中而实现。出于此目的，可封闭的孔口19可配备有可透气的膜片或筛网。此外，还可以使可封闭的孔口19配备压力补偿装置，该压力补偿装置是不透气的，如气囊类物体。
在该实施例的第二变型中，非可封闭的孔口20通过利用可刺穿/可穿透且透气的膜片密封非可封闭的孔口20来用作通风装置。
在该实施例的第三变型中，通风装置由整合到搅拌元件11中的透气元件提供，例如，在背对盖2的引导管13的端部中。例如，通风装置可提供成由透气材料制成的罩盖14的形状。在备选方案中，搅拌元件11、引导管13或罩盖14可包括压力补偿装置，其不是可透气的，如气囊类物体。
透气材料可为膜片形式，该膜片由PTFE或聚酰胺优选在无菌条件下制成。
装置的封闭盖2可为螺旋罩盖，但也可使用具有咬合或卡口封闭机构的盖。螺旋罩盖的盖2包括配合到容器1的适合外螺纹18中的内螺纹17。螺纹和/或盖2和/或管状实验测试容器1优选为包括接头位置或咬合点，以便向使用者指出装置牢固地封闭且不需要进一步的转矩。
装置的破碎或均化效率可通过向管状实验测试容器1的内表面提供至少一个翼片或凸脊(图1中的21)来进一步增大。翼片或凸脊21从开口端3沿朝向容器1的底部10的方向在搅拌元件11上方的区域中即样本材料在处理期间将流动的区域中延伸。翼片或凸脊21布置成尽可能靠近输送元件8而不会干扰搅拌器11，且例如延伸至搅拌器11的罩盖14的高度。这种结构在处理期间用作样本的防涡器、断流器或挡板。
在本发明的另一实施例中，容器1的内表面至少部分地设有疏水涂层。疏水涂层确保在处理之后，样本在容器排空期间以最低损失回收。可通过由疏水材料制造容器或利用疏水材料涂覆容器内表面的至少一部分来获得疏水表面。适合的疏水材料为氟化聚合物如PTFE。
容器可具有管状形状，内径为1至5cm，而容积为20至200ml。
本发明的装置优选为由聚合物制成，如聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)或PTFE。容器、盖、搅拌装置、处理和输送装置可由相同或不同的材料制成。密封件和膜片由弹性体如硅树脂或氟化橡胶制成。
附图及优选实施例的详述
图1和图2示出了实验测试容器1处于颠倒位置的本发明的装置，即，实验测试容器1的底部10在顶部，而封闭实验测试容器1的开口端3的盖2指向下。封闭盖2示为螺旋罩盖，其具有内螺纹17来配合到容器1的外螺纹18中。
处理工具5以防旋转的方式安装到盖2上，优选为与盖一体地形成。处理工具5包括多个齿4a-c，其相对于彼此布置在一个或多个沿轴向偏移的平面中。图1至图3通过举例的方式显示了三组齿，其沿轴向布置在处理工具5上彼此相邻，且具有锥轮的形式。齿的组数并未具体受限，且可在1至10的范围内。
定位在最下方的一排齿4a可离第二最下方的一排4b有较长的距离，使得内切割刀片7可置于成排的齿之间。
处理工具5包括中心孔，该中心孔用作搅拌元件11的引导管13的滑动支承。在面对盖的一端处，该支承孔可设有指向内侧的肋条，其在引导管13处接合环形凹槽来沿轴向引导后者。在处理工具5中的孔的上端处，提供了液压密封件12。
背对盖2的引导管13的一端可提供为罩盖14的形状，例如，锥形地延伸的末梢或斜面，以便在处理期间导致材料载置于其上来自动地滑落且引导回齿4a-c。
罩盖14可有意地制造成例如移液管不可穿透。在该实施例中，罩盖14、末梢和引导管13优选由相同材料制成，和/或彼此一体地形成，例如，以单一构件方法如注射模制形成。
在本发明的另一实施例中，罩盖14形成为使得其可由适合的工具如移液管穿透。出于此目的，罩盖14或罩盖的末梢可设有预定破坏点，或可由弹性材料如硅制成，或为PTFE制成的透气膜片。
在搅拌元件11的外周处，输送元件8以螺线形式延伸。输送元件8的内表面以碾磨和切割方式引导穿过齿4a-c的齿冠。此外，当搅拌元件11相对于处理工具5旋转时，输送元件8越过切割刀片来进一步碾磨和切割待分离的物质。
在处理工具5的外周(最外部的位置)处，至少一个外切割刀片6定位成紧邻实验容器。外切割刀片6确保在处理期间通过搅拌器11的旋转来抵靠实验容器移动的生物样本不会避开分离过程，而是会经历进一步破碎。为了加强分离过程，输送元件8包括配合外切割刀片6的外槽口6a。在搅拌元件11的旋转期间，待分离的物质由切割刀片和输送元件8的槽口切割成逐渐更小的块。
在本发明的优选实施例中，处理工具除外切割刀片6之外还包括至少一个内切割刀片7。输送元件8优选为设有配合至内切割刀片7的一个或多个内槽口7a。内切割刀片6和外切割刀片7的组合容许样本的粗破碎。
由于处理工具可具有多组齿，故有可能的是将多个内切割刀片7定位在两组齿之间，例如，4a和4b之间。图中示出了具有三组齿的本发明的优选实施例，至少一个内切割刀片7定位在外侧组与中间组的齿之间，而至少一个外切割刀片6定位在处理工具5的外周(最外部的位置)处。输送元件8配备有在搅拌元件11旋转期间配合到切割刀片的一个或多个内槽口7a和外槽口6a。
引导管13和/或搅拌元件11结合输送元件8通过外部驱动马达(图1至图3中未示出)来投入旋转，其中其驱动轴经由盖2接合到引导管13中。通过布置在其孔处的切口16来确保引导管13贴合地夹入。
图1和图2中示出了具有筛网的本发明的实施例，其中筛网9在实验测试容器1的底端插入。
实验测试容器1的底座10可为水平的或凸出的，或如图1中所示那样形成为储槽。可选的是，底座10设有如图1中所示的可封闭的孔口19和如图2中所示的非可封闭的孔口20。
为了提高输送元件8的有效性，容器1的壳体变窄了120°角，例如，变窄区段的上端可形成容器1中的弦杆。图2中示出了该实施例。
实例
利用根据本发明(Ex1-Ex5，如图1和图2中所示)的装置和WO2006/081694(C1-C3，未根据本发明)中公开的均化和混合室来均化的老鼠的肺和心脏组织。
出于此目的，组织首先在PBS缓冲液中清洗，且然后利用2.5ml的PBS缓冲液引入装置中，装置均配备了具有0.6 x 0.6mm网目尺寸的可穿透的筛网，但没有孔口和通风装置。该装置由gentleMacs© (Miltenyi Biotec GmbH)硬件接合，且以内置的gentleMacs©程序/协议"Heart_01"(H_01)和"Lung_01"(L_01)或装置的旋转速度设置来操作。在破碎之后，材料被过筛，并且通过由移液管穿透筛网从容器除去材料。
通过1至4范围(4：最好，1：最差)的目测鉴定（VA）来评估所获得的材料。单位为mm的平均颗粒尺寸(APS)通过将处理的组织与具有已知颗粒尺寸的标准颗粒进行目测比较来确定。在处理之前和之后，筛网从装置除去、干燥且称重，以便计算未处理的样本，即，未处理至小到足以穿过筛网的颗粒尺寸的样本材料。保留在筛网上的未处理的材料计算为单位mg的"残余物"或占原样本重量百分比的"残余物"。
以下的表1和表2中汇集了源于老鼠的心脏和肺组织的结果。
表1/心脏
No Rpm/程序 样本重量[mg] 残余物[mg] 残余物[%] APS[mm] VA
Ex1 500 107.3 56.8 52.94 2.6 4
C1 500 98.8 96.3 97.47 8.0 1
Ex2 H_01 96.7 13.4 13.86 0.5 4
C2 H_01 106.1 100.4 94.63 8.0 1
Ex3 H_01 102.9 14.9 14.48 0.5 4
C3 H_01 106.0 75.8 71.51 3.9 3
Ex4 H_01 93.6 12.1 12.93 0.5 4
Ex5 H_01 99.8 11.9 11.92 0.5 4
表2/肺
No Rpm/程序 样本重量[mg] 残余物[mg] 残余物[%] APS[mm] VA
Ex6 500 132.5 76.8 57.96 3.9 4
C6 500 126.1 116.9 92.70 5.0 1
Ex7 L_01 135.6 26.9 19.84 0.5 4
C7 L_01 148.5 103.7 69.83 2.3 1
Ex8 L_01 129.6 21.0 16.2 0.5 4
C8 L_01 163.5 86.7 53.03 2.1 3
Ex9 L_01 128.7 16.4 12.74 0.5 4
Ex10 L_01 131.1 29.2 14.65 0.5 4
利用WO2006/081694(C1-C3)中公开的混合室破碎的组织示出了较高的平均颗粒尺寸，导致筛网阻挡了高得多的残余物。因此，获得的产率相当低，且目测鉴定较差。
利用根据本发明的装置破碎的组织具有低得多的平均颗粒尺寸，导致筛网上损失较少的残余物且细胞产率很高。在所有实验中的目测鉴定是好的，指示了均化的破碎产物。

Claims (13)

1.一种用于破碎或均化生物样本的装置，包括：
管状实验测试容器(1)，具有开口端(3)和由底部(10)封闭的第二端；
所述实验测试容器(1)的封闭盖(2)，其连接到所述实验测试容器(1)的开口端(3)；
布置在所述封闭盖(2)中的处理工具(5)，其包括多个齿(4a-c)和具有引导管(13)的搅拌元件(11)，所述引导管(13)经由中心孔可旋转地安装在所述盖(2)中，且包括适于由驱动马达接合的接合部(16)；
其特征在于，
至少一个外切割刀片(6)定位在所述处理工具(5)的外周处，以及
输送元件(8)布置在所述引导管(13)处，所述输送元件(8)以螺线形在所述外切割刀片(6)上向外延伸，且设有配合所述外切割刀片(6)的槽口(6a)。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述搅拌元件(11)包括至少一个内切割刀片(7)，并且所述输送元件(8)设有配合所述内切割刀片(7)的槽口(7a)。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述装置还包括用于压力补偿的通风装置。
4.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述搅拌元件(11)包括顶部罩盖(14)，所述顶部罩盖(14)由与所述搅拌元件(11)相同的材料制成。
5.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置还包括筛网(9)，所述筛网(9)定位在所述实验测试容器(1)中离所述底部(10)有一定距离，使得底部空间与所述封闭盖(2)处的空间分开。
6.根据权利要求5所述的装置，其特征在于，所述筛网(9)为可刺穿或可穿透的，或包括可由移液管末梢刺穿或穿透的区域。
7.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述管状实验测试容器(1)包括可封闭的孔口(19)。
8.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述管状实验测试容器(1)包括非可封闭的孔口(20)。
9.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述齿(4a-c)包括针对所述输送元件(8)的隔离元件。
10.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述输送元件(8)包括针对所述齿(4a-c)的隔离元件。
11.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述盖(2)和/或所述管状实验测试容器(1)包括接头位置或咬合点。
12.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述管状实验测试容器(1)包括在内侧的至少一个翼片或凸脊(21)。
13.一种用于在根据权利要求1至12中任一项所述的装置中提取、破碎、混合或均化生物样本的过程，其中所述搅拌元件(11)相对于所述封闭盖(2)和所述处理工具(5)旋转，从而在至少一组齿(4a-c)上引导所述输送元件(8)且引导至少一个外切割刀片(6)以碾磨和切割的方式通过所述输送元件(8)的槽口(6a)。
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