CN102846598A - 香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用 - Google Patents
香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102846598A CN102846598A CN2012102758787A CN201210275878A CN102846598A CN 102846598 A CN102846598 A CN 102846598A CN 2012102758787 A CN2012102758787 A CN 2012102758787A CN 201210275878 A CN201210275878 A CN 201210275878A CN 102846598 A CN102846598 A CN 102846598A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- coumarin
- hydroxyl
- amino
- methyl
- methoxyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 185
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 title claims abstract description 124
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 title claims abstract description 109
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 title description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 58
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- VXIXUWQIVKSKSA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycoumarin Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2O VXIXUWQIVKSKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N scopoletin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 10
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- XEHFSYYAGCUKEN-UHFFFAOYSA-N Dihydroscopoletin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 XEHFSYYAGCUKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 6
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 6
- FWYIBGHGBOVPNL-UHFFFAOYSA-N scopoletin Natural products COC=1C=C2C=CC(OC2=C(C1)O)=O FWYIBGHGBOVPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 claims description 5
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010641 Tooth disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- AHZAKFLOHIRCDU-UHFFFAOYSA-N 4-aminochromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2N AHZAKFLOHIRCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101710094902 Legumin Proteins 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- NEKNNCABDXGBEN-UHFFFAOYSA-L disodium;4-(4-chloro-2-methylphenoxy)butanoate;4-(2,4-dichlorophenoxy)butanoate Chemical compound [Na+].[Na+].CC1=CC(Cl)=CC=C1OCCCC([O-])=O.[O-]C(=O)CCCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl NEKNNCABDXGBEN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- LIIALPBMIOVAHH-UHFFFAOYSA-N herniarin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OC)=CC=C21 LIIALPBMIOVAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WIRGBZBGYNIZIB-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-methylchromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=C(O)C2=CC(C)=CC=C21 WIRGBZBGYNIZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBNOVHJXQSHGRL-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(trifluoromethyl)coumarin Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(=O)OC2=CC(N)=CC=C21 JBNOVHJXQSHGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JBJOPQHVOOSYPS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-chlorochromen-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=C1OC(=O)C=C2N JBJOPQHVOOSYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLCMXDYMSAZNPC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxychromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2OC MLCMXDYMSAZNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 4-methylumbelliferone Chemical compound C1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNMCTCABMSGXGR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-hydroxychromen-2-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=C1OC(=O)C=C2O KNMCTCABMSGXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCOYNGQUPPGRNB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-hydroxychromen-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC2=C1OC(=O)C=C2O JCOYNGQUPPGRNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCWCJXNMMJYIDZ-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxychromen-2-one Chemical compound OC1=CC(=O)OC2=CC(N)=CC=C21 FCWCJXNMMJYIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRHXPUCIXLAHIY-UHFFFAOYSA-N 7-aminochromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(N)=CC=C21 RRHXPUCIXLAHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001396 hymecromone Drugs 0.000 claims description 2
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 claims description 2
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 38
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 abstract description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003206 anti-remodeling effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001153 anti-wrinkle effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 abstract 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 abstract 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 abstract 1
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000047 product Substances 0.000 description 85
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical group O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 5
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 5
- ALHUXMDEZNLFTA-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinoxaline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CN=C21 ALHUXMDEZNLFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZGCHLOWZNKRZSN-NTSWFWBYSA-N 3-deoxyglucosone Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC(=O)C=O ZGCHLOWZNKRZSN-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 4
- UHPMJDGOAZMIID-UHFFFAOYSA-N 3-deoxyglucosone Natural products OCC1OC(O)C(=O)CC1O UHPMJDGOAZMIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 4
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 description 4
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 4
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 3
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- SYFFHRPDTQNMQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC=O SYFFHRPDTQNMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 3
- LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-L (R)-2-Hydroxy-3-(phosphonooxy)-propanal Natural products O=C[C@H](O)COP([O-])([O-])=O LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-L 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CAPNCSANVAUZJR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-2h-tetrazol-4-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=NNN1C1=CC=CC=C1 CAPNCSANVAUZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIQQFVJHWNCGAU-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxychromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC(O)=C21 KIQQFVJHWNCGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCRELRQHZBQA-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-1-benzopyran-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OC)=CC(OC)=C21 NXJCRELRQHZBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODRDTKMYQDXVGG-UHFFFAOYSA-N 8-methoxycoumarin Natural products C1=CC(=O)OC2=C1C=CC=C2OC ODRDTKMYQDXVGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 2
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 2
- LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde 3-phosphate Chemical compound O=C[C@H](O)COP(O)(O)=O LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 235000002673 Dioscorea communis Nutrition 0.000 description 2
- 241000544230 Dioscorea communis Species 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035753 Periorbital contusion Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- XHQZXHMRBXBPEL-UHFFFAOYSA-N eaton reagent Chemical compound CS(O)(=O)=O.O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 XHQZXHMRBXBPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- JHGVLAHJJNKSAW-UHFFFAOYSA-N herniarin Natural products C1CC(=O)OC2=CC(OC)=CC=C21 JHGVLAHJJNKSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- HJIAMFHSAAEUKR-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HJIAMFHSAAEUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJIGLGLZNXQEDE-GDVGLLTNSA-N (2s)-2,6-diaminooctanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC[C@H](N)C(O)=O FJIGLGLZNXQEDE-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- DKHQASRHHWAABJ-AHXFUIDQSA-N (7S)-3,7-diamino-2-methyloctanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(N)CCC[C@H](N)C(O)=O DKHQASRHHWAABJ-AHXFUIDQSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJBQAYHSQIQRE-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C=O)C=C1OC IAJBQAYHSQIQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFZAFNQYRZGWNK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C(O)C=C1O ZFZAFNQYRZGWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIBQLWQIGFZIID-UHFFFAOYSA-N 4,7-dihydroxy-3-nitrochromen-2-one Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 UIBQLWQIGFZIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFJUCULBAONRBX-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylamino)-7-methoxychromen-2-one Chemical compound C=1C(=O)OC2=CC(OC)=CC=C2C=1NC1CC1 ZFJUCULBAONRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQPSFFLLAUPQE-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2NCC XIQPSFFLLAUPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUQRXCETLIWTN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6,7-dimethoxychromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=C(O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 FQUQRXCETLIWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXNSTVIWGDJXFA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-nitrochromen-2-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2O KXNSTVIWGDJXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCMTKJRBAZZHL-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-diol Chemical compound NC1=CC(O)=CC(O)=C1 PDCMTKJRBAZZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYRJKYDQZQST-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-phenylchromen-2-one Chemical compound C=1C(=O)OC2=CC(N)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 APOYRJKYDQZQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJMJRRORVMRJJ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4-phenylchromen-2-one Chemical compound C=1C(=O)OC2=CC(O)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 IVJMJRRORVMRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N Benzoyl-Phenol Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N Dihydroxyacetone phosphate Natural products OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N Phloroglucinol Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- NGXUUAFYUCOICP-UHFFFAOYSA-N aminometradine Chemical compound CCN1C(=O)C=C(N)N(CC=C)C1=O NGXUUAFYUCOICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001887 aminometradine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- DCPBQSFZQHFSMR-QMMMGPOBSA-N argpyrimidine Chemical compound CC1=NC(NCCC[C@H](N)C(O)=O)=NC(C)=C1O DCPBQSFZQHFSMR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DNAVOCNYHNNEQI-UHFFFAOYSA-N asaronaldehyde Natural products COC1=CC(OC)=C(C=CC=O)C=C1OC DNAVOCNYHNNEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- BTNNPSLJPBRMLZ-LGMDPLHJSA-N benfotiamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)SC(/CCOP(O)(O)=O)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N BTNNPSLJPBRMLZ-LGMDPLHJSA-N 0.000 description 1
- 229960002873 benfotiamine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229950002839 clocoumarol Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- AFYCEAFSNDLKSX-UHFFFAOYSA-N coumarin 460 Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C21 AFYCEAFSNDLKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGBODDRGQKZBFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)carbamate Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 SGBODDRGQKZBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 108091005996 glycated proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229950004152 insulin human Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001972 liquid chromatography-electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QLNWXBAGRTUKKI-UHFFFAOYSA-N metacetamol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(O)=C1 QLNWXBAGRTUKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- VOIYDKDZYLRCIS-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxochromen-7-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 VOIYDKDZYLRCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940090668 parachlorophenol Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- VZPGINJWPPHRLS-UHFFFAOYSA-N phenazine-2,3-diamine Chemical class C1=CC=C2N=C(C=C(C(N)=C3)N)C3=NC2=C1 VZPGINJWPPHRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001553 phloroglucinol Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxotungsten Chemical compound O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.OP(O)(O)=O IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960003890 pimagedine Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种具有式IA或IB结构的香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用，该类化合物可用于治疗和预防AGEs形成和交联而导致的各种慢性病，也可以用于制备抑制AGEs形成和交联而具有表皮和乳头真皮的抗衰老和重塑活性，和/或抗体皱活性的化妆品，还可以用于制备预防食物中蛋白质变质的化学剂。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用。
背景技术
晚期糖基化终末产物(advanced glycation endproducts，AGEs)，是指蛋白质、脂质或核酸等大分子在没有酶参与的条件下，自发地与葡萄糖或其它还原单糖反应所生成的稳定的共价加成物(Bierhaus et al.，1998)。该反应过程称为非酶糖基化反应(也叫做Maillard反应)。AGEs的形成是一缓慢过程，首先是游离氨基与糖分子中的醛基反应形成schiff碱，然后发生重排产生可逆的早期糖基化产物-amadori产物，后者再发生复杂的分子重排，最后形成不可逆的晚期糖基化终末产物。越来越多的证据表明，AGEs与糖尿病并发症的发生、发展以及机体老化都有着密不可分的联系。有学者利用D-半乳糖衰老模型证明AGEs可以引起机体衰老(Song等，Mechanisms of Ageing and Development 1999，108(3)：239-251)。AGEs的病理作用比较复杂，不仅包括由于糖基化修饰直接导致蛋白质理化性质改变、脂质过氧化甚至基因突变所产生的病理变化(直接病理作用)，还包括AGEs通过其受体或其它结合蛋白的介导引起不同组织、细胞发生的一系列病理改变(间接病理作用)。
大量的研究已证明，AGEs增加的形成和累积与下述疾病的发生相关：白内障(Miyata等，Kidney int.1999，55：389)，动脉粥样硬化(Kume等，Am.J.Pathol.1995，147：654；Stitt等，Mol.Med.1997，3：617)，阿尔兹海默氏病(munch等，Biochem.Soc.Trans.2003，31(6)：1397；Luth等，Cerebral Cortex 2005，15(2)：211)，帕金森氏症(Webster等，Neurotoxicity Res.2005，172：95)，炎症性疾病(Anderson等，J.Clin.Invest.1999，104：103)，年龄相关的风湿病以及最重要的是糖尿病临 床并发症(Brownlee，M.Ann.Rev.Med 1995，461：223；Brinkmann等，J.Biol Chem.1998，273：18714)。血糖升高并持续的糖尿病患者中交联蛋白质水平也升高，这通过对涉及蛋白质的结构和功能的修饰而导致组织损伤。此外，AGEs与膜受体结合并刺激细胞应答。由于美拉德在上世纪初的发现，人们已相信葡萄糖是参与交联反应的糖。然而，更近些时候，人们已将注意力集中到α-二羰基化合物作为体内和体外的活性交联剂，例如丙酮醛(methyglyoxal，MGO)、乙二醛(glyoxal，GO)和3-脱氧葡糖醛酮(3-deoxyglucosone，3-DG)。人们相信MGO的主要来源是丙糖-磷酸二羟基丙酮(dihydroxyacetone phosphate)和甘油醛-3-磷酸(glyceraldehyde-3-phosphate)的非酶促去磷酸化，它们均为葡萄糖代谢产物。一些研究也证实了通过葡萄糖自身氧化而产生α-二羰基。人们相信α-二羰基可在酮胺转化期间形成，所述酮胺即所谓的Amadori产物，其为美拉德反应中的关键中间体。此酮胺自身通过Schiff碱加合物的转化而形成，所述Schiff碱在葡萄糖与胺的反应期间最先形成。此外，有报道细菌产生MGO。多不饱和脂肪酸的脂质过氧化也产生活性羰基化合物，例如MGO和GO以及那些特征性的脂质，比如丙二醛(MDA)和4-羟基壬烯醛。一般而言，这些高活性二羰基结合蛋白质的氨基、胍基和巯基并且不可逆地形成AGEs比如Nε-(1-羧乙基)赖氨酸(CEL)、Nε-(1-羧甲基)赖氨酸(CML)、来源于甲基乙二醛的氢咪唑酮Nδ-(5-氢-5-甲基-4-咪唑酮-2-基)-鸟氨酸(MG-H1)、来源于乙二醛的氢咪唑酮(G-H1)、精氨嘧啶(argpyrimidine)、来源于乙二醛的赖氨酸二聚体1,3-二(Nε-赖氨酰)咪唑盐(GOLD)、以及来源于甲基乙二醛的赖氨酸二聚体1，3-二(Nε-赖氨酰)-4-甲基咪唑盐(MOLD)。人们已努力地研究了这些二羰基化合物的体内作用机制，以理解有机体内美拉德反应的进程。在糖尿病对象中，发生AGEs形成和积累的增加，因此导致一系列糖尿病的长期并发症，比如肾病、视网膜病、神经病、溃疡以及微血管和大血管并发症(Bucala等，Diabetes Reviews 1995，3：258；Ulrich等，Recent Prog.Horm.Res.2001，56：1；Porta等，Diabetologia 2002，45：1617；Lorenzi等，Diabetologia 2001，44：791；Ziegler等，Int.Rev.Neurobiol.2002，50：451；Thornallay，P.J.Int.Rev.Neurobiol.2002，50：37；Chiarelli等，Diab.Nutr.Mrtab. 2000，13：192)。更特别地，由AGEs引起的肾组织损伤导致肾功能的进行性损失(Makita Z.等，N.Eng.J.Med.1991，325：836)。实际上，在糖尿病患者(1型和2型)中，丙酮醛的血浆尝试证实为正常对象的2至6倍(MclLellan等，Clin.Sci.1994，87：21)。
氧化应激是与衰老和慢性疾病的当前标准相关的另一个因素，所述的慢性疾病如糖尿病、动脉粥样硬化和相关的血管疾病、类风湿性关节炎和尿毒症。氧化应激被定义为在抗氧化剂和氧化剂形成系统间的显著失衡。氧化应激的增加可对脂蛋白的修饰和转录、以及细胞的功能和代谢产生深远的影响。氧化应激可通过几种与氧自由基过度产生相关的机制产生，例如葡萄糖和糖化蛋白的自氧化以及抗氧化酶的糖基化。实际上，已报道在糖基化反应中MGO产生活性氧(ROS)(自由基)。因此，可以说氧化应激和AGEs形成不可分离地结合在一起。
通常，乙二醛酶系统(乙二醛酶I和乙二醛酶II)和醛糖还原酶催化这些α-二羰基解毒成D-乳酸、乙醇酸和丙酮醇。然而，这种解毒代谢的功能紊乱导致机体中活性α-二羰基所形成的AGEs量增加。
AGEs形成的抑制可延缓AGEs相关病症的病理生理学进程并改善衰老期间的生活质量。因此可设想在防止糖尿病并发症中对α-二羰基化合物的药理学清除是一种有价值的治疗策略。存在大量文献与这种事实相关：抗交联之长期后果的早期药理干预阻止糖尿病晚期并发症的发展，即AGEs形成抑制剂不能治愈其背后的病理学过程，它们应该延缓由基础病症导致的并发症的发展。在专门开发的作为AGEs形成抑制剂的药物中，氨基胍(匹马吉定，aminoguanidine，AG)是研究最多的一个药物，AG是一种具有两个关键活性官能团的亲核化合物，所述两个关键活性官能团即亲核性肼官能团-NH2NH2和α-二羰基导向的官能团-NH-C(=NH)NH2。这两种官能团结合在一起共同形成活性双官能团的丙酮醛、乙二醛和3-脱氧葡糖醛酮的清除剂(Brownlee等，Science 1986，232：1629)。尽管AG抗糖尿病并发症的有益效果已在糖尿病大鼠模型中被大量证实，但AG是一种公知的一氧化氮(NO)选择性抑制剂，由于安全性的关系，与通过AG防止糖尿病肾病进程相关的临床试验被放弃(Oturai等，APMIS 1996，104：259； Monnier,V.M.Arch.Biochem.Biophys.2003，419：1)。吡哆胺(吡啶酮)是另一种能防止糖尿病大鼠并发症的试剂，其比AG更有效且其能清除脂质过氧化产物和α-二羰基化合物(Metz等，Archives of Biochemistry and Biophysics 2003，419：41)。二甲双胍，一种广泛用于2型糖尿病控制的降糖药，也通过形成三氮杂 
酮而在体内和体外降低丙酮醛和乙二醛的水平(Beisswenger等，Diabetes Metab.2003，29：6895)。然而，与二甲双胍相比，AG被证明是一种好得多(450倍)的丙酮醛清除剂(Battah等，Intern.Congress Series 2002，1245：355)。其它具有AGEs形成抑制活性的化合物包括D-青霉胺(Wondrak Get等，Biochem.Pharmacol.2002，63：361)、LR-90、亚甲基-双(4，4′-(2-氯苯基脲基苯氧基异丁酸))(methylene bis(-(2-chloropheny-lureidophenoxyisobytyric acid)))(Rahbar等，Arch.Biochem.Biophys.2003，419：63)、硫胺素(苯磷硫胺)(Stracke等，J.Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes 2001，109：330)、肌肽(β-丙氨酰-L-组氨酸)，一种广泛分布于哺乳动物中的天然二肽(Hipkiss.A.R.，Int.J.Biochem.Cell Biol.1998，30：863)、姜黄素(Sajithlal等，G.Biochem.Pharmacol.1998，56：1607)，另一种从姜黄(Curcuma longa)中分离出的天然化合物，2,3二氨基吩嗪(NNC39-0028)(Soulis等，Diabetologia 1999，42：472)。考虑到AGEs对衰老期间生活质量的影响，需要开发能清除高活性α-二羰基化合物如丙酮醛、乙二醛和3-脱氧葡糖醛酮并具有低细胞毒性和低致突变性的有效试剂。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用。
具体的技术方案如下：
具有式IA或IB结构的香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用，
其中，R1、R2、R3、R4分别任选自氢、羟基、卤素取代基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、硝基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰氨基、苯基、芳基、C1-C10环烷基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基；
R5选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰氧基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰氨基、苯基、芳基、杂芳基；
R6选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰氧基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰氨基、苯基、芳基、杂芳基；
R7、R8、R9、R10分别任选自氢、羟基、卤素取代基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、硝基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰氨基、苯基、芳基、C1-C10环烷基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基、氰基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基。
在其中一些实施例中，R1、R2、R3、R4选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、苯基、芳基；R5选自羟基、氨基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷酰氨基；R6选自羟基、氨基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷酰氨基；R7、R8、R9、R10选自卤素取代基、硝基、苯基、芳基、氰基。
在其中一些实施例中，所述具有式IA或IB结构的香豆素选自如下化合物：
东莨菪内酯、伞形花内酯、羟甲香豆素、6，7-二羟基香豆素、7-氨基香豆素、7-甲氧基香豆素、4-甲基-7-氨基甲酸乙酯香豆素、4-甲基-7-氨基香豆素、6-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素、6-甲氧基-7-溴丙氧基香豆素、6-甲氧基-7-乙酰氧基香豆素、6-甲氧基-7-苯甲酰氧基香豆素、4-甲基-6，7-二甲氧基香豆素、4-苯基-7-羟基香豆素、4-对硝基苯基-7-羟基香豆素、4-甲基-7-二乙氨基香豆素、4，6-二甲基-7-二乙氨基香豆素、补骨脂素、4，7-二羟基-3-硝基香豆素、7-乙酰氨基香豆素、4-甲基-7-羟基-6-氯-3-芐基香豆素、7-氨基-4-三氟甲基香豆素、7-氨基-4-苯基基香豆素、7-羟基-3-溴香豆素、3-对溴苯基-6，7-二羟基香豆素、4-甲基-7-氨基甲酸氯甲酯香豆素、5，7-二羟基香豆素、4-甲基-5，7-二羟基香豆素、4-对硝基苯基-5，7-二羟基香豆素、5，7-二甲氧基香豆素、4-氯甲基-5，7-二羟基香豆素、5-羟基-7-氨 基香豆素、4-苯基-5，7-二乙酰氧基香豆素、5-氨基-7-羟基香豆素、7-羟基-6-乙氨基香豆素、7-氨基-6-丙酰氨基香豆素、4-甲基-7-羟基-5-环己烷基香豆素、7-羟基-6-甲氧基-4-(吡啶-4-基)-香豆素、7-氨基-4-(四氢呋喃-3-基)-香豆素、7-羟基-6-烯丙基香豆素、7-氨基-5-乙炔基香豆素、7-羟基-5-β-萘基香豆素、7-羟基-6-甲氧基-4-(二氢化茚-5-基)-香豆素、7-羟基-5-(5，6,7,8-四氢喹啉-3-基)-香豆素、7-羟基-4-甲基-6-(2，3-二氢苯骈呋喃-5-基)-香豆素、7-羟基-4-甲基-6-(1，2,3,4-四氢-1，8二氮萘-6-基)-香豆素、4-羟基香豆素、4-羟基-6，7-二甲氧基香豆素、4,7-二羟基-6-甲氧基香豆素、4-乙酰氧基-6，7-二甲氧基香豆素、4-苯甲酰氧基-6，7-二甲氧基香豆素、4-羟基-7-甲氧基-5-苯基香豆素、4，5，7-三羟基香豆素、4-羟基-6，7-二甲基香豆素、4-羟基-6-甲基香豆素、6-溴-4-羟基香豆素、6-氯-4-羟基香豆素、6，8-二氯-4-羟基香豆素、6-氟-4-羟基香豆素、4，7-二羟基香豆素、4-羟基-7-硝基香豆素、4-羟基-5-苯甲酰基香豆素、4-甲氧基香豆素、4-乙氧基-7-溴甲基香豆素、4-氨基香豆素、4-乙氨基香豆素、4-肼基香豆素、4-对氯苯氨基香豆素、4-氨基-7-羟基香豆素、6-氯-4-氨基香豆素、7-甲氧基-4-环丙基氨基香豆素、7-二乙氨基-4-(哌嗪-1-基)-香豆素、4-羟基-7-氨基香豆素、4-羟基-6-乙氨基香豆素、4-羟基-6-丙酰氨基香豆素、4-氨基-6-甲氧基-5-环己烷基香豆素、4-羟基-6-甲氧基-7-(吡啶-4-基)-香豆素、4-氨基-5-(四氢呋喃-3-基)-香豆素、4-羟基-7-烯丙基香豆素、4-氨基-6-乙炔基香豆素、4-羟基-7-β-萘基香豆素、4-羟基-6-甲氧基-7-(二氢化茚-5-基)-香豆素、4-羟基-7-(5，6,7,8-四氢喹啉-3-基)-香豆素、4-羟基-5-甲基-7-(2，3-二氢苯骈呋喃-5-基)-香豆素、4-羟基-6-甲氧基-5-(1，2,3,4-四氢-1，8二氮萘-6-基)-香豆素、4-羟基-7-氰基香豆素。
本发明的另一目的是提供一种预防和治疗AGEs形成和交联而导致的疾病的药物组合物。
具体的技术方案如下：
一种预防和治疗AGEs形成和交联而导致的疾病的药物组合物，由权利要求1-3任一项所述具有式IA或IB结构的香豆素及药学上可接受的载体组成。
在其中一些实施例中，所述疾病包括类风湿性关节炎、阿尔兹海默氏病、 尿毒症、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病的微血管并发症、大血管并发症、糖尿病性视网膜病、由糖尿病性肾病引起的肾衰竭、微血管病变、大血管病变、白内障、与透析或阿尔兹海默氏病相关的淀粉样变性、帕金森氏病、牙龈炎、龋齿、口腔-牙齿病症、糖尿病性溃疡、慢性肾衰竭、慢性肾透析、炎性疾病、年龄相关的风湿性疾病、卟啉病、早期癌症。
在其中一些实施例中，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸或口服液。
本发明的另一目的是提供具有式IA或IB结构的香豆素在化妆品中的应用。
具体的技术方案如下：
具有式IA或IB结构的香豆素在化妆品中的应用。
本发明的另一目的是提供一种化妆品组合物。
具体的技术方案如下：
一种化妆品组合物，其活性成分为上述具有式IA或IB结构的香豆素。
本发明的另一目的是提供具有式IA或IB结构的香豆素在制备预防食物中蛋白质变质化学剂中的应用。
具体的技术方案如下：
具有式IA或IB结构的香豆素在制备预防食物中蛋白质变质化学剂中的应用。
本发明的另一目的是提供一种预防食物中蛋白质变质的化学剂。
具体的技术方案如下：
一种预防食物中蛋白质变质的化学剂，其活性成分为上述具有式IA或IB结构的香豆素。
用于AGEs形成抑制作用的IA型和IB型香豆素化合物主要是通过消除活性α-二羰基化合物来达到的，这些活性的α-二羰基化合物主要包括丙酮醛、乙二醛、乙醇醛、甘油醛和3-脱氧丙酮糖醛等，其中IA型香豆素通过羟醛缩合反应消除活性α-二羰基化合物，而IB型香豆素则是通过羟醛缩合、脱水和迈克尔 加成反应来消除活性α-二羰基化合物，其反应原理如下式所示：
高活性α-二羰基化合物被消除，则蛋白质、脂质化合物和磷脂等就不会被修饰而失去活性，而经药理验证的高致病的AGEs形成就会受到抑制，从而用于预防食物中蛋白质变质的用途，制备可接受赋形剂的药物或化妆品的组合物。IA和IB型香豆素化合物用作药物可作为活性羰基化合物的清除剂，有利地为晚期糖基终末化产物形成的抑制剂，用于预防和/或治疗由于晚期糖基终末化产物形成或蛋白质交联而导致的病况或疾病，用于预防和/或治疗机体衰老的有害效应，所述效应为晚期糖基终末化产物形成或蛋白质交联，或用于减缓或停止患者中由糖尿病导致的并发症的进展，所述并发症由晚期糖基终末化产物形成或蛋白质交联引起。其中所述药物意在治疗、预防和/或减缓患者中选自以下疾病的进展：类风湿性关节炎、阿尔兹海默氏病、尿毒症、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病的微血管并发症和大血管并发症包括糖尿病性视网膜病和由糖尿病性肾病引起的肾衰竭、微血管病变和大血管病变、白内障、与透析或阿尔兹海默氏病相关的淀粉样变性、帕金森氏病、牙龈炎、龋齿、口腔-牙齿病症、糖尿病性溃疡、慢性肾衰竭、慢性肾透析、炎性疾病、年龄相关的风湿性疾病和卟啉病，以及意在治疗早期癌症。
本发明的优点是：
1、香豆素类成分为天然产物中的一大家族成员，IA和IB类型香豆素大部分为天然产物，其安全性高，毒副作用小。
2、IA和IB类型香豆素为首次发现的可消除活性α-二羰基化合物从而抑制AGEs的生成，从而用于治疗和预防与AGES息息相关的各种慢性病如类风湿性关节炎、阿尔兹海默氏病、尿毒症、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病的微血管并发症和大血管并发症包括糖尿病性视网膜病和由糖尿病性肾病引起的肾衰竭、微血管病变和大血管病变、白内障、与透析或阿尔兹海默氏病相关的淀粉样变性等。
3、胺类AGEs抑制剂AG、哆吡胺、二甲双胍等与活性α-二羰基化合物作用时其反应常是可逆的，而IA和IB类型香豆素特别是IB类型的香豆素经羟醛缩合、脱水和迈克尔加成后生成的产物是不可逆的，因而效果更佳。
4、本专利实验证明IB类型香豆素活性α-二羰基化合物削除作用较AGEs抑制剂AG作用强大。
5、香豆素成熟的合成方法为此类型香豆素的合成和应用提供广阔的前景。
附图说明
图1为化合物1与MGO作用1440min的MS总离子流图(1，2为产物峰，3为化合物1峰)；
图2为化合物1与MGO作用1440min峰1的MS色谱图；
图3为化合物1与MGO作用1440min峰2的MS色谱图；
图4为化合物47与MGO作用的LC-MS总离子流图(A 0min；B 1440min；C分离的产物47P；峰1：化合物47；峰3，4为产物峰)；
图5为化合物47与MGO作用产物峰3的MS色谱图；
图6为化合物47与MGO作用产物峰3的MS2色谱图；
图7为本发明产物香豆素抑制MGO对胰岛素修饰作用图；
图8为现有技术的活性羰基抑制剂抑制MGO对胰岛素修饰作用图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明做进一步的阐述。
本发明优选的化合物如表1所示，其中R1-R5代表的IA结构的基团，除标出外其余均为氢，R6-R10代表的IB结构的基团，除标出外其余均为氢：
表1
实施例1：7-羟基-6-甲氧基香豆素(东莨菪内酯socopoletin，化合物2)的制备
室温下，在一搅拌的三氯化铝(67g，0.5mol)的干燥二氯甲烷(350mL)的悬浮液中滴加2,4,5-三甲氧基苯甲醛(24.53g，0.125mol)的干燥二氯甲烷(125mL)溶液。滴加完毕后，在室温下继续搅拌反应4小时，再加入另一三氯化铝(67g，0.5mol)的干燥二氯甲烷(150mL)分散液。混合液搅拌反应19h后倒入1kg加有45mL浓盐酸的冰中，分离得有机层，水层分别用200mL二氯甲烷洗涤两次，合并有机层，用硅胶过滤，蒸干，乙酸乙酯重结晶得化合物b即2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛。将2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛(13.44g，80mol)和三苯基磷叶立德(36.24g，104mol)溶解在250mL的N,N-二乙基苯胺中，搅拌。在氮气保护下，将反应在180℃下加热反应5小时，反应液剧烈回流。然后自然冷却至室温，将形成的晶体过滤，用无水乙醚洗涤得到粗品1(7.5g)将滤液减压蒸除溶剂(回收N,N-二乙基苯胺)得到棕黑色稠状液体，加入二氯甲烷萃取，并滴入5％的稀盐酸，用pH试纸测上层水层的pH，直至上层水液为微酸性已充分除去残留的N,N-二乙基苯胺。将下层的有机层分离出来，然后用一定量的水反洗，直至上层水层为中性，将下层的有机层分离出来，加入一定量的无水硫酸钠干燥。然后过滤，减压浓缩，制砂，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/石油醚洗脱分离，得到粗品2(5.3g)。将两部分的粗品合并，用甲醇和石油醚重结晶，即得到产物9.7g， 收率为63.2％。
淡黄色粉末，分子式：C9H6O5，m.p.203-205℃；ESI-MS，m/z：195[M+H]+；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：10.33(1H，s，OH)，7.91(1H，d，J=9.5Hz，H-4)，7.26(1H，s，H-5)，6.78(1H，s，H-8)，6.26(1H，d，J=9.5Hz，H-3)，3.90(3H，s，-CH3)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ：161.44(C-2)，150.26(C-7)，149.73(C-9)，144.04(C-6)，143.29(C-4)，113.38(C-3)，111.49(C-10)，107.52(C-5)，103.19(C-8)，56.41(-OCH3)。
实施例2：7-甲氧基香豆素的制备(7-methoxycoumarin，化合物6)
取茵陈药材，水煎煮3次，每次2小时，合并水煎液，减压浓缩至小体积，加入3倍量95％乙醇，冰箱中放置过夜；回收乙醇，水液用氯仿得干浸膏，干浸膏与约2倍量硅胶混合均匀后，上样于硅胶柱，以氯仿为洗脱剂，分别收集；将收集部分合并至小体积，放置，析出乳白色片状结晶；收集，干燥，即得。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.79(3H，s，OCH3)，6.23(1H，d，J=9.6Hz，H-3)和7.43(1H，d，J=9.6Hz，H-4)，6.93(2H Ph-H)，7.07(1H，Ph-H)；
13C NMR(100M，DMSO-d6)δ：167.9(C-2)，149.6(C-7)，146.3(C-9)，144.1(C-4)，127.0(C-5)，120.9(C-6)，116.2(C-3)，114.2(C-8)，112.1(C-10)，58.4(C-11).
实施例3：4-甲基-7-氨基甲酸乙酯香豆素(4-methyl-7-carbethoxyaminocoumarin，化合物7)的制备
取乙酰乙酸乙酯(5.62g，43mmol)与3-羟基苯氨基甲酸乙酯(6.5g，36mmol)悬浮在88mL 70％H2SO4中，室温下搅拌反应4小时，将此黄色的反应清液倒进400mL的冰水中，得到白色长卷状的晶体沉淀，过滤，无水乙醇重结晶得7.4g目标产物(产率83％)，m.p.187℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.398(t，3H，J=7.0Hz，CH2CH3)，2.321(d,3H，J=1.4Hz，4-CH3)，3.836(q，2H，J=7.0Hz，CH2CH3)，5.541(q，1H，J=1.4Hz，H-3)，6.520(dd,1H，J=7.4，2.0Hz，H-5)，6.649(d，1H，J＝2.0Hz，H-8)，6.765(d，1H，J=7.4Hz，H-6)，8.800(brs，1H，NH)。
实施例4：4-甲基-7-氨基香豆素(4-methyl-7-aminocoumarin，化合物8)的制备
取实施例3中制备所得的化合物7(7.0g，28mmol)置25g浓H2SO4和25g 冰醋酸溶液中，室温下搅拌反应4小时，冷却，得一黄色沉淀，将反应液倒进100mL的冰水中放置过夜，悬浮液以50％NaOH调至微碱性并加冰块冷却，过滤得黄色沉淀，以冰水洗三次(3*50mL)，乙醇结晶得黄色晶针即为目标产物(4.9g，99％)，m.p.222℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.421(d，3H，J=1.4Hz，4-CH3)，5.846(q，1H，J=1.4Hz，H-3)，6.524(dd,1H，J=7.4，2.0Hz，H-5)，6.643(d，1H，J=2.0Hz，H-8)，6.565(d，1H，J=7.4Hz，H-6)，6.306(brs，2H，NH2)。
实施例5：7-O-烯丙基东莨菪内酯(7-O-allylscopoletin，化合物9)的制备
取实施实例1中的东莨菪内酯576mg(3mM)、1008mg丙烯酰碘(6mM)和1242mg无水碳酸钾(9mM，注：2-3倍I原料)，溶于9mL乙腈中，于80℃(回流下)搅拌反应60min，混合液冷至室温，过滤，滤液减压回收，残渣用3mL乙酸乙酯溶解，搅拌下加入适量KOH反应2h以除去未反应的原料，过滤，滤液减压回收即得目标产物，产物经乙酸乙酯重结晶即得纯品目标产物。
土黄色粉末，分子式：C13H12O4，m.p.197-198℃；ESI-MS，m/z：233[M+H]+；IR(KBr)：3083，1702(C=O)，1613，1560，1509，1391，1205，1176，1150cm-1； 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.808(s，3H，OCH3)，4.667(d，2H，J=5.6Hz，H-1′)，5.296(dd,1H，J=1.6，10.4Hz，H-3′)，5.431(ddd,1H，J=1.6，3.2，17.2Hz，H-3′)，6.052(m，1H，H-2′)，6.289(d，1H，J=9.6Hz，H-3)，7.053(s，1H，H-5)，7.260(s，1H，H-8)，7.946(d，1H，J=9.6，H-4)。
实施例6：7-O-(3-溴丙基)-东莨菪内酯(7-O-(3-bromopropyl)-scopoletin，化合物10)
取实施实例1中的东莨菪内酯576mg(3mM)、300mg1，3-二溴丙烷(1.5mM)和1242mg无水碳酸钾(9mM)，溶于9mL乙腈中，于80℃(回流下)搅拌反应24h，混合液冷至室温，过滤，滤液减压回收，残渣用3mL乙酸乙酯溶解，搅拌下加入适量KOH反应2h以除去未反应的原料，过滤，滤液减压回收即得目标混合产物，混合物主要有三个斑点包括包括两个产物和一个原料斑点，以200-300目硅胶进行柱层析分离，分别以石油醚-乙酸乙酯10∶1，5∶1洗脱，TLC 检测得两黄绿色粉末，得率分别为55％和21％(9)。
黄绿色粉末，分子式：C13H13BrO4，m.p.116-117℃；ESI-MS，m/z：313[M+H]+；IR(KBr)：3422，2919，2849，1718(C=O)，1600，1461，1380，1263，1146cm-1； 1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ2.13(m，2H，H-2′)，3.808(s，3H，OCH3)，3.514(t，2H，J=6.4Hz，H-1′)，4.242(t，2H，J=6.4Hz，H-1′)，6.254(d，1H，J=9.6Hz，H-3)，7.106(s，1H，H-5)，7.236(s，1H，H-8)，7.975(d，1H，J=9.6，H-4)。
实施例7：7-羟基-4苯基香豆素制备(7-hydroxy-4-phenylcoumarin，化合物14)的制备
取1，3二苯酚5mM，苯甲酰乙酸乙酯5mM和磷钨酸(反应原料总摩尔数的1％)置10mL甲苯中回流加热20分钟，放冷，过滤，沉淀用乙酸乙酯提取，滤去不溶物，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干燥即得粗产物，粗产物经乙酸乙酯或甲醇等重结晶即得纯目标产物。
土黄色粉末，分子式：C15H9O6，m.p.247-248℃；ESI-MS，m/z：239[M+H]+；IR(KBr)：3103，1686(C=O)，1592，1377，1109cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.129(s，1H，H-3)，6.768(dd,1H，J=2.4，8.8Hz，H-6)，6.797(d，1H，J=2.0Hz，H-8)，7.257(d，1H，J=8.4Hz，H-5)，7.480(dd,2H，J=2.4，5.6Hz，ArH-2′，6′)，7.537(m，3H，ArH-3′，4′，5′)，10.642(s，1H，OH)。
实施例8：4-甲基-7-二乙氨基香豆素(4-methyl-7-diethylaminocoumarin，化合物16)的制备
在配有回流冷凝管及分水器的干燥的四口烧瓶中，加入二乙替间氨基酚165g(1mol)，β-丁酮酸乙酯195g(1.5mol)，油浴升温至60℃，分别加入6.0g金属锌粉、四氯化钛21g和乙酸酐10.2g。于75-80℃保温2h，继续加热至反应物回流，并收集挥发液。在温度110℃反应4h，直至无挥发液产生。反应物冷却后(<50℃)，立即加入盛有65g石油醚溶液的容器内，夹套冷却至10℃以下，析出固体，经精制、低温减压干燥得197.5g 4-甲基-7-二乙氨基香豆素，产物的收率为85.6％。产物的熔点为72℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.15(t，6H，J=6.4Hz，2CH3)，2.434(s，3H， 4-CH3)，3.423(q，4H，J=6.4Hz，2CH2)，6.234(s，1H，H-3)，6.528(dd，1H，J=2.4，8.8Hz，H-6)，6.697(d,1H，J=2.0Hz，H-8)，7.492(d，1H，J=8.4Hz，H-5)。
实施例9：4，7-二羟基-3-硝基香豆素(4，7-dihydroxy-3-nitro-coumarin，化合物19)的制备
室温下搅拌条件下，将15mL发烟硝酸滴加至3.0g的4，7-二羟基香豆素单水化合物的150mL氯仿溶液中，滴加约1小时，滴加完毕后继续反应2小时，减压蒸去溶剂，加入50mL 6N盐酸，过滤，滤渣以乙醇重结晶即得目标产物，m.p.255℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：6.624(d,1H，J=2.0Hz，H-8)，6.762(dd,1H，J=2.4，8.8Hz，H-6)，7.572(d，1H，J=8.4Hz，H-5)，12.642(s，1H，4-OH)，5.023(s，1H，7-OH)。
实施例10：7-乙酰氨基香豆素(7-acetamidocoumarin，化合物20)的制备
取甲酰乙酸乙酯(4.98g，43mmol)、3-乙酰氨基苯酚(5.4g，36mmol)和0.5g锌粉悬浮在100mL乙醇中，加热回流搅拌反应4小时，将此黄色的反应清液倒进400mL的冰水中，得到白色长卷状的晶体沉淀，过滤，无水乙醇重结晶得3.14g目标产物(产率43％)，m.p.226℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.04(3H，s，OCH3)，6.21(1H，d，J=9.6Hz，H-3)和7.79(1H，d，J=9.6Hz，H-4)，7.12(2H Ph-H)，7.27(1H，Ph-H)。
实施例11：7-氨基-4-三氟甲基香豆素(7-amino-4-triflouromethyl-coumarin，化合物22)的制备
取三氟乙酰乙酸乙酯(7.91g，43mmol)、3-羟基苯胺(3.9g，36mmol)和0.5g锌粉悬浮在100mL乙醇中，加热回流搅拌反应4小时，将此黄色的反应清液倒进400mL的冰水中，得到白色长卷状的晶体沉淀，过滤，无水乙醇重结晶得3.71g目标产物(产率45％)，m.p.221℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.273(brs，2H，NH2)，6.357(d，1H，J=2.0Hz，H-8)，6.567(dd，1H，J=2.4，8.8Hz，H-6)，7.019(s，1H，H-3)，7.429(d，1H，J=8.4Hz，H-5)。
实施例12：7-氨基-4-苯基基香豆素(7-amino-4-phenylcoumarin，化合物23)的制备
取苯乙酰乙酸乙酯(6.91g，43mmol)、3-羟基苯胺(3.9g，36mmol)和0.5g锌粉悬浮在100mL乙醇中，加热回流搅拌反应4小时，将此黄色的反应清液倒进400mL的冰水中，得到白色长卷状的晶体沉淀，过滤，无水乙醇重结晶得3.41g目标产物(产率40％)，m.p.227℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.192(s，1H，H-3)，6.273(brs，2H，NH2)，6.786(dd，1H，J=2.4，8.8Hz，H-6)，6.779(d，1H，J=2.0Hz，H-8)，7.275(d，1H，J=8.4Hz，H-5)，7.467(dd,2H，J=2.4，5.6Hz，ArH-2′，6′)，7.548(m，3H，ArH-3′，4′，5′)。
实施例13：5，7-二甲氧基香豆素(5，7-dimethoxycoumarin，化合物30)的制备
取新采集的佛手6kg，95％工业乙醇回流提取4h，70％工业乙醇回流提取2次，每次3h)，提取液合并减压浓缩，浓缩后得浸膏，加适量水，分别用石油醚、醋酸乙酯、正丁醇萃取。石油醚部分(26g)硅胶柱石油醚/丙酮梯度洗脱得目标化合物，乙醇中重结晶，得纯化合物，m.p.148℃。
白色晶体，IR(KRr)νmax 3358，1711(C=O)，1611，1496，1469，1454，1362，1222，1205，1152，1117，817cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，6.15(d，1H，J=9.5Hz，H-3)，6.28(d，1H，J=2.0Hz，H-6)，6.41(d，J=2.0Hz，H-8)，7.96(d，1H，J=9.5Hz，H-4)；13C NMR(125Hz，CDCl3)δ163.7(C-2)，110.9(C-3)，138.6(C-4)，157.0(C-5)，94.7(C-6)，161.4(C-7)，92.8(C-8)，156.8(C-9)，103.9(C-10)，55.9，55.7(2×OCH3)。
实施例14：5-羟基-7-氨基香豆素(5-hydroxy-7-aminocoumarin，化合物32)的制备
取甲酰乙酸乙酯(4.98g，43mmol)、3，5-二羟基苯胺(4.5g，36mmol)和0.5g锌粉悬浮在100mL乙醇中，加热回流搅拌反应4小时，将此黄色的反应清液倒进400mL的冰水中，得到黄色沉淀，过滤，无水乙醇重结晶得2.49g目标产物(产率39％)，m.p.232℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.82(d，1H，J=2.0Hz，H-6)，6.01(d，J=2.0Hz，H-8)，6.19(d，1H，J=9.5Hz，H-3)，6.25(brs，2H，NH2)7.95(d，1H，J=9.5Hz，H-4)
实施例15：7-羟基-5-β-萘基香豆素(7-hydroxy-5-β-naphthylcoumarin，化合物42)的制备
取甲酰乙酸乙酯(4.17g，36mmol)、5-β-萘基-1，3-苯二酚(8.5g，36mmol)和0.5g锌粉悬浮在100mL乙醇中，加热回流搅拌反应4小时，将此黄色的反应清液倒进400mL的冰水中，得到黄色沉淀，过滤，无水乙醇重结晶得5.49g目标产物(产率53％)，m.p.>250℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.35(brs，1H，-OH)，5.97(d，1H，J=9.5Hz，H-3)，6.58(s，1H，H-8)，6.91(s，1H，H-6)，7.55-7.61(m，3H，H-Naphthyl)，7.79(d，1H，J=9.5Hz，H-4)，8.04-8.55(m，4H，H-Naphthyl).
实施例16：4-羟基香豆素(4-hydroxycoumarin，化合物47)的制备
取苯酚(0.480g，5.1mmol)和米氏酸(0.720g，5.0mmol)加热至100℃，搅拌3h后反应完全(TLC监测)，减压除去残留的丙酮，残余物用苯-正己烷重结晶得丙二酸单苯基酯(a)。取a(0.180g，1mmol)和3mL Eaton试剂在70℃搅拌加热4h，然后冷却，加入20mL冰水，沉淀经过滤、水洗、干燥，用乙醇一水重结晶得到目标产物4-羟基香豆素，产率为78.8％，m.p.214℃。
IR(KBr)ν：3394(OH)，1694(C=O)cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：5.60(s，1H，H-3)，7.36-7.30(m，2H，H6，H8)，7.79(d，1H，J=12Hz，H-5)，7.65-7.60(m，1H，H-7)，12.58(brs，OH)。
实施例17：4-羟基-6，7-二甲氧基香豆素(4-hydroxy-6，7-dimethoxy-coumarin，化合物48)的制备
3,4-二甲氧基苯基乙酸酯d的合成
取3,4-二甲氧基苯酚65g(0.54mol)，乙酸酐171.2g(158.4mL，1.68mol)，吡啶2g(2mL，24mM)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)6.6g(54.0mM)，搅拌加热(139℃)回流1.5h，反应液放冷后倒入40mL 2％HCl溶液/27g冰中，水层用乙醚(9mL)萃取4次，合幷有机层，用7mL 2％NaOH水溶液洗涤4次，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，残余物在b.p.125℃/0.004mm蒸馏得到无色油状物即为目标产物d(收率约为68％)。
2-羟基-4,5-二甲氧基苯乙酮e的合成
将三氯化铝30.0g(22.4mM)分部分地加入到30.0g(14.0mM)化合物d中，缓慢加温到135℃下，当达到温度后反应30min，反应结束后冷却到室温，固相化的混合反应物以冰和稀盐酸水解，加入乙醚萃取三次，每次20mL，合并萃取液，以稀NaOH洗涤除去副产物，无水硫酸钠干燥，浓缩，得膏状反应目标产物e(66％)。
4-羟基-6,7-二甲氧基香豆素II的合成
将e(20g)，碳酸二乙酯(400mL)和钠粉7.5g混合于蒸汽浴中加热并加振摇30min，冷却到室温后，混合物用500mL醚稀释，得到颗粒性的目标产物的钠盐，干燥，溶于300mL水上中，用盐酸酸化得到无色棱镜状沉淀18g，该香豆素可溶于乙腈，略溶于乙酸乙酯和氯仿，易溶于碳酸氢钠水溶液。
ESI-MS，m/z：223[M+H]+；IR(KBr)：3300，1719(C=O)，1616，1488，1211，1005cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.800(s，1H，OCH3)，3.846(s，1H，OCH3)，5.485(s，1H，H-3)，6.988(s，1H，H-5)，7.158(s，1H，H-8)。
实施例18：4，7-二羟基-6-甲氧基香豆素(4，7-dihydroxy-6-methoxy-coumarin，化合物49)的制备
取实施实例16产物624mg(3mM)和20mL干燥的二氯甲烷，搅拌助溶，于-20℃下滴入BBr3(1mol/L的CH2Cl2溶液)15mL，在室温反应2h，TLC(Petrol∶EtOAC 3∶2)检测原料完全反应，反应物加入150mL冰中，待冰融化，搅拌。用150mL×3乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得固体产物， Petrol∶EtOAC 1：1重结晶得目标产物，紫红色粉末。
分子式：C10H8O5，m.p.>250℃；ESI-MS，m/z：209[M+H]+；IR(KBr)：3241，3100，1645(C=O)，1569，1238cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.448(brs，OCH3)，5.366(s，1H，H-3)，6.205(s，1H，H-5)，7.038(s，1H，H-8)，9.404(brs，1H，OH)，10.118(brs，1H，OH)。
实施例19：4-乙酰氧基-6，7-二甲氧基香豆素(4-acetoxy-6，7-dimethoxycoumarin，化合物50)的制备
将1.11g实施实例16产物(5mM)置于含有25mL二氯甲烷和0.9mL(6mM)三乙胺的50mL圆底烧瓶中，冰盐浴下，将0.471g(6mM)乙酰氯用注射器缓慢注入反应瓶中，室温下搅拌反应4h，过滤除去沉淀，反应液经0.1mol/LHCl、0.1mol/L NaHCO3、饱和食盐水、水洗幷经过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，得到固体粗产物，经等体积乙醇-水(或其它溶剂体系)重结晶即得目标产物
土黄色粉末，分子式：C18H14O6，m.p.170-171℃；ESI-MS，m/z：327[M+H]+；IR(KBr)：3065，2943，1752(C=O)，1718(C=O)，1571，1421，1201，1168，1127cm-1； 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.296(s，3H，CH3)，3.825(s，3H，OCH3)，6.480(d，1H，J=9.6Hz，H-3)，7.301(s，1H，H-5)，7.469(s，1H，H-8)，8.016(d，1H，J=9.6，H-4)。
实施例20：4，5，7-三羟基香豆素(4，5，7-dihydroxycoumarin，化合物53)的制备
干燥氯化氢(由浓硫酸滴加到氯化钠产生)持续4小时通过3.0g间苯三酚和3.0g(0.035mol)腈乙酸的干燥乙醚溶液中。反应混合溶液变成浅红色，2小时后出现结晶化合物，过滤分离，50％乙醇重结晶得2.0g5，7-dihydroxyketamide(a)。将a置于20mL36％盐酸中回流加热1小时，放冷，得絮状结晶，过滤，溶于乙酸乙酯中，过滤，减压蒸干，以热水重结晶得1.2g(得率54％)黄绿色粉末，即目标产物。
分子式：C9H6O5，m.p.245-246℃；ESI-MS，m/z：195[M+H]+；IR(KBr)：3300，1700(C=O)，1640cm-1；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ4.853(s，1H，OH)，6.087(d，1H，J=2.4Hz，H-8)，6.156(d，1H，J=2.4Hz，H-6)，6.205(s，1H，H-3)，7.301(s，2H，2OH)。
实施例21：4-羟基-6-甲基香豆素(4-hydroxy-6methylcoumarin，化合物55)的制备
取对甲基苯酚(0.551g，5.1mmol)和米氏酸(0.720g，5.0mmol)加热至100℃，搅拌3h后反应完全(TLC监测)，减压除去残留的丙酮，残余物用苯-正己烷重结晶得丙二酸单苯基酯(a)。取a(0.180g，1mmol)和3mL Eaton试剂在60℃搅拌加热2h，然后冷却，加入20mL冰水，沉淀经过滤、水洗、干燥，用乙醇一水重结晶得到灰白色粉末即为目标产物，产率为78％，m.p.261℃。
IR(KBr)ν：3446(OH)，1693(C=O)cm-1；1H NMR(MDSO-d6，500MHz)δ：2.35(s，3H，ArCH3)，5.55(s，1H，H-3)，7.25(d，J=1.25Hz，1H，H-5)，7.44-7.46(m，IH，H-7)，7.60(d，1H，J=8.55Hz，H-8)，12.40(brs，1H，OH)。
实施例22：6-氯-4-羟基香豆素(6-chrolo-4-hydroxycoumarin，化合物57)的制备
用对氯苯酚(0.653g，5.1mmol)代替对甲基苯酚，按实施实例20的制备方法制得白色目标产物，产率72％。m.p.>250℃。
1H NMR(MDSO-d6，500MHz)δ：5.67(s，1H，H-3)，7.36(d，1H，J=8.55Hz，H-8)，7.594-7.64(m，1H，H-7)，7.95(d，1H，J=1.25Hz，H-5)，12.40(brs，1H，OH)。
实施例23：6，8-二氯-4-羟基香豆素(6，8-dichrolo-4-hydroxycoumarin，化合物58)的制备
用2，4-二氯苯酚(0.826g，5.1mmol)代替对甲基苯酚，按实施实例20的制备方法制得白色目标产物，产率71％。m.p.183℃。
1H NMR(MDSO-d6，500MHz)δ：5.76(s，1H，H-3)，7.63(d，1H，J=1.25Hz，H-7)，7.97(d，1H，J=1.25Hz，H-5)，12.40(brs，1H，OH)。
实施例24：4-羟基-7硝基香豆素(4-hydroxy-7-nitrocoumarin，化合物61)的制备
用间硝基苯酚(0.708g，5.1mmol)代替对甲基苯酚，按实施实例20的制备方法制得淡红色目标产物，产率65％。m.p.》250℃。
1H NMR(MDSO-d6，500MHz)δ5.86(s，1H，H-3)，7.85(d，1H，J=6.8Hz，H-5)，7.90-7.96(m，1H，H-6)，8.21(d，1H，J＝1.25Hz，H-8)，12.40(brs，1H，OH)。
实施例25：4-羟基-5-苯甲酰基香豆素(4-hydroxyl-5-benzoylcoumarin，化合物62)的制备
用间苯甲酰基苯酚(1.009g，5.1mmol)代替对甲基苯酚，按实施实例20的制备方法制得黄色固体，置硅胶和LH-20色谱柱上反复纯化得目标产物，产率45％。m.p.>250℃。
1H NMR(MDSO-d6，500MHz)δ：5.93(s，1H，H-3)，7.55-7.86(m，8H，ArH)，12.42(brs，1H，OH)。
实施例26：4-氨基香豆素(4-aminocoumarin，化合物65)的制备
将4-羟基香豆素(50.0mmol，8.10g)和干燥的醋酸氨(500.0mmol，38.7g)倒进50冰醋酸中，室温下搅拌反应2小时，冷却，倒进300mL水中，在5-10℃中放置数小时至反应溶液变为无色，过滤，用水洗几遍，乙酸乙酯重结晶，得产物4.67g(得率58％)，m.p.233℃。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.02(brs，2H，NH2)，5.02(s，1H，H-3)，7.42-7.45(m，2H，H-6，H-8)，7.65-7.60(m，1H，H-7)，7.97(d，1H，J=12Hz，H-5)。
实施例27：4-乙氨基香豆素(4-ethylaminocoumarin，化合物66)的制备
取4-氯香豆素(1.89g，10mmol)与乙胺(0.9g，20mmol)室温搅拌下反应2小时，反应固体产物以乙醇结晶即得目标产物1.44g(得率76％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ：0.84(t，3H，J=5.6Hz，CH3)，2.73(q，2H，CH2)，5.23(s，1H，H-3)，7.36-7.40(m，2H，H-6，8)，7.65-7.60(m，1H，H-7)，7.81(s，1H，NH；disappeared with D2O)，8.12(d，1H，J=12Hz，H-5)。
实施例28：7-羟基4-氨基香豆素(7-hydroxy-4-ethylaminocoumarin，化合物69)的制备
取4-氯-7-羟基香豆素(1.96g，10mmol)与氨水(0.51g，30mmol)室温搅拌下反应2小时，反应固体产物以乙醇结晶即得目标产物1.27g(得率72％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ：5.20(s，1H，H-3)，5.35(brs，1H，OH)，6.63-6.69(m，2H， H-6，8)，7.81(s，2H，NH；disappeared with D2O)，7.89(d，1H，J5，6＝9Hz，H-5)。
实施例29：4-环丙基氨基-7-甲氧基香豆素(4-cyclopropylamino-7-methoxycoumarin，化合物71)的制备
取4-氯-7-甲氧基香豆素(2.1g，10mmol)与环丙基氨(1.14g，20mmol)室温搅拌下反应2小时，反应固体产物以乙醇结晶即得目标产物1.69g(得率73％)。IR(KBr)ν：3300(NH)，1680(CO)，1618，1548，1496cm-1；1HNMR(DMSO-d6)：δ：0.56-0.68 and 0.80-0.92(2m，2H+2H，cyclopropyl CH2′s)，2.57(m，1H，cyclopropyl CH)，3.85(s，3H，OCH3)，5.33(s，1H，H-3)，6.85-6.96(m，2H，H-6，8)，7.81(s，1H，NH，disappeared with D2O)，7.93(d，1H，J5，6＝9Hz，H-5)。
实施例30：4-羟基-7-β-萘基香豆素(4-hydroxyl-7-β-naphthylcoumarin，化合物81)的制备
将化合物2-羟基-5-β-萘基苯乙酮(20g)，碳酸二乙酯(400mL)和钠粉7.5g混合于蒸汽浴中加热幷时加振摇30min，冷却到室温后，混合物用500mL醚稀释，得到颗粒性的目标产物的钠盐，干燥，溶于300mL水上中，用盐酸酸化得到黄色棱镜状沉淀23g即为目标产物。
1HNMR(DMSO-d6)：δ6.33(s，1H，H-3)，7.5-8.0(m，10H，Ar-H)，12.40(brs，1H，OH)。
实施例31：4-羟基-7-氰基香豆素(4-hydroxyl-7-cyanocoumarin，化合物86)的制备
将化合物2-羟基-5-氰基苯乙酮(20g)，碳酸二乙酯(400mL)和钠粉7.5g混合于蒸汽浴中加热幷时加振摇30min，冷却到室温后，混合物用500mL醚稀释，得到颗粒性的目标产物的钠盐，干燥，溶于300mL水上中，用盐酸酸化得到黄色棱镜状沉淀17g即为目标产物。
1HNMR(DMSO-d6)：δ5.84(s，1H，H-3)，7.80(d，1H，J=6.8Hz，H-5)，7.92-7.98(m，1H，H-6)，8.25(d，1H，J=1.25Hz，H-8)，12.42(brs，1H，OH)。
实施例32：制备可局部使用的化妆品组合物
在本实施例中，“本发明产物”代表本发明所述的活性产物中的至少一种，特 别是优选的化合物1-86。
将本品用于美容用于水包油乳剂型的配方：
配方32a
将本品用于表皮和乳头真皮的抗衰老和重塑，和/或抗体皱，效果显著。
配方32b
将本品涂于面部皮肤1个月后，目测观察，皮肤变得红润饱满、弹性好，细纹得到明显改善。
将本品用于美容用于油包水乳剂型的配方：
配方32c
将本品用于表皮和乳头真皮的抗衰老和重塑，和/或抗体皱，1个月后，目测观察，皮肤变得红润饱满、弹性好，细纹得到明显改善。
将本品用于美容用于水基凝胶(眼霜)的配方：
配方32d
本品能减低黑眼圈、眼袋，同时也具备改善皱纹、细纹的功效，对眼袋、黑眼圈、鱼尾纹等都有一定的效用，
实施例33：制备抑制AGEs形成的药物组合物
在下列实施例中，“本发明产物”代表本发明所述的活性产物中的至少一种，特别是优选的化合物1-86。
33a本发明药物组合物片剂的制备
每片含有下述成分：
本发明产物 12mg
乳糖 175mg
玉米淀粉 50mg
硬脂酸镁 3mg
制备方法：将本发明产物、乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重240mg，活性成分含量为12mg。该片剂用于类风湿性关节炎、阿尔兹海默氏病、尿毒症、 神经退行性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病的微血管并发症和大血管并发症包括糖尿病性视网膜病和由糖尿病性肾病引起的肾衰竭、微血管病变和大血管病变、白内障、与透析或阿尔兹海默氏病相关的淀粉样变性、帕金森氏病、牙龈炎、龋齿、口腔-牙齿病症、糖尿病性溃疡、慢性肾衰竭、慢性肾透析、炎性疾病、年龄相关的风湿性疾病和卟啉病，以及意在治疗早期癌症治疗，具有良好的效果。
33b本发明药物组合物胶囊的制备
步骤如下：
A.取蜂蜡4.2g，加月见草油125g，80℃水浴下熔融混匀，冷却至室温(25℃)后加入叔丁基对羟基茴香醚和枸椽酸适量，充分混匀；
B.加入过100目筛的本发明产物0.25g、卵磷脂5g，加月见草油至250g，充分混匀，作为囊心液，压制成1000粒胶囊。
本实施例所得胶囊用于治疗高血糖症、糖尿病肾病等具有良好的效果。
33c本发明药物组合物滴丸的制备
取本发明产物15g，经超微粉碎过200目筛后得细粉，加入至熔融的15g聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲苯硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，制得本发明产物滴丸。该滴丸用于血肌酐增多尿肌酐排出减少症、糖尿病肾病的治疗有着良好的效果。
33d本发明药物组合物分散片的制备
精密称取处方量的本发明产物280g、乳糖40g、微晶纤维素70g、交联聚维酮5.25g、阿斯巴甜2.5g、聚维酮6g、碳酸氢钠4g，按等量递加法将主药混合物与各种辅料先手工混合均匀。过80目筛两遍。混匀后的物料置适当容器中，加入含15％(g/100ml)聚乙二醇6000的75％乙醇溶液适量，制软材。20目挤压过筛制湿颗粒。湿颗粒平摊于搪瓷盘中，置鼓风恒温干燥箱中，70℃干燥2小时。精确称量干燥颗粒的重量，加入2.25g剩余交联聚维酮，按1％的量加入十二烷基硫酸钠(SDS)，混匀后，7mm圆形冲模压制成1000片。即得本发明产物分散片1000片。用于治疗糖尿病肾病及并发病，具有良好的效果。
33e本发明药物组合物片剂的制备
本发明产物：70g
微晶纤维素 0.4g
制成1000片
制备方法：将活性成分和微晶纤维素混合，用水均匀湿润制成软材，把湿润后的混合物制粒，过20目筛，80℃烘干，加入滑石粉，再过筛，然后将混合物压片，每片重70.4mg，活性成分含量为70mg。本品口服用于治疗类风湿性关节炎、阿尔兹海默氏病、尿毒症、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病的微血管并发症和大血管并发症包括糖尿病性视网膜病和由糖尿病性肾病引起的肾衰竭、微血管病变和大血管病变、白内障、与透析或阿尔兹海默氏病相关的淀粉样变性、帕金森氏病、牙龈炎、龋齿、口腔-牙齿病症、糖尿病性溃疡、慢性肾衰竭、慢性肾透析、炎性疾病、年龄相关的风湿性疾病和卟啉病，以及意在治疗早期癌症，具有良好的效果。
本发明药物组合物的剂型还可以按照常规方法制备成颗粒剂或口服液。
实施例34：制备预防食物蛋白质变质的化学剂
在本实施例中，“本发明产物”代表本发明所述的活性产物中的至少一种，特别是优选的化合物1-86。
34a固体粉末化学剂的制备
本发明产物 10g
淀粉 60g
将以上两者混合均匀，用时洒于如鱼、肉等富含蛋白的食物表面贮存，通过测量防止蛋白质变质的效果指数K值与不使用本预防食物蛋白质变质化学剂的食物比较，添加本化学剂后K值随时间变化显著变小，同时能保持食物的光鲜不易腐败，有效地防止食物中蛋白质的变质。
34b液体化学剂的制备
本发明产物 10g
聚乙二醇 30g
上述两者溶于1L水中，将鱼、肉等富含蛋白的食物泡于其中，通过测量防止蛋白质变质的效果指数K值与不使用本预防食物蛋白质变质化学剂的相应食物比较，添加本化学剂后K值随时间变化显著变小，能有效地防止食物中蛋白质的变质。
实施例35：生物化学和生物学结果
通过以下方式说明根据本发明的化合物的有效性：
1香豆素对丙酮醛的消除作用研究
主要研究简单香豆素对丙酮醛（MGO）的消除作用，模拟人体生理条件，在10mM pH 7.4PBS条件下香豆素与丙酮醛于37℃下孵育，于不同的时间点（0,10,30,60,120,240,480和1440min）取样，以邻苯二胺对剩余的MGO进行衍生生成2-甲基喹喔啉，利用HPLC方法检测2-甲基喹喔啉量以间接计算剩余的MGO的量，从而反映香豆素捕获消除MGO能力。统计结果见表1，香豆素清除MGO的能力越强，提示其抑制AGEs的生成物作用越强，香豆素IA香豆素的消除作用与AG相当，而IB型香豆素的作用较AG强。IB型香豆素的作用远远强于IA，特别是化合物47，50，57，58，61，81和86。为检验其反应机理，本发明专利还利用LC-ESI-MS技术检验化合物1和47与MGO作用1440min后的产物，结果见图1-3和图4-6，从MS及MS2可推断化合物1是通过羟醛缩合消除MGO，而47则是通过羟醛缩合、脱水和迈克尔加成反应从而消除MGO的，其原理如下式所示：
2香豆素对AGEs(MGO-HSA)生成的抑制作用
将HSA(1.4mg/mL)、500μM丙二醛与1.5mM本发明产物香豆素的PBS(10mM,pH7.4)溶液置于37℃孵育，孵育前加入0.3mL的链霉素和青霉素溶液以抑制细菌的生长，分别于0，8，24，72，120,240，360和480h取400μL混合液冻存，制备各个时间点不加入本发明产物的空白样品，各样品重复三次，取样完毕后，将样品解冻，用14kDa透析膜透析除去未反应的小分子化合物，AnalystTM AD测定其AGEs含量水平，检测波长为Ex/Em 370/440nm。结果见表2。
从表中可见，AG和本发明的香豆素产物均能很好的抑制MGO-BSA的生成，其中IA型的香豆素与AG的抑制作用相当，而IB型香豆素的抑制作用较AG的作用强，其中化合物47，57，58，61，81和87的作用最强，480小时的抑制率达到50％以上。
3丙二醛对胰岛素的修饰和根据本发明的化合物的抑制效应：这些产物与现有技术中抑制剂量的比较
将人胰岛素(Ins)与丙酮醛在生理条件下孵育，24小时后，胰岛素完全被修饰，结果见图7。
另一方面，在等摩尔量的根据本发明的AGEs抑制剂存在下，于生理条件下将胰岛素与MGO孵育，24小时后，胰岛素的修饰显着减少，结果见图7。
图8举例证明一些已知的活性二羰基清除剂抑制通过MGO对胰岛素修饰的有效性。
4根据本发明和现有技术的MGO清除剂和/或丙酮醛存在下EA细胞的生长
用于此实验的细胞来自EA.hy 926细胞系，其为通过人脐静脉内皮细胞(HUVEC)与肺癌细胞(A549)杂交得到的内皮细胞。将EA.hy 926内皮细胞培养于10％胎牛血清的Dulbecco’s改良的Eagle’s培养基(DMEM)中。所述细胞在12孔板中孵育，每一孔起初包含100000个细胞，在添加或不添加各种潜在抑制剂(1mM)和/或丙酮醛(600μM)后，通过2ml培养基中于37℃在含5％CO2的潮湿气氛中孵育48小时而获得细胞的生长。
通过以下的方法评价细胞数目：
使用溴化(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑(MTT)分析法对细胞进行染色，MTT在其被转变为甲臜时渗入细胞，形成的甲臜与活细胞的数目成正比。
结果以处理后细胞数目与未处理的对照细胞数目相比的相对百分数表示[100*OD(处理细胞)/OD(对照细胞)，UV/可见分光光度法在570nm进行检测。
原理：MTT(黄色)渗透细胞并通过由活细胞线粒体脱氢酶切割其四氮唑环而转变为不溶性的蓝色化合物甲臜，将甲臜以异丙醇溶解，细胞数目与所形成的的甲臜量及其吸光度成比例。
结果总结于以下表3中。
表3在MGO和MGO清除剂存在或不存在下的细胞生长
3次试验的平均值
添加氨基胍(AG)以一种特别的方式抑制此过程，AG是一种已知的MGO清除剂，同样的抑制趋势也可用根据本发明的化合物香豆素观察到，尤其是化合物1和IB型香豆素47，48，57，58，62和86等化合物。其它已知的MGO清除剂如肌肽和二甲双胍在此试验中其活性较差。
这此结果表明根据本发明的得到的香豆素类化合物对EA细胞是基本上是无毒的，这些化合物与没有加入任何产物的对照细胞生长的数目相比，细胞数 量降低小于20％。此外还可以注意到二甲双胍是一种弱的清除剂，尽管此分子在此浓度下具有非常低的毒性。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.具有式IA或IB结构的香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用，
其中，R1、R2、R3、R4分别任选自氢、羟基、卤素取代基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、硝基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰氨基、苯基、芳基、C1-C10环烷基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基；
R5选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰氧基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰氨基、苯基、芳基、杂芳基；
R6选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰氧基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷酰氨基、苯基、芳基、杂芳基；
R7、R8、R9、R10分别任选自氢、羟基、卤素取代基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、硝基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰氨基、苯基、芳基、C1-C10环烷基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基、氰基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R1、R2、R3、R4选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、苯基、芳基；R5选自羟基、氨基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷酰氨基；R6选自羟基、氨基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷酰氨基；R7、R8、R9、R10选自卤素取代基、硝基、苯基、芳基、氰基。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述具有式IA或IB结构的香豆素选自如下化合物：
东莨菪内酯、伞形花内酯、羟甲香豆素、6，7-二羟基香豆素、7-氨基香豆素、7-甲氧基香豆素、4-甲基-7-氨基甲酸乙酯香豆素、4-甲基-7-氨基香豆素、6-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素、6-甲氧基-7-溴丙氧基香豆素、6-甲氧基-7-乙酰氧基香豆素、6-甲氧基-7-苯甲酰氧基香豆素、4-甲基-6，7-二甲氧基香豆素、4-苯基-7-羟基香豆素、4-对硝基苯基-7-羟基香豆素、4-甲基-7-二乙氨基香豆素、4,6-二甲基-7-二乙氨基香豆素、补骨脂素、4,7-二羟基-3-硝基香豆素、7-乙酰氨基香豆素、4-甲基-7-羟基-6-氯-3-芐基香豆素、7-氨基-4-三氟甲基香豆素、7-氨基-4-苯基香豆素、7-羟基-3-溴香豆素、3-对溴苯基-6，7-二羟基香豆素、4-甲基-7-氨基甲酸氯甲酯香豆素、5，7-二羟基香豆素、4-甲基-5，7-二羟基香豆素、4-对硝基苯基-5，7-二羟基香豆素、5，7-二甲氧基香豆素、4-氯甲基-5，7-二羟基香豆素、5-羟基-7-氨基香豆素、4-苯基-5，7-二乙酰氧基香豆素、5-氨基-7-羟基香豆素、7-羟基-6-乙氨基香豆素、7-氨基-6-丙酰氨基香豆素、4-甲基-7-羟基-5-环己烷基香豆素、7-羟基-6-甲氧基-4-(吡啶-4-基)-香豆素、7-氨基-4-(四氢呋喃-3-基)-香豆素、7-羟基-6-烯丙基香豆素、7-氨基-5-乙炔基香豆素、7-羟基-5-β-萘基香豆素、7-羟基-6-甲氧基-4-(二氢化茚-5-基)-香豆素、7-羟基-5-(5，6,7,8-四氢喹啉-3-基)-香豆素、7-羟基-4-甲基-6-(2，3-二氢苯骈呋喃-5-基)-香豆素、7-羟基-4-甲基-6-(1，2，3，4-四氢-1，8二氮萘-6-基)-香豆素、4-羟基香豆素、4-羟基-6,7-二甲氧基香豆素、4,7-二羟基-6-甲氧基香豆素、4-乙酰氧基-6,7-二甲氧基香豆素、4-苯甲酰氧基-6,7-二甲氧基香豆素、4-羟基-7-甲氧基-5-苯基香豆素、4，5，7-三羟基香豆素、4-羟基-6，7-二甲基香豆素、4-羟基-6-甲基香豆素、6-溴-4-羟基香豆素、6-氯-4-羟基香豆素、6,8-二氯-4-羟基香豆素、6-氟-4-羟基香豆素、4,7-二羟基香豆素、4-羟基-7-硝基香豆素、4-羟基-5-苯甲酰基香豆素、4-甲氧基香豆素、4-乙氧基-7-溴甲基香豆素、4-氨基香豆素、4-乙氨基香豆素、4-肼基香豆素、4-对氯苯氨基香豆素、4-氨基-7-羟基香豆素、6-氯-4-氨基香豆素、7-甲氧基-4-环丙基氨基香豆素、7-二乙氨基-4-(哌嗪-1-基)-香豆素、4-羟基-7-氨基香豆素、4-羟基-6-乙氨基香豆素、4-羟基-6-丙酰氨基香豆素、4-氨基-6-甲氧基-5-环己烷基香豆素、4-羟基-6-甲氧基-7-(吡啶-4-基)-香豆素、4-氨基-5-(四氢呋喃-3-基)-香豆素、4-羟基-7-烯丙基香豆素、4-氨基-6-乙炔基香豆素、4-羟基-7-β-萘基香豆素、4-羟基-6-甲氧基-7-(二氢化茚-5-基)-香豆素、4-羟基-7-(5，6,7,8-四氢喹啉-3-基)-香豆素、4-羟基-5-甲基-7-(2，3-二氢苯骈呋喃-5-基)-香豆素、4-羟基-6-甲氧基-5-(1，2，3，4-四氢-1，8二氮萘-6-基)-香豆素、4-羟基-7-氰基香豆素。
4.一种预防和治疗AGEs形成和交联而导致的疾病的药物组合物，其特征在于，由权利要求1-3任一项所述具有式IA或IB结构的香豆素及药学上可接受的载体组成。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述疾病包括类风湿性关节炎、阿尔兹海默氏病、尿毒症、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病的微血管并发症、大血管并发症、糖尿病性视网膜病、由糖尿病性肾病引起的肾衰竭、微血管病变、大血管病变、白内障、与透析或阿尔兹海默氏病相关的淀粉样变性、帕金森氏病、牙龈炎、龋齿、口腔-牙齿病症、糖尿病性溃疡、慢性肾衰竭、慢性肾透析、炎性疾病、年龄相关的风湿性疾病、卟啉病、早期癌症。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸或口服液。
7.权利要求1-3任一项所述的具有式IA或IB结构的香豆素在化妆品中的应用。
8.一种化妆品组合物，其特征在于，其活性成分为权利要求1-3任一项所述的具有式IA或IB结构的香豆素。
9.权利要求1-3任一项所述的具有式IA或IB结构的香豆素在制备预防食物中蛋白质变质化学剂中的应用。
10.一种预防食物中蛋白质变质的化学剂，其特征在于，其活性成分为权利要求1-3任一项所述的具有式IA或IB结构的香豆素。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012102758787A CN102846598A (zh) | 2012-08-03 | 2012-08-03 | 香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012102758787A CN102846598A (zh) | 2012-08-03 | 2012-08-03 | 香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102846598A true CN102846598A (zh) | 2013-01-02 |
Family
ID=47393849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012102758787A Pending CN102846598A (zh) | 2012-08-03 | 2012-08-03 | 香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102846598A (zh) |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103965150A (zh) * | 2014-05-28 | 2014-08-06 | 广州康臣药物研究有限公司 | 东莨菪内酯衍生物及其制备方法和应用 |
| CN104230902A (zh) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一类新型6,7-二羟基香豆素衍生物、制备方法和应用 |
| CN104725338A (zh) * | 2015-02-11 | 2015-06-24 | 中国科学院上海高等研究院 | 具有烯基磺酰基团的荧光标记分子及其标记蛋白质的方法 |
| CN105579578A (zh) * | 2013-08-12 | 2016-05-11 | 贝纳罗亚研究院·弗吉尼亚梅森 | 用于免疫调节的4-甲基伞形酮治疗 |
| CN105918772A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-09-07 | 华南理工大学 | 一类羧甲基赖氨酸消除剂及其应用 |
| CN106974907A (zh) * | 2017-03-22 | 2017-07-25 | 山东省医学科学院药物研究所 | 一种4‑芳基香豆素类化合物的应用 |
| KR20170103641A (ko) * | 2016-03-03 | 2017-09-13 | 이화여자대학교 산학협력단 | 쿠마린계 유도체 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 형광 조성물 |
| CN108186629A (zh) * | 2018-01-17 | 2018-06-22 | 宁夏医科大学 | 东莨菪素在制备抑制神经炎症药物中的应用 |
| CN108203423A (zh) * | 2016-12-20 | 2018-06-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 香豆素曼尼希碱及其在防治神经退行性疾病中的用途 |
| CN108653276A (zh) * | 2018-06-12 | 2018-10-16 | 山东省医学科学院药物研究所（山东省抗衰老研究中心、山东省新技术制药研究所） | 一种3-芳基香豆素类化合物的应用 |
| CN109464441A (zh) * | 2019-01-17 | 2019-03-15 | 北京大学 | 3-乙酰氨基香豆素在制备治疗或预防高尿酸血症及肾损伤的药物中的应用 |
| CN110025614A (zh) * | 2019-05-27 | 2019-07-19 | 牡丹江医学院 | 一种口腔护理组合物及其在治疗慢性口腔炎中的用途 |
| CN110934864A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-03-31 | 佛山科学技术学院 | 4-甲基-6,7-二甲氧基香豆素在制备防治糖尿病肾病的药物中的应用 |
| CN111057036A (zh) * | 2019-12-02 | 2020-04-24 | 五邑大学 | 一种香豆素衍生物及其制备方法与应用 |
| CN111808154A (zh) * | 2020-08-06 | 2020-10-23 | 天津中医药大学 | 二氢欧山芹醇-β-D-葡萄糖苷的纯化方法及应用 |
| CN112881581A (zh) * | 2021-01-15 | 2021-06-01 | 中国海洋大学 | 一种定量检测水产品中吡咯素和甲基乙二醛氢咪唑酮的方法 |
| CN113209083A (zh) * | 2020-01-21 | 2021-08-06 | 华中科技大学 | 一种治疗代谢综合征的药物 |
| CN113975270A (zh) * | 2021-11-23 | 2022-01-28 | 广州康臣药业有限公司 | 香豆素的新应用 |
| CN115074313A (zh) * | 2022-06-29 | 2022-09-20 | 五邑大学 | 蟛蜞菊内酯在制备促进胚胎发育产品中的应用 |
| CN117599043A (zh) * | 2023-11-22 | 2024-02-27 | 中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院 | 二氢异香豆素及其衍生物在制备用于治疗骨科疾病的药物中的应用 |
| CN118852078A (zh) * | 2024-07-04 | 2024-10-29 | 沈阳药科大学 | 简单香豆素类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1615847A (zh) * | 2004-10-19 | 2005-05-18 | 中国药科大学 | 东莨菪素在制备防治高尿酸血症药物中的应用 |
| CN101307056A (zh) * | 2007-05-16 | 2008-11-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 线型呋喃香豆素衍生物、其制备方法和用途、以及包含该衍生物的药物组合物 |
| CN101732170A (zh) * | 2008-11-24 | 2010-06-16 | 邱晓斌 | 一种芸香苷活性美白霜 |
| CN101780070A (zh) * | 2009-01-16 | 2010-07-21 | 广州康臣药物研究有限公司 | 一种治疗糖尿病肾病的药物组合物及其制备方法和应用 |
| CN102002027A (zh) * | 2010-10-26 | 2011-04-06 | 南京泽朗农业发展有限公司 | 一种从丁公藤中提取东莨菪内酯的方法 |
-
2012
- 2012-08-03 CN CN2012102758787A patent/CN102846598A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1615847A (zh) * | 2004-10-19 | 2005-05-18 | 中国药科大学 | 东莨菪素在制备防治高尿酸血症药物中的应用 |
| CN101307056A (zh) * | 2007-05-16 | 2008-11-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 线型呋喃香豆素衍生物、其制备方法和用途、以及包含该衍生物的药物组合物 |
| CN101732170A (zh) * | 2008-11-24 | 2010-06-16 | 邱晓斌 | 一种芸香苷活性美白霜 |
| CN101780070A (zh) * | 2009-01-16 | 2010-07-21 | 广州康臣药物研究有限公司 | 一种治疗糖尿病肾病的药物组合物及其制备方法和应用 |
| CN102002027A (zh) * | 2010-10-26 | 2011-04-06 | 南京泽朗农业发展有限公司 | 一种从丁公藤中提取东莨菪内酯的方法 |
Cited By (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104230902A (zh) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一类新型6,7-二羟基香豆素衍生物、制备方法和应用 |
| CN104230902B (zh) * | 2013-06-19 | 2017-05-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一类6,7‑二羟基香豆素衍生物、制备方法和应用 |
| US10285976B2 (en) | 2013-08-12 | 2019-05-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | 4-methylumbelliferone treatment for immune modulation |
| CN105579578A (zh) * | 2013-08-12 | 2016-05-11 | 贝纳罗亚研究院·弗吉尼亚梅森 | 用于免疫调节的4-甲基伞形酮治疗 |
| EP3033416A4 (en) * | 2013-08-12 | 2017-02-08 | Benaroya Research Institute at Virginia Mason | 4-methylumbelliferone treatment for immune modulation |
| CN103965150B (zh) * | 2014-05-28 | 2016-06-15 | 广州康臣药物研究有限公司 | 东莨菪内酯衍生物及其制备方法和应用 |
| CN103965150A (zh) * | 2014-05-28 | 2014-08-06 | 广州康臣药物研究有限公司 | 东莨菪内酯衍生物及其制备方法和应用 |
| CN104725338A (zh) * | 2015-02-11 | 2015-06-24 | 中国科学院上海高等研究院 | 具有烯基磺酰基团的荧光标记分子及其标记蛋白质的方法 |
| KR20170103641A (ko) * | 2016-03-03 | 2017-09-13 | 이화여자대학교 산학협력단 | 쿠마린계 유도체 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 형광 조성물 |
| CN105918772A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-09-07 | 华南理工大学 | 一类羧甲基赖氨酸消除剂及其应用 |
| CN105918772B (zh) * | 2016-05-30 | 2020-01-14 | 华南理工大学 | 一类羧甲基赖氨酸消除剂及其应用 |
| CN108203423A (zh) * | 2016-12-20 | 2018-06-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 香豆素曼尼希碱及其在防治神经退行性疾病中的用途 |
| CN106974907A (zh) * | 2017-03-22 | 2017-07-25 | 山东省医学科学院药物研究所 | 一种4‑芳基香豆素类化合物的应用 |
| CN108186629A (zh) * | 2018-01-17 | 2018-06-22 | 宁夏医科大学 | 东莨菪素在制备抑制神经炎症药物中的应用 |
| CN108653276A (zh) * | 2018-06-12 | 2018-10-16 | 山东省医学科学院药物研究所（山东省抗衰老研究中心、山东省新技术制药研究所） | 一种3-芳基香豆素类化合物的应用 |
| CN108653276B (zh) * | 2018-06-12 | 2020-06-16 | 山东省医学科学院药物研究所（山东省抗衰老研究中心、山东省新技术制药研究所） | 一种3-芳基香豆素类化合物的应用 |
| CN109464441B (zh) * | 2019-01-17 | 2021-04-23 | 北京大学 | 3-乙酰氨基香豆素在制备治疗或预防高尿酸血症及肾损伤的药物中的应用 |
| CN109464441A (zh) * | 2019-01-17 | 2019-03-15 | 北京大学 | 3-乙酰氨基香豆素在制备治疗或预防高尿酸血症及肾损伤的药物中的应用 |
| CN110025614A (zh) * | 2019-05-27 | 2019-07-19 | 牡丹江医学院 | 一种口腔护理组合物及其在治疗慢性口腔炎中的用途 |
| CN110025614B (zh) * | 2019-05-27 | 2020-05-12 | 牡丹江医学院 | 一种口腔护理组合物及其在治疗慢性口腔炎中的用途 |
| CN111057036A (zh) * | 2019-12-02 | 2020-04-24 | 五邑大学 | 一种香豆素衍生物及其制备方法与应用 |
| CN110934864A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-03-31 | 佛山科学技术学院 | 4-甲基-6,7-二甲氧基香豆素在制备防治糖尿病肾病的药物中的应用 |
| CN113209083B (zh) * | 2020-01-21 | 2022-07-29 | 华中科技大学 | 一种治疗代谢综合征的药物 |
| CN113209083A (zh) * | 2020-01-21 | 2021-08-06 | 华中科技大学 | 一种治疗代谢综合征的药物 |
| CN111808154A (zh) * | 2020-08-06 | 2020-10-23 | 天津中医药大学 | 二氢欧山芹醇-β-D-葡萄糖苷的纯化方法及应用 |
| CN112881581A (zh) * | 2021-01-15 | 2021-06-01 | 中国海洋大学 | 一种定量检测水产品中吡咯素和甲基乙二醛氢咪唑酮的方法 |
| CN112881581B (zh) * | 2021-01-15 | 2022-04-01 | 中国海洋大学 | 一种定量检测水产品中吡咯素和甲基乙二醛氢咪唑酮的方法 |
| CN113975270A (zh) * | 2021-11-23 | 2022-01-28 | 广州康臣药业有限公司 | 香豆素的新应用 |
| CN115074313A (zh) * | 2022-06-29 | 2022-09-20 | 五邑大学 | 蟛蜞菊内酯在制备促进胚胎发育产品中的应用 |
| CN115074313B (zh) * | 2022-06-29 | 2023-10-17 | 五邑大学 | 蟛蜞菊内酯在制备促进胚胎发育产品中的应用 |
| CN117599043A (zh) * | 2023-11-22 | 2024-02-27 | 中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院 | 二氢异香豆素及其衍生物在制备用于治疗骨科疾病的药物中的应用 |
| CN117599043B (zh) * | 2023-11-22 | 2024-07-09 | 中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院 | 二氢异香豆素及其衍生物在制备用于治疗骨科疾病的药物中的应用 |
| CN118852078A (zh) * | 2024-07-04 | 2024-10-29 | 沈阳药科大学 | 简单香豆素类化合物及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102846598A (zh) | 香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用 | |
| Zengin et al. | Characterization of phytochemical components of Ferula halophila extracts using HPLC-MS/MS and their pharmacological potentials: A multi-functional insight | |
| Llorent-Martínez et al. | Phytochemical characterization, in vitro and in silico approaches for three Hypericum species | |
| CN102397269B (zh) | 查尔酮类化合物在制备抗炎药物中的应用 | |
| CA2861745A1 (en) | Maillard reaction inhibitor | |
| CN101361733B (zh) | 黄酮衍生物的用途及制备方法 | |
| Shikha et al. | Insights to therapeutic potentials, pharmaceutical formulations, chemistry and analytical methods of catechin | |
| CN114469814B (zh) | 一种睡莲花提取物及其制备方法和应用 | |
| KR101937344B1 (ko) | 미성숙 사과 추출물 및 바이칼린을 유효성분으로 포함하는 피부미백, 항산화 및 주름개선을 위한 조성물 | |
| CN104447269B (zh) | 一种具酪氨酸酶抑制活性的化合物及其合成方法 | |
| CN104478897A (zh) | 噁嗪骈灯盏乙素苷元衍生物及其制备方法和应用 | |
| RU2088256C1 (ru) | Средство для комплексной терапии заболеваний "диквертин" и способ его получения | |
| WO2013130020A1 (en) | Quercetin derivatives, their pharmaceutical composition and use | |
| KR20090128957A (ko) | 두충 껍질 추출물을 이용한 고혈압 예방 음료 및 그제조방법 | |
| CN103497091B (zh) | 一种具酪氨酸酶抑制活性的化合物及其制备方法 | |
| CN109923101A (zh) | 环状化合物 | |
| EP2984072B1 (en) | Synthetic analogues of xanthohumol | |
| CN104892388B (zh) | 3‑（2，4‑二羟基‑苯基）‑1，5‑二‑（2‑羟基‑苯基）‑戊烷‑1，5‑二酮的合成方法及其用途 | |
| KR100841901B1 (ko) | 플라보노이드 계열 화합물 또는 이를 포함하는 강진향추출물을 함유한 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성저해제 및 기능성 식품 | |
| CN101591230A (zh) | 2,4-二羟基查尔酮类衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN104987286B (zh) | 1-{3-[（3-乙酰基-2，4-二羟基-苯基）-（2，4-二羟基-苯基）-甲基]-2，6-二羟基-苯基}-乙酮的合成方法及其用途 | |
| CN102504005A (zh) | 一类具有新型结构的化合物及其制备方法和用途 | |
| RU2223110C1 (ru) | Противоишемический растительный препарат мелилотин и способ его получения | |
| CN116284180B (zh) | 一种金丝皇菊黄酮苷及在制备治疗高血脂症和脂肪肝药物方面的应用 | |
| KR20120119229A (ko) | 암 예방 및 치료용 조성물 및 건강기능식품 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130102 |