CN102838603B - 一种西他列汀的中间体化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式I所示的西他列汀的中间体化合物I的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在未取代的C1～C6饱和脂肪酸或卤素取代的C1～C6饱和脂肪酸，以及硼氢化物的作用下，将化合物II进行如下所示的碳碳双键的还原反应，即可；其中，R为甲基或氨甲酰基。本发明的制备方法避免了使用贵重金属做催化剂，成本低，并且后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，de％大于99.5％，可顺利用于西他列汀的合成，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种西他列汀的中间体化合物的制备方法。
背景技术
西他列汀(英文名：Sitagliptin)，化学名为：7-[1-氧代-3R-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪，如结构式1所示：是美国默克公司研制开发的一种二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，临床上用于治疗Ⅱ型糖尿病。
在西他列汀制备过程中，手性氨基的构建为合成路线的要点。目前，西他列汀制备方法中，主要的构建手性氨基的方法如下：
路线一：(参考文献：WO2004/085378)
该路线中，西他列汀手性氨基的构建是通过金属铑和手性二茂铁基二膦参与的氢化还原反应实现的。该方法主要的缺点是用了金属铑和手性二茂铁配体这两个非常昂贵的试剂，成本大大增加，难以适合工业化大生产。
路线二：(参考文献：WO2004/085661)
该路线中，通过引入S-苯甘氨酰胺作为手性助剂，氧化铂催化氢化诱导出所需要的手性氨基，再通过脱苄基得到西他列汀。该方法的缺点同样是由于催化剂氧化铂为贵重金属，提高了路线的成本，难以适合工业化大生产。
路线三：(参考文献：WO2009/085990)
该路线用手性助剂R-α-甲基苄胺代替S-苯甘氨酰胺，但同样用价格昂贵的氧化铂做催化剂进行诱导得到手性氨基。
虽然现有技术已经报导了几种制备西他列汀的方法，但是，它们具有一种或多种缺点，如使用昂贵试剂(氧化铂，铑催化剂等)，增加保护和脱保护步骤等。因此开发简单，经济并且可以工业化大生产的合成路线是十分必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备一种西他列汀的关键中间体的方法中，需使用价格昂贵的试剂，成本很高，不适于工业化等缺陷，而提供了一种与现有技术完全不同的西他列汀的关键中间体I的制备方法。本发明的制备方法避免了使用贵重金属做催化剂，成本低，并且后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，de％大于99.5％，可顺利用于西他列汀的合成，适合于工业化生产。
因此，本发明涉及如式I所示的西他列汀的中间体化合物I的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在未取代的C1～C6饱和脂肪酸或卤素(如F)取代的C1～C6(如C1～C3)饱和脂肪酸，以及硼氢化物的作用下，将化合物II进行如下所示的碳碳双键的还原反应，即可；
其中，R为甲基或氨甲酰基。
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类还原反应常用的溶剂，本发明特别优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和乙腈中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃。有机溶剂的用量可为常规的化学反应用量，其与化合物II的体积质量比较佳的5～10ml/g。
本发明中，所述的硼氢化物为本领域常用的还原反应中所用的硼氢化试剂，本发明特别优选硼氢化钠或硼氢化钾。所述的硼氢化物的用量可为本领域此类还原反应中的常规用量，本发明特别优选下述用量范围：所述的硼氢化物与化合物Ⅱ的摩尔比较佳的为1∶1～2∶1。
本发明中，所述的未取代的C1～C6饱和脂肪酸较佳的为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或三甲基乙酸，优选甲酸。所述的卤素(如F)取代的C1～C6饱和脂肪酸较佳的为三氟乙酸。
所述的未取代的C1～C6饱和脂肪酸或卤素(如F)取代的C1～C6(如C1～C3)饱和脂肪酸的用量可为本领域此类还原反应中的常规用量，本发明特别优选下述用量：所述的未取代的C1～C6饱和脂肪酸或卤素(如F)取代的C1～C6(如C1～C3)饱和脂肪酸与硼氢化物的摩尔比较佳的为3∶1～6∶1。
本发明中，所述的还原反应的温度可为本领域此类还原反应中常用的温度，本发明特别优选0℃到-40℃，最佳的为-25到-35℃(如-30℃)。
本发明中，所述的还原反应的时间可通过常规检测手段检测反应完成为止，一般为1～20小时。
本发明中，所述的还原反应的各条件，除上述特别说明的以外，都可按照本领域此类还原反应中的条件进行。
上述还原反应结束后，可通过简单的后处理，如萃灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶即可制得纯的化合物I。
本发明的中间体化合物I可通过常规的脱除苄基的方法制得西他列汀，例如，可以参照本申请背景技术中，路线2或3涉及的文献中制备西他列汀的方法，或者文献WO2004/085378来制备西他列汀。
本发明中，所述的化合物Ⅱ，可参照现有技术的方法制备。如，当化合物II中R为氨甲酰基时，可参考文献WO2004/085378制备，当化合物II中R为甲基时可参考文献WO2009/085990制备。
本发明中，de％是指非对映体过量(diastereomer excess)，即一种非对映体的量减去另一种非对映体的量的绝对值，然后除以二者之和。其一般定义如下：de％＝(非对映异构体a的量-非对映异构体b的量)/(非对映异构体a的量+非对映异构体b的量)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法避免了使用贵重金属做催化剂，成本低，并且后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，de％值大于99.5％，可顺利用于西他列汀的合成，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪的制备(通式Ⅰ中R为甲基)
将硼氢化钠(0.448g，11.8mmol)加入四氢呋喃(21mL)中，降温至0-5℃，保持5℃以下滴加甲酸(3.253g，70.8mmol)，10℃搅拌1h后，降温至-30℃，保持在-30℃下滴加7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(通式Ⅱ中R为甲基)(3.000g，5.9mmol)的四氢呋喃(9mL)溶液，-25～-30℃反应18小时，加入饱和碳酸钠溶液(40mL)终止反应，乙酸乙酯50mL提取3次，合并有机相，饱和食盐水洗3次至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇(15mL)和石油醚(15mL)重结晶得到固体1.955g，收率65.0％，纯度＞99.5％，de％＞99.5％。熔点：132-134℃。MS(ES+)：m/z 512(M+H)。1H-NMR(CD3CN)：δ1.13(m，3H)；2.45(m，1H)；2.61(m，3H)；2.95(m，1H)；3.78(m，2H)；3.96(m，2H，)；4.08(s，1H)；4.85(m，2H)；7.00(m，4H)；7.14(m，3H)。
实施例2：7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪的制备(通式Ⅰ中R为甲基)
将硼氢化钠(0.448g，11.8mmol)加入乙二醇二甲醚(30mL)中，降温至0-5℃，保持5℃以下滴加三氟乙酸(4.036g，35.4mmol)，10℃搅拌1h后，降温至-40℃，保持在-30℃下滴加7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(通式Ⅱ中R为甲基)(3.000g，5.9mmol)的乙二醇二甲醚(9mL)溶液，-40℃反应1小时，加入饱和碳酸钠溶液(20mL)终止反应，乙酸乙酯50mL提取3次，合并有机相，饱和食盐水洗3次至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇(15mL)和石油醚(15mL)重结晶得到固体1.890g，收率62.8％，纯度＞99.5％，de％＞99.5％。熔点：132-134℃。MS(ES+)：m/z 512(M+H)。1H-NMR(CD3CN)：δ1.13(m，3H)；2.45(m，1H)；2.61(m，3H)；2.95(m，1H)；3.78(m，2H)；3.96(m，2H，)；4.08(s，1H)；4.85(m，2H)；7.00(m，4H)；7.14(m，3H)。
实施例3：7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪的制备(通式Ⅰ中R为甲基)
将硼氢化钾(0.319g，5.9mmol)加入乙腈(21mL)中，降温至0-5℃，保持5℃以下滴加三甲基乙酸(3.611g，35.4mmol)，10℃搅拌1h后，降温至-30℃，保持在-30℃下滴加7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(通式Ⅱ中R为甲基)(3.000g，5.9mmol)的乙腈(9mL)溶液，-30℃反应20小时，加入饱和碳酸钠溶液(20mL)终止反应，乙酸乙酯50mL提取3次，合并有机相，饱和食盐水洗3次至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇(15mL)和石油醚(15mL)重结晶得到固体1.850g，收率61.5％，纯度＞99.5％，de％＞99.5％。熔点：132-134℃。MS(ES+)：m/z 512(M+H)。1H-NMR(CD3CN)：δ1.13(m，3H)；2.45(m，1H)；2.61(m，3H)；2.95(m，1H)；3.78(m，2H)；3.96(m，2H，)；4.08(s，1H)；4.85(m，2H)；7.00(m，4H)；7.14(m，3H)。
实施例4：7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪的制备(通式Ⅰ中R为甲基)
将硼氢化钾(0.637g，11.8mmol)加入四氢呋喃(21mL)中，降温至0-5℃，保持5℃以下滴加乙酸(4.248g，70.8mmol)，10℃搅拌1h后，降温至0℃，保持在-30℃下滴加7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(通式Ⅱ中R为甲基)(3.000g，5.9mmol)的四氢呋喃(9mL)溶液，0℃反应16小时，加入饱和碳酸钠溶液(40mL)终止反应，乙酸乙酯50mL提取3次，合并有机相，饱和食盐水洗3次至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇(15mL)和石油醚(15mL)重结晶得到固体1.920g，收率63.8％，纯度＞99.5％，de％＞99.5％。熔点：132-134℃。MS(ES+)：m/z 512(M+H)。1H-NMR(CD3CN)：δ1.13(m，3H)；2.45(m，1H)；2.61(m，3H)；2.95(m，1H)；3.78(m，2H)；3.96(m，2H，)；4.08(s，1H)；4.85(m，2H)；7.00(m，4H)；7.14(m，3H)。
实施例5：7-[1-氧代-3R-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪的制备(通式Ⅰ中R为氨甲酰基)
将硼氢化钠(0.562g，14.8mmol)加入四氢呋喃(28mL)中，降温至0-5℃，保持5℃以下滴加甲酸(4.085g，88.8mmol)，10℃搅拌1h后，降温至-30℃，保持在-30℃下滴加7-[1-氧代-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(通式Ⅱ中R为氨甲酰基)(4.000g，7.4mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液，-30℃反应16小时，加入饱和碳酸钠溶液(40mL)终止反应，乙酸乙酯50mL提取3次，合并有机相，饱和食盐水洗3次至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇(20mL)和石油醚(20mL)重结晶得到固体2.610g，收率65.1％，纯度＞99.5％，de％＞99.5％。熔点：206-208℃。MS(ES+)：m/z 541(M+H)。1H-NMR(CD3CN)：δ2.54(m，2H)；2.75(m，2H)；3.15(m，1H)；3.92(m，2H)；4.06(m，2H，)；4.30(d，1H)；4.87(m，2H)；7.10(m，4H)；7.21(m，3H)。
实施例6：7-[1-氧代-3R-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪的制备(通式Ⅰ中R为氨甲酰基)
将硼氢化钾(0.799g，14.8mmol)加入甲基叔丁基醚(28mL)中，降温至0-5℃，保持5℃以下滴加三氟乙酸(5.061g，44.4mmol)，10℃搅拌1h后，降温至-30℃，保持在-30℃下滴加7-[1-氧代-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(通式Ⅱ中R为氨甲酰基)(4.000g，7.4mmol)的甲基叔丁基醚12mL)溶液，-30℃反应1小时，加入饱和碳酸钠溶液(30mL)终止反应，乙酸乙酯50mL提取3次，合并有机相，饱和食盐水洗3次至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇(20mL)和石油醚(20mL)重结晶得到固体2.640g，收率65.8％，纯度＞99.5％，de％＞99.5％。熔点：206-208℃。MS(ES+)：m/z 541(M+H)。1H-NMR(CD3CN)：δ2.54(m，2H)；2.75(m，2H)；3.15(m，1H)；3.92(m，2H)；4.06(m，2H，)；4.30(d，1H)；4.87(m，2H)；7.10(m，4H)；7.21(m，3H)。
实施例7：7-[1-氧代-3R-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪的制备(通式Ⅰ中R为氨甲酰基)
将硼氢化钠(0.562g，14.8mmol)加入乙腈(28mL)中，降温至0-5℃，保持5℃以下滴加丙酸(3.286g，44.4mmol)，10℃搅拌1h后，降温至-30℃，保持在-30℃下滴加7-[1-氧代-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(通式Ⅱ中R为氨甲酰基)(4.000g，7.4mmol)的乙腈(12mL)溶液，-30℃反应20小时，加入饱和碳酸钠溶液(40mL)终止反应，乙酸乙酯50mL提取3次，合并有机相，饱和食盐水洗3次至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇(20mL)和石油醚(20mL)重结晶得到固体2.580g，收率64.3％，纯度＞99.5％，de％＞99.5％。熔点：206-208℃。MS(ES+)：m/z 541(M+H)。1H-NMR(CD3CN)：δ2.54(m，2H)；2.75(m，2H)；3.15(m，1H)；3.92(m，2H)；4.06(m，2H，)；4.30(d，1H)；4.87(m，2H)；7.10(m，4H)；7.21(m，3H)。
实施例8：7-[1-氧代-3R-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪的制备(通式Ⅰ中R为氨甲酰基)
将硼氢化钠(0.562g，14.8mmol)加入乙腈(28mL)中，降温至0-5℃，保持5℃以下滴加丁酸(3.907g，44.4mmol)，10℃搅拌1h后，降温至-10℃，保持在-10℃下滴加7-[1-氧代-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(通式Ⅱ中R为氨甲酰基)(4.000g，7.4mmol)的乙腈(12mL)溶液，-10℃反应10小时，加入饱和碳酸钠溶液(40mL)终止反应，乙酸乙酯50mL提取3次，合并有机相，饱和食盐水洗3次至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇(20mL)和石油醚(20mL)重结晶得到固体2.340g，收率58.3％，纯度＞99.5％，de％＞99.5％。熔点：206-208℃。MS(ES+)：m/z 541(M+H)。1H-NMR(CD3CN)：δ2.54(m，2H)；2.75(m，2H)；3.15(m，1H)；3.92(m，2H)；4.06(m，2H，)；4.30(d，1H)；4.87(m，2H)；7.10(m，4H)；7.21(m，3H)。
实施例9：7-[1-氧代-3R-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(西他列汀)的制备
将7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑[4，3-a]吡嗪(通式Ⅰ中R为甲基)(3.000g，5.87mmol)溶于甲醇30mL和水3mL中，加入乙酸(0.88g，14.68mmol)和20％氢氧化钯炭(0.9g，30％wt)，加氢气至压力为1.0MPa，50℃反应14小时，抽滤除去催化剂，浓缩得到固体1.94g，收率81.2％，纯度＞99.5％，ee％＞99.5％。熔点：118-120℃。MS(ES+)：m/z 408(M+H)。1H-NMR(CDCl3)：δ2.48(m，2H)；2.73(m，2H)；3.56(m，1H)；4.08(m，4H)；4.94(m，2H)；6.90(m，1H)；7.07(m，1H)。
Claims (5)
1.一种如式I所示的西他列汀的中间体化合物I的制备方法，其特征在于包含下列步骤：有机溶剂中，在甲酸或三氟乙酸，以及硼氢化物的作用下，将化合物II进行如下所示的碳碳双键的还原反应，即可；
其中，R为甲基或氨甲酰基，所述的还原反应的温度为-25到-35℃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和乙腈中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的硼氢化物与化合物Ⅱ的摩尔比为1：1～2：1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的甲酸或三氟乙酸与硼氢化物的摩尔比为3：1～6：1。
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