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CN102812005A - β-分泌酶抑制剂 - Google Patents

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CN102812005A
CN102812005A CN2011800109418A CN201180010941A CN102812005A CN 102812005 A CN102812005 A CN 102812005A CN 2011800109418 A CN2011800109418 A CN 2011800109418A CN 201180010941 A CN201180010941 A CN 201180010941A CN 102812005 A CN102812005 A CN 102812005A
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S·辛格
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Abstract

本发明涉及由结构式(I)表示的化合物：

Description

β-分泌酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年2月24日提交的名称为“β-分泌酶抑制剂”的美国临时申请No.61/307,625的权益。上述申请的全部教导在此引入作为参考。
背景技术
β-淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结是与阿尔茨海默氏病(AD)有关的两种主要的病理学表征。临床上，AD的特征在于记忆、认知、推理、判断和定向的丧失。随着疾病进展，运动、感觉和语言能力也受到影响，直到发生多种认知功能的全面损害。这些认知丧失是逐渐发生的，但通常导致严重的损害并且在4-12年内最终死亡。
β-淀粉样蛋白沉积主要是Aβ肽的聚集体，Aβ肽则是淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解产物。更具体地，Aβ肽由APP在C端被一种或多种γ-分泌酶切割以及在N端被β-分泌酶(BACE，也称为天冬氨酰蛋白酶，作为β-淀粉样蛋白生成途径的一部分)切割而产生。
BACE活性与由APP产生Aβ肽直接相关，且研究日益表明抑制BACE能抑制Aβ肽的产生。
淀粉样蛋白生成斑块和血管性淀粉样血管病也是患有21三体综合症(唐氏综合症)、具有荷兰型伴淀粉样变性遗传性脑出血(HCHWA-D)和其他神经变性疾病患者的大脑的特征。神经原纤维缠结也发生在其他神经变性疾病(包括痴呆诱导性疾病)中。
近来，已有报道β-淀粉样蛋白(Aβ)涉及青光眼中RGC凋亡的发生，证据是半胱天冬酶(caspase)-3-介导的异常淀粉样前体蛋白加工、实验性青光眼中的RGC中Aβ表达增加以及青光眼患者中玻璃体Aβ水平降低(与视网膜Aβ沉积一致)。
本发明提供作为BACE抑制剂且在治疗、预防和改善以患者中β-淀粉样蛋白沉积或β-淀粉样蛋白水平升高为特征的疾病或紊乱中用作治疗剂的化合物。
发明简述
本发明的一个实施方式是由结构式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐：
是双键或单键。
当
Figure BPA00001608214400023
是双键时，W是C，或当
Figure BPA00001608214400024
是单键时，W是N或CR0。
环B是5或6元碳环或包含1到3个独立选自O、N或S的杂原子的5或6-元杂环，其中由环B表示的杂环任选被一个或多个由R0表示的基团取代，和条件是环B不包含相邻的环氧原子、不包含相邻的环硫原子和不包含与环硫原子邻接的环氧原子。
X是-O-或-C(R3R4)-。
每个R0独立选自-H、-CN、-NO2、卤素、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(O)2R5、-S(O)2NR12R13、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝S)OR5、-OC(＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、-C(＝S)R5、(C1-C6)烷基、(C3-C4)环烷基和(C3-C4)环烷基(C1-C3)烷基，且其中由R0表示的每个(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基任选被1至5个独立选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、和-NR6R7的取代基取代，或两个R0与它们所连接的环碳原子一起形成(C3-C6)环烷基，其任选被卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、和-NR6R7取代。
R1是-H、-OH、-(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、或杂芳基(C1-C6)烷基，其中每个烷基、芳基和杂芳基任选被1至5个独立选自卤素、-CN、-OH、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基的取代基取代。
每个R2独立选自a)-H、卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(O)2R5、-S(O)2NR12R13、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝S)OR5、-OC(＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、-C(＝S)R5；和b)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基、(C4-C8)环烯基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、和杂芳基(C2-C6)炔基，其中每个(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基、(C4-C8)环烯基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、和杂芳基(C2-C6)炔基任选被1至5个独立选自卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(O)2R5、-S(O)2NR12R13、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝S)OR5、-OC(＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、-C(＝S)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(C3-C9)杂环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NR11-SO2-(C1-C3)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NR11-C(＝O)-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基、和杂芳基的取代基取代，其中由R2表示的基团上的取代基中的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选被1至3个独立选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代。
R3和R4各自独立地为-H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基。
R5选自-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基和任选被卤素、-CN、-NO2、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基取代的苯基。
R6是-H或(C1-C3)烷基。
R7是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
R8和R9与它们所连接的碳一起形成环A，其是3-9元环烷基，任选被1至4个独立选自卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)2R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基的取代基取代，其中环A上的每个(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基取代基任选被1至5个独立选自(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-OH、-NR11SO2(C1-C3)烷基、-NR11C(＝O)-(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代，和其中环A任选与苯基稠合，所述苯基任选被1至5个独立选自(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-OH、-NR11SO2(C1-C3)烷基、-NR11C(＝O)-(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代。
R11是-H或(C1-C3)烷基。
R12是-H或(C1-C3)烷基。
R13是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
i是0、1或2。
p是1、2、3或4。
本发明的另一个实施方式是药物组合物，其包含药学可接受的载体或稀释剂和由结构式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的另一个实施方式是抑制需要这种治疗的受试者中的BACE活性的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的由结构式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的另一个实施方式是治疗受试者的BACE介导的紊乱的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的由结构式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的另一个实施方式是由结构式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐在制备用于抑制受试者中BACE活性的药物中的用途。
本发明的另一个实施方式是由结构式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗受试者的BACE介导的紊乱的药物中的用途。
本发明的另一个实施方式是由结构式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐在抑制受试者的BACE活性中的用途。
本发明的另一个实施方式是由结构式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐在治疗受试者的BACE介导的紊乱中的用途。
发明详述
本发明涉及由结构式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐。本文描述的结构式(I)和其他结构式中的变量的值和可选值在以下段落中提供。
R0为如上结构式(I)中所述。或者，R0是-H、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、-CN、-NR6R7，其中每个(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基任选被1至5个独立选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、和-NR6R7的取代基取代，或两个R0与它们所连接的环碳原子一起形成(C3-C6)环烷基，其任选被卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、和-NR6R7取代。在另一个可选方式中，每个R0(当存在时)独立选自-H、-F、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3和-NH2，或两个R0与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。
R1为如上结构式(I)中所述。或者，R1是-H或(C1-C3)烷基。在另一个可选方式中，R1是-H。
R2为如上结构式(I)中所述。在一个可选方式中，每个R2独立选自-H、卤素、-CN、-NO2、-OR5、-C(＝O)NR12R13、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基、吡啶基、噻唑基、哒嗪基、哒嗪酮、吡啶酮、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基，每个(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基、吡啶基、噻唑基、哒嗪基、哒嗪酮、吡啶酮、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基任选被1至3个独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、-NR6R7和-SO2Rc的取代基取代。
或者，R2是-Br、-Cl、-CN、-OR5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、苯基或吡啶基，其中每个(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、苯基和吡啶基任选被1至3个独立选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基的取代基取代。
在另一个可选的实施方式中，每个R2独立选自-Br、-Cl、-CN、环丙基乙基、环丙基乙炔基、环丙基甲氧基、5-三氟甲基-2-吡啶基、2-吡啶基、3-氯-5-氟苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲氧基苯基和甲氧基。
R3和R4为如上结构式(I)中所述。或者，R3和R4是-H。
R5为如上结构式(I)中所述。在另一个实施方式中，R5选自-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基和任选被卤素、-CN、-NO2、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基取代的苯基。或者，R5选自-H、-Me、-CF3和环丙基甲基。
R6和R7为如上结构式(I)中所述。或者，R6和R7均为-H。
R8和R9以及环A为如上结构式(I)中所述。或者，环A由以下结构式表示：
其中R19和R20各自独立选自-H、卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)2R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基，其中由R19和R20表示的每个(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基任选被1至5个独立选自卤素、-CN、-OH、-NR11SO2(C1-C3)烷基、-NR11C(＝O)-(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代。在另一个可选方式中，R19和R20各自独立选自-H、卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)2R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5和(C1-C6)烷基，其中由R19和R20表示的(C1-C6)烷基任选被1至5个独立选自卤素、-CN、-OH、-NR11SO2(C1-C3)烷基、-NR11C(＝O)-(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代。或者，R20是-H且R19是-OH、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基。
在另一个可选方式中，环A由下式表示：
且R19是-H、-OH、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基。
R11为如上结构式(I)中所述。或者，R11是-H或(C1-C3)烷基。在另一个可选方式中，R11是-H。
R12和R13为如上结构式(I)中所述。或者，R12和R13均为-H。
R15为如上结构式(I)中所述。或者，R15是-H或(C1-C6)烷基。在另一个可选方式中，R15是-H。
在一个实施方式中，X为如上结构式(I)中所述。或者，X是-O-或-CH2-。在另一个可选方式中，X是-O-。在又一个可选方式中，Xis-CH2-。
在一个实施方式中，i为如上结构式(I)中所述。或者，i是0。在另一个可选的实施方式中，i是2。
在一个实施方式中，p为如上结构式(I)中所述。在另一个实施方式中，p是2。或者，p是1。
环B是单环碳环或单环杂环，其中所述碳环或杂环任选被一个或多个R0取代，条件是环B不包含相邻的环氧原子、不包含相邻的环硫原子和不包含与环硫原子邻接的环氧原子。在另一个实施方式中，环B是含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子的5或6-元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个R0取代，条件是环B不包含相邻的环氧原子、不包含相邻的环硫原子和不包含与环硫原子邻接的环氧原子。或者，环B是任选被一个或多个R0取代的苯环。
当是双键时，W是C，或当
Figure BPA00001608214400083
是单键时，W是N或CR0。
在第一种实施方式中，本发明化合物由选自以下的结构式表示：
或其药学可接受的盐，其中：
a是1、2、3或4；
b是1、2或3；
c是1至8的整数；
d是1至6的整数；
e是1、2、3或4；和
f是1或2。
其余变量为如上结构式(I)中所述。或者对于结构式(II)-(VIII)，X是-CH2-。在另一个可选方式中，对于结构式(II)-(VIII)，X是-O-。
在第二种实施方式中，本发明化合物由选自以下的结构式表示：
Figure BPA00001608214400111
Figure BPA00001608214400121
或其药学可接受的盐，其中变量为如上第一种实施方式中的结构式(II)-(VIII)所述。
在第三种实施方式中，本发明化合物由选自结构式(I)、(II)-(VIII)、(IIa)-(VIIIa)和(IIb)-(VIIIb)的结构式表示，其中：环A(或R8和R9与它们所连接的碳原子合起来)由结构式(B)表示：
Figure BPA00001608214400122
其中R19和R20各自独立地选自-H、卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)2R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基，其中由R19和R20表示的每个(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基任选被1至5个独立选自卤素、-CN、-OH、-NR11SO2(C1-C3)烷基、-NR11C(＝O)-(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代。其余变量为如上第一种和第二种实施方式中所述。或者，R20是-H且R19是-OH、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基；且其余变量为如上第一种和第二种实施方式中所述。
在第四种实施方式中，本发明化合物由选自以下的结构式表示：
Figure BPA00001608214400131
或其药学可接受的盐，其中：
R0是-H、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、-CN、-NR6R7，其中每个(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基任选被1至5个独立选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、和-NR6R7的取代基取代，或两个R0与它们所连接的环碳原子一起形成(C3-C6)环烷基，其任选被卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、和-NR6R7取代；
R19是-OH、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基；
a是1；
b是1；
c是1；
d是1或2；
e是1；和
f是1；和
其余变量为如上第一种实施方式中结构式(II)-(VIII)中所述。
在第五种实施方式中，本发明化合物由选自结构式(I)、(II)-(VIII)、(IIa)-(VIIIa)、(IIb)-(VIIIb)、(IIc)-(VIIIc)和(IId)-(VIIId)的结构式表示：
R1是a-H或(C1-C3)烷基；
每个R2独立地选自-H、卤素、-CN、-NO2、-OR5、-C(＝O)NR12R13、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基、吡啶基、噻唑基、哒嗪基、哒嗪酮、吡啶酮、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基，每个(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基、吡啶基、噻唑基、哒嗪基、哒嗪酮、吡啶酮、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基任选被1至3个独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、-NR6R7和-SO2Rc的取代基取代。每个R2独立选自-Br、-Cl、-CN、-OR5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、苯基和吡啶基，其中每个(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、苯基和吡啶基任选被1至3个独立选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基的取代基取代；
每个R0(当存在时)独立地选自-H、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和-NR6R7，或两个R0与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基，其任选被1至3个独立选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；以及
其余变量为如上第一、第二、第三或第四种实施方式所述。
在第六种实施方式中，本发明化合物由选自结构式(I)、(II)-(VIII)、(IIa)-(VIIIa)、(IIb)-(VIIIb)、(IIc)-(VIIIc)和(IId)-(VIIId)的结构式表示：
R5选自-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基和任选被卤素、-CN、-NO2、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基取代的苯基；
R6是-H或(C1-C3)烷基；
R7是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；
R11是-H或(C1-C3)烷基；
R12是-H或(C1-C3)烷基；和
R13是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；和
其余变量为如上第一、第二、第三、第四或第五种实施方式所述。
在第七种实施方式中，本发明化合物由选自结构式(I)、(II)-(VIII)、(IIa)-(VIIIa)、(IIb)-(VIIIb)、(IIc)-(VIIIc)和(IId)-(VIIId)的结构式表示：
R1是-H；
每个R2独立地选自-Br、-Cl、-CN、环丙基乙基、环丙基乙炔基、环丙基甲氧基、5-三氟甲基-2-吡啶基、2-吡啶基、3-氯-5-氟苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲氧基苯基和甲氧基；以及
每个R0(当存在时)独立地选自-H、-F、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3和-NH2，或两个R0与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；以及
其余变量为如上第一、第二、第三、第四、第五或第六种实施方式所述。
在第八种实施方式中，本发明化合物由选自结构式(I)、(II)-(VIII)、(IIa)-(VIIIa)、(IIb)-(VIIIb)、(IIc)-(VIIIc)和(IId)-(VIIId)的结构式表示：
R5选自-Me、-CF3和环丙基甲基；和
R6、R7、R11、R12和R13均为-H；和
其余变量为如上第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七种实施方式所述。
本发明的另一个实施方式涉及实施例1-37描述的化合物，其对映体、非对映体、互变异构体或药学可接受的盐。
一般定义：
应理解本文非专门定义的术语具有本领域技术人员根据本公开内容和上下文所理解的含义。然而，当在本说明书中使用，除非有相反说明，以下术语具有所指明的含义，且遵循以下规则。
在以下定义的基团、基或部分中，碳原子数目通常在基团之前指定，例如，(C1-C6)烷基是指具有1到6个碳原子的烷基或烷基基团。通常，对于含有两个或更多个子基的基团，最后列名的亚基是基团连接点，例如，取代基“芳基(C1-C3)烷基”是指结合于(C1-C3)烷基的芳基，其烷基与核心或该取代基所连接的基团结合。
在本发明化合物以化学名称的形式或作为结构式进行描述时，在任何不一致的情况下，应以所述结构式为准。
当任何变量(例如芳基、杂环基、R1、R2等)在化合物中出现超过一次时，其各次出现时的定义独立于任何其他出现时的定义。
“烷基”是指含有指定碳原子数的饱和脂族支链或直链单价烃基。例如，“(C1-C6)烷基”是指具有线性或分支排列的1-6个碳原子的基团。“(C1-C6)烷基”包括甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、丙基(-CH2CH2CH3和-CH(CH3)CH3)、丁基(-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)CH3和-C(CH3)2CH3，)、戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH3、-C(CH3)2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH3和-CH(CH2CH3)CH2CH3)、和己基(-CH2(CH2)4CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH3、-C(CH3)2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH3、和-CH2CH(CH(CH3)2)CH3)。
“烯基”是指含有至少一个双键并含有指定碳原子数的支链或直链单价烃基。烯基可以是单或多不饱和的，且可以以E或Z构型存在。例如，“(C2-C6)烯基”是指具有线性或分支排列的2-6个碳原子的基团。
“炔基”是指含有至少一个三键并含有指定碳原子数的支链或直链单价烃基。例如，“(C2-C6)炔基”是指具有线性或分支排列的2-6个碳原子的基团。
“烷氧基”是指通过氧连接原子连接的烷基。“(C1-C4)-烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
“芳基”、“芳基基团”、“芳基环”、“芳族”、“芳族基”和“芳族环”可互换使用，是指芳族单环或多环烃环系统。“芳基”包括但不限于苯基、萘基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)和蒽基。
单独或与另一个基团结合使用的术语“碳环基”是指仅由碳组成的、含有一至四个环的单环或多环环状结构。术语“碳环”是指完全饱和的和芳族的环系统和部分饱和的环系统，且涵盖稠合、螺环系和桥接系统。
“环烯”是含有指定碳原子数的不饱和且非芳族的脂族环烃基。其可以是单环的、双环的、三环的、稠合的、桥接的或螺环的。因此，单环(C3-C8)环烯烃是指排列成环的具有3-8个碳原子的基团。(C3-C8)环烯包括环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
“环烷基”是指含有指定碳原子数的饱和脂族环烃基。其可以是单环的、双环的、多环(例如，三环)的、稠合的、桥接的或螺环的。例如，单环(C3-C8)环烷基是指具有单环排列的3-8个碳原子的基团。(C3-C8)环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛烷。
单环系统具有单个环。它们包括具有指定环原子数的饱和、部分饱和或不饱和碳环或杂环。
双环系统具有含至少一个共用环原子的两个环。双环系统包括稠合、桥接和螺环系统。所述两个环可以都是脂族的(例如，环烷基或环杂烷基)、都是芳族的(例如，芳基或杂芳基)，或其组合。所述双环系统可以任选在环结构中包含1到3个杂原子，且各杂原子独立选自O、N和S。
稠合双环系统具有含两个共用的相邻的环原子的两个环。所述两个环可以都是脂族的(例如，环烷基或环杂烷基)、都是芳族的(例如，芳基或杂芳基)，或其组合。例如，第一个环可以是单环的环烷基或单环的环杂烷基，且第二个环可以是环烷基、部分不饱和碳环、芳基、杂芳基或单环的环杂烷基。例如，第二个环可以是(C3-C6)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。或者，第二个环可以是芳环，例如苯基。
螺环双环系统具有仅含一个共用环原子的两个环。所述环是环烷基、环杂烷基或其部分饱和的对应物。螺旋双环系统的实例包括但不限于螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷、螺[2.4]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[2.5]辛烷、氮杂螺[4.4]壬烷、7-氮杂螺[4.4]壬烷、氮杂螺[4.5]癸烷、8-氮杂螺[4.5]癸烷、氮杂螺[5.5]十一烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷和3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
桥环系统具有含三个或更多个共用的相邻环原子的两个环。所述两个环是环烷基、环杂烷基或其部分饱和的对应物。
多环系统具有两个以上的环(例如，三环从而形成三环系统)且含至少一个共用环原子的相邻环。多环系统包括稠合、桥接和螺环系统。稠合多环系统具有至少两个含两个相邻的共用环原子的环。螺环多环系统具有至少两个仅含一个共用的环原子的环。桥接多环系统具有至少两个含三个或更多个相邻的共用环原子的环。
“杂环”是指包含一个或多个独立选自N、O或S的杂原子的饱和、不饱和、或芳族的单环或多环系统。杂环可以是杂芳基环或杂环烷基。
“杂环烷基”是指在环中具有指定碳原子数的饱和的4-12元环基团。杂环烷基包含1到4个杂原子，其可以是相同或不同的，选自N、O或S。杂环烷基环任选包含一个或多个双键且任选与一个或多个芳族环或杂芳族环稠合。它可以是单环的、双环的、三环的、稠合的、桥接的或螺环的。例如，(C3-C9)杂环烷基是指包含3-9个环原子的饱和环基团。
示例性的“杂环烷基”包括但不限于以下示例性结构，所述结构不以基团描绘，因为各形式可通过共价键连接至任何原子，只要保持适当的化合价：
单环
Figure BPA00001608214400201
Figure BPA00001608214400211
Figure BPA00001608214400221
桥接双环
Figure BPA00001608214400222
稠合双环
杂环烷基中的环氮原子可以被取代，条件是其通过单键结合至其相邻环原子中的每一个。除非另有说明，示例性的取代基包括烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷基羰基、其每一个任选被卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基或烷基(优选(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷基羰基，其每一个任选被卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基或烷基取代)取代。环硫原子可以任选为单或二氧化的(即，-S(O)或-S(O)2)。
卤代烷基和卤代环烷基包括单、多和全卤代烷基，其中卤素独立选自氟、氯和溴。例如，卤代(C1-C3)烷基包括但不限于：-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3和-CH2CF2CHF2。
“杂芳基”可与“杂芳基团”、“杂芳基环”、“杂芳香基”、“杂芳香基团”和“杂芳香环”互换使用。“杂芳基”是指单价杂芳族单环或多环基团。单环杂芳环是包含1到4个独立选自N、O和S的杂原子的5元和6元芳族杂环。双环杂芳环包括包含1到4个独立选自N、O和S的杂原子的双环[4.4.0]和双环[4，3.0]稠环系统。
例如，“杂芳基”包括但不限于以下示例性结构，所述结构不以基团描绘，因为各形式可通过共价键连接至任何原子，只要保持适当的化合价：
单环
Figure BPA00001608214400241
双环
Figure BPA00001608214400251
“卤代(C1-Cn)烷氧基”是指通过氧连接原子连接的(C1-Cn)烷基，其中(C1-Cn)烷基被一个或多个独立选自氟、氯、溴和碘的卤素取代。例如，卤代(C1-C3)烷氧基包括但不限于-OCF3、-OCH2CF3、-OCHFCHF2和-OCH2CF2CHF2。
“杂”是指以至少一个选自N、S和O的杂原子置换环系统中的至少一个碳原子成员。杂环中可以有1、2、3或4个碳原子被杂原子置换。
本文使用的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
当被取代时，除非另有说明，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、碳环、杂环、杂环烷基、芳基和杂芳基的适当取代基包括卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、氰基、硝基、(C1-C3)烷基羰基、(C1-C3)烷氧基羰基、苯基、噻吩基、呋喃基和吡啶基。所述苯基、噻吩基、呋喃基和吡啶基任选进一步被卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、氰基、硝基、(C1-C3)烷基羰基、(C1-C3)烷氧基羰基取代。
本发明化合物可以以药学可接受的盐形式存在。为在药物中使用，本发明化合物的盐是指非毒性的“药学可接受的盐”。本文使用的短语“药学可接受的”是指在合理医学判断范围内，适合用于和人类和动物组织接触，而无过度的毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症，且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、原料、组合物和/或剂型。
如本文所使用，“药学可接受的盐”是指其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐而修饰的所公开化合物的衍生物。药学可接受的盐的形式包括药学可接受的酸式/阴离子或碱式/阳离子盐。药学可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐、酸性残基例如羧酸的碱性或有机盐等。
例如，这些盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(bezylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、铵、苄星、氯普鲁卡因、colline、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因盐。其他药学可接受的盐可以与来自金属如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等的阳离子形成。(也可参见Pharmaceutical salts，Birge，S.M.et al.，J.Pharm.Sci.，(1977)，66，1-19)。
本发明药学可接受的盐可以由包含碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这种盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的在水或有机稀释剂如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈或其混合物中的合适碱或酸反应而制备。
除上述提及的那些酸以外的例如可用于纯化或分离本发明化合物的其他酸的盐(例如三氟乙酸盐)也构成本发明的一部分。
除非另有说明，在本说明书和附加的权利要求书中，给定的化学式或者名称将涵盖其互变异构体和所有立体、光学和几何异构体(例如对映体、非对映体、E/Z异构体等…)和外消旋物，以及分离的对映体的不同比例的混合物、非对映体混合物、或者其中这种异构体和对映体存在的上述任何形式的混合物，和盐(包括其药学可接受的盐)以及溶剂合物，例如水合物，包括游离化合物的溶剂合物或化合物盐的溶剂合物。
本发明化合物可通过异构体特异性合成而作为单个异构体制备或可从异构体混合物拆分。常规拆分技术包括使用旋光活性的酸形成异构体对的各异构体游离碱的盐(接着进行分级结晶和游离碱的再生)、使用旋光活性的胺形成异构体对的各异构体酸形式的盐(接着进行分级结晶和游离酸的再生)、使用光学纯的酸、胺或醇形成异构体对的各异构体的酯或酰胺(接着进行手性助剂的色谱分离和去除)或者使用各种公知的色谱方法拆分起始材料或最终产物的异构体混合物。
当所公开的化合物的立体化学以结构命名或描述时，所命名或描述的立体异构体相对于其它立体异构体为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯。当单一对映体以结构命名或描述时，所命名或描述的对映体至少为60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯。按重量计的光学纯百分比是该对映体的重量相对于该对映体的重量加上其光学异构体的重量的比例。
本发明公开的化合物是用于治疗、预防或减轻受试者的特征在于β-淀粉状蛋白沉积或β-淀粉状蛋白水平升高的紊乱或疾病的BACE抑制剂。本发明还提供治疗需要的患者中与过度BACE活性有关或相关的紊乱的方法，其包括向所述患者施用有效量的所公开的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供抑制需要的受试者的BACE活性的方法，包括向受试者施用有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐或使其受体与有效量的至少一种所公开的化合物或其药学可接受盐接触。本发明还提供改善需要的受试者的β-淀粉状蛋白沉积的方法，包括向所述受试者施用有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
据此，所公开的BACE抑制剂可被用于治疗神经退行性紊乱、以认知退化为特征的紊乱、认知功能受损、痴呆和以产生β-淀粉状蛋白沉积或神经原纤维缠结为特征的疾病。
可通过所公开的BACE抑制剂治疗的示例性疾病或紊乱包括阿尔茨海默氏病、21三体综合征(唐氏综合征)、荷兰型伴淀粉样变性遗传性脑出血(HCHWA-D)、老年性痴呆、脑淀粉样血管病、退行性痴呆、混合的血管和退化源痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、与进行性核上性麻痹相关的痴呆和与皮质基底退化相关的痴呆、弥散性路易小体型阿尔茨海默氏病和青光眼。
因此，本发明涉及作为药物的所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方式中，本发明涉及治疗或预防上面提及的疾病和病症的方法，所述方法包括施用有效量的所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明包括治疗或改善需要的受试者的BACE介导的疾病的治疗方法，包括向需要的受试者施用有效量的所公开的化合物或其药学上可接受的盐或其组合物。
施用方法包括在治疗过程中的不同时间或以组合形式同时施用有效量(即，有效量)的本发明的化合物或组合物。本发明的方法包括所有已知的治疗方案。
如本文所使用的，术语“受试者”和“患者”可互换使用，都是指需要治疗的人。
如本文所使用的，术语“治疗(treating或treatment)”是指获得期望的药理和/或生理效应。所述效应可以是预防性的或治疗性的，其包括部分地或基本上实现一种或多种下列结果：部分或完全地降低疾病、紊乱或综合征的程度；改善或改进与紊乱有关的临床症状或指征；延迟、抑制或降低疾病、紊乱或综合征发展的可能性；或部分或完全地延迟、抑制或降低疾病、紊乱或综合征的发作或发生的可能性。
“有效量”是指活性化合物药剂在受试者中引起期望的生物学反应的量。此类反应包括所治疗的疾病或紊乱的症状的减轻。在这种治疗方法中本发明的化合物的有效量为约0.01mg/kg/日至约1000mg/kg/日或约0.1mg/kg/日至约100mg/kg/日。
“药学上可接受的载体”是指具有足够的纯度和质量以用于配制本发明的组合物并且在适当地施用于动物或人时不产生不良反应的化合物和组合物。
在一个实施方式中，本发明包括用于治疗或改善本文描述的疾病或紊乱的联合疗法。联合疗法包括施用至少一种由结构式(A)、(I)或(I’)表示的化合物与另一种选自以下的化合物的组合：例如γ-分泌酶抑制剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂(例如，ELND-005)；直接或间接作用的神经保护性和/或疾病改善性物质；抗氧化剂(例如，维生素E或银杏内酯)；抗炎物质(例如，Cox抑制剂、额外或专门具有Aβ降低性质的NSAID)；HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)；乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利斯的明、他克林、加兰他敏、美金刚；他克林)；NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚)；AMPA受体激动剂；AMPA受体正向调节剂、AMPkine、单胺受体再摄取抑制剂、调节神经递质的浓度或释放的物质；诱导生长激素分泌的物质(例如，伊布莫仑(ibutamoren)甲磺酸盐和卡普瑞林)；CB-1受体拮抗剂或反向激动剂；抗生素(例如，米诺环素或利福平)；PDE2、PDE4、PDE5、PDE9、PDE10抑制剂、GABAA受体反向激动剂、GABAA受体拮抗剂、烟碱型受体激动剂或部分激动剂或正向调节剂、α4β2烟碱型受体激动剂或部分激动剂或正向调节剂、α7烟碱型受体激动剂或部分激动剂或正向调节剂；组胺H3拮抗剂、5HT-4激动剂或部分激动剂、5HT-6拮抗剂、α2-肾上腺素受体拮抗剂、钙拮抗剂、毒蕈碱型受体M1激动剂或部分激动剂或正向调节剂、毒蕈碱型受体M2拮抗剂、毒蕈碱型受体M4拮抗剂、亲代谢型(metabotropic)谷氨酸受体5正向调节剂、抗抑郁剂(诸如西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和曲唑酮)；抗焦虑剂，诸如劳拉西泮和奥沙西泮；抗精神病剂，诸如阿立哌唑、氯氮平、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮，以及以使得根据本发明的化合物的功效和/或安全性得以增加和/或不期望的副作用得以降低的方式调节受体或酶的其它物质。本发明的化合物也可与免疫治疗(例如，利用Aβ或其部分的主动免疫或者利用人源化抗Aβ抗体或纳米抗体(nanobody)的被动免疫)联合用来治疗上述疾病和病症。
联合治疗包括本发明的化合物和所述其它药剂的共同施用、所述化合物和其它药剂的顺序施用、包含所述化合物和其它药剂的组合物的施用或包含所述化合物和其它药剂的单独组合物的同时施用。
用于施用所述结构式的化合物的合适的制剂对于本领域普通技术人员是显而易见的，并包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭、溶液、糖浆、酏剂、扁囊剂、注射剂、吸入剂和粉末等。药学活性化合物的含量计算应当在组合物整体的0.005至10wt％的范围内。
含有本发明的组合物的剂型包含提供治疗效应所需的有效量的活性成分。所述组合物可含有约5,000mg至约0.5mg(优选地，约1,000mg至约0.5mg)的本发明的化合物或其盐形式，并可以被构造成适于所选择的施用模式的任何形式。
合适的片剂可例如通过将一种或多种式I化合物与已知的赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、助剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂)混合而获得。片剂也可以由若干个层组成。
制备方法
在其中合成中间体和下述式I的最终产物含有可能干扰期望的反应的潜在反应性官能团(例如氨基、羟基、硫醇基和羧酸基团)的情况下，使用中间体的保护形式可能是有利的。用于选择、引入和随后去除保护基的方法是本领域技术人员所熟知的(T.W.Greene和P.G.M.Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”John Wiley & Sons，Inc.，New York 1999)。此类保护基操作假定存在于下文的讨论中并且通常不对其进行明确描述。通常，在反应路线中的试剂以等摩尔量使用；然而，在某些情况下，使用过量的一种试剂来驱动反应完成可能是理想的。当过量试剂可容易地通过蒸发或萃取除去时尤其理想。用于中和反应混合物中的HCl的碱一般通过以稍微过量至显著过量(1.05-5当量)使用。
Figure BPA00001608214400311
Figure BPA00001608214400321
Figure BPA00001608214400331
本发明的化合物可以使用常规方法进行制备，所述方法利用容易获得的试剂和原料。用于制备本发明化合物的试剂可以是市售获得的，或者可以通过文献中描述的标准方法进行制备。示例性的本发明化合物可以使用以下合成方案进行制备。
具体实施方式
实施例I-1.中间体A的合成-方法1
Figure BPA00001608214400341
步骤1.1，5-二溴-3-甲氧基戊烷的合成
Figure BPA00001608214400342
0℃下向3-甲氧基戊烷-1，5-二醇(1g，7.46mmol)的DCM(10mL)溶液中添加PPh3(5.77g，22.05mmol)和CBr4(4.87g，14.7mmol)。混合物在0℃搅拌2h。过滤混合物并浓缩滤液以得到残余物，其通过柱色谱纯化得到1，5-二溴-3-甲氧基戊烷(1.2g，62％)。1H-NMR(CDCl3)：2.0(m，4H)，3.3(m，3H)，3.37(m，4H)，3.5(m，1H)，3.7(m，4H)。
步骤2.6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮的合成
Figure BPA00001608214400343
室温下向6-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1.037g，4.94mmol)和1，5-二溴-3-甲氧基戊烷(1.2g，4.94mmol)于THF(16mL)中的混合物添加NaH(237.12mg，60％，9.88mmol)。混合物回流3h。用水使混合物终止反应并用EtOAc萃取。干燥有机层并浓缩以得到残余物，其通过柱色谱纯化得到6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(60mg，4％)。
实施例I-2：中间体A的合成—方法2.
Figure BPA00001608214400351
步骤1.3，3′-(6-溴-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2，2-二基)二丙酸二甲基酯的合成
在N2气氛下，将Triton B(苄基(三-甲基)-氢氧化铵，40％(在MeOH)中，2.48mL)添加至6-溴-茚满-1-酮(1)(26.1g，0.124mol)的甲苯(200mL)溶液中，混合物在50℃下搅拌10分钟。在50℃下添加丙烯酸甲酯(31mL，0.286mol)，混合物在50℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，混合物倒入水(150mL)中，并用DCM(100mL×4)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发，通过在硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝10∶1)，得到黄色油状化合物2(39g，83％)。1H NMR(G000044883 692-154-1A CDCl3 400MHz)：δ7.75-7.81(s，1H)，7.55-7.58(d，1H)，7.22-7.28(d，1H)，3.51-3.55(s，3H)，2.85-2.99(s，2H)，2.10-2.25(m，4H)，1.80-1.95(m，4H).
步骤2.6′-溴-4-羟基-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己[3]烯-1，2′-茚]-3-羧酸甲酯的合成
将化合物2(34g，88.7mmol)的甲苯(400mL)溶液在120℃回流下滴加至含有Na(2.24g，97.6mmol)和无水甲苯(100mL)的烧瓶中。反应混合物在120℃下加热28小时，冷却至室温，倒入H2O(370mL)和4N HCl溶液(37mL)的混合物中，以提供白色悬浮液。该混合物用AcOEt(100mL×4)萃取，蒸发，通过在硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝10∶1)，得到白色固体状化合物3(22.11g，71％)。1H NMR：(CDCl3400MHZ)：δ12.1(s，1H)，7.82-7.85(s，1H)，7.61-7.65(d，1H)，7.22-7.25(d，1H)，3.60-3.65(s，3H)，2.91-2.85(d，2H)，2.35-2.50(m，3H)，2.10-2.15(d，1H)，1.90-2.01(m，1H)，1.50-1.52(m，1H)。
步骤3.6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮的合成
在室温下向化合物3(22.1g，63.0mmol)在MeOH(221mL)中的悬浮液添加NaOH(10.20g，0.255mol)的H2O(331mL)溶液。反应混合物在60℃下加热过夜。真空除去溶剂，用DCM(250mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供白色固体状化合物4(15.33g，83％)，其直接用于下一步骤而无需纯化。1H NMR：(CDCl3400MHz)：δ7.84(s，1H)，7.65-7.60(d，1H)，7.31-7.35(d，1H)，3.09(s，2H)，2.61-2.65(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.10-2.15(m，2H)，1.75-1.84(m，2H)。
6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮的可选合成方法
在室温下向化合物1(20g，95mmol)和丙烯酸甲酯(18g，201mmol)的无水THF(200mL)溶液中分批添加t-BuOK(16g，114mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。添加水(400mL)和KOH(5.32g，95mmol)。得到的混合物加热至回流过夜。添加3N HCl(150mL)，并用CH2Cl2(500mL×2)萃取。有机层用NaHCO3(150mL)、盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到灰色固体状化合物4(23g，83％收率)，其用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.60-7.71(d，1H)，7.25-7.36(d，1H)，3.11(s，2H)，2.60-2.71(m，2H)，2.35-2.46(m，2H)，2.10-2.23(m，2H)，1.75-1.87(m，2H)。
6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮的可选合成方法
Figure BPA00001608214400371
步骤1.6-溴-2-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮
将6-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(0.3g，1.36mmol)、多聚甲醛(0.4g，13.6mmol)、苯基硼酸(0.2g，1.64mmol)和三氟乙酸(0.1mL，0.15g，1.36mmol)的无水甲苯(10mL)溶液回流5小时。当起始材料全部耗尽时，将粗制混合物冷却至室温，用饱和Na2CO3水溶液中和、用乙酸乙酯萃取、干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶、石油醚-乙酸乙酯，95∶5)纯化以获得白色固体状化合物6-溴-2-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(89mg，30％).1H NMR(CDCl3，400MHz)：3.71(s，2H)，5.68(s，1H)，6.39(s，1H)，7.38-7.40(d，1H)，7.70-7.72(d，1H)，7.99(s，1H)。
Figure BPA00001608214400372
步骤2.6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮的制备
在火焰干燥的20mL小瓶中放置6-溴-2-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(98mg，0.441mmol)并将其溶解于二氯甲烷(4.5mL)中，向该溶液添加2-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯(98μL，0.565mmol)，且溶液冷却至-78℃。在搅拌后5分钟后，缓慢添加BF3·OEt2(27mL，0.219mmol)。在BF3·OEt2添加5分钟后，TLC指示亲双烯体的消耗。用MeOH(300μL)终止反应，使其于-78℃下搅拌5分钟，然后升温至室温。一旦处于室温下，添加2M HCl(7mL)。相分离，且水相用二氯甲烷反萃取两次(5mL/次)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2柱，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的馏分并减压浓缩，产生6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(62mg，0.212mmol，48％收率)。1H NMR＝(CDCl3，400MHz)7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，2.94(s，2H)，2.48(dt，J＝15.2，5.6Hz，2H)，2.22(ddd，J＝15.2，10.8，5.6Hz，2H)，1.98(ddd，J＝13.6，11.2，5.2Hz，2H)，1.65(m，2H)ppm。
步骤4.(反式-6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮的合成
Figure BPA00001608214400381
向20mL小瓶中添加6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(102mg，0.349mmol)并将其溶解于THF(3.49mL)中。该溶液冷却至-78℃并在该温度下搅拌5分钟。然后，在-78℃下添加NaBH4(7mg，0.184mmol)。在10分钟后，添加更多的NaBH4(7mg，0.184mmol)。在5分钟后，LC/MS显示～70％的转化。最后，添加最后部分的NaBH4(10mg，0.263mmol)。在5分钟后，TLC显示二酮的总消耗。过量NaBH4立即用丙酮(300μL)终止反应。在-78℃下搅拌15分钟后，反应物升温至室温并添加乙酸乙酯(7mL)和水(7mL)。相分离，且水相用乙酸乙酯反萃取两次(5mL/次)。合并的有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2柱，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并对应于路线中显示的异构体的级分并减压浓缩，产生无色油状反式-6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(71mg，0.241mmol，69％收率)。M+H＝294.9，296.9；1HNMR＝(CDCl3，400MHz)7.84(bs，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，3.73(m，1H)，2.96(s，2H)，2.04(m，2H)，1.94(s，1H)，1.77(m，2H)，1.47-1.40(m，4H)ppm。
步骤5.中间体A：反式-6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮的合成
向4mL小瓶中放置6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(5mg，0.017mmol)并添加乙腈(150μL)。以所述特定顺序向溶液中添加氧化银(27mgs，0.117mmol)、新鲜研磨的燥石膏(～100mg的精细白色粉末)和甲基碘(48μL，0.769mmol)。小瓶加盖并使反应在室温下搅拌过夜(～14小时)。次日早晨，LC/MS显示纯的总消耗。反应通过硅藻土垫过滤，所述硅藻土垫用乙酸乙酯(4mL)洗涤。滤液减压浓缩，产生3mg所需产物。1H NMR证实结构和LC/MS。
实施例1：化合物1的合成
Figure BPA00001608214400391
步骤1：6′-溴-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′胺(1b)的合成
室温下向化合物A(0.51g，1.73mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加NH4OAc(1.33g，17.3mmol)和NaBH3CN(0.13g，2.1mmol)。添加后，混合物在110℃下在微波中搅拌90min。TLC显示反应完全。将反应混合物真空浓缩以得到残余物，将其溶解于乙酸乙酯(25mL)中并用2N HCl(10mL)洗涤，水溶液中加入2N NaOH(12mL)并用乙酸乙酯(25mL×2)萃取以得到白色固体状化合物1a(0.28g，52％)。
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.35(s，1H)，7.21-7.27(m，1H)，6.96-6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，3.83(s，1H)，3.29(s，3H)，3.04-3.11(m，1H)，2.81-2.85(m，1H)，2.44-2.48(m，1H)，1.86-1.98(m，2H)，1.53-1.56(m，2H)，1.23-1.32(m，2H)，1.16-1.21(m，2H)。
步骤2：6′-溴-1′-异硫氰酸根合-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚](1b)的合成
将二氯甲烷(10mL)中的化合物1a(0.28g，0.9mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物用冰浴冷却，用硫光气(0.12g，1.0mmol)处理，剧烈搅拌30min，TLC显示反应完全，用二氯甲烷(30mL)稀释。相分离。有机相用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干以得到白色油状化合物1b(0.25g，79％)，其直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤3：(E)-N-(5′-溴-5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1c)的合成
在-78℃下将叔丁醇钾(84.5mg，0.78mmol)于THF(5mL)中的混合物在2min时间内缓慢添加至化合物1b(0.25g，0.71mmol)和二硫化碳(81mg，1.065mmol)的THF(5mL)溶液中。添加后，反应混合物在-78℃下搅拌0.5h，然后缓慢升温至室温并搅拌1h。将反应混合物分配在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)之间。相分离。有机相用盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干以得到白色固体状化合物1c(0.25g，82％)，其直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤4：(E)-N-(5′-溴-5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2′-茚]-3′(1′H)-亚基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1d)的合成
化合物1c(140mg，0.33mmol)、化合物1A(146mg，0.98mmol)和三乙胺(217mg，2.15mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在冰浴温度下搅拌2h，升温至室温，在室温下搅拌24h并加热至70℃保持2h。冷却至室温后，减压浓缩溶液。将残余物分配在EtOAc和水之间，有机相用1N aq.HCl和盐水(10mL)顺序洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩以得到白色固体状化合物1d(80mg，56％)，其通过制备型TLC纯化(己烷∶EtOAc＝5∶1)。
步骤5：(E)-N-(5′-溴-5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2′-茚]-3′(1′H)-亚基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1e)的合成
化合物1d(80mg，0.18mmol)和叔丁基过氧化氢(508mg的65％水溶液，3.6mmol)于甲醇(10mL)和浓氢氧化铵水溶液中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用10％硫代硫酸钠水溶液(8mL)处理并减压浓缩以去除大部分甲醇。所得水性混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。通过制备型-TLC纯化该残余物得到白色固体状化合物1e(40mg，52％)。
步骤6：化合物1的合成
在氮气氛下用1，4-二噁烷(2mL)中的化合物1B(16.6mg，0.096mmol)、Cs2CO3(2M，0.072mL)和Pd(PPh3)2Cl2(5mg)顺序处理化合物1e(20mg，0.048mmol)。混合物加热至回流15min。TLC显示反应完全。反应混合物真空浓缩以获得残余物，其通过制备型-TLC和制备型-HPLC纯化，得到白色固体状化合物1(1.9mg，产率8.6％)。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.40-7.43(dd，J＝1.2，4.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.25-7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.03-7.05(m，1H)，3.63-3.82(m，4H)，3.38(s，3H)，2.90-3.07(m，3H)，1.83-1.93(m，3H)，1.53-1.59(m，1H)，1.15-1.30(m，4H).
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.015min，MS(ESI)m/z 469[M+H]+
实施例2：化合物2的合成
Figure BPA00001608214400421
以实施例1的中间体1e(10mg，0.048mmol)开始，如实施例1步骤6所描述，化合物1e与3-三氟甲氧基苯基硼酸反应。粗品通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和HPLC纯化以得到白色固体状化合物2(1.6mg，6.7％)。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.47-7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.42(m，3H)，7.26-7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.18(m，2H)，3.65-3.82(m，4H)，3.25(s，3H)，2.90-3.07(m，3H)，1.85-1.95(m，3H)，1.52-1.59(m，1H)，1.20-1.32(m，4H).
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.035min，MS(ESI)m/z 501[M+H]+
实施例3：化合物3的合成
该化合物如实施例1，步骤4所述合成。使用1，3-丙二胺代替O-(2-氨基乙基)羟胺并如实施例1所述进一步加工以得到最终化合物，其通过制备型-TLC(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)和制备型-HPLC纯化得到白色固体状化合物3(97.3mg)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.102min，MS(ESI)m/z 467.2[M+H]+.
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.45-7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.31-7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.07-7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，3.55-3.58(m，2H)，3.27(s，3H)，3.19-3.23(m，1H)，3.00-3.09(m，4H)，1.91-2.00(m，3H)，1.74-1.76(m，2H)，1.58-1.59(m，1H)，1.24-1.35(m，4H)。
实施例4：化合物4的合成
Figure BPA00001608214400431
将实施例3的中间体3b(50mg，0.12mmol)溶解于Et3N(5mL)和Et2NH(1mL)中，将所得混合物脱气并用N2吹洗三次。在氮气氛下添加PdCl2(PPh3)2(5mg)和CuI(4mg)，并且将系统再次脱气。通过注射器添加乙炔基环丙烷(0.5mL，过量)。所述系统再一次脱气。将反应加热至50～60℃保持12h。LCMS显示反应完全；减压去除溶剂。残余物由CH2Cl2(10mL)和水(10mL)分配。水层用CH2Cl2(2×10mL)萃取，合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。该残余物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)和制备型-HPLC纯化，获得白色固体状化合物4(3.5mg，7％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.041min，MS(ESI)m/z 403.2[M+H]+。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.19-7.24(q，2H)，7.00(s，1H)，3.61-3.66(m，2H)，3.35(s，3H)，3.23-3.28(m，2H)，3.14-3.15(m，1H)，2.97-3.02(m，2H)，1.96-2.04(m，3H)，1.80-1.83(m，2H)，1.57-1.58(m，1H)，1.19-1.45(m，5H)，0.84-0.88(m，2H)，0.68-0.71(m，2H)。
实施例5：化合物5的合成
Figure BPA00001608214400441
该化合物由实施例2所述方法合成。使用3-吡啶基硼酸代替三氟甲氧基苯基硼酸。粗品通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)和制备型HPLC纯化得到产物白色固体状化合物5(3.2mg，8％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.178min，MS(ESI)m/z 416.2[M+H]+。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.76(s，1H)，8.49-8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，8.06-8.09(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，3.63-3.68(m，2H)，3.38(s，3H)，3.05-3.29(m，5H)，1.99-2.07(m，3H)，1.81-1.85(m，2H)，1.63-1.66(t，J＝12.0Hz，1H)，1.30-1.43(m，4H)。
实施例6：化合物6的合成
Figure BPA00001608214400442
如实施例1，步骤4所述，使用3，3-二氟-1，3丙二胺代替O-(2-氨基乙基)羟胺并如实施例1所述进一步加工以得到白色固体状产物(0.35g)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.188min，MS(ESI)m/z 503.2[M+H]+
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.42-7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.27-7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04-7.07(d，J＝10.8Hz，1H)，3.79-3.86(m，2H)，3.29-3.57(m，2H)，3.25(s，3H)，2.93-3.07(m，3H)，1.87-1.94(m，3H)，1.50-1.54(t，J＝15.2Hz，1H)，1.17-1.34(m，4H)。
实施例7：化合物7的合成
Figure BPA00001608214400451
如实施例1，步骤4所述，使用2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺代替O-(2-氨基乙基)羟胺并进一步加工以得到白色固体状实施例5。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.156min，MS(ESI)m/z 495.2[M+H]+。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.45-7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.38(t，J＝10.0Hz，2H)，7.16-7.24(m，2H)，7.05-7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.07-3.15(m，3H)，2.95-3.04(m，4H)，1.84-1.94(m，2H)，1.74-1.79(m，1H)，1.54-1.60(t，J＝11.6Hz，1H)，1.14-1.33(m，4H)，0.94(s，6H)。
实施例8：化合物8的合成
Figure BPA00001608214400461
步骤1：2-乙基丙二腈的合成
向圆底烧瓶中添加化合物8a(15g，227mmmol)，四丁基溴化铵(2.9g，9mmol)和乙基碘(17.7g，113mmol)。反应混合物在20℃下搅拌30min然后冷却至0℃。将K2CO3(15.6g，113mmol)缓慢添加至该混合物。然后将反应混合物升温至20℃并持续搅拌30min。将混合物分配在水(300mL)和CH2Cl2(400mL)之间。收集有机部分，经MgSO4干燥并减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以己烷中的10％EtOAc洗脱，得到黄色油状化合物8b(5.9g，28％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.72-4.77(m，1H)，1.94-1.98(m，2H)，1.04-1.09(m，3H)。
步骤2：2-乙基丙烷-1，3-二基二氨基甲酸叔丁基酯的合成
向圆底烧瓶中装入化合物8b(5.0g，53mmol)、(Boc)2O(35g，160mmol)，Ranney Ni(5g)和CH3OH(80mL)。反应混合物再室温下在H2气氛下(1atm)搅拌过夜。过滤混合物，滤液真空浓缩。残余物通过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到黄色油状化合物8c(3.4g，22％)，其直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤3：作为双TFA盐的2-乙基丙烷-1，3-二胺的合成
将化合物8c(0.5g，1.65mmol)溶解于圆底烧瓶中的CH2Cl2和TFA(10mL，CH2Cl2∶TFA＝4∶1)的混合物中。反应混合物在20℃下搅拌30min。真空去除反应溶剂以得到黄色油状粗制化合物8d(0.34g，crude)，其直接用于下一步骤而无需纯化。
1HNMR(CD3OD，300MHz)δ3.00-3.06(m，3H)，2.04(m，1H)，1.54-1.58(m，2H)，1.00-1.04(m，3H)
如实施例1所述进一步加工该化合物。如实施例1，步骤4所述，使用4，2-二甲基丙烷-1，3-二胺代替O-(2-氨基乙基)羟胺并进一步制备以得到白色固体状化合物8(89mg)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.198min，MS(ESI)m/z 495.2[M+H]+。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.53-7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.43(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34-7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04-7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，3.86-3.92(m，0.7H)，3.37-3.44(m，0.3H)，3.26-3.92(s，2H)，3.01-3.09(m，5H)，2.56(s，2H)，1.90-2.02(m，3H)，1.61-1.68(m，1H)，1.17-1.40(m，7H)，0.89-0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例9：化合物9的合成
步骤1：制备化合物9b的过程
在-78℃下向NH3/MeOH(饱和，50mL)溶液中添加化合物9a(5g，25.5mmol)并在该温度下搅拌2h。然后将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。在减压下将反应混合物浓缩至干以得到白色固体状化合物9b(3.3g，94％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ8.24(br，2H)，8.09(br，2H)。
步骤2：制备化合物9c的过程
在冰浴中在～0℃下向BH3-THF(1M于THF中，101.5mL，101.5mmol)溶液中缓慢添加化合物9b(2.8g，20.3mmol)。所得化合物在该温度下搅拌直到反应混合物变成澄清。然后将溶液加热回流过夜。混合物在冰浴中冷却并滴加MeOH(100mL)。所得溶液浓缩至干并再添加30mL的MeOH。再次去除溶剂。该过程重复3次。然后向残余物中缓慢添加HCl/MeOH(4N，30mL)溶液，沉淀出许多白色固体。通过过滤收集该固体并用EtOH(5mL)洗涤，减压干燥以得到化合物9c的白色HCl盐(1.59g，43％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ8.83(br，6H)，3.61(t，J＝31.2Hz，4H)。
步骤3：制备化合物9e的过程
将化合物9d(3.6g，11.6mmol)溶于Et3N(50mL)和Et2NH(10mL)中，将所得混合物脱气并用N2吹洗三次。在氮气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(400mg)和CuI(120mg)，并将系统再次脱气。通过注射器添加乙炔基环丙烷(6mL，过量)。所述系统再一次脱气。将反应在50～60℃加热12h。LCMS显示反应完全；减压去除溶剂。残余物由CH2Cl2(10mL)和水(10mL)分配。水层用CH2Cl2(2×10mL)萃取，合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。该残余物通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至5∶1)纯化，获得白色固体状化合物9e(3.45mg，100％)。
化合物9e再通过如实施例1步骤1-5所述进一步加工，获得白色固体状化合物9。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.120min，MS(ESI)m/z 439.2[M+H]+。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.22-7.29(q，J＝8.4Hz，2H)，7.11(s，1H)，3.96-4.05(m，2H)，3.62-3.76(m，2H)，3.36(s，3H)，3.19-3.25(m，1H)，3.06(s，2H)，1.96-2.06(m，3H)，1.39-1.53(m，6H)，0.85-0.90(m，1H)，0.68-0.72(m，2H)。
粗品通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)和制备型HPLC纯化，得到白色固体状产物化合物9(1.5mg，8％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.876min，MS(ESI)m/z 452.2[M+H]+。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.76(s，1H)，8.51(s，1H)，8.06-8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.61(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50-7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，3.92-4.00(m，2H)，3.50-3.70(m，2H)，3.37(s，3H)，3.07-3.27(m，3H)，1.96-2.07(m，3H)，1.62-1.65(t，1H)，1.29-1.48(m，4H)。
实施例10：化合物10的合成
Figure BPA00001608214400501
该化合物由实施例9所述过程合成。由实施例9的中间体9h开始，其如实施例6所述采用1，1-双(氨基甲基)环丙烷进一步加工。
粗产物通过制备型HPLC(酸性)纯化以获得白色固体状化合物10(0.6mg，1％)(三氟乙酸盐)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.948min，MS(ESI)m/z 428.3[M+H]+
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.24(m，2H)，7.13(s，1H)，3.9(s，3H)，3.57-3.38(m，3H)，3.03(m，3H)，2.0-1.7(m，2H)，1.48-1.19(m，8H)，0.7-0.6(m，13H)。
实施例11：化合物11的合成
Figure BPA00001608214400502
该化合物通过实施例3所述的涉及中间体3b的过程合成。由中间体1开始，其如实施例7所述采用1，1-双(氨基甲基)环丙烷进一步加工。
粗产物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)和制备型HPLC(碱性)纯化以获得白色固体状化合物11(15mg，31％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.028min，MS(ESI)m/z 443.1，445.1[M+H]+.
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.42-7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.23-7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，3.63-3.66(d，J＝11.6Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.10-3.19(m，1H)，2.98-3.03(m，3H)，1.96-2.07(m，3H)，1.55-1.62(m，1H)，1.25-1.45(m，6H)，0.53-0.72(m，4H)。
实施例12：化合物12的合成
Figure BPA00001608214400511
制备化合物2的过程
向化合物1(5.0g，19mol)的无水THF(50mL)溶液中添加叔丁基磺胺(4.6g，38mol)和Ti(OEt)4(22g，76.9mol)。所述溶液在N2气氛下加热回流。添加水(10mL)以终止反应，并用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空蒸发以得到粗品。粗品通过硅胶色谱(己烷∶EtOAc＝20∶1)纯化，得到黄色固体状化合物2(3.0g，43％)。
制备化合物3的过程
在78℃下在N2气氛下向化合物2(200mg，0.55mmol)于无水THF(3mL)中的混合物滴加n-BuLi(0.44mL，1.10mmol)。搅拌10min后，添加3-溴-5-三氟甲基-吡啶(246mg，1.10mmol)的无水THF(2mL)溶液。所述溶液在78℃下搅拌30min，然后升温至室温。添加饱和NH4Cl(2mL)溶液以终止反应，然后以EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空蒸发以获得粗产物。粗品通过制备型TLC(EtOAc)纯化以获得白色固体状化合物3(70mg，25％)。
制备化合物4的过程
化合物3(50mg，0.137mmol)的饱和HCl∶MeOH(5mL)溶液在室温下搅拌过夜。反应溶液在室温下在真空下蒸发。将残余物溶于MeOH中并添加NH3.H2O以调节pH＝8-9，然后蒸发。残余物用CH2Cl2(5mL)洗涤并滤出固体。蒸发滤液得到白色固体状化合物4(20mg，36％)。
制备化合物5的过程
向化合物4(20mg，0.057mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加PtO2(5mg)(混合物以HCl/MeOH液滴添加)。混合物在室温下在H2(30Psi)气氛下搅拌过夜。用NH3.H2O调节混合物的pH＝8。残余物溶于EtOAc(10mL)并滤出固体。蒸发滤液获得粗制化合物5(20mg，粗品)。粗品用于下一步骤而无需进一步纯化。
制备化合物12的过程
向化合物5(20mg，0.049mmol)的乙醇(3mL)溶液中添加BrCN(10mg)。所述溶液在微波反应器中在80℃下加热30min。然后在真空下蒸发溶剂且残余物通过制备型HPLC纯化以获得白色固体状化合物12(1.1mg，5％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.494min，MS(ESI)m/z 438[M+H]+
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.21(m，1H)，6.94(m，1H)，6.64(s，1H)，4.29(d，J＝7.6Hz，1H)，3.80(m，3H)，3.38(s，3H)，3.01-3.11(m，2H)，2.62-2.76(m，2H)，2.00-2.19(m，4H)，1.65-1.74(m，4H)，1.33-1.49(m，5H)。
实施例13：化合物13的合成
Figure BPA00001608214400531
制备化合物2的过程
向化合物1(200mg，0.67mmol)的THF(4mL)溶液中添加Ti(OEt)4(2mL，6.7mmol)。在室温下搅拌1h后，添加叔丁基亚磺酰胺(300mg，2.68mmol)。反应混合物回流下搅拌过夜。然后将混合物分配在H2O(10mL)和EtOAc(20mL)之间。过滤混合物并用EtOAc(3×100mL)萃取滤液。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物通过色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化以获得黄色固体状化合物3(250mg，87％)。
制备化合物13的过程
在-20℃下向i-PrMgCl-LiCl(4.83mL，6.28mmol)溶液中一次性添加THF(2mL)中的化合物2A(1.44g，6.28mmol)，且混合物在-20℃下搅拌20min。然后在-20℃下向上述混合物中缓慢添加化合物2(250mg，0.628mmol)的THF(1mL)溶液，然后添加CuCN-LiCl溶液(0.002mL，1M于THF中)且混合物在相同温度下搅拌3h。通过添加饱和NH4Cl水溶液(3mL)终止反应。水层用EtOAc(3×20mL)萃取，合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以获得残余物，其通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和HPLC(碱性)纯化以获得化合物13(2.0mg，11％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.087min，MS(ESI)m/z 411/413[M+H]+。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.76(m，2H)，7.04-7.53(m，3H)，7.03(s，1H)，3.21(s，3H)，3.08(m，1H)，1.92-2.05(m，2H)，1.69-1.74(m，1H)，1.40-1.52(m，3H)，1.27-1.32(m，2H)，0.90-1.05(m，2H)
实施例14：化合物14的合成
通过使氮气流鼓泡通过反应混合物5min，使含有于甲苯(2mL)中的化合物1A(0.2mL，过量)和化合物1(20mg，0.046mol)的溶液脱氧。然后添加PdCl2(PPh3)2(5mg)。密封反应小瓶并置于CEM微波炉反应器中，在150℃照射35min。冷却至室温后，将混合物分配在EtOAc(20mL)和CsF水溶液(4M，20mL)之间，且水层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和HPLC(碱性)纯化以获得白色固体状化合物14(3.3mg，18％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.076min，MS(ESI)m/z 397[M+H]+。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.30(m，3H)，6.67(s，1H)，3.33(s，3H)，2.97(m，1H)，1.82-1.93(m，2H)，1.60-1.63(m，1H)，1.19-1.37(m，5H)，0.92-0.93(m，1H)，0.70-0.74(m，2H)，0.54-0.56(m，2H)
实施例15：化合物15的合成
Figure BPA00001608214400551
在N2下依次用化合物1(40mg，0.078mmol)、1，4--二噁烷(3mL)、化合物1A(17mg，0.118mmol)和Cs2CO3(2N，0.52mL)处理10mL烧瓶中的Pd(PPh3)2Cl2(5mg)。混合物在120℃在N2下在CEM微波反应器中加热15min。将反应混合物真空浓缩获得残余物，其通过硅胶制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)并通过HPLC(0.1％TFA as buffer)纯化以获得白色固体状化合物15(1.0mg，5％)。
在2min色谱中，LC-MS(698-146-1A)：tR＝1.005min，MS(ESI)m/z 434[M+H]+.
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(m，1H)，7.82(m，1H)，7.68(m，5H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，3.41(m，2H)，3.39(s，3H)，3.15(m，1H)，2.07(m，1H)，1.96(m，1H)，1.78(m，1H)，1.51(m，3H)，1.34(m，2H)，1.05(m，1H)。
实施例16：化合物16的合成
Figure BPA00001608214400552
该化合物如实施例15所述方法合成。粗产物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和HPLC纯化以获得白色固体状化合物16(5.0mg，13％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.034min，MS(ESI)m/z 478[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.97(s，1H)，8.83(s，1H)，8.28(s，1H)，7.17-7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.79(m，4H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(s，1H)3.23-3.33(m，2H)，3.20(s，3H)，3.00-3.11(m，1H)，1.86-1.98(m，2H)，1.59-1.62(m，1H)，1.30-1.40(m，3H)，1.15-1.29(m，1H)，0.92-1.01(m，1H)。
19F-NMR(CD3OD 400MHz)：δ-63.96。
实施例17：化合物17的合成
Figure BPA00001608214400561
制备化合物2的过程
在0℃在氮气氛下向化合物1A(5.31g，37.5mmol)的THF(120mL)溶液中添加MeLi(12.5mL，37.5mmol)，所得化合物在0℃搅拌1h。冷却至-78℃后，缓慢滴加化合物1(4g，31.2mmol)的THF(200mL)溶液。深色溶液在-78℃搅拌40min，向上述溶液中添加I2(9.56g，37.5mmol)的THF(50mL)溶液。在-78℃搅拌2h后，使混合物升温至室温并搅拌过夜。然后添加饱和NH4Cl(10mL)使混合物终止反应。水层用EtOAc(3×200mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩获得粗产物，其通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)和HPLC纯化获得黄色固体状化合物2(1.5g，19％)。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.43(s，1H)，7.87-7.94(m，2H)。
制备化合物5的过程
在-78℃下向化合物2(500mg，0.198mmol)的THF(2mL)溶液中添加n-BuLi(0.08mL，0.198mmol)，所述混合物在-78℃搅拌30min。然后在-78℃下向上述混合物中缓慢添加化合物4(81mg，0.198mmol)的THF(1mL)溶液，所述混合物在-78℃再搅拌2h。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。然后添加饱和NH4Cl(3mL)水溶液使混合物终止反应。水层用EtOAc(3×20mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到残余物，其通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)和HPLC纯化得到黄色固体状化合物5(14mg，16％)。
制备化合物6的过程
室温下向化合物5(14mg，0.032mmol)的THF(1mL)溶液中添加DMAP(6mg，0.048mmol)、(Boc)2O(11mg，0.048mmol)和Et3N(6.4mg，0.064mmol)，所得混合物搅拌过夜。真空去除溶剂得到粗制化合物，其通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到白色固体状化合物6(9mg，52％)。
制备化合物7的过程
在氮气氛下向装配有冷凝器的烘箱干燥的3-颈圆底烧瓶装入化合物6(24mg，0.046mmol)、Et3N(2.5mL)和Et2NH(0.5mL)。向该溶液中添加CuI(0.44mg，0.0023mmol)和PdCl2(PPh3)2(2mg，0.0023mmol)。所述系统再次脱气，然后添加环丙基乙炔(0.5mL，过量)，并将混合物在60℃(油浴)下搅拌过夜。真空下蒸发溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)之间，水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩至干。粗产物通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化获得白色固体状化合物7(7mg，30％)。
制备化合物17的过程
将化合物7(7mg，0.0134mmol)的二噁烷(2mL)溶液置于CEM微波反应器中并在120℃照射15min。通过在真空下蒸发来去除溶剂，产生粗制化合物，其通过HPLC(碱性)纯化获得白色固体状化合物17(4.4mg，52％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.158min，MS(ESI)m/z 422[M+H]+。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.50(s，1H)，3.33(s，3H)，3.23-3.33(m，2H)，2.88-3.00(m，1H)，1.79-1.95(m，2H)，1.51-1.62(m，1H)，1.32-1.48(m，1H)，1.10-1.38(m，4H)，0.75-0.88(m，1H)，0.65-0.75(m，2H)，0.50-0.55(m，2H)
化合物17的手性拆分：制备化合物18和19
Figure BPA00001608214400581
化合物17(50mg，0.12mmol)通过制备型SFC再纯化获得化合物19(18.30mg，37％)和化合物18(6.70mg，13％)。
化合物19的光谱：
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.930min，m/z 422[M+H]+。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.40(dd，J＝1.2，6.8Hz，2H)，6.88(s，1H)，3.33(s，3H)，3.25-3.28(s，2H)，3.10(m，1H)，1.95-2.07(m，2H)，1.74-1.76(m，1H)，1.33-1.49(m，5H)，1.05-1.06(m，1H)，0.81-0.86(m，2H)，0.66-0.67(m，2H)。
在15min色谱中，SFC：tR＝7.67min，ee＝98％。
化合物18的光谱：
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.930min，m/z 422[M+H]+。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.40(dd，J＝1.2Hz，6.8，2H)，6.88(s，1H)，3.33(s，3H)，3.25-3.28(s，2H)，3.10(m，1H)，1.95-2.07(m，2H)，1.74-1.76(m，1H)，1.33-1.49(m，5H)，1.05-1.06(m，1H)，0.81-0.86(m，2H)，0.66-0.67(m，2H)。
在15min色谱中，SFC：tR＝8.29min，ee＝90％。
实施例18：化合物20的合成
Figure BPA00001608214400591
该化合物通过实施例15所述方法合成。溶液真空浓缩，残余物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和HPLC纯化获得白色固体状化合物20(1.6mg，4％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.994min，MS(ESI)m/z 486[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.72(d，J＝9.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，3.23-3.33(m，2H)，3.20(s，3H)，3.00-3.11(m，1H)，1.86-1.98(m，2H)，1.59-1.62(m，1H)，1.30-1.40(m，3H)，1.15-1.29(m，1H)，0.92-1.01(m，1H)。
实施例19：化合物21的合成
Figure BPA00001608214400601
步骤1.2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈的合成
在氮气下在室温下通过注射器向5-溴-2-氟苯甲醛(3.4160g，16.8mmol)和DMAP(0.0256g，0.21mmol，0.012当量)的CH3CN(35mL)溶液中滴加TMSCN(1.8885g，19.0mmol，1.13当量)。3.75h后，减压去除溶剂。粗产物直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤2.4-(5-溴-2-氟苯甲酰基)-4-羟基环己酮的合成
在氮气下在-78℃通过注射器向上述获得的2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈(16.8mmol)的THF(10mL)溶液中添加LiHMDS(1.0M in THF，18mL，18mmol，1.07当量)。1.25小时后，通过套管滴加1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(2.6310g，16.8mmol，1.0当量)的THF(20mL)溶液。使所得混合物在16h内缓慢升温至10℃。然后用饱和NH4Cl(10mL)和H2O(10mL)使混合物终止反应，用乙酸乙酯萃取两次，并经Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂后，用MeOH(120mL)和2N HCl(40mL)处理残余物。所得溶液在室温下剧烈搅拌24h并减压去除溶剂。残余物用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂后，残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱得到2.9319g(55％，两步)的4-(5-溴-2-氟苯甲酰基)-4-羟基环己酮。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.39min，m/z 315，317(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.57(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，3.41(s，1H)，2.83-2.74(m，2H)，2.42-2.36(m，2H)，2.31-2.23(m，2H)，2.14-2.09(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.51，204.88(d，J＝2.30Hz)，157.68(d，J＝248.44Hz)，135.66(d，J＝8.44Hz)，131.55(d，J＝3.83Hz)，127.54(d，J＝19.17Hz)，118.07(d，J＝24.53Hz)，117.19(d，J＝3.84Hz)，78.07，36.37，33.89，33.87；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-112.90。
步骤3.5-溴-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3，4′-二酮
向4-(5-溴-2-氟苯甲酰基)-4-羟基环己酮(1.0055g，3.19mmol，1.0当量)的THF(30mL)溶液中分批添加95％t-BuOK(0.3440g，2.91mmol，0.9当量)。所得混合物在100℃加热1h。然后用冰浴冷却反应混合物并用H2O终止反应，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱得到0.3889g(41％)白色固体状5-溴-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3，4′-二酮。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.58min，m/z 295，297(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.81(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.10-7.07(m，1H)，2.81-2.72(m，2H)，2.60-2.55(m，2H)，2.29-2.21(m，2H)，2.08-2.03(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ208.25，200.80，169.71，140.99，127.47，121.58，115.55，114.81，88.10，36.68，31.86.
步骤4.顺式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3-酮和反式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3-酮的合成
在-78℃向5-溴-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3，4′-二酮(0.2281g，0.77mmol)的THF(15mL)溶液中滴加NaBH4(0.0266g，0.70mmol)。15min后，在-78℃再添加NaBH4(0.0138g，0.36mmol)。25min后，用丙酮终止反应混合物并在室温下搅拌1h。蒸发溶剂后，残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱得到0.0108g(5％)的反式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3-酮和0.1424g(62％)的顺式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3-酮。
对于反式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3-酮，在3min色谱中，LC-MS tR＝1.56min，m/z 297，299(MH+)，279，281；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.77(m，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.02-6.99(m，1H)，4.18-4.17(m，1H)，2.23-2.14(m，2H)，2.03-1.87(m，4H)，1.53-1.49(m，2H)。
对于顺式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3-酮，在3min色谱中，LC-MS tR＝1.47min，m/z 297，299(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.76(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，2.08-2.03(m，2H)，1.88-1.72(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ202.30，169.84，140.60，127.21，121.81，115.54，114.20，89.12，68.73，30.67，30.37。
步骤5.顺式-5-溴-4′-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3-酮的合成
顺式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3-酮(0.1424g，0.48mmol)、Ag2O(0.3800g，1.64mmol)、MeI(0.85mL，13.6mmol)和Drierite
Figure BPA00001608214400621
(0.78g)在CH3CN(5mL)中的混合物在室温下剧烈搅拌66h。过滤反应混合物。蒸发溶剂后，残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱得到0.1232g(83％)的顺式-5-溴-4′-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3-酮并回收0.0220g(15％)的顺式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3-酮。
对于顺式-5-溴-4′-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3-酮，在3min色谱中，LC-MS tR＝1.86min，m/z 311，313(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.67(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，2.08-2.04(m，2H)，1.77-1.57(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ202.15，169.74，140.44，127.07，121.77，115.48，114.04，89.32，55.70，30.09，26.95。
步骤6：中间体2的合成
化合物1(500mg，1.613mmol)，Ti(OEt)4(4.58g，16.13mmol)和化合物1A(780mg，6.45mmol)的THF(10mL)溶液加热回流过夜。将混合物分配在H2O(10mL)和EtOAc(30mL)之间。过滤混合物，滤液用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过制备型TLC(石油∶乙酸乙酯，5∶1)纯化获得黄色固体状化合物2(300mg，45％)。
步骤7：中间体3的合成
在-78℃下向化合物2A(183mg，0.8mmol)的THF(2mL)溶液中缓慢添加n-BuLi(0.35mL，0.878mmol)。在-78℃下搅拌30min后，在-78℃下缓慢滴加化合物4(300mg，0.726mmol)的THF(1mL)溶液。混合物在-78℃下搅拌2h，然后升温至室温并搅拌过夜。水层用EtOAc(3×20mL)萃取，合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩获得残余物，其通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型HPLC纯化获得黄色固体状化合物3(60mg，20％)。
步骤8：化合物21的合成
通过使氮气流鼓泡通过反应混合物5min，使含有于甲苯(2mL)中的化合物3(30mg，0.073mol)和化合物3A(0.2mL，过量)的溶液脱氧。然后添加PdCl2(PPh3)2(5mg)。密封反应小瓶并置于CEM微波炉反应器中，在130℃照射35min。冷却至室温后，将混合物分配在EtOAc(20mL)和CsF水溶液(4M，10mL)之间，且水层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH，10∶1)和HPLC纯化获得白色固体状化合物21(2.0mg，8％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.950min，MS(ESI)m/z 399[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75-7.83(m，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(s，1H)，3.33(s，3H)，3.00-3.11(m，1H)，1.95-2.07(m，4H)，1.53-1.66(m，3H)，1.26-1.37(m，2H)，0.81-0.83(m，2H)，0.63-0.65(m，2H)。
实施例20：化合物22的合成
Figure BPA00001608214400641
将化合物3(20mg，0.049mmol)、CuCl(9.7mg，0.097mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物置于CEM微波反应器中并在170℃照射40min。冷却至室温后，将混合物分配在H2O(10mL)和EtOAc(20mL)之间。水层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物通过制备型HPLC(酸性)纯化获得白色固体状化合物22(5.3mg，30％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.864min，MS(ESI)m/z 369[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，7.77(t，J＝7.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，3.33(s，3H)，3.18(m，1H)，2.18-2.23(m，1H)，1.96-2.10(m，3H)，1.55-1.70(m，3H)，1.25-1.26(m，1H)。
实施例21：化合物23的合成
Figure BPA00001608214400651
制备化合物2的过程
在-78℃下向化合物1A(135mg，0.533mmol)的THF(3mL)溶液中缓慢添加n-BuLi(0.234mL，0.586mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌30min，向上述混合物中缓慢滴加化合物1(200mg，0.484mmol)的THF(2mL)溶液。在78℃下搅拌2h后，使混合物升温至室温并搅拌过夜。然后用饱和NH4Cl(2mL)水溶液使混合物终止反应。水层用EtOAc(3×20mL)萃取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到残余物，其通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化得到黄色固体状化合物2(42mg，20％)。
制备化合物23的一般过程
将化合物2(42mg，0.096mmol)和CuCl(19mg，0.192mmol)在DMF(2mL)中的混合物置于CEM微波反应器中并在170℃照射40min。冷却至室温后，将混合物分配在H2O(10mL)和EtOAc(20mL)之间。水层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩至干。残余物通过制备型HPLC(酸性)纯化以获得白色固体状化合物23(3.2mg，9％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.920min，MS(ESI)m/z 390[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.33(m，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，3.21(s，3H)，3.08(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，1.89-1.99(m，3H)，1.47-1.61(m，3H)，1.15-1.22(m，2H)。
实施例22：化合物24的合成
Figure BPA00001608214400661
该化合物通过实施例19，步骤7所述方法合成。粗产物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和HPLC纯化获得黄色固体状化合物24(183mg，产率21％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.020min，MS(ESI)m/z 441/443[M+H]+
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.75(s，1H)，3.33(s，3H)，3.23-3.33(m，2H)，3.00-3.11(m，1H)，1.96-2.05(m，2H)，1.70-1.71(m，1H)，1.45-1.53(m，3H)，1.31(m，1H)；1.05-1.06(m，1H)。
实施例23：化合物25的合成
Figure BPA00001608214400662
制备化合物2的一般过程
室温下向化合物1(150mg，0.34mmol)的THF(7.5mL)溶液中添加DMAP(63mg，0.51mmol)、(Boc)2O(112mg，0.51mmol)和Et3N(69mg，0.68mmol)，所得混合物搅拌过夜。真空去除溶剂以获得粗化合物，其通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化获得白色固体状化合物2(60mg，33％)。
制备化合物3的一般过程
在N2气氛下向装配有冷凝器的烘箱干燥的3-颈圆底烧瓶装入化合物2(60mg，0.11mmol)、Et3N(3.6mL)和Et2NH(0.7mL)。向该溶液中添加CuI(1mg，0.0055mmol)和PdCl2(PPh3)2(4mg，0.0055mmol)。所述系统再次脱气，然后添加环丙基乙炔(0.6mL，过量)，并将混合物在60℃(油浴)下搅拌过夜。真空下蒸发溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯(2×70mL)和水(20mL)之间。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩至干。粗产物通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化获得白色固体状化合物3(23mg，39％)。
制备化合物25的一般过程
将化合物3(23mg，0.0218mmol)的二噁烷(5mL)溶液置于CEM微波反应器中并在120℃照射15min。通过真空蒸发来去除溶剂，获得粗化合物，其通过制备型HPLC(碱性)纯化以获得白色固体状化合物25(2.4mg，16％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.0564min，MS(ESI)m/z 427.1[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.050(d，J＝8.8Hz，1H)，7.394(d，J＝7.6Hz，1H)，7.334(d，J＝7.6Hz，1H)，7.218(d，J＝2.4Hz，1H)，6.802(s，1H)，6.733(s，1H)，3.863(s，3H)，3.334(s，3H)，3.289(m，3H)，2.031(m，2H)，1.721(m，1H)，1.315-1.530(m，5H)，1.073(m，1H)，0.857(m，2H)，0.689(m，2H)。
实施例24：化合物26的合成
Figure BPA00001608214400681
步骤1.中间体2的合成
化合物1(1.5g，2.79mmol)、CuCN(0.55g，6.11mmol))在NMP(4mL)中的混合物在130℃加热4h。然后将混合物冷却至室温，并分配在H2O(20mL)和EtOAc(30mL)之间。水层用EtOAc(3×30mL)洗涤。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化以获得黄色固体状化合物2(0.8g，67％)。
步骤2.化合物3的合成
向SnCl2(3.34g，14.8mmol)的浓HCl(2.7mL)溶液中添加化合物2(0.8g，3.7mmol)的95％乙醇(1.3mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌2h。TLC显示反应完全，用50％NaOH水溶液(10mL)处理混合物以获得黄色固体。过滤所得混合物并将滤饼溶于CH2Cl2(200mL)。过滤混合物，滤液经Na2SO4干燥并真空浓缩以获得黄色固体状化合物3(0.4g，58％)。
步骤3.中间体4的合成
向化合物3(0.4g，2.15mmol)的浓HCl(1mL)溶液中缓慢添加NaNO2(0.222g，3.22mmol)的H2O(8mL)溶液，同时保持温度为-5℃～0℃。添加后，使反应混合物在0℃搅拌30min。然后缓慢加入KI(3.57g，21.5mmol)的H2O(7mL)溶液并再搅拌3h。过滤所得混合物，滤液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩以获得残余物，其通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化以获得黄色固体状化合物4(0.6g，94％)。
步骤4.化合物26的制备
该化合物通过实施例25所述方法合成。粗产物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和HPLC纯化以获得黄色固体状化合物26(2.5mg，4％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.949min，MS(ESI)m/z 479/481[M+H]+
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.39(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.59(m，2H)，7.46(d，J＝8..0Hz，1H)，7.13(s，1H)，3.23-3.33(m，2H)，3.20(s，3H)，3.00-3.11(m，1H)，1.86-1.98(m，2H)，1.59-1.62(m，1H)，1.30-1.40(m，3H)，1.15-1.29(m，1H)，0.92-1.01(m，1H)。
19F-NMR(706-182-1J CD3OD 400MHz)：δ-64.176。
实施例25：化合物27的合成
该化合物通过实施例14描述的方法合成。粗产物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和RP-HPLC(酸性)纯化以获得白色固体状化合物27(9.2mg)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.058min，MS(ESI)m/z 465[M+H]+
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.37(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝9.2Hz，1H)，6.87(s，1H)，3.33(s，3H)，3.25-3.28(s，2H)，3.10(m，1H)，1.95-2.07(m，2H)，1.74-1.76(m，1H)，1.36-1.45(m，5H)，1.05-1.06(m，1H)，0.81-0.86(m，2H)，0.66-0.68(m，2H).
19F-NMR(CD3OD 400MHz)：δ-64.198。
实施例26：化合物28的合成
Figure BPA00001608214400701
步骤1.中间体2的合成
室温下向化合物1(500mg，1.37mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中添加TFA(0.8mL)并搅拌过夜，然后添加冰水(20g)。水层用CH2Cl2(3×20mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩以获得残余物，其通过制备型TLC(石油∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化获得黄色油状化合物2(300mg，88％)。
步骤2.中间体3的合成
室温下向化合物2(200mg，0.82mmol)和K2CO3(227mg，1.64mmol)的DMF(6mL)溶液中添加化合物2A(165mg，1.224mmol)并搅拌过夜。向溶剂中添加水(20mL)。水层用EtOAc(3×20mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩以获得残余物，其通过制备型TLC(石油∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化获得黄色油状化合物3(210mg，86％)。
步骤4.中间体4的合成
将化合物3(210mg，0.7mmol)、Ti(OEt)4(1.99g，7mmol)和化合物3A(339mg，2.8mmol)的THF(5mL)溶液加热回流过夜。然后将混合物分配在H2O(10mL)和EtOAc(20mL)之间。过滤混合物，滤液用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩至干。残余物通过制备型TLC(石油∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化获得黄色固体状化合物4(220mg，78％)。
制备化合物28的过程
在-78℃向化合物4A(213mg，0.93mmol)的THF(2mL)溶液中缓慢添加n-BuLi(0.372mL，0.93mmol)，所述混合物在-78℃下反应30min。然后在-78℃向上述混合物中缓慢添加化合物4(75mg，0.186mmol)的THF(1mL)溶液，所述混合物在-78℃下反应2h，然后缓慢升温至室温并反应过夜。然后用饱和NH4Cl水溶液(2mL)使混合物终止反应。水层用EtOAc(3×20mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以获得残余物，其通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH，10∶1)和HPLC纯化以获得黄色固体状化合物28(1.7mg，2％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.132min，MS(ESI)m/z 403[M+H]+
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(t，J＝7.2Hz，1H)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.34(m，2H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.61-3.70(m，2H)，3.23-3.33(m，2H)，3.20(s，3H)，3.00-3.11(m，1H)，1.89-2.00(m，2H)，1.71-1.74(m，1H)，1.40-1.45(m，3H)，0.97-1.30(m，3H)，0.51-0.54(m，2H)，0.24-0.25(m，2H)。
实施例27：化合物29的合成
Figure BPA00001608214400711
该化合物如实施例20所述合成。粗产物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和HPLC纯化以获得黄色固体状化合物29(25mg，yield4％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.959min，MS(ESI)m/z 412，414[M+H]+
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.81(d，J＝5.2Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.05(d，J＝4.8Hz，1H)，7.50(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(d，J＝5.6Hz，1H)，7.06(s，1H)，3.23-3.33(m，2H)，3.20(s，3H)，3.00-3.11(m，1H)，1.86-1.98(m，2H)，1.59-1.62(m，1H)，1.30-1.40(m，3H)，1.15-1.29(m，1H)，0.92-1.01(m，1H)。
实施例28：化合物30的合成
该化合物如实施例14所述合成。粗产物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和HPL纯化以获得白色固体状化合物30(3.0mg，58％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.932min，MS(ESI)m/z 398[M+H]+
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.92(d，J＝5.2Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.15(d，J＝5.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.0，22.0Hz，2H)，6.88(s，1H)，3.23-3.33(m，2H)，3.20(s，3H)，3.00-3.11(m，1H)，1.86-1.98(m，2H)，1.59-1.62(m，1H)，1.30-1.40(m，3H)，1.15-1.29(m，1H)，0.92-1.01(m，1H)。
实施例29：化合物31的合成
向化合物30(11mg，0.028mmol)的EtOH(5mL)溶液中添加Pd/C(2mg)，混合物在室温下在H2气氛(1atm)下搅拌1h。通过硅藻土垫过滤混合物，滤液真空浓缩以获得残余物，其通过制备型HPLC纯化以获得白色固体状化合物31(2.5mg，22％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.144min，MS(ESI)m/z 402[M+H]+
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.94(d，J＝5.2Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.19(d，J＝4.8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(s，1H)3.38(s，2H)，3.37(s，3H)，3.13(m，1H)，2.70(m，2H)，2.08(m，2H)，1.83(m，1H)，1.56(m，6H)，1.39(m，1H)，0.67(m，1H)，0.38(m，2H)，0.00(m，2H)。
实施例30：化合物32的合成
该化合物通过实施例19，步骤7所述方法合成。
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.979min，MS(ESI)m/z 429/431[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.48-7.50(m，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.22(t，J＝9.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(s，1H)，3..30(s，3H)，3.12-3.17(m，2H)，3.03-3.05(m，1H)，1.89-1.97(m，2H)，1.55-1.68(m，2H)，1.25-1.42(m，3H)，0.98-1.01(m，1H)。
实施例31：化合物33的合成
Figure BPA00001608214400732
该化合物通过实施例14所述方法合成。粗产物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型HPLC(酸性)纯化获得白色固体状化合物33(5.1mg，19％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.929min，MS(ESI)m/z 415[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.74-7.80(m，1H)，7.34-7.43(m，3H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，3.33(s，3H)，3.25-3.28(s，2H)，3.10(m，1H)，1.95-2.07(m，2H)，1.74-1.76(m，1H)，1.33-1.49(m，5H)，1.05-1.06(m，1H)，0.81-0.86(m，2H)，0.66-0.67(m，2H)。
19F-NMR(CD3OD 400MHz)：δ-116.633。
实施例32：化合物34的合成
Figure BPA00001608214400741
向化合物33(13mg，0.03mmol)的EtOH(5mL)溶液中添加Pd/C(2mg)，混合物在H2(30PSI)下在室温搅拌1h。然后过滤所述混合物，滤液真空浓缩以获得残余物，其通过制备型HPLC纯化以获得白色固体状化合物34(1.0mg，8％)。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.81(m，1H)，7.44(m，2H)，7.27(dd，J＝7.6，13.6Hz，2H)，6.82(s，1H)3.67(m，1H)，3.16(s，3H)，3.13(m，2H)，2.70(m，2H)，2.03(m，2H)，1.81(m，1H)，1.48(m，5H)，1.36(m，2H)，0.66(m，1H)，0.38(m，2H)，0.00(m，2H).
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.213min，MS(ESI)m/z 419[M+H]+。
实施例33：化合物35的合成
Figure BPA00001608214400742
该化合物通过实施例19，步骤7所述方法合成。粗产物通过硅胶制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和通过HPLC(0.1％TFA作为缓冲液)纯化获得白色固体状化合物35(8.0mg，7％)。
在2min色谱中，LC-MS(736-022-1Y)：tR＝0.830min，MS(ESI)m/z 436[M+H]+。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.42(s，1H)，7.96(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，3.30(m，3H)，3.20(m，2H)，3.01(m，1H)，1.95(m，1H)，1.86(m，1H)，1.64(m，1H)，1.38(m，2H)，1.18(m，2H)，0.93(m，1H)。
实施例34：化合物36的合成
Figure BPA00001608214400751
该化合物通过实施例14所述方法合成。粗产物通过硅胶制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和通过制备型HPLC(0.1％TFA作为缓冲液)纯化以获得白色固体状化合物36(7.3mg，9％)。
在2min色谱中，LC-MS(736-056-1B)：tR＝0.998min，MS(ESI)m/z 422[M+H]+。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.52(s，1H)，8.04(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，3.36(m，3H)，3.32(m，2H)，3.10(m，1H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.74(m，1H)，1.31-1.50(m，5H)，1.05(m，1H)，1.01(m，2H)，0.85(m，2H)。
实施例35：化合物37的合成
Figure BPA00001608214400761
步骤1.化合物2的合成
化合物1(0.8g，4.68mmol)和NH3/EtOH(10mL)的混合物在60℃搅拌6天。然后混合物真空浓缩以获得残余物，其通过色谱(石油∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化以获得白色固体状化合物2(0.44g，77％)。
步骤2.化合物3的合成
化合物2(340mg，2.79mmol)、TFAA(0.99mL)和Et3N(2.35mL)于THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h。然后混合物真空浓缩以获得残余物。将混合物分配在H2O(20mL)和EtOAc(30mL)之间。水层用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以获得粗产物，其通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化以获得黄色股固体状化合物3(160g，55％)。
步骤3.化合物37的合成
在-78℃下向化合物3(100mg，0.89mmol)的THF(2mL)溶液中缓慢滴加n-BuLi(0.392mL，0.98mmol)。在-78℃下搅拌30min后，在-78℃下缓慢添加化合物4(333mg，0.81mmol)的THF(1mL)溶液。添加后，混合物在-78℃下再搅拌2h，然后升温至室温并搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液(3mL)使混合物终止反应。水层以EtOAc(3×10mL)萃取，合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩获得残余物，其通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型HPLC纯化获得黄色固体状化合物37(4.9mg，7％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.951min，MS(ESI)m/z 432/434[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，3.33(s，3H)，3.23-3.33(m，2H)，3.00-3.11(m，1H)，2.88(s，3H)，2.03-2.05(m，2H)，1.81(m，1H)，1.58(m，1H)，1.38-1.43(m，4H)。
实施例36：化合物38的合成
Figure BPA00001608214400771
该化合物通过实施例14所述方法合成。粗产物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型HPLC纯化以获得白色固体状化合物38(3.3mg，18％)。
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.916min，MS(ESI)m/z 418[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.37(m，2H)，6.82(s，1H)，3.33(s，3H)，3.23-3.33(m，2H)，3.00-3.11(m，1H)，2.88(s，3H)，2.03-2.05(m，2H)，1.81(m，1H)，1.58(m，1H)，1.38-1.43(m，5H)，0.84-0.88(m，2H)，0.67-0.70(m，2H)。
实施例37：BACE酶分析
通过BACE活性的荧光淬灭试验，使用商购可得的底物HiLyteFluorTM488-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys-(QXLTM 520)-OH(AnaSpec，San Jose，CA)和在昆虫细胞黑腹果蝇(D.melanogaster)S2中使用杆状病毒表达系统表达的截短型人β-分泌酶(残基1-458，在C末端具有His6-标签)测定化合物的抑制活性(Mallender等，Characterization of recombinant，soluble beta-secretase from an insectcell expression system.，Mol Pharmacol 59：619-26，2001)。该分析于室温下在96-孔白色不透明Optiplates aque Optiplates(PerkinElmer，Waltham，MA)中以200μl温育混合物的总体积进行，所述混合物含有50mM乙酸钠缓冲剂，pH 4.5、0.4μM FRET底物、2.4nM酶、5％DMSO和0.05％Brij-35。所测试的化合物在DMSO中系列稀释并与底物预先温育。通过添加酶开始反应，并通过测量480nm的激发波长和520nm的发射波长的荧光跟踪反应的进展。每5-10min进行十次测量，将荧光强度针对时间进行回归，以获得在所有96个孔中的反应速率。采用含有5％DMSO的未抑制对照和在不存在酶的情况下进行的完全抑制对照温育，使用这些速率来计算抑制百分比。使用XLFit软件(IDBS，Guildford，UK)，通过将抑制百分数vs抑制剂浓度拟合到四参数逻辑模型中来计算IC50值。
实施例38：BACE分析
对于测试的各化合物，使用与myc-his标签融合并由HEK293/BACEect.细胞分泌到OptiMEMTM(Invitrogen)中的BACE(aa1-454)胞外域作为酶源以及源自APP-Swedish突变(其在N末端具有Cy3-荧光团和在C末端具有Cy5Q-淬灭剂的底物肽(Cy3-SEVNLDAEFK-Cy5Q-NH2；Amersham)，在荧光淬灭试验中监测BACE活性。底物以1mg/mL溶解于DMSO中。
在5μl含有BACE胞外域的OptiMEM(经24小时收集的上清液，并通过离心清除细胞碎片)、25μl含有期望浓度的测试化合物和1％DMSO的水、1μM底物肽、20mM NaOAc，pH 4.4和0.04％Triton-X100存在下，以在384孔板中的50μl的总分析体积进行该分析。一般而言，将25μl的化合物稀释液给予该板，接着添加10μl含有用含0.2％Triton X-100的水以1∶2稀释的OptiMEMTM的BACE。通过添加NaOAc缓冲液中的15μl底物开始反应。反应物在30℃下在荧光计中温育，在ex：530nm、em：590nm下动态记录底物分裂60min。不含有抑制剂或不含有酶的空白孔被包括在各板上。
将荧光强度针对时间进行回归，以获得在所有384个孔中的反应速率。采用含有1％DMSO的未抑制对照和在不存在酶的情况下进行的完全抑制对照温育，使用这些速率来计算抑制百分比。使用标准软件如GraphPadPrism，通过拟合抑制百分数vs抑制剂浓度来计算IC50值。
采用该分析方案，或者使用Tecan Freedom EV0(分析模式A)进行化合物稀释或使用多道移液器(分析模式B)手动进行化合物稀释。
实施例39：本发明化合物的BACE活性
根据实施例38或实施例39描述的方案测试本发明化合物的BACE抑制剂活性并显示如下：
Figure BPA00001608214400791
Figure BPA00001608214400801
Figure BPA00001608214400811
Figure BPA00001608214400821
Figure BPA00001608214400831
Figure BPA00001608214400841
Figure BPA00001608214400851
aIC50值根据实施例37描述的方案测定。
bIC50值根据实施例38描述的方案测定。

Claims (15)

1.由以下结构式表示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure FPA00001608214300011
其中：
Figure FPA00001608214300012
是双键或单键；
当
Figure FPA00001608214300013
是双键时，W是C，或当
Figure FPA00001608214300014
是单键时，W是N或CR0；
环B是5或6元碳环或包含1到3个独立选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环，其中由环B表示的杂环任选被一个或多个由R0表示的基团取代，和条件是环B不包含相邻的环氧原子、不包含相邻的环硫原子和不包含与环硫原子邻接的环氧原子；
X是-O-或-C(R3R4)-；
每个R0独立选自-H、-CN、-NO2、卤素、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(O)2R5、-S(O)2NR12R13、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝S)OR5、-OC(＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、-C(＝S)R5、(C1-C6)烷基、(C3-C4)环烷基和(C3-C4)环烷基(C1-C3)烷基，且其中由R0表示的每个(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基任选被1至5个独立选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、和-NR6R7的取代基取代，或两个R0与它们所连接的环碳原子一起形成(C3-C6)环烷基，其任选被卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、和-NR6R7取代；
R1是-H、-OH、-(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、或杂芳基(C1-C6)烷基，其中每个烷基、芳基和杂芳基任选被1至5个独立选自卤素、-CN、-OH、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基的取代基取代；
每个R2独立选自a)-H、卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(O)2R5、-S(O)2NR12R13、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝S)OR5、-OC(＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、-C(＝S)R5；和b)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基、(C4-C8)环烯基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、和杂芳基(C2-C6)炔基，其中每个(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基、(C4-C8)环烯基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、和杂芳基(C2-C6)炔基任选被1至5个独立选自卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(O)2R5、-S(O)2NR12R13、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝S)OR5、-OC(＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、-C(＝S)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(C3-C9)杂环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NR11-SO2-(C1-C3)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NR11-C(＝O)-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基、和杂芳基的取代基取代，其中由R2表示的基团上的取代基中的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选被1至3个独立选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；
R3和R4各自独立地为-H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基；
R5选自-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基和任选被卤素、-CN、-NO2、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基取代的苯基；
R6是-H或(C1-C3)烷基；
R7是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；
R8和R9与它们所连接的碳一起形成环A，其是3-9元环烷基，任选被1至4个独立选自卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)2R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基的取代基取代，其中环A上的每个(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基取代基任选被1至5个独立选自(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-OH、-NR11SO2(C1-C3)烷基、-NR11C(＝O)-(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代，和其中环A任选与苯基稠合，所述苯基任选被1至5个独立选自(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-OH、-NR11SO2(C1-C3)烷基、-NR11C(＝O)-(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；
R11是-H或(C1-C3)烷基；
R12是-H或(C1-C3)烷基；和
R13是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；
i是0、1或2；和
p是1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中环B是包含1到3个独立选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且所述杂环任选被一个或多个R0取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其中环B是任选被一个或多个R0取代的苯环。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FPA00001608214300041
Figure FPA00001608214300061
或其药学可接受的盐。
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FPA00001608214300081
Figure FPA00001608214300091
或其药学可接受的盐，其中：
R0是-H、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、-CN、-NR6R7，其中每个(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基任选被1至5个独立选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、和-NR6R7的取代基取代，或两个R0与它们所连接的环碳原子一起形成(C3-C6)环烷基，其任选被卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、和-NR6R7取代；
R19是-OH、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基；
a是1；
b是1；
c是1；
d是1或2；
e是1；和
f是1。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中：
R1是a-H或(C1-C3)烷基；
每个R2独立地选自-H、卤素、-CN、-NO2、-OR5、-C(＝O)NR12R13、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基、吡啶基、噻唑基、哒嗪基、哒嗪酮、吡啶酮、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基，每个(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基、吡啶基、噻唑基、哒嗪基、哒嗪酮、吡啶酮、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基任选被1至3个独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、-NR6R7和-SO2Rc的取代基取代；和
每个R0，当存在时，独立地选自-H、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和-NR6R7，或两个R0与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物，其中：
每个R2独立地选自-Br、-Cl、-CN、-OR5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、苯基和吡啶基，其中每个(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、苯基和吡啶基任选被1至3个独立选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基的取代基取代。
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物，其中：
R1是-H；
每个R2独立地选自-Br、-Cl、-CN、环丙基乙基、环丙基乙炔基、环丙基甲氧基、5-三氟甲基-2-吡啶基、2-吡啶基、3-氯-5-氟苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲氧基苯基和甲氧基；以及
每个R0，当存在时，独立地选自-H、-F、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3和-NH2，或两个R0与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。
9.如权利要求1-8任一项所述的化合物，其中：
R5选自-H、-Me、-CF3和环丙基甲基；以及
R6、R7、R11、R12和R13均为-H。
10.药物组合物，其包含药学可接受的载体或稀释剂和权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
11.抑制需要这种治疗的受试者中的BACE活性的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
12.治疗受试者的BACE介导的紊乱的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述紊乱选自阿尔茨海默氏病、认知损害、唐氏综合征、HCHWA-D、认知衰退、老年性痴呆、脑淀粉样血管病、退行性痴呆、其它神经退行性疾病和青光眼。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述紊乱是阿尔茨海默氏病。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述紊乱是青光眼。
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