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CN102811721A - 治疗与5-fu或5-fu前药联合的dpd抑制剂给药相关的神经毒性的方法 - Google Patents

治疗与5-fu或5-fu前药联合的dpd抑制剂给药相关的神经毒性的方法 Download PDF

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CN102811721A CN2010800562916A CN201080056291A CN102811721A CN 102811721 A CN102811721 A CN 102811721A CN 2010800562916 A CN2010800562916 A CN 2010800562916A CN 201080056291 A CN201080056291 A CN 201080056291A CN 102811721 A CN102811721 A CN 102811721A
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Adherex Technologies Inc
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Abstract

提供DPD抑制剂联合5-FU和/或5-FU前药的改进施用和给药的方法，该方法包括首先给有需求的患者施用DPD抑制剂，所述DPD抑制剂基本上消除患者体内的神经和非神经组织二者内的酶的活性，之后施用5-FU或5-FU前药，其中5-FU或由前药生成的5-FU的水平显著超过患者体内的DPD抑制剂量。

Description

治疗与5-FU或5-FU前药联合的DPD抑制剂给药相关的神经毒性的方法
相关申请的交叉参考
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2009年10月14日提交的美国临时申请No.61/251,449的优先权，其全部内容在此通过参考引入。
发明背景
发明领域
本发明一般地涉及癌症治疗，和更特别地，涉及预防或最小化与联合5-FU和/或5-FU前药使用DPD抑制剂的癌症治疗有关的神经毒性。
相关现有技术的说明
临床上使用5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗癌症患者的实体瘤超过了30多年(Ansfield et al.，Cancer 39:34-40,1977；Grem et al.，Cancer Treat Rep 71:1249-1264,1987；Chabner et al.，Cancer,Principles and Practice of Oncology,2nd Ed,pp 287-328Philadelphia,PA:J B Lippincott Co,1985)。5-FU必须通过代谢作用转化成干扰DNA合成和RNA功能的欺骗性尿嘧啶核苷酸(例如，FUMP，FUDP，FUTP)和脱氧尿嘧啶核苷酸(例如，FdUMP，FdUDP，FdUTP)来活化(综述于Meyers，Pharmacol Rev,33:1-15,1981；Dasher etal.，Pharmac Ther 48:189-222,1990中)。由于5-FU不同于尿嘧啶(其天然对应物)仅在于5-位上的氟取代，因此它在癌症患者体内容易活化。遗憾的是，其结构与尿嘧啶的类似性也解释了其快速且广泛地转化成不具有抗肿瘤活性的产物。这一代谢过程称为分解代谢。5-FU通过酶二氢嘧啶脱氢酶(DPD:EC 1312，尿嘧啶还原酶)快速地分解代谢(Meyers,Pharmacol Rev,33:1-15,1981；Dasher et al.，PharmacTher 48:189-222,1990)。因此，治疗癌症的5-FU的抗肿瘤效率依赖于代谢转化成抗肿瘤核苷(活化作用)与代谢转化成无用的代谢物(分解代谢)之间的微妙平衡。
此外，由于5-FU的分解代谢作用导致产生数个临床问题。首先，由于DPD水平在不同个体当中(Fleming et al.，Cancer Res52:2899-2902,1992；Grem et al.，Cancer Chemother Pharmacol 40:117-125,1997)以及在个体内，在一天之中(Grem et al.，CancerChemother Pharmacol 40:117-125,1997；Harris et al.，Cancer Res50:197-201,1990；Petit et al.，Cancer Res 48:1676-1679,1988)发生变化，因此，5-FU或由给定剂量产生的前药生成的5-FU在全身组织中的水平变化很大，因此使得效率和毒性高度不可预期。在极端情况下，当用“标准”治疗剂量的5-FU治疗时，DPD基因缺乏的患者经历严重且有时致命的毒性(综述于Morrison et al.，Oncol NursForum 24:83-88,1997中)。第二，肠胃DPD的可变水平(Ho et al.，Anticancer Res 6:781-784,1986；Naguib et al.，Cancer Res 45:5405-5412,1985；Spector et al.，Biochem Pharmacol 46:2243-2248,1993)造成口服给药的5-FU的吸收高度变化(Christophidis et al.，Clin Pharmacokinetics 3:330-336,1978；Cohen et al.，CancerChemother Rep 58:723-731,1974；Finch et al.，Br J Clin Pharmacol7:613-617,1979)，这可导致不可预期的药物血浆水平并产生非所需的毒性或效率不足。第三，含有高水平DPD的肿瘤不那么可能响应于5-FU-治疗(Etienne et al.，J Clin Oncol 13:1663-1670,1995；Fischel et al.，Clin Cancer Res 1:991-996,1995)。
最后，5-FU的分解产物，例如F-Bal可产生神经毒性(Okeda etal.，Acta Neuropathol 81:66-73,1990；Koenig et al.，ArchNeurol 23:155-160,1970；Davis ST,et al.Biochem Pharmacol1994；48:233-6；综述于Saif MW,et al.Anticancer Drugs 2001；12:525-31中)，心脏毒性(et al.，Lancet 337:560,1991；Lemaireet al.，Br J Cancer 66:119-127,1992)，手掌-脚底红变感觉障碍(palmer-plantarerythrodysaesthesia)(手-足综合症)(Hohneker,Oncology 12:52-56,1998)，和GI毒性(Spector et al.，Cancer Res 55:1239-1241,1995)且似乎干扰抗肿瘤活性(Spector etal.，Cancer Res 55:1239-1241,1995；Cao,et al.，Pharmacol59:953-960,2000)。
DPD是一种普遍存在的酶，它是5-FU降解(代谢作用)中的第一且限速步骤。研究表明，抑制DPD会大大地增加5-FU在血浆中的半衰期。研究了数种DPD抑制剂，其中包括不可逆地失活DPD的那些以及可逆地抑制DPD的那些。例如，恩尿嘧啶(5-乙炔基尿嘧啶，776C85)是一种DPD的强有力的不可逆的失活剂。由于在分解代谢路径中，DPD和顺序酶将5-FU最终转化成α-氟-β-丙氨酸(F-Bal)(综述于Spectoret al.，Drugs of The Future 1994；19:565-71；Paff et al.，InvestNew Drugs 2000；18:365-71中)，因此，恩尿嘧啶将5-FU消除的通道从分解代谢转变为肾脏排泄，从而使5-FU的消除半衰期从10-20分钟增加到4.5-6.5小时(Adjei et al.，J Clin Oncol 2002；20:1683-91；Ochoa et al.，Ann Oncol 2000；11:1313-22；Baker,Invest New Drugs 2000；18:373-81；Baker et al.，J Clin Oncol1996；14:3085-96；Guo et al.，Cancer Chemother Pharmacol 2003；52:79-85；Schilsky et al.，J Clin Oncol 1998；16:1450-7)。
通过防止5-FU在胃肠道内分解，恩尿嘧啶还使得5-FU能够口服施用(Baker et al.，J Clin Oncol 1996；14:3085-96)。另外，恩尿嘧啶防止形成5-FU的分解代谢副产物，例如F-Bal，这些分解代谢副产物似乎导致与5-FU有关的神经毒性(Davis et al.，BiochemPharmacol 1994；48:233-6 reviewed in Saif MW,et al.AnticancerDrugs 2001；12:525-31)，并导致手-足毒性综合症(Schilsky et al.，J Clin Oncol 2002；20:1519-26)。另外，5-FU的分解代谢副产物，例如F-Bal似乎降低5-FU的抗肿瘤活性(Cao et al.，BiochemPharmacol 2000；59:953-60；Spector T,et al.Cancer Res 1995；55:1239-41Spector et al.，Drugs of The Future 1994；19:565-71；Paff et al.，Invest New Drugs 2000；18:365-71)。
此外，由于DPD以不同的水平存在于患者体内，因此，当DPD通过恩尿嘧啶失活时，5-FU的高度可变且非线性的药物代谢动力学变得高度可预期和线性(综述于Baker,Invest New Drugs 2000；18:373-81中)。确实，恩尿嘧啶显著改进5-FU的抗肿瘤效率并增加具有肿瘤的实验室动物的治疗指数(Baccanari et al.，Proc Natl Acad Sci USA1993；90:11064-812；Cao et al.，Cancer Res 1994；54:1507-10)。
在癌症患者的I期临床试验中测试了恩尿嘧啶(综述于Levin etal.，Invest New Drugs 18:383-90,2000；Baker et al.，J ClinOncol 18:915-9262000；Schilsky et al.，J Clin Oncol 4:1450-7,1998中)。在这些研究中，恩尿嘧啶非常强有力地消除DPD的活性且没有引起毒性。例如，在外周血细胞中，0.74mg/m2(总计约1mg)的剂量在延长的时间段内消除大于90%DPD。通过一次剂量的恩尿嘧啶，5-FU的消除半衰期从约10分钟增加到3.5小时。3.7mg/m2剂量的恩尿嘧啶增加5-FU的半衰期到4.5-6.5小时。较高的剂量没有附加明显的优势。
随后，使用含有相对于5-FU，10倍过量的恩尿嘧啶的联合药丸，在具有结肠直肠癌的患者中进行两个多中心的III期研究，患者每12小时接受10mg/m2体表面积(mg/m2)的恩尿嘧啶和1mg/m25-FU共28天。在中断药物1周之后，反复该循环。尽管来自北美试验(其中顺从性不是问题)的结果显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，高的耐受性和最小的手-足综合症，但与不含恩尿嘧啶的5-FU/甲酰四氢叶酸的标准治疗方案相比，该治疗方案倾向于产生较小的抗肿瘤优势(Schilsky etal.，J Clin Oncol 2002；20:1519-26)。当时，这些结果的解释是不确定的。
WO 2006/060697公开了重要的发现：当在受实验者中施用5-FU的时刻存在过量恩尿嘧啶时，5-FU的抗肿瘤活性显著下降。因此，为了最大化5-FU的抗肿瘤活性，提出了在5-FU之前很久，施用低剂量的恩尿嘧啶，以便在5-FU施用的时刻，5-FU应当相对于恩尿嘧啶以显著过量的用量存在。否则，可能牺牲5-FU的抗肿瘤效率。这些结果提供当施用5-FU时，在恩尿嘧啶与5-FU之比为10:1的情况下，在III期试验中小于预期的抗肿瘤活性的解释。
因此，开始临床试验，其中给癌症患者施用5mg剂量的恩尿嘧啶，接着12-24小时后给药30-160mg剂量的5-FU。出人预料的是，经历这一治疗的41位患者中的大多数遭受某种形式的温和到严重的神经毒性，其中主要的神经学症状是运动性共济失调(ataxia)(一种不稳定的步态)，神经病，精神错乱(confusion)，头晕眼花和言语含糊。
显然，对与5-FU和5-FU前药联合使用的DPD抑制剂来说，本领域存在确定最佳剂量和使用方案的重要和未满足的需求，以便防止或者最小化神经毒性，最大化抗肿瘤效率和5-FU与5-FU前药的治疗指数，改进剂量的可预期性且使得5-FU和5-FU前药能通过口服施用有效地给药。本发明满足这些需求并提供其他相关的优点。
发明概述
因此，根据本发明的一个方面，提供预防或最小化与用含DPD抑制剂和选自5-FU或5-FU前药的抗癌剂联合治疗癌症患者有关的神经毒性的方法，该方法包括首先施用DPD抑制剂，其剂量足以在神经和非神经组织二者中显著消除DPD的活性，之后施用5-FU或5-FU前药，其中施用的5-FU或5-FU前药的剂量使得5-FU或由5-FU前药生成的5-FU相对于DPD抑制剂，以显著过量的用量存在于患者中。
在本发明这一方面的一个例举的实施方案中，施用DPD抑制剂，其剂量足以在患者的神经和非神经组织二者中显著消除DPD活性，例如剂量为约14-40mg/m2或约15-40mg/m2或约16-40mg/m2。在更具体的实施方案中，恩尿嘧啶的剂量为约14-30mg/m2或约15-30mg/m2或约16-30mg/m2。在再一其他具体的实施方案中，恩尿嘧啶的剂量为约14-21mg/m2或约15-21mg/m2或约16-21mg/m2。
在另一例举的实施方案中，在施用DPD抑制剂之后约11-16小时，施用5-FU或5-FU前药。
在再一例举的实施方案中，自从施用DPD抑制剂起，在DPD抑制剂的至少约3-5个消除半衰期时间流逝时的时刻，施用5-FU或5-FU前药。
在另一例举的实施方案中，施用DPD抑制剂，其剂量足以降低患者的神经和非神经组织内的DPD活性到小于患者体内基线DPD活性的5%。
在再一例举的实施方案中，施用5-FU或5-FU前药，其剂量使得在其施用时刻，5-FU或由前药生成的5-FU在患者体内以DPD抑制剂至少10倍的用量存在。
本发明中使用的例举的5-FU前药可包括，但不限于，5'-酯，其中包括磷酸酯，它由下述组成：5-氟尿苷、5-氟胞苷、5-氟-2-脱氧尿苷、5-氟-2-脱氧胞苷、5'-脱氧-4',5-氟尿苷、和5-氟阿糖尿嘧啶，5'-脱氧-5-氟尿苷、1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶、1-C1-8烷基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶衍生物、1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶、5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷(卡培他滨)或者在体内转化成5-FU的化合物。
在一个优选的实施方案中，在本发明中使用的抗癌剂是5-FU或卡培他滨。
一般地，可用于本发明方法的DPD抑制剂包括，但不限于，不可逆的DPD抑制剂。例如，一些例举的DPD抑制剂包括5-取代的尿嘧啶化合物或其前药。在更具体的实施方案中，DPD抑制剂包括5-位被选自如下的基团取代的尿嘧啶化合物：卤素原子、C2-4链烯基、被卤素取代的C2-4链烯基、C2-6炔基、被卤素取代的C2-6炔基、氰基、C1-4烷基、或被卤素取代的C1-4烷基。在另一具体的实施方案中，DPD抑制剂包括选自如下的尿嘧啶化合物：恩尿嘧啶、5-丙-1-炔基尿嘧啶、5-氰基尿嘧啶、5-丙-1-炔基尿嘧啶、5-溴乙炔基尿嘧啶、5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶、(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶、5-己-1-炔基尿嘧啶、5-乙烯基尿嘧啶、5-三氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶和5-(2-溴-1-氯乙烯基)尿嘧啶。
在本发明的一个优选的实施方案中，DPD抑制剂是恩尿嘧啶或其前药。
在另一优选的实施方案中，DPD抑制剂是恩尿嘧啶而抗癌剂是5-FU。
在再一优选的实施方案中，DPD抑制剂是恩尿嘧啶而抗癌剂是卡培他滨。
在一个例举的实施方案中，DPD抑制剂是恩尿嘧啶，抗癌剂是5-FU，以约16-40mg/m2的剂量或者本发明所述的另一DPD抑制剂剂量或范围施用恩尿嘧啶，且在之后的约11-16小时，以约15-50mg/m2的剂量施用5-FU。
在另一例举的实施方案中，DPD抑制剂是恩尿嘧啶，抗癌剂是5-FU前药，以约16-40mg/m2的剂量或者本发明所述的另一DPD抑制剂剂量或范围施用恩尿嘧啶，且在之后的约11-16小时，以约40-150mg/m2的剂量施用5-FU前药。
在另一例举的实施方案中，DPD抑制剂是恩尿嘧啶，抗癌剂是5-FU，以约16-40mg/m2的剂量或者本发明所述的另一DPD抑制剂剂量或范围施用恩尿嘧啶，和自从施用恩尿嘧啶起，在恩尿嘧啶的至少约3-5个消除半衰期流逝的时刻，以约15-50mg/m2的剂量施用5-FU。
在另一例举的实施方案中，DPD抑制剂是恩尿嘧啶，抗癌剂是5-FU前药，以约16-40mg/m2的剂量或者本发明所述的另一DPD抑制剂剂量或范围施用恩尿嘧啶，和自从施用恩尿嘧啶起，在恩尿嘧啶的至少约3-5个消除半衰期流逝的时刻，以约40-150mg/m2的剂量施用5-FU前药。
在另一例举的实施方案中，DPD抑制剂是恩尿嘧啶，抗癌剂是5-FU，施用恩尿嘧啶，其剂量足以降低患者神经和非神经组织内的DPD活性到小于患者体内基线DPD活性的5%，和在之后的约11-16小时，以约15-50mg/m2的剂量施用5-FU。
在另一例举的实施方案中，DPD抑制剂是恩尿嘧啶，抗癌剂是5-FU前药，施用恩尿嘧啶，其剂量足以降低患者神经和非神经组织内的DPD活性到小于患者体内基线DPD活性的5%，和在之后的约11-16小时，以约40-150mg/m2的剂量施用5-FU前药。
在另一例举的实施方案中，DPD抑制剂是恩尿嘧啶，抗癌剂是5-FU或5-FU前药，以约16-40mg/m2的剂量或者本发明所述的另一DPD抑制剂剂量或范围施用恩尿嘧啶，和在之后的约11-16小时，施用5-FU或5-FU前药，其剂量使得5-FU或由5-FU前药生成的5-FU在患者体内以DPD抑制剂的至少10倍的用量存在。
根据本发明的另一方面，提供一种口服药物的定时释放(time-release)制剂，它包括DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药，其中在该制剂给患者给药之后，5-FU或5-FU前药基本上没有释放，直到DPD抑制剂释放之后的至少约11-16小时才开始释放，且其中在其释放之后，在患者体内5-FU或由前药生成的5-FU以在患者体内残留的DPD抑制剂的至少约10倍过量的用量存在。
在参考下述详细说明和附图之后，本发明的这些和其他方面将变得显而易见。更具体地列出本发明各方面的本发明引证的专利和其他文献在此通过参考全文引入。
附图简述
图1示出了恩尿嘧啶和5-FU的化学结构。
图2示出了例举的片剂形式的含恩尿嘧啶和5-FU的口服定时释放制剂。
图3示出了5-FU的代谢路径和及其被恩尿嘧啶阻滞(blockade)。
发明详述
正如WO2006/060697中所述，DPD抑制剂，例如与5-FU和由前药生成的5-FU之比过量的恩尿嘧啶可牺牲其抗肿瘤活性，这可能是通过抑制一步或更多步代谢活化步骤导致的。因此，在给患者施用5-FU或5-FU前药的时刻，通过确保5-FU或由前药生成的5-FU的水平足量超过DPD抑制剂的水平，使得有利地最小化DPD抑制剂可能干扰5-FU或5-FU前药的抗肿瘤活性的程度，并进而改进这些试剂的抗肿瘤效率。因此，应当以有效地失活DPD的最低给药不可逆的DPD抑制剂，例如恩尿嘧啶，且应当流逝充足的时间，允许没有键合到DPD上的额外的抑制剂被部分清除，以便在5-FU施用时刻，5-FU以超过DPD抑制剂的用量存在。
基于这一重要的发现，开始临床试验，其中给癌症患者施用5mg剂量的恩尿嘧啶，认为所述剂量将足以全身消除患者的DPD活性。然后，在12-24小时之后，以30-160mg的剂量施用5-FU。然而，出人预料的是，经历这一治疗的41位患者中的大多数遭受某种形式的温和到严重的神经毒性，其中主要的神经学症状是运动性共济失调(一种不稳定的步态)，神经病，精神错乱，头晕眼花和言语含糊。
本发明因此涉及可通过合适地选择给药和定时参数，充分地消除神经和非神经组织二者内的DPD，同时还确保在施用5-FU或5-FU前药时刻，5-FU或5-FU前药比任何残留的DPD抑制剂充分过量，从而防止或最小化这一神经毒性，并且不会干扰5-FU或由前药生成的5-FU的抗肿瘤活性。
本发明所述的方法可用于治疗其中5-FU和/或5-FU前药具有活性(例如，任何5-FU-响应的癌症类型或者5-FU前药-响应的癌症类型)的基本上任何癌症类型，其中例举，但没有限制地包括乳腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，肾癌，头颈癌，食道癌，肝细胞癌和所有恶性白血病和淋巴瘤。而且，由于本发明改进了5-FU和5-FU前药的抗肿瘤效率，因此，当根据本发明所述的方法施用时，以前对5-FU可能显示出不那么理想的响应的癌症类型可显示出改进的响应。
本领域的技术人员要理解，鉴于本发明的公开内容，存在可在本发明方法中使用的多种施用和给药方案，同时确保施用DPD抑制剂，其水平将足以在患者的神经和非神经组织二者内充分地抑制DPD活性，同时还确保5-FU或5-FU前药施用时刻，5-FU或5-FU前药的水平为治疗有效量且充分超过患者体内的DPD抑制剂水平，以便最小化或消除5-FU抗肿瘤活性的抑制。所有这种施用和给药方案被视为在本发明范围内。
在本发明的一个例举的实施方案中，首先给有需求的患者施用DPD抑制剂(即，预先给药)，其剂量足以显著消除患者的神经和非神经组织二者内的DPD活性，接着施用5-FU或5-FU前药。“显著消除”是指在患者的神经和非神经组织二者内的DPD活性下降到小于在施用DPD抑制剂之前患者体内的DPD活性基线水平的10%，和优选小于5%。可使用已知技术(例如，Baker et al.，J Clin Oncol 18:915-926 2000；Schilsky et al.，J Clin Oncol 4:1450-7，1998)，在从患者获取的生物样品中容易地测定患者的DPD活性的基线水平。然而，应当理解，在非神经组织，例如循环血细胞内的DPD抑制的分析可能高估了神经组织内的DPD抑制程度。
在首先施用至少一种DPD抑制剂，和进而显著消除患者的神经和非神经组织二者内的DPD活性之后，然后在充足的时间过去，以允许DPD抑制剂基本上，但不是完全从患者中通过消除而清除之后，给患者施用5-FU或5-FU前药或其组合。关于这一方面，在一些实施方案中，可能期望在5-FU施用之前和/或之中，低水平的DPD抑制剂保留在全身内，以便使重新合成的DPD的活性失活。
施用DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药之间的时间延迟可以变化，条件是当施用5-FU或5-FU前药时，相对于在该时刻在患者体内残留的DPD抑制剂的水平，5-FU或5-FU前药以显著过量的用量存在于患者体内。在一个例举的实施方案中，施用5-FU或5-FU前药，其剂量使得在施用5-FU或5-FU前药的时刻，与在患者体内残留的DPD抑制剂相比，在患者体内的5-FU或由前药生成的5-FU的水平摩尔过量至少约2倍，至少约3倍，至少约5倍，至少约10倍，至少约25倍，至少约50倍，或相对于在患者体内残留的DPD抑制剂的水平，摩尔过量至少约100倍。本领域的技术人员要意识到，可根据本发明所述的实施方案，使用任何各种已知和可获得的技术，计算和/或测定相对于DPD抑制剂，在患者体内5-FU或由前药生成的5-FU的过量水平。这些技术可包括例如，HPLC，LC-MS，ELISA，和其他。如上所述，认为在施用5-FU或5-FU前药的时刻，通过确保相对于患者体内的DPD抑制剂的水平，5-FU或由前药生成的5-FU充分过量地存在，从而最小化DPD抑制剂干扰5-FU或5-FU前药抗肿瘤，并进而改进5-FU或5-FU前药的效率。
在本发明进一步的实施方案中，自从施用DPD抑制剂起，仅仅在至少约1，2，2.5，3，5，7，10，14或21个DPD抑制剂的消除半衰期之后，给患者施用5-FU或5-FU前药。已经测定了一些DPD抑制剂的消除半衰期，对于没有测定的那些来说，可使用众所周知和已确立的气相色谱/质谱(mas s-spec)和HPLC技术容易地测定(在Baker etal.，J Clin Oncol 18:915-9262000；Schilsky et al.，J ClinOncol 4:1450-7，1998中提到)。据报道，人类的恩尿嘧啶消除半衰期为约3.5小时(例如，Baker et al.，J Clin Oncol 18:915-926 2000；Ochoa et al.，Ann Oncol 11:1313-22，2000)。然而，可能的情形是，DPD抑制剂的半衰期可能是剂量依赖性的，和当测定施用DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药之间的合适的时间延迟时，应当考虑这一剂量依赖性。
对于使用恩尿嘧啶作为DPD抑制剂的本发明一些实施方案来说，为了在施用5-FU或5-FU前药之前，允许恩尿嘧啶的水平通过消除充分地下降，在施用恩尿嘧啶之后的至少约3小时，约6小时，约8小时，约11小时，约16小时，约20小时，约36小时，约48小时，或约72小时，施用5-FU或5-FU前药。在本发明的一些实施方案中，在施用恩尿嘧啶之后的约11-16小时，约8-20小时，约6-36小时，约3-48小时，或约3-72小时之间的时间处施用5-FU或5-FU前药。在本发明的再一其他实施方案中，直到施用时刻，在患者体内恩尿嘧啶与5-FU之比小于约1:10，约1:5，约1:4，或约1:3时，才施用5-FU或5-FU前药。当然，要理解，这些范围和比值在性质上是例举，且可视需要或期望的特定给药方案变化，条件是当给药5-FU或5-FU前药时，最小化恩尿嘧啶的存在或者不存在恩尿嘧啶，且进一步条件是，在给药5-FU或5-FU前药的时刻，在神经和非神经组织二者内基本上消除DPD活性到所需的程度。
根据本发明使用的DPD抑制剂优选是不可逆地使DPD失活的物质。因此，在施用5-FU或5-FU前药之前，抑制剂，例如恩尿嘧啶，会使酶失活，且没有共价键合到酶上的额外的抑制剂会被部分清除。例举的不可逆的DPD抑制剂包括，但不限于含下述的DPD抑制剂：5-取代的尿嘧啶化合物，或其前药，尤其在5-位上被卤素原子，任选地被卤素原子取代的C2-4链烯基(例如，乙烯基)(例如，2-溴乙烯基，1-氯乙烯基或2-溴-1-氯乙烯基)，任选地被卤素原子取代的C2-6炔基，氰基，被卤素原子取代的C1-4烷基(例如，三氟甲基)取代的尿嘧啶化合物。
在本发明更特别的实施方案中，DPD抑制剂选自恩尿嘧啶，5-丙-1-炔基尿嘧啶，5-氰基尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-溴乙炔基尿嘧啶，5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，5-(1-溴乙烯基)尿嘧啶，(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，5-己-1-炔基尿嘧啶，5-乙烯基尿嘧啶，5-三氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，和5-(2-溴-1-氯乙烯基)尿嘧啶，或其前药。
在另一例举的实施方案中，DPD抑制剂是5-溴乙烯基尿嘧啶的前药，一种这样的例举化合物以化合物1-β-D-阿糖呋喃糖基-(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(也称为BV-araU或索立夫定)为代表。在这一方面的一些例举的前药化合物例如公开于美国专利No.4,386,076中，其公开内容在此通过参考引入。
在本发明的一个优选的实施方案中，DPD抑制剂是恩尿嘧啶或恩尿嘧啶的前药，例如5-乙炔基-2(1H)-嘧啶酮(缺少4-氧的恩尿嘧啶)(Porter,et al.，Biochem.Pharmacol 47:1165-1171，1994)，恩尿嘧啶的核苷或脱氧核苷衍生物，即在体内会转化成恩尿嘧啶的化合物，和/或在体内会转化成失活剂的DPD失活剂衍生物。作为例举，这些化合物可包括含有相应于5-取代的尿嘧啶化合物的核碱(nucleobase)的核苷衍生物，例如，含有核糖，2'-脱氧核糖，2',3′-二脱氧核糖，阿拉伯糖或其他可裂解的糖部分的核苷衍生物，所述核苷衍生物可另外含有2'-或3'-取代基，例如卤素或5’取代基，例如酯。这种核苷衍生物的更特别的实例包括1-(β-D-阿糖呋喃糖基(arabinofuranosyl))-5-丙-1-炔基尿嘧啶和2',3'-二脱氧-5-乙炔基-3'-氟尿苷。
许多5-FU前药是已知的，它们也可在本发明中使用。5-FU前药是在体内会代谢成5-氟尿嘧啶的化合物，且作为例举，可包括5-氟尿苷，5-氟胞苷，5-氟-2-脱氧尿苷，5-氟-2-脱氧胞苷，5-氟阿糖尿嘧啶和它们的5'-酯，其中包括磷酸酯。其他例举的化合物包括5'-脱氧-4',5-氟尿苷，5'-脱氧-5-氟尿苷，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，1-C1-8烷基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶衍生物，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，Ftorafur(Tegafur，在亚洲国家广泛使用的一种口服的5-FU前药)，和5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷(卡培他滨，由RocheLaboratories Inc.以
Figure BDA00001752765500131
市售)或在体内会转化成5-FU的化合物。
鉴于本发明的公开内容，要理解，本发明的方法可包括无论何种类型的施用方案，所需的持续时间和给药特征，条件是合适地选择该施用方案，以便防止或最小化5-FU-有关的神经毒性，和以便在施用5-FU或5-FU前药的时刻，相对于在患者体内残留的DPD抑制剂水平，5-FU或5-FU前药以充分过量的用量存在。
在本发明的一些特别优选的实施方案中，本发明所述的方法涉及联合5-FU，使用DPD抑制剂-恩尿嘧啶的给药。例如，在例举的实施方案中，可使用的施用方案包括一周或者5天的给药方案，其中每周或者每天一次共计5天，仅仅在5-FU和5-FU的给药之前的晚上给药恩尿嘧啶。
要理解，恩尿嘧啶的合适剂量可变化，条件是如本发明所述，给患者施用充足的用量，以显著抑制神经和非神经组织二者内的DPD活性。在一些实施方案中，例如优选以约14-40mg/m2或约15-40mg/m2或约16-40mg/m2的剂量施用恩尿嘧啶。在更具体的实施方案中，恩尿嘧啶的剂量为约14-30mg/m2或约15-30mg/m2或约16-30mg/m2。在再一其他具体的实施方案中，恩尿嘧啶的剂量为约14-21mg/m2或约15-21mg/m2或约16-21mg/m2或约16-25mg/m2或约12-35mg/m2。在本发明的再一其他实施方案中，恩尿嘧啶的剂量为约14-50mg/m2，约15-50mg/m2，约16-50mg/m2，约20-50mg/m2或约30-50mg/m2。
当然，优选的是，根据本发明，为给患者给药而选择的DPD抑制剂的剂量是至少足以确保在患者的神经和非神经组织二者内DPD活性基本上消除的剂量。而且，要理解，可在本发明所述的各种实施方案的上下文中使用以上和在本发明别处所述的任何DPD抑制剂剂量范围。
在本发明的一些其他实施方案中，在恩尿嘧啶之后约11-16小时施用5-FU，从而确保恩尿嘧啶与5-FU之比显著地小于1.0，视需要以便避免因高的恩尿嘧啶与5-FU之比引起的抗肿瘤活性下降。
在其他优选的实施方案中，以约16-40mg/m2，或本发明所述的另一DPD抑制剂剂量或范围下给药恩尿嘧啶，和仅仅在约3-5个恩尿嘧啶消除半衰期过去之后施用5-FU。
在再一其他的实施方案中，以约16-40mg/m2，或本发明所述的另一DPD抑制剂剂量或范围下给药恩尿嘧啶，和仅仅在足够的时间过去，以便在施用5-FU的时刻，恩尿嘧啶与5-FU之比≤1:10时，施用5-FU。
以前使用过14-21mg/m2的恩尿嘧啶剂量(Schilsky et al.，JClin Oncol 1998；16:1450-7；Baker et al.，J Clin Oncol 2000；18:915-26)，然而，就在5-FU给药之前1小时或者与之同时施用恩尿嘧啶。相反，本发明独特地在5-FU之前约11-16小时给药恩尿嘧啶，在一些优选的实施方案中，使用足以使神经和非神经组织二者内的DPD失活的DPD抑制剂剂量，以便避免在人类患者中观察到的出人预料的神经毒性。
可使用的下表1所示的恩尿嘧啶用量实现16-20mg/m2范围的剂量。还列出了在10.5小时之后在体内残留的恩尿嘧啶的计算量（约1个消除半衰期）。因此，若每周和5-天给药的方案使用范围介于约15-50mg/m2之间的5-FU剂量，则当施用5-FU时，恩尿嘧啶与5-FU之比总是小于约1:6。例如，当在恩尿嘧啶之后10.5小时，施用常用的25mg/m2剂量的5-FU时，恩尿嘧啶与5-FU之比小于或等于约1:10。
表1对于所指BSA的患者来说，递送16-20mg/m2剂量的恩尿嘧啶，和在10.5小时之后在体内残留的恩尿嘧啶的计算量(约3个消除半衰期)。
对于另一实例来说，若小于1.9m2的患者接受30mg恩尿嘧啶，和≥1.9m2的患者接受45mg恩尿嘧啶，则这两种剂量会在宽范围的身体大小上产生约16-23mg/m2。此外，由于恩尿嘧啶无毒且当多达50mg/天的给药共7天时，表明是安全的(Schilsky et al.，J Clin Oncol4:1450-7，1998)，因此可甚至进一步简化例举的施用方案。例如，若所有患者给药40mg恩尿嘧啶，则给药范围囊括约15-31mg/m2。另外，若所有患者接受50mg恩尿嘧啶，则给药范围为约19-39mg/m2。
因此，在其他实施方案中，根据本发明使用的恩尿嘧啶的剂量范围可有利地包括约16-23mg/m2，15-31mg/m2，和19-39mg/m2。
在本发明的其他实施方案中，施用恩尿嘧啶和5-FU之间的时间间隔可以是约11-16小时，约8-20小时，约6-36小时，约3-48小时，或约3-72小时。
在其他实施方案中，在施用5-FU之前，允许流逝至少约3-5，约2.5-7，约2-10，约1-14，或1-21个恩尿嘧啶消除半衰期。
在进一步的实施方案中，在施用5-FU的前一天施用恩尿嘧啶，或者在施用5-FU之前的多天施用恩尿嘧啶。
在再一其他实施方案中，尤其对于每周和5-天给药的方案来说，以约15-40mg/m2，10-50mg/m2，5-60mg/m2，或5-70mg/m2的剂量施用5-FU。
在再进一步的实施方案中，尤其对于每周和5-天给药的方案来说，以约20-60mg/m2，15-80mg/m2，10-100mg/m2，或5-150mg/m2的剂量施用5-FU前药。
在额外的实施方案中，尤其对于长期治疗来说，每8，10，12，14，或16小时，以约0.8-1.2mg/m2或0.3-1.8mg/m2的剂量施用5-FU。
在本发明再进一步的实施方案中，根据本发明使用的5-FU给药方案是周方案；5天方案；日方案；其中在给定的一天内多次给药5-FU的日方案；其中在施用恩尿嘧啶之后，大于一天给药5-FU的日方案，其中在5-FU之前，和在5-FU治疗期间，每天，隔天，或者每三天给药恩尿嘧啶；在施用恩尿嘧啶之后，一天或更多天多次给药5-FU的日方案，其中在5-FU之前，和在5-FU治疗期间，每天，隔天，或者每三天给药恩尿嘧啶。
在一个例举的实施方案中，可以在5-FU之前的晚上，以约16-40mg/m2的剂量或者本发明所述的另一DPD抑制剂剂量范围，施用恩尿嘧啶，或者可在早上施用恩尿嘧啶之后，紧跟着在晚上施用5-FU。对于这些方案来说，使用约20-30mg/m2的5-FU的例举剂量(Levin et al.，Invest New Drugs 18:383-90，2000；Schilsky et al.，J Clin Oncol4:1450-7，1998；Guo et al.，Cancer Chemother Pharmacol 52:79-85，2003)，例如5-FU应当总是相对于恩尿嘧啶显著过量。
在另一例举的实施方案中，可使用一天2次共28天的方案(每天2次，共28天)。要理解，这一类型的施用方案要求不同的方法，因为以仅仅1mg/m2给药5-FU(参见，例如，Baker et al.，J Clin Oncol2000；18:915-26)。因此，必须仔细确保恩尿嘧啶的存在量不超过这一低的5-FU剂量。然而，由于高剂量的恩尿嘧啶维持DPD失活长的时间段，因此，可例如每2天，或者可能的话，每3天给药恩尿嘧啶。这一策略将确保在多个恩尿嘧啶剂量之间，恩尿嘧啶与5-FU之比随着每一随后的5-FU剂量而下降。
在另一例举的实施方案中，首先施用恩尿嘧啶(或另一DPD抑制剂)，然后，在任选地再次施用恩尿嘧啶之前，在所需的时间点处施用多剂量的5-FU或5-FU前药。例如，在例举的实施方案中，首先给药恩尿嘧啶，然后视需要，在任选地再次施用恩尿嘧啶之前，在约8，10，12，14，或16小时的例举的时间点处施用多个5-FU剂量，并反复该循环。
本发明包括药物制剂作为进一步的特征，所述药物制剂包括至少一种可药用载体或赋形剂和进一步包括DPD抑制剂和/或5-FU或5-FU前药，根据本发明，它们一起在单独的制剂内或者已根据本发明的在独立的时间点处，以待施用的独立的制剂存在。在与制剂中的其他成分相容且没有有害于患者的意义上来说，载体或赋形剂是“可药用的”。该制剂包括例如，适合于口服，直肠，鼻，局部(其中包括颊和舌下)，阴道和肠胃外(其中包括皮下，肌内，静脉内和皮内)给药的那些。该制剂可方便地以单位剂量形式存在且可通过药物领域中众所周知的任何方法来制备。这些方法包括下述步骤：使活性成分与构成一种或更多种辅助成分的载体结合。一般地，通过均匀且紧密地结合活性成分与液体载体或者微细的固体载体或这二者，然后视需要，使产品成型，从而制备该制剂。
可使用基本上任何可获得的技术，制备和/或施用本发明的制剂。适合于口服施用的本发明制剂例如可以以离散的单位，例如各自含有预定量活性成分的胶囊，扁囊药剂或片剂形式；以粉末或颗粒形式；以在含水或非水液体内的溶液或悬浮液形式；或者以水包油液体乳液或者油包水液体乳液形式存在。活性成分也可以以大药丸，干药糖剂或者糊剂形式存在。口服给药典型地为优选的给药路径。
可例如通过任选地与一种或更多种配合剂一起压缩或模塑来制造片剂。可通过在合适的机器内压缩任选地与粘合剂(例如，聚维酮，明胶，羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠，交联的聚维酮，交联的羧甲基纤维素钠)，表面活性或者分散剂混合的自由流动形式的活性成分，例如粉末或颗粒，来制备压缩片剂。可通过在合适的机器内模塑用惰性液体稀释剂增湿的粉状化合物的混合物，制造模塑的片剂。片剂也可任选地涂布或修整(scored)且可配制，以便使用例如变化比例的羟丙基甲基纤维素，提供所需的释放曲线，从而提供在其内的活性成分的控释。
在口腔内局部施用的制剂例如包括含在调味的基本成分，通常蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶中的活性成分的锭剂；含在惰性基础成分，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶内的活性成分的软糕剂；和含在合适的液体载体内的活性成分的漱口剂。直肠施用的制剂例如可以以具有含例如可可油或水杨酸盐的合适基础成分的栓剂形式存在。阴道施用的制剂例如可以以除了活性成分以外，还含有本领域已知的合适载体的阴道栓剂、止血垫、乳膏(cream)、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂制剂形式存在。
肠胃外施用的制剂例如包括含水和非水的等渗灭菌注射液，所述注射液可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使得该制剂与拟接受者的血液等渗的溶质；以及可包括悬浮剂和增稠剂的含水和非水灭菌悬浮液。可在单元剂量或多剂量密封容器，例如安瓿和小瓶内存在制剂，且在立即使用之前，可储存在要求仅仅添加灭菌液体载体，例如注射用水的冷冻干燥(冻干)的条件下。可由前面描述种类的灭菌粉末，颗粒和片剂，制备即时的注射溶液和悬浮液。
典型地，含一种或更多种活性试剂的液体制剂优选缓冲至pH7-11，一般地9.5-10.5。一些单位剂型制剂可包括含前面引证的活性成分的每日剂量或单元，每日子剂量(sub-dose)或其合适部分的那些。
可使用常规的方法，进行制造本发明所述的DPD抑制剂和5-FU前药的方法。例如，可通过Heterocycl.Chem.19(3)463-4(1982)中制备5-乙炔基尿嘧啶；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(16)，1665-70(1981)中制备5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，5-溴乙炔基尿嘧啶和5-(2-溴-1-氯乙烯基)尿嘧啶；Nucleic Acid Chemistry,Vol.2,927-30(1978)中制备5-氰基-尿嘧啶；Nucleic Acids Research,1(1)105-7(1974)中制备5-乙烯基尿嘧啶；Z.Chern 17(11)415-16(1977)中制备5-三氟甲基尿嘧啶；Nucleic Acids Research 3(10),2845(1976)中制备5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶所述的方法，制备以上提到的DPD抑制剂。可根据欧洲专利申请No.356166中制备3'-氟-2',3'-二脱氧5-炔基尿苷化合物，例如2',3'-二脱氧-5-乙炔基-3'-氟尿苷和欧洲专利说明书No.272065中制备5-炔基尿嘧啶阿拉伯糖苷，例如1-(b-D-阿糖呋喃糖基)-5-丙-1-炔基尿嘧啶所述的方法，制备本发明的一些其他化合物。这些和其他合成技术是已知的且可获得用于制备在本发明中使用的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供其中DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药一起给药的口服制剂的联合，其方式便于在其所需的剂量范围内，制剂中各组分所需的短暂(temporal)释放到患者体内。可使用已知的技术和材料，实现两种组分不同的定时释放传递。例如，在一个实施方案中，口服制剂，例如片剂形式的口服制剂可以由图2说明性描述的三个不同的层组成。外层可含有即时释放制剂的恩尿嘧啶。中间层可以是根据本发明延迟到所需程度释放5-FU或5-FU前药的定时释放组分(例如，定时释放缓冲剂)，其中所述5-FU或5-FU前药位于即时释放制剂的芯层。以本发明所述的合适的剂量和比例配制DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药。在一个优选的实施方案中，DPD抑制剂是恩尿嘧啶，和5-FU或5-FU前药是5-FU或卡培他滨。
在另一实施方案中，替代的制剂可包括已知的递送载体，例如含5-FU或5-FU前药的微球。在一个实施方案中，例如可在定时释放组分的壳(例如，定时释放崩解缓冲剂)和提供DPD抑制剂即时释放的外层内包封5-FU或5-FU前药。在一个优选的实施方案中，DPD抑制剂是恩尿嘧啶，和5-FU或5-FU前药是5-FU或卡培他滨。可使用已知技术，设计并制造例举的组合制剂的这些和其他实例，以便在单一的口服制剂内，在DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药的递送之间提供合适的时间-延迟。
在另一实施方案中，本发明所述的方法进一步包括施用甲酰四氢叶酸。甲酰四氢叶酸，或左旋亚叶酸钙(isovorin)，即甲酰四氢叶酸的活性异构体常常与治疗癌症患者的5-FU联合使用。也可将其加入到以上所述的恩尿嘧啶和5-FU的给药方案中。已表明甲酰四氢叶酸会改进患癌大鼠和组织培养物内恩尿嘧啶和5-FU的抗肿瘤效率(Cao etal.，Cancer Res 90:1507-1510,1993；Fischel et al.，BiochemPharmacol 53:1703-1709,1997)，且已给药于接受恩尿嘧啶和5-FU的患者(Schilsky et al.，J Clin Oncol 4:1450-7,1998；Guo et al.，Cancer Chemother Pharmacol 52:79-85,2003)。甲酰四氢叶酸还有利地在口服制剂中可获得。
考虑到下述非限定性实施例，可进一步理解本发明。
实施例
实施例1
与联合5-FU施用恩尿嘧啶有关的出人预料的神经毒性和预防或最小化这种神经毒性的方法
基于WO 2006/060697中所述的重要的机理发现，开始了临床试验。更具体地，给癌症患者施用5mg剂量的恩尿嘧啶，并在之后12-24小时，施用30-160mg剂量的5-FU。然而，出人预料的是，经历这一治疗的41位患者中的大多数遭受某种形式的温和到严重的神经毒性，其中主要的神经学症状是运动性共济失调(不稳定的步态)，神经病，精神错乱，头晕眼花和言语含糊。
F-Bal是5-FU的主要分解(分解代谢)产物。图3描述的路径阐述了DPD将5-FU转化成二氢氟尿嘧啶(5-FUH2)，二氢氟尿嘧啶转化成α-氟-β-脲基丙酸(FUPA)，然后转化成F-Bal。恩尿嘧啶通过使DPD失活，阻滞这一路径。
尽管5-FU本身不引起神经毒性，因此不直接造成在临床试验患者中观察到的神经毒性，但研究表明5-FU的分解产物之一，F-Bal可在小鼠、猴子、猫和狗中引起神经毒性(Saif et al.，Anticancer Drugs2001；12:525-31)。另外，在狗上的研究提供F-Bal可引起神经毒性的进一步的证据(Davis et al.，Biochem Pharmacol 1994；48:233-6)。例如，给狗静脉内施用5-FU实现仅仅低血液水平的5-FU且诱导癫痫发作，肌肉震颤和运动性共济失调。然而，当用恩尿嘧啶预先治疗狗时，可实现高血液水平的5-FU且没有任何神经毒性。因此，通过充分地阻滞神经组织内5-FU的分解代谢，恩尿嘧啶消除了神经毒性。
由于F-Bal似乎是5-FU-有关的神经毒性的致病试剂，且恩尿嘧啶防止形成F-Bal，因此在恩尿嘧啶治疗的临床试验患者中的高度流行性神经毒性完全出人预料，尤其考虑到认为在患者中使用5mg剂量的恩尿嘧啶将足以基本上消除其DPD，因此应当防止在神经系统中形成神经毒性的5-FU的分解代谢副产物。
然而，当分析临床试验数据时，和进一步鉴于在科学文献中描述的内容，要理解，尽管特定剂量的恩尿嘧啶可足以在患者的非神经组织，例如循环血细胞内使DPD失活(Schilsky et al.，J Clin Oncol1998；16:1450-7)，但它不一定足以在神经组织内使DPD充分地失活。例如，在大鼠中，与肝脏和其他非神经组织，例如脾，肠内粘膜和肺中使50%DPD失活所要求的剂量相比，要求约6倍高剂量的恩尿嘧啶，使大脑中50%DPD失活(Spector et al.，Biochem Pharmacol 1993；46:2243-8)。由于恩尿嘧啶在神经组织内接近并抑制DPD酶的能力以某种方式受到阻碍，因此与非神经组织内所要求的剂量相比，在神经组织内要求较高剂量的恩尿嘧啶使DPD失活。因此，在临床试验中所使用的恩尿嘧啶的剂量似乎不足以抑制人类神经组织内的DPD活性。因此，5-FU在神经组织内似乎被分解代谢为神经毒性的分解代谢副产物，其中包括在患者体内产生神经毒性的F-Bal。
此外，当在非神经组织内5-FU的分解代谢作用受到抑制时，5-FU较大可能性接近神经组织。因此，若恩尿嘧啶的剂量足以在非神经组织内抑制DPD，但太低以致于无法在神经组织内抑制DPD，则5-FU在神经组织内选择性转化成F-Bal。因此，足以在非神经组织内而不是在神经组织内充分地抑制DPD的恩尿嘧啶剂量可能会导致5-FU诱导的神经毒性。
这一理论得到下述观察结果的强力支持：在接受较高剂量恩尿嘧啶的那些患者中患者的神经毒性几率下降，在其中接受5-FU之前，患者接受5mg恩尿嘧啶的临床试验中，41位患者中的大多数遭受5-FU诱导的神经毒性。相反，对于其中在接受5-FU之前，接受20mg恩尿嘧啶的患者来说，神经毒性的发生频率下降到2/17(12%)(Guo XD,etal.Cancer Chemother Pharmacol 2003；52:79-85；Saif et al.，Anticancer Drugs 2001；12:525-31)。尤其值得注意的是，这两组患者的身材尺码(size)大。其体表面积(BSA)为2.1m2和2.5m2。因此，20mg剂量的恩尿嘧啶分别向这些患者递送9.5mg/m2和8.0mg/m2恩尿嘧啶。重要的是，在其外周血细胞内DPD完全失活。因此，基于这一分析，似乎需要至少大于9.5mg/m2的恩尿嘧啶剂量，以确保在神经组织内DPD充分失活，以防止神经毒性。此外，每12小时约11.5mg/m2的恩尿嘧啶剂量仍然会导致严重的神经毒性的总的出现频率为6%(Schilsky et al.，J Clin Oncol 2002；20:1519-26)。
因此，为了避免临床中的神经毒性，关键的是，恩尿嘧啶的剂量足够高，优选高于约12mg/m2或14mg/m2或15mg/m2或16mg/m2，和更优选约12-21mg/m2或14-21mg/m2或15-21mg/m2或16-21mg/m2或16-25mg/m2或15-40mg/m2或16-40mg/m2，以在非神经和神经组织二者内使DPD失活。另外，为了最大化5-FU的抗肿瘤活性，应当施用5-FU，其剂量使得在其施用时刻，患者中恩尿嘧啶与5-FU之比优选小于或等于约1:10，1:5或1:3。然而，可能重要的是，当施用5-FU时，恩尿嘧啶的含量没有被完全清除。在一些实施方案中，例如，优选存在一些恩尿嘧啶，使得在消除恩尿嘧啶之后出现的任何新合成的DPD失活(Spector T,et al.Biochem Pharmacol 1993；46:2243-8；Heslin MJ et al.Cancer Chemother Pharmacol 2003；52:399-404:Keith B,et al.Clin Cancer Res 2002；8:1045-50)。
根据前述内容，要理解，尽管为了阐述的目的，此处描述了本发明的具体实施方案，但可在没有脱离本发明的精神和范围的情况下，做出各种改性。因此，除了所附权利要求以外，没有限制本发明。

Claims (27)

1.最小化与用含DPD抑制剂和选自5-FU或5-FU前药的抗癌剂联合治疗癌症患者有关的神经毒性的方法，该方法包括首先施用DPD抑制剂，其剂量将足以基本上消除神经和非神经组织二者内的DPD活性，并在之后施用5-FU或5-FU前药，其中施用的5-FU或5-FU前药的剂量使得5-FU或由5-FU前药生成的5-FU以显著超过DPD抑制剂的用量存在于患者体内。
2.权利要求1的方法，其中以约16-40mg/m2的剂量施用DPD抑制剂。
3.权利要求1的方法，其中以约16-25mg/m2的剂量施用DPD抑制剂。
4.权利要求1的方法，其中在施用DPD抑制剂之后约11-16小时，施用5-FU或5-FU前药。
5.权利要求1的方法，其中自从施用DPD抑制剂起，在DPD抑制剂的至少约3-5个消除半衰期过去的时刻，施用5-FU或5-FU前药。
6.权利要求1的方法，其中施用DPD抑制剂，其剂量足以降低患者的神经和非神经组织内的DPD活性到小于患者体内基线DPD活性的5%。
7.权利要求1的方法，其中施用5-FU或5-FU前药，其剂量使得在其施用时刻，5-FU或由前药生成的5-FU以DPD抑制剂的至少10倍的用量存在于患者体内。
8.权利要求1的方法，其中5-FU前药选自5-氟尿苷，5-氟胞苷，5-氟-2-脱氧尿苷，5-氟-2-脱氧胞苷，5'-脱氧-4',5-氟尿苷，和5-氟阿糖尿嘧啶.5'-脱氧-5-氟尿苷，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，1-C1-8烷基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶衍生物，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷(卡培他滨)，或者在体内转化成5-FU的化合物组成的组及其5'-酯，其中包括磷酸酯。
9.权利要求1的方法，其中抗癌剂是5-FU。
10.权利要求1的方法，其中抗癌剂是卡培他滨。
11.权利要求1的方法，其中DPD抑制剂包括5-取代的尿嘧啶化合物或其前药。
12.权利要求1的方法，其中DPD抑制剂包括在5-位上被选自如下的基团取代的尿嘧啶化合物：卤素原子、C2-4链烯基、被卤素取代的C2-4链烯基、C2-6炔基、被卤素取代的C2-6炔基、氰基、C1-4烷基或被卤素取代的C1-4烷基。
13.权利要求1的方法，其中DPD抑制剂包括选自如下的尿嘧啶化合物：恩尿嘧啶、5-丙-1-炔基尿嘧啶、5-氰基尿嘧啶、5-丙-1-炔基尿嘧啶、5-溴乙炔基尿嘧啶、5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶、(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶、5-己-1-炔基尿嘧啶、5-乙烯基尿嘧啶、5-三氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶和5-(2-溴-1-氯乙烯基)尿嘧啶。
14.权利要求1的方法，其中DPD抑制剂是恩尿嘧啶或其前药。
15.权利要求1的方法，其中DPD抑制剂是恩尿嘧啶，且抗癌剂是5-FU。
16.权利要求1的方法，其中DPD抑制剂是恩尿嘧啶，且抗癌剂是卡培他滨。
17.权利要求1的方法，其中DPD抑制剂是恩尿嘧啶，抗癌剂是5-FU，以约16-40mg/m2的剂量施用恩尿嘧啶，且在之后约11-16小时，以约15-50mg/m2的剂量施用5-FU。
18.权利要求1的方法，其中DPD抑制剂是恩尿嘧啶，抗癌剂是5-FU前药，以约16-40mg/m2的剂量施用恩尿嘧啶，并且在之后约11-16小时，以约40-150mg/m2的剂量施用5-FU前药。
19.权利要求18的方法，其中5-FU前药是卡培他滨。
20.权利要求1的方法，其中DPD抑制剂是恩尿嘧啶，抗癌剂是5-FU，以约16-40mg/m2的剂量施用恩尿嘧啶，并在自从施用恩尿嘧啶起，当恩尿嘧啶的至少约3-5个消除半衰期过去时，以约15-50mg/m2的剂量施用5-FU。
21.权利要求1的方法，其中DPD抑制剂是恩尿嘧啶，抗癌剂是5-FU前药，以约16-40mg/m2的剂量施用恩尿嘧啶，并在自从施用恩尿嘧啶起，当恩尿嘧啶的至少约3-5个消除半衰期过去时，以约40-150mg/m2的剂量施用5-FU。
22.权利要求21的方法，其中5-FU前药是卡培他滨。
23.权利要求1的方法，其中DPD抑制剂是恩尿嘧啶，抗癌剂是5-FU，以足以降低患者的神经和非神经组织内DPD活性到小于患者体内基线DPD活性的5%的剂量施用恩尿嘧啶，并在之后约11-16小时，以约15-50mg/m2的剂量施用5-FU。
24.权利要求1的方法，其中DPD抑制剂是恩尿嘧啶，抗癌剂是5-FU前药，施用恩尿嘧啶，其剂量将足以降低患者的神经和非神经组织内的DPD活性到小于患者体内基线DPD活性的5%，并在之后约11-16小时以约40-150mg/m2的剂量施用5-FU前药。
25.权利要求24的方法，其中5-FU前药是卡培他滨。
26.权利要求1的方法，其中DPD抑制剂是恩尿嘧啶，抗癌剂是5-FU或5-FU前药，以约16-40mg/m2的剂量施用恩尿嘧啶，并在之后约11-16小时施用5-FU或5-FU前药，其剂量使得5-FU或由5-FU前药生成的5-FU在患者体内以DPD抑制剂的至少10倍的用量存在。
27.一种口服药物定时释放制剂，它包括DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药，其中在施用该制剂给患者之后，直到在释放DPD抑制剂之后的约11-16小时，才显著释放5-FU或5-FU前药，其中在其释放之后，5-FU或由前药生成的5-FU以患者体内残留的DPD抑制剂的至少约10倍的用量存在于患者体内。
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