CN102816181A - 一种强缺电子轴手性双膦配体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
一类具有强缺电子轴手性双膦配体的设计、合成：从光学纯的轴手性双羟基Biphep出发，在碱的作用下与N,N-双(三氟甲磺酰基)苯胺反应一步得到具有强缺电子的轴手性双膦配体。该类轴手性配体和金属前体配位后，可以有效的应用于喹啉衍生物的不对称氢化。本发明操作简便，产率好，选择性高，合成的轴手性双膦配体具有很强的缺电子性。
Description
技术领域
本发明涉及一类强缺电子轴手性双膦配体的设计和合成。
背景技术
双膦配体是不对称催化反应中重要的一类配体，特别是在过渡金属催化的不对称氢化反应中占有非常重要的地位。由于它们在不对称合成中的重要应用和极大的经济利益，设计合成高对映选择性高活性的手性双膦配体依然是不对称催化反应研究的重要内容。(文献1：Tang，W.-J；Zhang，X.M.Chem.Rev.2003，103，3029.)
其中基于手性配体的立体和电子效应的来设计配体是一种重要的方法。相对于配体立体效应在不对称催化中的作用方式，配体的电子效应对反应的作用方式更为多样。配体电子效应的调整可能会导致配位金属原子价态的变化，配体与金属配位方式的改变，所形成金属与配体的配合物空间结构的改变，以及随之造成的反应活性中间体反应活性和反应性质的变化。(文献2：丁奎岭，范青华.不对称催化新概念与新方法[M].北京：化学工业出版社，2008：111-141.)
其中，对于双膦配体的电子效应在不对称催化反应中的作用，人们也进行了初步的研究。2004年
和Dellis(文献3：Jeulin，S.；dePaule，S.D.；Ratovelomanana-Vidal，V.；
J-P.；Champion，N.；Dellis，P.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，320.)首次合成了与双膦配体SegPhos具有类似骨架结构的DifluorPhos配体，不同的是在SegPhos的亚甲基部分引入了两个带有强吸电子性质的氟原子。作者通过计算表明，在有相似结构的配体中，DifluorPhos和SegPhos具有几乎相同的最小的二面角。而配体与Ru的碳基配合物的红外研究表明，DifluorPhos相对SegPhos和其他配体更为缺电子。虽然有研究表明，在不对称氢化反应中配体的缺电子性对反应是不利的，但是在对照的不对称氢化反应实验中，DifluorPhos的催化效果要明显好于其他几个配体。最近，徐小组(文献4：Tang，W.-J.；Sun，Y.-W.；Xu，L.-J.；Wang，T.-L；Fan，Q.-H.；Lam，K.-H.；Chan，A.S.C.Org.Biomol.Chem.2010，8，3464.)将双膦配体与铱金属前体组成的催化剂用于喹啉衍生物的不对称氢化反应研究，在结果中发现吸电子的双膦配体相对于给电子的双膦配体能取得更高的对映选择性和活性，并且DifluorPhos能取得最好的结果，TON达到43000。
从上述例子中，我们可以看出双膦配体取代基电子效应特别是吸电子效应对配体的活性和选择性有着显著的影响。为了对双膦配体取代基电子效应进行更深入的研究，基于上述结果，我们设计和合成了一类强缺电子轴手性双膦配体。其合成从光学纯的双羟基Biphep出发，在碱的作用下与N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺一步反应得到。
发明内容
本发明的目的是提供一类强缺电子轴手性双膦配体及其合成方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种强缺电子轴手性双膦配体，它是下述化合物的结构：
其中：
Tf为三氟甲磺酰基；
R为芳基或C1-C10烷基，所述芳基为苯基或C1-C10的烷基、甲氧基、卤素中一种或多种的取代苯基，如3，5-二甲基苯基，3，5-二甲基-4-甲氧基苯基，3，5-二叔丁基苯基，3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基，3，5-二异丙基苯基，或3，5-二异丙基-4-甲氧基苯基。
本发明从光学纯的双羟基Biphep出发，在碱的作用下与N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺反应得到轴手性双膦配体。本发明操作简便，产率好，合成的轴手性双膦配体具有很强的缺电子性。
本发明提供的是一类具有强缺电子轴手性双膦配体的设计和合成，其合成路线如下：
其中：
双羟基Biphep(1)为左旋体、右旋体或外消旋体；
Tf为三氟甲磺酰基；
R为芳基或C1-C10烷基，所述芳基为苯基或C1-C10的烷基、甲氧基、卤素(F、Cl或Br)中一种或多种的取代苯基，如3，5-二甲基苯基，3，5-二甲基-4-甲氧基苯基，3，5-二叔丁基苯基，3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基，3，5-二异丙基苯基，或3，5-二异丙基-4-甲氧基苯基。
反应步骤为：
将碱加入到有机溶剂中，-20-30℃下向该体系按碱与双羟基Biphep摩尔比2∶1～4∶1加入双羟基Biphep(1)，0-40℃反应0.2-2小时后，-20-30℃下向该体系按N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺与双羟基Biphep摩尔比2∶1～4∶1加入N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺，0-40℃反应0.2-10小时后得到轴手性双膦配体(2)。
所述的双羟基Biphep为左旋体、右旋体或外消旋体。在有机溶剂中添加后的终浓度为0.0005-0.05mol/L。
所述的N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺在有机溶剂中添加后的终浓度为0.001-0.2mol/L。
所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙醚，1，4-二氧六环，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，苯，甲苯中的一种或二种以上的混合。
所述的碱为氢化钠，氢化钾，碳酸钾，碳酸钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，三乙胺或吡啶。在有机溶剂中添加后的终浓度为0.001-0.2mol/L。
本发明具有以下优点
1.原料易得；
2.反应步骤少，收率高；
3.生成的配体氧原子上连有吸电子能力很强的三氟甲烷磺酰基，使得该类配体具有很强的缺电子性；
4.该类配体生成的催化剂活性高。
具体实施方式
本发明将化合物(1)，在有机溶剂中与N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺在碱的作用下反应得到轴手性双瞵配体(2)，其合成路线如下：
其中：
双羟基Biphep(1)为左旋体、右旋体或外消旋体；
Tf为三氟甲磺酰基；
R为芳基或C1-C10烷基，所述芳基为苯基或C1-C10的烷基、甲氧基、卤素(F、Cl或Br)中一种或多种的取代苯基，如3，5-二甲基苯基，3，5-二甲基-4-甲氧基苯基，3，5-二叔丁基苯基，3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基，3，5-二异丙基苯基，或3，5-二异丙基-4-甲氧基苯基。
下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：化合物(S)-(6，6’-二三氟甲烷磺酸酯基苯基)-2，2’-双(二苯基膦化物)(TfOPhos)(2a)的合成
氮气保护的Schlenk瓶中，加入NaH(0.24毫摩尔)和新蒸的四氢呋喃7毫升。冷却至0℃，缓慢滴加(1a)(0.10毫摩尔)的四氢呋喃8毫升。加完后室温反应半小时。冷却至0℃，向体系加入N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺(0.24毫摩尔)。加完后室温反应两小时。加入用氮气进行脱氧处理过的水淬灭反应。用二氯甲烷萃取，有机层分别用氮气进行脱氧处理过的水、饱和NaCl洗涤，干燥，旋干。硅胶柱层析得到产品化合物(2a)，收率为87％。mp：159-160℃；[α]23 D＝+12.2(c 0.97，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(t，J＝8.0Hz，2H)，7.25-7.36(m，8H)，7.14-7.25(m，12H)，6.98-7.07(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ148.7，148.6，142.5，142.4，136.7，136.6，136.5，135.2，135.1，134.7，134.5，134.4，134.3，134.1，133.7，133.5，133.4，133.3，133.1，132.9，130.7，129.4，128.8，128.6，120.6，119.9，116.7；31P NMR(162MHz，CDCl3)：δ-14.47(s)；HRMS：Calculated for C38H26F6O6P2S2[M+Na]+841.0448，found 841.0454.
实施例2：在喹啉衍生物不对称氢化反应中的应用
在反应瓶中投入[Ir(COD)Cl]2(0.0015毫摩尔)和该类轴手性双膦配体(0.0033毫摩尔)，于3毫升四氢呋喃中室温搅拌10分钟，将碘(0.0050毫摩尔)溶于1毫升四氢呋喃后，加入到有喹啉衍生物底物(1.0毫摩尔)的反应瓶中，将搅好的催化剂取1毫升加入到盛有碘和底物的小瓶中。将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜内，用氢气置换三次，最后充入七百个大气压氢气压力，室温反应22小后，除去溶剂，直接柱层析得到产物。反应式和配体的结构如下：
(S)-2-Methyl-1，2，3，4-tetrahydroquinoline(2a).Yellow oil，98％ yield，95％ee，[α]22 D＝-82.8(c 0.87，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.95-7.04(m，2H)，6.59-6.70(m，1H)，6.45-6.56(m，1H)，3.68(br，1H)，3.29-3.51(m，1H)，2.82-2.94(m，1H)，2.70-2.84(m，1H)，1.91-2.01(t，J＝12.3Hz，1H)，1.54-1.69(t，J＝21.4Hz，1H)，1.24(dd，J＝6.2，3.0Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ145.0，129.4，126.9，121.3，117.1，114.2，47.3，30.3，26.8，22.8；HPLC(OJ-H，elute：n-Hexane/i-PrOH＝95/5，detector：254nm，flow rate：0.8mL/min)，(S)t1＝13.8min(major)，(R)t2＝15.4min.
(S)-2-Ethyl-1，2，3，4-tetrahydroquinoline(2b).Yellow oil，93％ yield，95％ee，[α]23 D＝-83.1(c 1.00，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.00(t，J＝7.2Hz，2H)，6.63(t，J＝7.3Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，3.80(br，1H)，3.13-3.26(m，1H)，2.66-2.96(m，2H)，1.90-2.13(m，1H)，1.47-1.76(m，3H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ144.9，129.4，126.9，121.6，117.0，114.2，53.2，29.6，27.8，26.6，10.2；HPLC(OJ-H，elute：n-Hexane/i-PrOH＝90/10，detector：254nm，flow rate：0.8mL/min)，(S)t1＝9.8min(major)，(R)t2＝10.8min.
(S)-2-Propyl-1，2，3，4-tetrahydroquinoline(2c).Yellow oil，97％yield，94％ee，[α]23 D＝-72.6(c 0.70，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.00(t，J＝7.2Hz，2H)，6.63(t，J＝7.3Hz，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，3.78(br，1H)，3.23-3.33(m，1H)，2.58-2.99(m，2H)，1.94-2.04(m，1H)，1.57-1.70(m，1H)，1.38-1.56(m，4H)，0.89-1.12(m，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ144.9，129.4，126.9，121.5，117.0，114.2，51.5，39.1，28.3，26.6，19.1，14.4；HPLC(OJ-H，elute：n-Hexane/i-PrOH＝90/10，detector：254nm，flow rate 0.8mL/min)，(S)t1＝9.1min(major)，(R)t2＝11.2min.
(S)-2-Butyl-1，2，3，4-tetrahydroquinoline(2d).Yellow oil，95％yield，94％ee，[α]22 D＝-82.8(c 1.07，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.97(t，J＝7.3Hz，2H)，6.61(t，J＝7.3Hz，1H)，6.49(d，J＝8.2Hz，1H)，3.78(br，1H)，3.12-3.43(m，1H)，2.61-2.99(m，2H)，1.88-2.12(m，1H)，1.56-1.68(m，1H)，1.46-1.55(m，2H)，1.26-1.45(m，4H)，0.92-0.99(m，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ144.9，129.4，126.9，121.6，117.1，114.2，51.8，36.6，28.3，28.1，26.6，23.0，14.3；HPLC(OJ-H，elute：n-Hexane/i-PrOH＝90/10，detector：254nm，flow rate 0.8mL/min)，(S)t1＝8.1min(major)，(R)t2＝9.3min.
(S)-2-Pentyl-1，2，3，4-tetrahydroquinoline(2e).Yellow oil，98％yield，94％ee，[α]23 D＝-75.1(c 0.73，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.00(t，J＝7.5Hz，2H)，6.65(t，J＝7.4Hz，1H)，6.57(d，J＝7.8Hz，1H)，4.26(br，1H)，3.23-3.33(m，1H)，2.71-2.89(m，2H)，1.90-2.05(m，1H)，1.24-1.72(m，9H)，0.94(t，J＝6.7Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ144.2，129.5，126.9，122.0，117.7，114.7，52.0，36.6，32.1，28.1，26.5，25.6，22.8，14.3；HPLC(OJ-H，elute：n-Hexane/i-PrOH＝90/10，detector：254nm，flow rate 0.8mL/min)，(S)t1＝7.4min(major)，(R)t2＝8.0min.
(R)-2-Methyl-1-(1，2，3，4-tetrahydroquinolin-2-yl)-propan-2-ol(2f).White solid，99％yield，87％ee，[α]23 D＝-52.0(c 0.70，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.96(t，J＝7.7Hz，2H)，6.59(t，J＝7.3Hz，1H)，6.49(d，J＝7.9Hz，1H)，3.51-3.63(m，1H)，2.82-2.95(m，1H)，2.67-2.79(m，1H)，1.80-1.90(m 1H)，1.55-1.77(m 3H)，1.32(d，J＝5.2Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ144.8，129.4，126.9，121.1，116.9，114.6，72.2，49.0，48.6，33.0，30.0，28.0，26.8；HPLC(OD-H，elute：n-Hexane/i-PrOH＝90/10，detector：254nm，flow rate 0.8mL/min)，(S)t1＝8.1min，(R)t2＝9.4min(major).
(S)-2-(3’，4’-Dimethoxyphenethyl)-1，2，3，4-tetra-hydroquinoline(2g).Yellow oil，99％yield，93％ee，[α]23 D＝-75.3(c 0.73，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.93-7.02(m，2H)，6.80-6.84(m，1H)，6.73-6.79(m，2H)，6.62(t，J＝7.3Hz，1H)，6.46(d，J＝8.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)，3.79(br，1H)，3.29-3.35(m，1H)，2.74-2.89(m，2H)，2.66-2.74(m，2H)，1.95-2.06(m，1H)，1.77-1.88(m，2H)，1.61-1.76(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ149.1，147.4，144.7，134.6，129.4，126.9，121.5，120.3，117.2，114.3，111.8，111.4，56.1，56.0，51.4，38.6，32.0，28.2，26.4；HPLC(AS-H，elute：n-Hexane/i-PrOH＝95/5，detector：254nm，flow rate 0.8mL/min)，(R)t1＝14.5min，(S)t2＝15.4min(major).
(S)-2-(3’-Benzyloxy-4’-methoxy-phenethyl)-1，2，3，4-tetrahydroquinoline(2h).Yellow oil，96％yield，93％ee，[α]23 D＝-49.2(c 0.80，CHCl3)；1HNMR (400MHz，CDCl3)：δ7.42-7.47(m，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.27-7.32(m，1H)，6.92-7.00(m，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，6.73-6.79(m，2H)，6.60(t，J＝7.2Hz，1H)，6.44(d，J＝7.8Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.88(s，3H)，3.71(br，1H)，3.14-3.28(m，1H)，2.67-2.84(m，2H)，2.60-2.67(m，2H)，1.89-2.00(m，1H)，1.71-1.80(m，2H)，1.53-1.70(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ148.2，148.1，144.6，137.3，134.4，129.3，128.6，127.9，127.4，126.8，121.3，121.0，117.1，114.7，114.2，112.1，71.1，56.2，51.0，38.3，31.7，28.0，26.3；HPLC(AS-H，elute：n-Hexane/i-PrOH＝97/3，detector：254nm，flow rate：0.5mL/min)，(R)t1＝30.1min，(S)t2＝32.2min(major).
(S)-2，6-Dimethyl-1，2，3，4-tetrahydroquinoline(2i).Yellow solid，96％yield，87％ee，[α]22 D＝-68.1(c 0.73，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.79-6.81(m，2H)，6.43(d，J＝7.9Hz，1H)，3.58(br，1H)，3.32-3.43(m，1H)，2.78-2.90(m，1H)，2.66-2.76(m，1H)，2.23(s，3H)，1.88-1.98(m，1H)，1.53-1.66(m，1H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ142.6，130.0，127.4，126.4，121.4，114.4，47.5，30.5，26.8，22.8，20.6；HPLC(OJ-H，elute：n-Hexane/i-PrOH＝90/10，detector：254nm，flow rate：0.8mL/min)，(S)t1＝13.5min(major)，(R)t2＝16.7min.
(S)-6-Fluoro-2-methyl-1，2，3，4-tetrahydroquinoline(2j).Yellow solid，97％yield，92％ee，[α]23 D＝-80.7(c 0.73，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.65-6.72(m，2H)，6.36-6.44(m，1H)，3.57(br，1H)，3.30-3.40(m，1H)，2.77-2.90(m，1H)，2.66-2.75(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)，1.51-1.63(m，1H)，1.21(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ156.8，154.5，141.2，122.7，122.6，115.7，115.5，114.9，114.8，113.4，113.2，47.5，30.1，26.9，22.7；HPLC(OD-H，elute：n-Hexane/i-PrOH＝95/5，detector：254nm，flow rate：0.8mL/min)，(R)t1＝6.8min，(S)t2＝8.1min(major).
(R)-2-Phenyl-1，2，3，4-tetrahydroquinoline(2k).Yellow solid，95％yield，60％ee，[α]23 D＝+19.1(c 1.00，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28-7.49(m，5H)，6.97-7.10(m，2H)，6.69(t，J＝7.3Hz，，1H)，6.57(d，J＝7.9Hz，1H)，4.47(dd，J＝9.3，2.9Hz，1H)，4.06(br，1H)，2.89-3.02(m，1H)，2.71-2.84(m，1H)，2.10-2.22(m，1H)，1.96-2.09(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ145.0，144.9，129.5，128.8，127.6，127.1，126.7，121.0，117.3，114.1，56.4，31.2，26.6；HPLC(AS-H，elute：n-Hexane/i-PrOH＝95/5，detector：254nm，flow rate：0.8mL/min)，(R)t1＝7.1min(major)，(S)t2＝21.5min.
产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表1。
表1不对称氢化合成各种四氢喹啉衍生物2
Claims (7)
1.一种强缺电子轴手性双膦配体，其特征在于：它是下述化合物的结构：
其中：
Tf为三氟甲磺酰基；
R为芳基或C1-C10烷基，所述芳基为苯基或C1-C10的烷基、甲氧基、卤素中一种或多种的取代苯基，如3，5-二甲基苯基，3，5-二甲基-4-甲氧基苯基，3，5-二叔丁基苯基，3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基，3，5-二异丙基苯基，或3，5-二异丙基-4-甲氧基苯基。
2.一种权利要求1所述配体的合成方法，其特征在于：
具体反应过程为：将碱加入到有机溶剂中，-20-30℃下向该体系按碱与双羟基Biphep摩尔比2∶1～4∶1加入双羟基Biphep，0-40℃反应0.2-2小时后，-20-30℃下向该体系按N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺与双羟基Biphep摩尔比2∶1～4∶1加入N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺，0-40℃反应0.2-10小时后得到轴手性双膦配体。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
其反应式如下，
其中：
双羟基Biphep(1)为左旋体、右旋体或外消旋体；
Tf为三氟甲磺酰基；
R为芳基或C1-C10烷基，所述芳基为苯基或C1-C10的烷基、甲氧基、卤素中一种或多种的取代苯基，如3，5-二甲基苯基，3，5-二甲基-4-甲氧基苯基，3，5-二叔丁基苯基，3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基，3，5-二异丙基苯基，或3，5-二异丙基-4-甲氧基苯基。
4.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述的双羟基Biphep为左旋体、右旋体或外消旋体；在有机溶剂中添加后的终浓度为0.0005-0.05mol/L。
5.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述的N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺在有机溶剂中添加后的终浓度为0.001-0.2mol/L。
6.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙醚，1，4-二氧六环，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，苯，甲苯中的一种或二种以上的混合。
7.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述的碱为氢化钠，氢化钾，碳酸钾，碳酸钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，三乙胺或吡啶；在有机溶剂中添加后的终浓度为0.001-0.2mol/L。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121212 |