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CN102816164A - 一种合成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的方法 - Google Patents

一种合成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的方法 Download PDF

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CN102816164A
CN102816164A CN2012103199959A CN201210319995A CN102816164A CN 102816164 A CN102816164 A CN 102816164A CN 2012103199959 A CN2012103199959 A CN 2012103199959A CN 201210319995 A CN201210319995 A CN 201210319995A CN 102816164 A CN102816164 A CN 102816164A
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CN
China
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amino
pyrimidin
reaction
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dihydropyrimidin
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CN2012103199959A
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Inventor
李加荣
陈姝
史大昕
张奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Institute of Technology BIT
Original Assignee
Beijing Institute of Technology BIT
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Abstract

本发明涉及一种经由胍、2-乙氧基亚甲基丙二睛与羰基化合物反应制备7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮（7-amino-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(1H)-one）杂环化合物的合成方法，反应通式如图，式中：其中R1，R2为H，烷基，芳基或杂芳基，或者R1、R2与所连接的碳原子一起形成3元至7元的环烷基。反应的催化剂是无水氯化锌、无水三氯化铝路易斯酸类，或者是盐酸、硫酸质子酸或氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾碱类催化剂。反应实施常规加热；纯化采用重结晶或柱色谱分离手段。本发明原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物合成多种7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮类杂环化合物。

Description

一种合成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的方法
（一）技术领域
本发明涉及一种经由胍、2-乙氧基亚甲基丙二睛与羰基化合物反应制备7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮（7-amino-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(1H)-one）杂环化合物的合成方法。 
（二）背景技术
7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮类稠环化合物是一类具有良好生理活性的含多氮杂环化合物。例如，化合物A[2-氨基嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(8H)-酮]是一类二氢还原酶抑制剂，对相关病症具有潜在药用疗效（Eur.J.Med.Chem.,2003,38:719-728.）;化合物B[7- 
Figure BDA00002083502100011
氨基嘧啶[4,5-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮]是一类酪氨酸激酶抑制剂，对弥散型胃癌有治疗作用（Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16:1950-1953.）:化合物C可作为DNA双链中T及A的生物碱基配对，在生物医药领域有着重要的研究意义（J.Am.Chem.Soc.,2011,133:6926-6929）。 
已知的7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮化合物的合成方法较少，类似杂环的合成方法主要有： 
（1）以4-氨基-5-嘧啶腈和芳香醛在氢氧化钠的催化下反应合成2-苯基嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(3H)-酮（反应步骤如下）（Syn.Commun.,2006,36:2963-2973;），该法所需要的4-氨基-5-嘧啶腈需要三步反应才可以合成，而且反应条件苛刻、反应时间长，后处理步骤繁琐。 
Figure BDA00002083502100012
（2）以2,3-二氨基嘧啶-4(3H)-酮与甲酰胺在150摄氏度下反应16个小时得到2-氨基嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(3H)-酮（反应步骤如下）（Eur.J.Med.Chem.,2003,38:719-728）。 
（3）由2位取代的4-氨基-5嘧啶腈经两步合成7位取代的嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4-醇（反应步骤如下）（J.Am.Chem.Soc.1960,82:5711-5718）。该法产率较低。 
Figure BDA00002083502100022
综上所述，已知的7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮化合物的合成方法中，或温度较高、或反应时间较长、或中间体价格昂贵，难于制备。这些不足对这类化合物的合成尤其是工业化生产带来了诸多不便。 
(三)发明内容
为克服上述现有技术所存在的问题，本发明提供了一种合成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮类稠环化合物的新方法，本发明原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物合成多种7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮类杂环化合物。 
本发明的技术方案是：胍，2-乙氧基亚甲基丙二睛与羰基化合物反应，生成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮类杂环化合物，反应通式为： 
Figure BDA00002083502100023
其中R1，R2为取代基烷基、芳基或杂芳基，或者R1、R2与所连接的碳原子一起形成3元至7元的环烷基。其中，烷基优选直链或支链的C1-6烷基，更优选甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基；烷氧基优选直链或支链的C1-6烷氧基，更优选甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基；芳基优选C6-10芳基，更优选苯基，甲苯基，乙苯基；杂芳基优选为包含1至3个氧原子或氮原子的5至10元杂芳基，更优选吡啶，嘧啶，吡洛，吡喃。所使用的催化剂为路易斯酸类、质子酸类或碱类中的一种，其中较优的是，但不限于：无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钾、氢 氧化钠（钾）、醇钠（钾）。2-乙氧基亚甲基丙二睛、羰基化合物以及催化剂的加入顺序可以任意互换。 
制备过程为： 
（一）加料 
将摩尔比为1:1:1~1:1:100的胍、2-乙氧基亚甲基丙二睛与羰基化合物混合物加入反应容器中，加入用量为1~5002-乙氧基亚甲基丙二睛倍的溶剂作为反应介质。反应介质为，但不限于苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、四氢呋喃以及卤代烃类极性溶剂的一种；对于常温下为液态的羰基化合物，除了使用前述的反应介质外，自身也可以作为反应介质。然后加入用量为2-乙氧基亚甲基丙二睛0.1~50倍的催化剂。所使用的催化剂为路易斯酸类、质子酸类或碱类中的一种，其中较优的是，但不限于：无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钾、氢氧化钠（钾）、醇钠（钾）。胍、2-乙氧基亚甲基丙二睛、羰基化合物、反应介质以及催化剂的加入顺序可以任意互换。 
（二）反应 
常规加热装置中，使反应物在室温反应30分钟后加热至200℃的反应温度下搅拌反应数秒至几小时，以薄层色谱监测反应进程。薄层色谱的展开剂为甲醇、二氯甲烷两者的混合液。 
（三）反应液后处理 
将冷却后的反应液分散于反应液5倍体积以下的分散介质中，分散介质为，但不限于水、乙醇、甲醇、石油醚、甲醇，或者其中两者的混合液中。过滤，将滤液用乙酸乙酯，或者是二氯甲烷、氯仿、乙醚中的一种有机溶剂萃取2-5次，合并有机相。将滤饼用甲醇，或者乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的一种有机溶剂抽提，抽提后的有机相与以上萃取得到的有机相混合。然后将混合后的液体用、但不限于无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙干燥剂中的一种干燥后，旋转蒸出溶剂，得到固体混合物。 
（四）产物纯化 
对于步骤三的粗产物进行重结晶或者柱层析纯化，得到产率为1-99%的纯目标化合物。重结晶溶剂可以是，但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯。柱层析时采用硅胶柱或者氧化铝柱，展开剂为，但不限于乙酸乙酯/石油醚（1:1~1:5，体积比）、甲醇/氯仿（1:5~1:50，体积比）、二氯甲烷、丙酮。 
本发明优点在于：原料易得，工艺简单，反应时间短，反应条件温和。应用范围广泛， 可用不同的底物一步合成各种7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮。 
（四）具体实施方式：
实例例1 
于25ml的三口瓶中加入10ml乙醇溶有2mmol已于碱反应后的胍，搅拌下加入2mmol 2-乙氧基亚甲基丙二腈，8mmol环己酮，再加入0.6mmol甲醇钠，将混合液搅拌反应6h，反应完成后，将反应液放入冰箱中冷冻过夜，析出固体，过滤后，用甲醇重结晶，得到7'-氨基-1'H-螺[环己烷-1,2'-嘧啶[4,5-d]嘧啶]-4'(3'H)-酮（Ⅰ），收率80%，Mp>300℃。胍、2-乙氧基亚甲基丙二腈与环戊酮的反应式为： 
Figure BDA00002083502100041
产物（Ⅰ）的波谱数据为：ESI-MS:232[M-H];IR(KBr):3315,3180,2935,2851,1662,1609,1472,1446,1421cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)8.181(s,1H,NH-CO),7.791(s,1H,Pyrimidine-H),7.731(s,1H,C-NH),6.640(s,2H,Pyrimidine-NH2),1.647(m,8H,C-H),1.291(m,C-H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ164.8,162.2,161.1,156.7,97.6,67.7,24.5,20.6. 
实施例2 
用环庚酮代替环己酮，其它同实施例1。得目标化合物（Ⅱ），收率80%，Mp>300℃。胍、2-乙氧基亚甲基丙二腈与环庚酮的反应式为：
Figure BDA00002083502100042
产物（Ⅱ）的波谱数据为：ESI-MS:248[M+H];IR(KBr):3413,3339,3173,2933,2845,1659,1624,1600,1473,1408cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)8.180(s,1H,NH-CO),7.877(s,1H,Pyrimidine-H),7.869(s,1H,C-NH),6.618(s,2H,Pyrimidine-NH2),1.868(m,4H,CH),1.502(s,8H,CH).13C NMR(100MHz,DMSO):δ164.8,162.0,160.9,156.6,97.5,71.8,42.0,29.4,20.8. 
实施例3 
用丙酮代替环己酮，其它同实施例1，得目标化合物（Ⅲ），收率91%，Mp>300℃。胍、2-乙氧基亚甲基丙二腈与丙酮的反应式为： 
Figure BDA00002083502100051
产物（III)的波谱数据为：ESI-MS:216[M+Na];IR(KBr):3464,3229,3148,2943,1663,1615,1482,1455,1418cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)8.182(s,1H,NH-CO),7.774(s,1H,Pyrimidine-H),7.749(s,1H,C-NH),6.681(s,2H,Pyrimi dine-NH2),1.371(s,6H,CH).13C NMR(100MHz,DMSO):δ164.8,162.0,161.0,156.7,97.1,66.6,29.8. 
实施例4 
用丁酮代替环己酮，其它同实施例1，得目标化合物（Ⅳ），收率90%，Mp>300℃。胍、2-乙氧基亚甲基丙二腈与丁酮的反应式为： 
Figure BDA00002083502100052
产物(Ⅳ)的波谱数据为：ESI-MS:206[M-H];IR(KBr):3228,2969,1648,1611,1447cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)8.135(s,1H,NH-CO),7.671(s,2H,Pyrimidine-H/C-NH),6.600(s,2H,Pyrimidine-NH2),1.599(m,2H,CH),1.329(s,3H,CH),0.815(t,3H,J=6.8,CH).13C NMR(100MHz,DMSO):δ164.7,162.1,161.2,156.4,96.9,69.2,34.6,29.0,7.9. 
实施例5 
用2-戊酮代替环己酮，其它同实施例1，得目标化合物（Ⅴ），收率92%，Mp>300℃。胍、2-乙氧基亚甲基丙二腈与2-戊酮的反应式为： 
Figure BDA00002083502100053
产物(Ⅴ)的波谱数据为：ESI-MS:220[M-H];IR(KBr):3336,3225,3142,2962,1678,1608,1574,1474,1415cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)8.139(s,1H,NH-CO),7.693(s,2H,Pyrimidine-H/C-NH),6.625(s,2H,Pyrimidine-NH2),1.573(m, 2H,CH),1.334(s,3H,CH),1.288(t,2H,J=8,CH),0.839(t,3H,J=7.2,CH).13CNMR(100MHz,DMSO):δ164.8,162.0,161.1,156.4,96.9,68.9,44.6,29.3,16.4,13.9. 
实施例6 
用3-戊酮代替环己酮，其它同实施例1，得目标化合物（Ⅵ），收率90%，Mp>300℃。胍、2-乙氧基亚甲基丙二腈与3-戊酮的反应式为： 
Figure BDA00002083502100061
产物(Ⅵ)的波谱数据为：ESI-MS:244[M+Na];IR(KBr):3156,2970,2936,1671,1600,1477,1419cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)8.107(s,1H,NH-CO),7.566(s,1H,Pyrimidine-H),7.518(s,1H,C-NH),6.574(s,2H,Pyrimidine-NH2),1.566(m,4H,CH),0.814(t,6H,J=7.2,CH).13C NMR(100MHz,DMSO):δ165.2,162.3,161.6,156.1,96.6,79.2,72.1,34.2,7.5. 
实施例7 
用3-甲基丁酮代替环己酮，其它同实施例1，得目标化合物（Ⅶ），收率82%，Mp>300℃。2-氨基-3-氰基吡啶与3-甲基丁酮的反应式为： 
Figure BDA00002083502100062
产物(Ⅶ)的波谱数据为：ESI-MS:244[M+Na];IR(KBr):3416,3173,2970,1657,1605,1566,1482,1414cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)8.121(s,1H,NH-CO),7.747(s,1H,Pyrimidine-H),7.713(s,1H,C-NH),6.580(s,2H,Pyrimidine-NH2),1.821(m,1H,CH),1.524(s,3H,CH),0.834(m,6H,CH).13C NMR(100MHz,DMSO):δ164.7,161.8,161.0,156.2,97.1,71.3,38.9,25.9,16.6. 
实施例8 
用苄基丙酮代替环己酮，其它同实施例1，得目标化合物（Ⅷ），收率89%，Mp>300℃。胍、2-乙氧基亚甲基丙二腈与苄基丙酮的反应式为： 
Figure BDA00002083502100071
产物（Ⅷ）的波普数据为：ESI-MS:282[M-H];IR(KBr):3416,3174,2929,1638,1602,1472,1407cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)8.187(s,1H,NH-CO),7.812(s,2H,Pyrimidine-H/C-NH),7.264(t,2H,J=7.6,Ph-H),7.177(t,3H,J=2,Ph-H),6.653(s,2H,Pyrimidine-NH2),2.612(t,2H,J=8.4,CH),1.905(m,2H,CH),1.388(s,3H,CH). 13C NMR(100MHz,DMSO):δ164.8,162.1,161.2,156.6,141.7,128.3,128.2,125.7,96.8,79.2,68.8,43.6,29.7,29.6. 
实施例9 
用苯乙酮代替环己酮，重结晶溶剂选用甲醇/水(1:1,v:v)，其它同实施例1，得到目标化合物（Ⅸ），收率75%，Mp>300℃。胍、2-乙氧基亚甲基丙二腈与苯乙酮的反应式为： 
产物（Ⅸ）的波谱数据为：ESI-MS:254[M-H];IR(KBr):3453,3329,1665,1577,1444cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)8.399(s,1H,NH-CO),8.338(s,1H,Pyrimidine-H),7.939(s,1H,Pyrimidine-NH),7.274(d,2H,J=8,Ph-H),7.139(t,2H,J=8,Ph-H),7.044(t,1H,J=6.4,Ph-H),6.541(s,2H,Pyrimidine-NH2),1.462(s,3H,CH).13CNMR(100MHz,DMSO):δ164.7,162.9,161.6,157.0,147.2,128.1,127.3,124.8,98.3,69.6,30.1. 
实施例10 
用苯甲醛代替环己酮，其它同实施例2，得到目标化合物（Ⅹ），收率70%，Mp>300℃。胍、2-乙氧基亚甲基丙二腈与苯甲醛的反应式为： 
Figure BDA00002083502100081
产物（Ⅹ）的波谱数据为：ESI-MS:264[M+Na];IR(KBr):3464,3299,3090,2938,1673,1643,1606,1565,1475,1420cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)8.206(s,2H,NH-CO/Pyrimidine-H),8.160(s,1H,C-NH),7.376(m,5H,Ph-H),6.776(s,2H,Pyrimidine-NH2),5.726(s,1H,N-CH).13C NMR(100MHz,DMSO):δ164.8,162.2,161.5,156.9,142.5,128.5,128.3,126.0,98.0,64.9. 

Claims (10)

1.一种合成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮类杂环化合物的方法，其特征在于：以胍、2-乙氧基亚甲基丙二腈与羰基化合物反应，生成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮类杂环化合物，反应通式为：
Figure FDA00002083502000011
R1，R2为H，烷基，芳基或杂芳基，或者R1、R2与所连接的碳原子一起形成3元至7元的环烷基。
2.如权利要求1所述的一种合成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮化合物的方法，其中烷基选自直链或支链的C1-6烷基，烷氧基选自直链或支链的C1-6烷氧基，芳基选自C6-10芳基，杂芳基选自包含1至3个氧原子或氮原子的5至10元杂芳基。
3.如权利要求1所述的一种合成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮化合物的方法，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
4.如权利要求1所述的一种合成2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-(3H)-酮化合物的方法，芳基选自苯基、甲苯基或乙苯基；杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡咯、吡喃。
5.如权利要求1所述的一种合成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮化合物的方法，其特征在于：反应介质为苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、四氢呋喃或卤代烃类；对于常温下为液态的羰基化合物，除了使用前述的反应介质外，自身也可以作为反应介质。
6.如权利要求1所述的一种合成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮化合物的方法，其特征在于：反应物1、2、3的物质的量的比为1:1:1~1:1:100。
7.如权利要求1所述的一种合成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮化合物的方法，其特征在于：反应的催化剂是无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化亚铜、氯化铜路易斯酸类，或者是盐酸、硫酸、磷酸质子酸或吡啶、哌啶、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾碱类催化剂。
8.如权利要求1所述的一种合成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮化合物的方法，其特征在于：路易斯催化剂的用量为，反应物1的物质的量的1~1.5倍；质子酸或碱类催化剂的用量为反应物1的物质的量1%~100%。
9.如权利要求1所述的一种合成7-氨基-2，3-二氢嘧啶[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮化合物的方法，其特征在于：所述的反应采用常压加热，反应时间为6~10小时。
10.如权利要求1所述的一种合成7-氨基-2，3-二氢嘧啶[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮化合物的方法，其特征在于产物的分离与提纯方法为：将反应液冷却，过滤得粗产物；对粗产物进行重结晶或者柱层析纯化，重结晶溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯或甲苯；柱层析时采用硅胶柱或者氧化铝柱，洗脱剂为体积比为1:1~1:5的乙酸乙酯/石油醚、体积比为1:5~1:50的甲醇/氯仿、二氯甲烷或丙酮。
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