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CN102816116B - 一种6-羟基-2（1h）-喹啉酮化合物的合成方法 - Google Patents

一种6-羟基-2（1h）-喹啉酮化合物的合成方法 Download PDF

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王勤
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余长泉
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Abstract

本发明公开了一种6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的合成方法：将4-羟基苯胺与肉桂酰氯混合，在双子面表面活性剂的作用下，50~150℃下搅拌反应1~20h，反应结束后，将反应液后处理，获得所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物；本发明合成方法简便，原料便宜易得，环境友好，成本低，适于进行工业化操作。

Description

一种6-羟基-2(1H)-喹啉酮化合物的合成方法
（一）技术领域
本发明涉及一种双离子表面活性剂体系中催化合成6-羟基-2(1H)-喹啉酮化合物的方法。
（二）背景技术
6-羟基-2(1H)-喹啉酮类化合物是血小板cAMP特异性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，能有效的抑制血小板聚集,由于心肌和血管平滑肌内也存在cAMP PDE，其抑制剂同时能增强心肌收缩力并扩张血管。因此，许多2(1H)-喹啉酮类化合物均有不同程度的强心、降压作用，其中6-羟基-2(1H)-喹啉酮类化合物都有很好的抑制血小板聚集作用，对防治心肌梗塞、中风等心血管疾病有重要意义。
双子表面活性剂是具有两个亲水基团和两个亲油基团的一类特殊结构的表面活性剂，比传统表面活性剂(只有一个亲水基团和一个亲油基团)有更高更好的表面活性。双子表面活性剂是一类性能卓越的新型表面活性剂，具有高的表面活性。好的水溶性和流变性等多种优点，有广泛的应用前景。近年来，我们课题组一直致力于绿色化工工艺的研发，因此在本发明中利用双子表面活性剂体系，发明了一种合成系列喹啉酮药物中间体的合成新方法。
目前关于6-羟基-2(1H)-喹啉酮的合成方法主要有以下四种：
1894年，Gattermann首次报道了通过电还原2-硝基-5-羟基肉桂酸，得到了6-羟基-2(1H)-喹啉酮。
1954年，Richard R.Holmes等报道了从N-氧化-6-甲氧基喹啉出发，经氯代，酸化而得到6-羟基-2(1H)-喹啉酮。
为了有效的使N-氧化喹啉转变为6-羟基-2(1H)-喹啉酮，RichardR.Holmes和Henze尝试把N-氧化-6-甲氧基喹啉与苯甲酰氯在碱性条件下直接反应得到6-甲氧基喹啉酮，但没有成功，只得到一个高熔点且不溶于碱的化合物。
1969年，Kobayashi.Y等报道了通过6-羟基喹啉用MCPBA(3-氯过氧苯甲酸)氧化得N-氧化-6-羟基喹啉,然后与乙酸酐反应得6-乙酰氧-2-羟基喹啉酮,再在碱性条件下水解得到6-羟基-2(1H)-喹啉酮。该合成路线虽比较直接，但总收率只有17%。
Manabe.Yoshiaki和Tai_chi Wang等都报道了通过对甲氧基苯胺和肉桂酰氯在碱性条件下反应得4-甲氧基-N-肉桂酰苯胺，其在氯苯溶液中在无水三氯化铝的催化下发生分子内的傅—克反应而得到6-羟基-2(1H)-喹啉酮。
（三）发明内容
本发明目的是提供一种在双子表面活性剂体系中合成6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的方法，该方法有利于规模化工业生产，达到节能减排和环境友好的目的。
本发明采用的技术方案是：
一种6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的合成方法，所述方法为：将4-羟基苯胺与肉桂酰氯混合，在式（Ⅱ）所示双子面表面活性剂的作用下，50~150℃下搅拌反应1~20h，反应结束后，将反应液后处理，获得所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物；
Figure BDA00001867034600021
进一步，所述4-羟基苯胺与肉桂酰氯的投料物质的量之比为1：1～3，更优选1:1~1.5，最优选1:1.5。
进一步，所述4-羟基苯胺与双子表面活性剂的投料重量比为1：3～10。
进一步，所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的合成方法中反应液后处理的方法为：反应结束后，将反应液冷却至室温后用甲苯进行萃取，萃取液浓缩至无甲苯溶剂流出，浓缩物用甲醇（优选工业甲醇）重结晶，得所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物。
进一步，所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的合成方法推荐按以下步骤进行：将4-羟基苯胺与肉桂酰氯以物质的量之比1:1~1.5混合，再加入式（Ⅱ）所示双子面表面活性剂，在50~150℃下搅拌反应5~20h，反应结束后，将反应液冷却至室温后用甲苯进行萃取，萃取液浓缩至无甲苯溶剂流出即可，浓缩物用甲醇（优选工业甲醇）重结晶，得所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物；所述4-羟基苯胺与双子面表面活性剂的重量比为1:5~6。
本发明所述的6-羟基-2(1H)-喹啉酮化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA00001867034600031
所述的6-羟基-2(1H)-喹啉酮化合物的反应式如下：
Figure BDA00001867034600041
本发明所述的双子表面活性剂为二苯甲烷双子表面活性剂，具体制备方法参照“双子面表面活性剂的合成及性能研究，胡龙江，大庆石油学院硕士论文（2004年）”制备如下：
1）烷基化在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的四口反应瓶中，加入二苯甲烷与无水AlC13，充分搅拌使催化剂分散均匀，在45-50℃，滴加十二烯烃〔烯烃与二苯甲烷的物质的量的比为2:1)，滴加时间控制在20-30min滴加完，然后逐渐将反应温度升至70℃，并保持不变，反应8h，反应结束后，将反应液调至中性，甲苯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得烷基化产物，用于下步磺化；
2）磺化在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的四口反应瓶中，加入上述获得的烷基化产物，在强烈搅拌下逐滴加入氯磺酸，烷基化产物与氯磺酸的投料摩尔比为2:1，时间为lh，反应温度控制在20-25℃，反应2小时，放置，即得磺化产物；
3）中和反应将磺化产物加入装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的四口反应瓶中，用水浴锅控制反应温度在35～40℃，用滴液漏斗将质量浓度15%氢氧化钠水溶液缓慢加入，调节反应体系pH值为7～8，使磺酸全部生成磺酸钠即为双子表面活性剂产品。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明避免了使用大量液体酸碱和有机溶剂，在双子表面活性剂反应体系中，合成方法简便，原料便宜易得，采用双子表面活性剂对环境友好，生产成本低，工艺技术适于进行工业化生产。
（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1双子面表面活性剂的制备
1）烷基化在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗、HCl气体通入装置的四口反应瓶中，加入二苯甲烷16.8g（0.1mol），无水AlC1313g，充分搅拌使催化剂分散均匀，在45-50℃，滴加十二烯烃34g（0.2mol），滴加时间控制在20-30min滴加完，然后逐渐将反应温度升至70℃，并保持不变，反应8h，反应结束后，将反应液调至中性，甲苯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得烷基化产物用于下步磺化；
2）磺化在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的四口反应瓶中，加入上述获得的烷基化产物，在强烈搅拌下逐滴加入氯磺酸24g（0.2mol），滴加时间为lh，反应温度控制在20-25℃，反应2小时，使烷基化产物充分磺化后，放置，使生成的HCl尽可能的排出即得磺化产物；
3）中和反应将磺化产物加入装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的四口反应瓶中，用水浴锅控制反应温度在35～40℃，用滴液漏斗将质量浓度15%氢氧化钠水溶液缓慢加入，调节反应体系pH值为7～8，使磺酸全部生成磺酸钠即为双子表面活性剂。
实施例2：6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的制备
在150ml三口瓶中，加入4-羟基苯胺3.27g(0.3mol)，肉桂酰氯5.3g(0.32mol)，实施例1方法制备的双子表面活性剂9.8g，在100℃搅拌下反应10小时，反应结束后将反应液冷却至室温（25℃）后用甲苯30mL萃取三次，合并甲苯层，减压浓缩至无甲苯流出，浓缩物用工业甲醇重结晶，得白色固体1.2g，即6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物，收率61%，m.p.>300℃。IR(KBr):3108,2852,1658,1629,1429,1298cm-1.1HNMR(DMSO-d6)δ:6.48(1H，d,J=9.52,H-3),7.16~7.25(3H,m,ArH),7.81(1H，d,J=9.52,H-4),9.46(1H，s,OH),11.64(1H，s,H-1)。
实施例3：6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的制备
在150ml三口瓶中，加入4-羟基苯胺3.27g(0.3mol)，肉桂酰氯7.5g(0.45mol)，实施例1方法制备的双子表面活性剂33g，在150℃搅拌下反应10小时，反应结束后反应液用甲苯30mL萃取三次，合并甲苯层，浓缩至无甲苯流出，浓缩物再用工业甲醇重结晶，得白色固体1.1g，即6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物，收率59%。
实施例4：6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的制备
在150ml三口瓶中，加入4-羟基苯胺3.27g(0.3mol)，肉桂酰氯4.99g(0.3mol)，实施例1方法制备的双子表面活性剂16g，在50℃搅拌下反应20小时，其它操作同实施例2，得白色固体1.0g，收率52%。
实施例5：6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的制备
在150ml三口瓶中，加入4-羟基苯胺3.27g(0.3mol)，肉桂酰氯15g(0.9mol)，实施例1方法制备的双子表面活性剂33g，在150℃搅拌下反应5小时，其它操作同实施例2，得白色固体1.2g，收率62%。

Claims (6)

1.一种6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的合成方法，其特征在于所述方法为：将4-羟基苯胺与肉桂酰氯混合，在式（Ⅱ）所示双子表面活性剂的作用下，50～150℃下搅拌反应1～20h，反应结束后，将反应液后处理，获得所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物；
Figure FDA0000379858550000011
2.如权利要求1所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的合成方法，其特征在于所述4-羟基苯胺与肉桂酰氯的投料物质的量之比为1：1～3。
3.如权利要求2所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的合成方法，其特征在于所述4-羟基苯胺与肉桂酰氯的投料物质的量之比为1：1～1.5。
4.如权利要求1所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的合成方法，其特征在于所述4-羟基苯胺与双子表面活性剂的投料重量比为1：3～10。
5.如权利要求1所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的合成方法，其特征在于所述反应液后处理的方法为：反应结束后，将反应液用甲苯进行萃取，萃取液浓缩，取浓缩物再用甲醇重结晶，获得所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物。
6.如权利要求1所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物的合成方法，其特征在于所述方法按以下步骤进行：将4-羟基苯胺与肉桂酰氯以物质的量之比1:1～1.5混合，再加入式（Ⅱ）所示双子表面活性剂，在50～150℃下搅拌反应5～20h，反应结束后，将反应液冷却至室温后用甲苯进行萃取，萃取液浓缩，再用甲醇重结晶，得所述6-羟基-2（1H）-喹啉酮化合物；所述4-羟基苯胺与双子表面活性剂的重量比为1:5～6。
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