CN102803256A

CN102803256A - (r)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1h)-基)苯基)-5-(取代甲基)恶唑烷-2-酮衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN102803256A
Application number: CN2011800138054A
Authority: CN
Inventors: 曹荣珞; 白城玧; 蔡尚恩; 李洪凡; 朴泰教; 禹成昊; 金容柱
Original assignee: Legochem Biosciences Inc
Current assignee: Nobel Al Shanghai Medical Technology Co ltd; Shanghai Nawei Biotechnology Co ltd; Ligachem Biosciences Inc
Priority date: 2010-03-08
Filing date: 2011-03-08
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2031-03-08
Also published as: US8703939B2; KR101128029B1; CN102803256B; WO2011111971A2; KR20110101499A; US20130005967A1; WO2011111971A3

Abstract

本发明涉及一种具有环状氨基腙基的恶唑烷酮类抗生素化合物(R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(取代甲基)恶唑烷-2-酮衍生物的制备方法及其中间体，起始物料使用3,4-二氟-4-硝基苯。根据本发明的制备方法，相比现有的方法，用更简单的方法能够制备高纯度及高产率的可用作恶唑烷酮类抗生素的化合物(R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(取代甲基)恶唑烷-2-酮衍生物。

Description

(R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(取代甲基)恶唑烷-2-酮衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种下列化学式1表示的(R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(取代甲基)恶唑烷-2-酮衍生物的制备方法及其中间体，所述(R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(取代甲基)恶唑烷-2-酮衍生物是具有环状氨基腙基的恶唑烷酮类抗生素化合物。

[化学式1]

[所述R是-OH或-NHC(=O)R₁，R₁是（C1-C6）烷基或（C1-C6）烷氧基。]

背景技术

具有下列结构的化合物1a((R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮)作为恶唑烷酮类抗生素，可以用于治疗革兰氏阳性菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcusaureus，MRSA）、抗万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant enterococci，VRE）等的感染。

化合物1a

在本发明人申请的申请号为10-2008-0093712的韩国专利中已公布所述化合物作为抗生素的药效及制备方法。但是，由于整体反应步骤长，在用于各步骤的大多数纯化工序中需要使用柱色谱法，因此不适合大量生产。

发明内容

发明要解决的技术问题

因此，本发明的目的在于提供(R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(取代甲基)恶唑烷-2-酮衍生物的制备方法，所述方法通过减少整体反应步骤，使用在分离及纯化方法中适合产业规模合成的结晶法或萃取法等，相比参考技术更简单、更经济地制备高纯度的(R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(取代甲基)恶唑烷-2-酮衍生物。

此外，本发明的另一目的在于提供制备(R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(取代甲基)恶唑烷-2-酮衍生物所使用的制备中间体及其制备方法。

解决技术问题的技术手段

本发明涉及一种(R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(取代甲基)恶唑烷-2-酮衍生物的制备方法及其中间体，所述(R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(取代甲基)恶唑烷-2-酮衍生物为用作恶唑烷酮类抗生素的化学式1的化合物。

此外，下列化学式1的化合物还可以被制成各种形态的盐，并且本发明也包括这些形态的盐。该方法可以适用于产业规模，尤其是，根据本发明的化学式1的化合物的制备方法包括制备环状氨基腙基（amidrazone group）的新合成方法。此外，为了适合产业规模的化学制备方法，本发明包括有成本效益的结晶化之优点的中间体或其加成盐的制备方法，

[化学式1]

在下列反应式1中示出所述化学式1的化合物的制备方法。

[反应式1]

[R是-OH或-NHC(=O)R₁，R₁是（C1-C6）烷基或（C1-C6）烷氧基，R'是（C1-C6）烷基或（C6-C12）芳基（C1-C6）烷基]

如下列反应式2所示，分别制备化学式Ⅳ的化合物，所述化学式Ⅳ的化合物是用于制备本发明的化学式1的化合物的起始物料。

[反应式2]

[X是卤素，取代或未取代的（C1-C6）烷基磺酰氧基（alkanesulfonyloxy）或取代或未取代的（C6-C12）芳基磺酰氧基（arylsulfonyloxy）。]

本发明提供一种化学式1的恶唑烷酮衍生物或其可药用盐的制备方法，所述恶唑烷酮衍生物具有环状氨基腙基，如所述反应式1及反应式2所示，所述方法包括下列步骤：

步骤1）使3,4-二氟硝基苯与乙醇胺进行反应，以制备化学式Ⅰ的化合物；

步骤2）使化学式Ⅰ的化合物与含有离去基X的试剂（agent）进行反应，将化学式Ⅰ的化合物的醇基转换为离去基X，从而制备化学式Ⅱ-1的化合物（步骤2-1），或者在碱存在的情况下，使化学式Ⅰ的化合物进行反应，以制备化学式Ⅱ-2的氮丙啶化合物（步骤2-2）；

步骤3）使化学式Ⅱ-1的化合物或化学式Ⅱ-2的化合物与甲基肼进行反应，以制备化学式Ⅲ的化合物；

步骤4）使化学式Ⅲ的化合物与原甲酸三甲酯进行反应，以制备化学式Ⅳ的环状氨基腙化合物；

步骤5）还原化学式Ⅳ的环状氨基腙化合物的硝基，以制备化学式Ⅴ的胺化合物；

步骤6）使化学式Ⅴ的胺化合物与羰基二咪唑和R'-OH[R′＝(C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基]依次进行反应，将化学式Ⅴ的胺基转换成氨基甲酸酯，从而制备化学式Ⅵ的化合物；

步骤7）环化化学式Ⅵ的化合物，以制备化学式1的恶唑烷酮化合物。

下文，详细说明各步骤。

[步骤1]化学式Ⅰ的化合物的制备

为了制备由化学式Ⅰ表示的化合物，在有机溶剂中回流搅拌起始物料3,4-二氟硝基苯和乙醇胺。在这种情况下，可使用的溶剂的示例包括腈类（例如，乙腈等）、醇类（例如，乙醇、异丙醇等）、酯类（例如，四氢呋喃、二异丙醚、二恶烷、1,2-二甲氧基乙烷等）、芳香烃类（例如，苯、甲苯等）、酰胺类（例如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等），但是本发明并不限于这些惰性溶剂，这些溶剂可以单独使用，也可以混合使用。优选为乙腈、异丙醇、二恶烷等，更优选为乙腈。

根据乙醇胺的使用量，可以在碱存在或不存在的条件下进行所述反应。对于1当量的3,4-二氟硝基苯，在使用1当量的乙醇胺的情况下，优选使用碱，而在使用1当量以上的过量的乙醇胺的情况下，可以不使用碱。使用过量的乙醇胺的反应中，乙醇胺的使用量优选为1.5当量至3当量，在这种情况下，可以使用的碱为诸如三乙胺或二乙基异丙基胺的有机碱、或者为诸如碳酸钾和碳酸钠的无机碱，优选在1.1当量至2当量的范围内。

[步骤2]化学式Ⅱ-1的化合物或化学式Ⅱ-2的化合物的制备

通过使由化学式Ⅰ表示的化合物与含有离去基X的试剂（agent）进行反应，将化学式Ⅰ的化合物的醇基转换为离去基X，来获得化学式Ⅱ-1的化合物。作为合适的离去基，在离去基X表示卤素原子的情况下，X为氯原子、溴原子或碘原子。在离去基X表示磺酰氧基的情况下，离去基的示例优选包括取代或未取代的(C1-C6)烷基磺酰氧基（例如，甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基或三氯甲烷磺酰氧基）、或者取代或未取代的(C6-C12)芳基磺酰氧基（例如，苯磺酰氧基、p-甲苯磺酰氧基、p-溴苯基磺酰氧基、p-硝基苯磺酰氧基），但不限于此。醇基转换为离去基，例如，氯、溴、甲磺酸、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐为本领域内公知的。优选在诸如二氯甲烷的非极性有机溶剂中进行所述反应，并且所使用的盐优选为诸如三乙胺的胺类。

通过在三苯基膦和碱存在的情况下，搅拌由化学式Ⅰ表示的化合物12小时以上，且最长约72小时，来制备化学式Ⅱ-2的化合物。该反应中所使用的碱最优选为三乙胺，溶剂可以使用诸如四氢呋喃（THF，Tetra Hydro Furan）的酯（ether）类、或者大多数的非极性溶剂，优选使用THF和四氯甲烷的混合物。

[步骤3]化学式Ⅲ的化合物的制备

通过使化学式Ⅱ-1的化合物或化学式Ⅱ-2的化合物与甲基肼进行反应，来获得化学式Ⅲ的化合物。在这种情况下，可以使用的溶剂为诸如乙醇的醇类等的各种极性有机溶剂，从化学式Ⅱ-2的化合物制备化学式Ⅲ的化合物时，具有如下优点：在化学式Ⅱ-2的反应中可以省略纯化工序，并将甲基肼加入反应容器中，从而立即获得化学式Ⅲ的化合物。

反应中甲基肼的使用量优选为5当量至10当量，并且反应温度优选为20℃至80℃。

[步骤4]化学式Ⅳ的化合物的制备

通过从化学式Ⅲ的化合物生成环状氨基腙环，来获得化学式Ⅳ的化合物。可以通过在乙酸中使化学式Ⅲ的化合物与原甲酸酯（orthoformate）进行反应，或者通过利用甲酸等对化学式Ⅲ的化合物进行甲酰化后环化反应物，来进行所述反应。优选地，通过将乙酸作为溶剂，回流搅拌化学式Ⅲ的化合物和过量的原甲酸三甲酯（trimethyl orthoformate），来获得化学式Ⅳ的化合物。更优选地，可以将与2当量至10当量的原甲酸三甲酯混合的20%至50%的乙酸用作溶剂。

[步骤5]化学式Ⅴ的化合物的制备

通过还原化学式Ⅳ的环状氨基腙化合物的硝基，来获得由化学式Ⅴ表示的胺化合物。本反应中可以使用的溶剂的示例包括醇类（例如，甲醇、乙醇、丙醇等）、或酯类（例如，四氢呋喃、二异丙醚、二恶烷、1,2-二甲氧基乙烷等）。这种硝基的还原是公知的，可以在酸性条件下使用金属（例如，锌、铁、锡、氯化锡等），或者可以通过使用雷尼镍、钯碳等过渡金属作为催化剂进行氢化反应，来进行所述还原反应。优选地，可以通过在醇溶剂中使用钯碳作为催化剂、在氢气氛围下搅拌，来进行所述还原反应。

[步骤6]化学式Ⅵ的化合物的制备

通过使化学式Ⅴ的氨基与羰基二咪唑（carbonyl diimidazole）进行反应后，利用醇或醇盐进行处理，来获得由化学式Ⅵ表示的氨基甲酸酯化合物。此外，在本反应中，可以使用氯甲酸酯衍生物或碳酰氯等，但由于有毒不适于用在大量生产，虽然也可以使用碳酸盐衍生物，但是具有反应性弱的缺点。因此，在本发明中，优选使用羰基二咪唑。

本反应中可以使用的醇R'-OH[R'为(C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基]的示例优选为诸如甲基醇、乙基醇、丙基醇的烷基醇类、或苄醇类。此外，在本反应中，可以使用醇和醇盐的混合物。在这种情况下，反应会更迅速地进行并在室温下立即结束。优选地，可以通过使用乙醇作为溶剂，在室温下加入乙基醇盐，或通过在乙醇溶剂中加热，进行所述反应。

[步骤7]化学式1的化合物的制备

从化学式Ⅵ的氨基甲酸酯化合物合成化学式1的恶唑烷酮化合物的各种方法是已知的。此处，可以根据化学式1的R基选择不同的方法。在下列反应式3中示出这种反应的示例，并且反应式3仅是这种反应的一个示例，本发明并不仅限于此。

[反应式3]

如上述反应式3所示，可以根据化学式1的取代基R的种类选择合适的方法。例如，在R是羟基(-OH)的化合物1a的情况下，适合使用(R)-丁酸缩水甘油酯（(R)-glycidyl butyrate），在R是N-乙酰基的化合物1b情况下，适合使用(S)-N-(3-溴-2-乙酰氧基丙基)乙酰胺（(S)-N-(3-bromo-2-acetoxypropyl)acetamide）。尤其是，化合物1b的合成方法有很多种是众所周知的，尤其在最近申请的专利EP 2072513 A1、EP 2072514 A1、EP 2141161 A1、EP 2141162 A1中广泛使用，并在其中公布了详细的实验方法。此外，在R是氨基甲酸酯的化合物1c的情况下，可以使用环氧乙基氨基甲酸酯（oxiranylcarbamate）化合物。

此外，如下列反应式4所示，可以从化合物1a合成所有这些化合物。

[反应式4]

如所述反应式4所示，化学式1的化合物也可以从化合物1a制成诸如化合物1b或化合物1c的各种衍生物。尤其是，诸如化合物1c的氨基甲酸酯化合物更优选使用所述方法合成。

化合物1a的合成中所使用的碱可以为丁基锂或叔丁醇锂，优选使用叔丁醇锂。反应中所使用的溶剂可以为THF或二甲基甲酰胺（DMF，DimethylFormamide）,优选使用THF和DMF的混合物。更优选以2:1的比例使用THF和DMF。

按照如下方式合成化合物1b及化合物1c：在THF溶剂中加入分别为1.3当量的三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、叠氮磷酸二苯酯（DPPA），制得叠氮基化合物后，利用Pd/C催化剂氢化叠氮基化合物，制备胺化合物。若使这样获得的胺化合物与Ac₂O进行反应，则制得化合物1b，并且若使胺化合物与2当量至3当量的羰基二咪唑进行反应后，在甲醇溶剂中加入1当量的甲醇盐，则制得化合物1c。

化学式1的衍生物也可以制成各种形态的盐，在这种情况下，可能的盐包括所有可药用盐。可药用盐包括由可药用的游离酸（free acid）形成的酸加成盐。所述游离酸可以使用无机酸和有机酸，所使用的无机酸为盐酸、溴酸、硫酸及磷酸等，所使用的有机酸为柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、甲基磺酸、乙醇酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、三氟乙酸、半乳糖醛酸、亚甲基双羟萘酸、谷氨基酸及天冬氨酸等。此外，本发明包括所述恶唑烷酮衍生物的盐的水合物，尤其是，在所述盐具有吸湿性的情况下，使用具有结晶性的水合物形式的盐会很有效。

可以使用本领域中已知的其功能性替代物或衍生物替代本发明中所使用的溶剂或试剂，可以调整反应时间及反应温度等反应条件以优化反应。与本发明类似，可以从反应分离生成物，在某些情况下，可以根据萃取，结晶及研磨（trituration）等本领域中的常用方法另外纯化生成物。

有益效果

如上所述，本发明涉及一种作为针对MRSA、VRE等耐药菌的抗生素的恶唑烷酮衍生物的制备方法。此外，由于本发明的化合物包括环状氨基腙基从而可以制成盐的形式，因此相比现有的已知化合物，具有高的水溶解度，从而可以容易地开发该化合物作为口服药物或注射剂。

根据本发明的具有环状氨基腙基的恶唑烷酮衍生物或其可药用的盐的制备方法提高总产率，并使用分离及纯化方法中适合产业规模合成的结晶法或萃取法等，相比现有技术更经济地以产业规模合成高纯度的(R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(取代甲基)恶唑烷-2-酮衍生物。

具体实施方式

下文，为了帮助理解本发明，示出优选实施例及实验例。但是，下列实施例及实验例的提供仅用于更容易地理解本发明，下列实施例并不限定本发明的内容。

[实施例1]化学式1的化合物1a{(R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮}的制备

化合物Ⅰ的制备

将3,4-二氟硝基苯（158g、0.99mol、Aldrich公司的产品）溶解于乙腈（800mL）后，加入乙醇胺（117g、1.9mol）并回流搅拌4小时。将所述反应物冷却至室温后，减压浓缩并利用乙醚（diethylether）固化（trituration）后过滤，从而获得黄色的化合物Ⅰ（199g、0.99mol、100%）。

¹H NMR（一维氢谱核磁共振）(400MHz,chloroform（氯仿）-d₁)δ=7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.87(dd,J₁=11.6Hz,J₂=2.4Hz,1H),6.65(t,J=8.8Hz,1H),5.10-4.87(br s,1H),3.97-3.83(m,2H),3.43-3.37(m,2H)

LCMS（液质联用）:对于C₈H₉-FN₂O₃，201(M+H⁺)

化合物Ⅱ-1（X=OMs）的制备

将化合物Ⅰ（37.7g、188mmol）溶解于二氯甲烷（400mL）后，在0℃下加入三乙胺（TEA，Tri Ethyl Amine）（39.7mL、283mmol）并缓慢加入Ms-Cl（17.5mL、226mmol）。搅拌30分钟后，利用二氯甲烷（400mL）稀释并利用蒸馏水（500mL）洗涤，且再利用二氯甲烷（400mL×3）萃取水层。利用Na₂SO₄干燥有机层后，过滤且减压浓缩，从而获得黄色固体化合物Ⅱ-1（52.5g、99%）。

¹H NMR(600MHz,chloroform-d₁)δ=7.99(d,J=9.0Hz,1H),7.90(dd,J₁=11.4Hz,J₂=2.4Hz,1H),6.67(t,J=9.0Hz,1H),4.99(br s,1H),4.43(t,J=5.4Hz,2H),3.65(q,J=5.4Hz,2H),3.04(s,3H)

LCMS:对于C₉H₁₁-FN₂O₅S，279(M+H⁺)

化合物Ⅲ的制备

将化合物Ⅱ-1（52.5g、188mmol）加入EtOH（300mL）中并搅拌的同时，加入二异丙基乙胺（DIPEA，diisopropyl ethyl amine）（32.8mL、188mmol）并加入40%甲基肼水溶液（75mL、570mmol），且回流搅拌2小时。减压浓缩溶剂并利用二氯甲烷（400mL）稀释，且利用sat.（饱和）NaHCO₃（400mL）洗涤。利用二氯甲烷（250mL）再次萃取水层后，利用Na₂SO₄干燥收集的有机层后，过滤且减压浓缩，从而获得定量的黄色固体化合物Ⅲ（42.9g、100%）。

¹H NMR(600MHz,chloroform-d₁)δ=7.99(dd,J₁=9.0Hz,J₂=2.4Hz,1H),7.86(dd,J₁=11.4Hz,J₂=2.4Hz,1H),6.61(t,J=9.0Hz,1H),5.93(br s,1H),3.89(q,J=5.4Hz,2H),2.99(br s,2H),2.72(t,J=5.4Hz,2H),2.58(s,3H)

LCMS:对于C₉H₁₃-FN₄O₂，229(M+H⁺)

化合物Ⅳ的制备

将化合物Ⅲ（42.9g、188mmol）加入AcOH（200mL）和原甲酸三甲酯（206mL、1.88mol）中，并回流搅拌15小时。减压浓缩溶剂并利用乙酸乙酯（700mL）稀释后，加入蒸馏水（500mL）并加入Na₂CO₃使得溶液的pH为约8至9后，利用分液漏斗分离有机层。再利用乙酸乙酯（300mL）萃取水层并利用Na₂SO₄干燥收集的有机层后，利用填充有约5cm的二氧化硅的管过滤，减压浓缩，从而获得红色固体化合物Ⅳ（34.5g、77%）。

¹H NMR(400MHz,chloroform-d₁)δ=8.07-7.99(m,2H),7.13(m,2H),3.93(m,2H),3.08(m,2H),2.83(s,3H)

LCMS:对于C₁₀H₁₁-FN₄O₂，239(M+H⁺)

化合物Ⅴ的制备

将化合物Ⅳ（34.5g、145mmol）加入MeOH（400mL）并加入10%Pd/C（10g）后，将氢气球安装在烧瓶上，在室温下搅拌4小时。通过利用次乙酰塑料减压过滤去除Pd/C并减压浓缩滤液，从而获得橙色固体化合物Ⅴ（29.3g、97%）。

¹H NMR(600MHz,chloroform-d₁)δ=6.92(t,J=9.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.44-6.39(m,2H),3.78(br s,2H),3.73(t,J=4.8Hz,2H),2.94(t,J=4.8Hz,2H),2.77(s,3H)

LCMS:对于C₁₀H₁₃-FN₄，209(M+H⁺)

化合物VI (R '=-CH ₂ CH ₃ )的制备

将羰基二咪唑（46g、282mmol）加入二氯甲烷（400mL）中并搅拌的同时，缓慢加入化合物Ⅴ（29.3g、141mmol）。在室温下搅拌该溶液3小时并减压浓缩直到该溶液剩余约200mL，加入EtOH（200mL）且再次减压浓缩。再将EtOH（400mL）加入该溶液中并在50℃下加热4小时。冷却至室温后，减压浓缩，然后利用乙酸乙酯（400mL）稀释，并加入6N HCl直到pH约6。分离有机层后，利用二氯甲烷（300mL×6）再次萃取水层。利用Na₂SO₄干燥收集的有机层后，过滤且减压浓缩，从而获得白色固体化合物Ⅵ（30.5g、77%）。

¹H NMR(600MHz,chloroform-d₁)d=7.40(br d,J=12.6Hz,1H),7.03(t,J=9.0Hz,1H),7.00(br dd,J₁=9.0Hz,J₂=1.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.76(s,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),3.80(t,J=4.8Hz,2H),2.97(t,J=4.8Hz,2H),2.78(s,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)

LCMS:对于C₁₃H₁₇-FN₄O₂，281(M+H⁺)

化合物1a的制备

将化合物Ⅵ（30.5g、109mmol）加入THF（300mL）和DMF（150mL）的混合溶液中并搅拌的同时，0℃下在10分钟内缓慢加入MeOH（8.8mL、218mmol）和tBuOLi（26.1g、327mmol）后，搅拌20分钟。将(R)-丁酸缩水甘油酯（31.4mL、218mmol）加入该溶液中并在室温下搅拌10小时。将sat.NH₄Cl（100mL）加入该溶液中并利用1N（当量）HCL中和，减压浓缩后，利用乙酸乙酯（400mL）稀释并利用蒸馏水（300mL）洗涤。利用二氯甲烷（300mL×4）再次萃取水层。利用Na₂SO₄干燥收集的有机层后，过滤且减压浓缩，并利用己烷固化（trituration）后，利用乙醚洗涤。在异丙醇中再次加入该固体后，在冷却的同时过滤生成的固体，从而获得白色固体化合物1a（22.5g、67%）。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)d=7.59(dd,J₁=13.8Hz,J₂=2.4Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),6.84(s,1H),5.23(t,J=5.4Hz,1H),4.70(m,1H),4.07(t,J=9.0Hz,1H),3.82(m,1H),3.71(t,J=4.8Hz,2H),3.69-3.54(m,2H),2.87(t,J=4.8Hz,2H),2.61(s,3H)

LCMS:对于C₁₄H₁₇-FN₄O₃，309(M+H⁺)

[实施例2]将化学式Ⅱ-2的化合物用作中间体的制备方法

将化合物Ⅰ（24.2kg、121mol）溶解于THF（130kg）中后，在10℃至15℃下加入三苯基膦（41kg、156mol）和TEA（24.5kg、242mol）且再加入CCl₄（37.3kg），在1小时内缓慢升至室温后，搅拌1天。确认到反应结束后，立即进行下一步骤。

在10℃至15℃下将甲基肼（44.5kg、966mol）加入上述反应液中，并搅拌5小时后，在室温下搅拌24小时，并在35℃至40℃下搅拌10小时。确认反应结束后，冷却至室温并在搅拌的同时加入蒸馏水（100kg）后，放置使得层可以相互分离。分离THF层，利用蒸馏水（50kg）洗涤后，利用Na₂SO₄（20kg）干燥5小时并过滤，从而分两个步骤以产率41%获得化合物Ⅲ（11.5kg、50mol）。

[实施例3]化学式1的化合物1c的制备

将化合物1a（7g、22.7mmol）和三苯基膦（7.7g、29.5mmol）加入四氢呋喃（100mL）中并搅拌的同时，在0℃下依次缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD，diisopropyl azodiformate）（5.8mL、29.5mmol）和叠氮磷酸二苯酯（DPPA，5.1mL、29.5mmol），且在室温下搅拌1.5小时。将50mL蒸馏水加入该溶液中后，搅拌5分钟并减压浓缩直到溶液剩余约一半后，利用乙酸乙酯稀释，并利用sat.NaHCO₃洗涤。利用Na₂SO₄干燥有机层后，过滤、减压浓缩并进行二氧化硅过滤，从而获得白色固体的叠氮基化合物（6.1g、81%）。

将这样获得的叠氮基化合物（6.1g、18.3mmol）与Pd/C（0.9g）一起加入甲醇（250mL）中，并在氢气球下搅拌1.5小时。用次乙酰塑料过滤该溶液并浓缩，从而获得定量的胺化合物。

将这样获得的胺化合物溶解于二氯甲烷（100mL）后，滴加到溶解有CDI（8.9g、54.9mmol）的二氯甲烷（150mL）溶液中后，在室温下搅拌30分钟。将甲醇（150mL）加入该溶液中并减压浓缩，再加入400mL的甲醇并减压浓缩直到甲醇仅剩余约200mL，去除二氯甲烷后，加入1M（摩尔浓度）NaOMe（18.3mL）并在室温下搅拌1小时。减压浓缩该溶液后，将该溶液溶解于乙酸乙酯（100mL）中后，加入100mL蒸馏水，并利用4N HCI中和。利用二氯甲烷（300mL×3）再次萃取水层。利用Na₂SO₄干燥收集的有机层后，过滤、减压浓缩并进行二氧化硅过滤，从而获得白色固体化合物1c（3kg、45%）。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)d=7.49(dd,J₁=9.0Hz,J₂=1.4Hz,1H),7.14(dd,J₁=6.0Hz,J₂=1.4Hz,1H),7.08(t,J=6.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.08(br t,1H),4.76(m,1H),4.01(t,J=6.0Hz,1H),3.80-3.76(m,3H),3.66(s,3H),3.64-3.51(m,2H),2.96(t,J=3.2Hz,2H),2.76(s,3H)

LCMS:对于C₁₆H₂₀FN₅O₄，366(M+H⁺)

工业适用性

本发明涉及一种作为针对MRSA、VRE等耐药菌的抗生素的恶唑烷酮衍生物的制备方法。此外，由于本发明的化合物包括环状氨基腙基从而可以制成盐的形式，因此相比现有的已知化合物，具有更高的水溶解度，从而可以容易地开发该化合物作为口服药物或注射剂。

根据本发明的具有环状氨基腙基的恶唑烷酮衍生物或其可药用的盐的制备方法能够提高总产率，并使用分离及纯化方法中适合产业规模合成的结晶法或萃取法等，相比参考技术能够更经济地以产业规模合成高纯度的(R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(取代甲基)恶唑烷-2-酮衍生物。