CN102803255A

CN102803255A - 新的gpr119激动剂

Info

Publication number: CN102803255A
Application number: CN2010800321356A
Authority: CN
Inventors: 哈里基肖尔·彭格利; 潘杜朗·萨瓦尔; 穆库尔·贾因
Original assignee: Cadila Healthcare Ltd
Current assignee: Zydus Lifesciences Ltd
Priority date: 2009-06-18
Filing date: 2010-06-17
Publication date: 2012-11-28
Also published as: EP2445904A1; IL217064A0; ZA201200063B; US8772302B2; SG176865A1; AU2010261341A1; NZ597668A; JP5538528B2; KR101432396B1; US20120122905A1; AU2010261341B2; JP2012530693A; KR20120034732A; EP2445904B1; WO2010146605A1; EA201270039A1; MX2011013507A; CA2765822A1; UA104188C2

Abstract

本发明涉及通式(I)的新的GPR119激动剂，其可药用盐、可药用溶剂化物、对映异构体、立体异构体和多晶形式。本发明还涉及用于制备本发明化合物、包含所述化合物的药物组合物的方法，以及使用本发明化合物治疗糖尿病和肥胖中之一或两者的方法。本发明涉及可用于治疗肥胖、糖尿病和相关代谢紊乱的G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。

Description

新的GPR119激动剂

发明领域

本发明涉及通式(I)的新GPR119激动剂，其可药用盐、可药用溶剂化物、对映异构体、立体异构体和多晶形式。本发明还涉及制备本发明化合物、包含所述化合物的药物组合物的方法，以及使用本发明化合物治疗糖尿病和肥胖之一或两者的方法。

本发明涉及可用于治疗肥胖、糖尿病和相关代谢障碍的G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor，GPCR)激动剂。

通式(I)的化合物降低血液葡萄糖、调节外周饱足感、降低或调节甘油三酯水平和/或胆固醇水平和/或低密度脂蛋白(LDL)并且提高高密度脂蛋白(HDL)的血浆水平，从而可用于对抗这种降低(和提高)对其有益的不同医学病症。因此，它们可用于治疗和/或预防肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化性疾病事件、血管再狭窄、糖尿病和许多其他相关病症。

通式(I)的化合物可用于预防或降低发生动脉粥样硬化的风险，动脉粥样硬化导致的疾病和病症如动脉粥样硬化性心血管疾病、中风、冠心病、脑血管病、外周血管疾病和相关障碍。

通式(I)的这些化合物用于治疗和/或预防笼统地定义为X综合征的代谢疾病。X综合征的特征性特性包括起初的胰岛素抵抗，而后是高胰岛素血症、血脂异常和葡萄糖耐受受损。葡萄糖不耐可导致非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)，其特征为高血糖，如果高血糖未被控制可导致由胰岛素抵抗引起的糖尿病并发症或代谢障碍。不再认为糖尿病只与葡萄糖代谢相关，而是认为其影响组织学和生理学参数，影响强度因糖尿病状态的阶段/持续时间和严重性而异。本发明的化合物还可用于预防、中止或减缓上述疾病和所引起的继发病的进展，或者降低它们的风险，所述继发病如心血管病，如动脉硬化、动脉粥样硬化；糖尿病性视网膜病，糖尿病性神经病和肾病包括糖尿病性神经病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病如微量清蛋白尿和清蛋白尿，它们可由高血糖或高胰岛素血症引起。

发明背景

糖尿病是全球患病人口超1亿的严重疾病。在美国，有超过1200万的糖尿病患者，其中每年诊断出600,000例新病例。

糖尿病是用于以导致血糖升高的葡萄糖体内平衡异常为特征的一组疾病的诊断术语。糖尿病有很多类型，但两种最常见的是I型(也称为胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和II型(也称为非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。

不同类型糖尿病的病因不同；但是患糖尿病的个体有两个共同点：肝产生葡萄糖过多，和将葡萄糖从血液运送到细胞中(以在那里成为机体的原始燃料)的能力很小或缺乏。

未患糖尿病的人依赖于胰岛素(胰产生的激素)将葡萄糖从血液运送到机体的细胞中。但是患糖尿病的人不产生胰岛素或不能有效利用他们产生的胰岛素，因此他们不能将葡萄糖运送到他们的细胞中。血液中的葡萄糖累积导致称为高血糖的病症，长时间后可导致严重的健康问题。

糖尿病是具有互相关联的代谢、血管和神经病性因素的综合征。代谢综合症(通常以高血糖为特征)包括碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢的改变，它们由胰岛素分泌的缺乏或显著减少和/或胰岛素不起作用引起。血管综合征由导致心血管、视网膜和肾并发症的血管异常组成。外周和植物性神经系统的异常也是糖尿病综合征的一部分。

患糖尿病的人群中约5％至10％为IDDM。这些个体不产生胰岛素，因而必须注射胰岛素来保持其血液葡萄糖水平正常。IDDM的特征为因胰的产生胰岛素之β细胞的损伤而导致的内源胰岛素产生水平低或检测不到，这是最容易区分IDDM和NIDDM的特征。年轻和年老的成人同样会患曾被称为轻少年发病糖尿病(juvenile-onset diabetes)的IDDM。

患糖尿病的人群中约90％至95％为II型(或NIDDM)。NIDDM对象产生胰岛素，但他们机体中的细胞是胰岛素抗性的：细胞不对该激素正确应答，所以葡萄糖在其血液中累积。NIDDM的特征为内源胰岛素产生和胰岛素需求之间的相对不均衡，导致血液葡萄糖水平升高。与IDDM不同，NIDDM总有一些内源胰岛素产生；许多NIDDM患者具有正常或者甚至升高的血液胰岛素水平，而其他NIDDM患者胰岛素产生不足(Rotwein，R et al.N.Engl.J.Med.308，65-71(1983))。大多数诊断为NIDDM的人年龄都在30岁或以上，所有新发病例中有一半年龄为55岁或更大。与白种人和亚洲人相比，NIDDM在美国原著民、非裔美国人、拉丁人和西班牙裔中更为普遍。此外，发病可以是潜伏的或者甚至是临床不明显的，这使得诊断变得困难。

NIDDM的初始致病损伤仍未知。许多人提出外周组织的初始胰岛素抵抗是起始事件。遗传流行病学的研究支持该观点。类似地，认为胰岛素分泌异常是NIDDM的初始缺陷。很可能这两种现象都是疾病进展的重要因素(Rimoin，D.L.，et.al.Emery and Rimoin′s Principles and Practice ofMedical Genetics第三版.1：1401-1402(1996))。

许多NIDDM患者有缺少运动的生活方式并且肥胖；他们的体重比针对他们身高和体型的推荐体重多约20％。此外，肥胖的特征是高胰岛素血症和胰岛素抵抗，这是NIDDM、高血压和动脉粥样硬化所共有的特征。

肥胖和糖尿病是发达国家最普遍的人健康问题之一。在发达国家，三分之一的人口至少超重20％。在美国，肥胖人口的百分比从20世纪70年代末的25％增加到20世纪90年代初的33％。肥胖是NIDDM的最重要风险因素之一。肥胖有不同定义，但通常，认为体重比针对他/她身高和体型的推荐体重多约20％的对象为肥胖。超重30％的对象发生NIDDM的风险为三倍，NIDDM患者中有四分之三超重。

在实验动物和人中，由热量摄取和能量消耗之间不平衡引起的肥胖与胰岛素抵抗和糖尿病高度相关。然而，肥胖型糖尿病综合征所涉及的分子机制不清楚。在肥胖发生早期，增加的胰岛素分泌与胰岛素抵抗保持平衡并保护患者使其免于高血糖(Le Stunff等.Diabetes 43，696-702(1989))。但是在几十年后，在约20％的肥胖人群中β细胞功能恶化并且发生非胰岛素依赖性糖尿病(Pederson，P.Diab.Metab.Rev.5，505-509(1989))和(Brancati，F.L.，et al.，Arch.Intern.Med.159，957-963(1999))。鉴于现代社会肥胖的高普遍性，因此肥胖已成为NIDDM的首要风险因素(Hill，J.O.，et al.，Science 280，1371-1374(1998))。本发明涉及G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。特别地，本发明涉及可用于治疗肥胖(作为饱足感调节剂)和用于治疗糖尿病的GPR 119激动剂。

肥胖的特征是相对于体型而言脂肪组织量过多。临床上，机体脂肪量通过体重指数(body mass index，BMI；重量(kg)/身高(m)²)或腰围估计。BMI大于30时认为个体肥胖，并且对于超重有已确定的医学后果。一段时间以来已经被接受的医学观点是体重增加(尤其是由机体腹部脂肪引起的)与以下疾病的风险增加相关：糖尿病、高血压、心脏病和多种其他健康并发症，如关节炎、中风、胆囊病、肌肉和呼吸系统问题、背痛，甚至某些癌症。但是使一部分患者倾向于针对脂肪累积改变胰岛素分泌的因素仍未知。

治疗肥胖的药理方法主要集中于通过改变能量摄入和消耗之间的平衡来降低脂肪量。许多研究已清楚地确立了脂肪组织和参与能量内稳态(homeostasis)调节的脑回路之间的联系。直接和间接的证据显示血清素能、多巴胺能、肾上腺素能、胆碱能、内源性大麻素、阿片类和组胺能通路以及许多神经肽通路(例如神经肽Y和黑素皮质激素)参与能量摄取和消耗的中央控制。下丘脑中心也能感应参与体重和脂肪组织程度保持的外周激素(如胰岛素和瘦蛋白)和脂肪组织衍生肽。

靶向与胰岛素依赖性I型糖尿病和非胰岛素依赖性II型糖尿病相关的病理生理学的药物有很多潜在副作用，并且不能充分地解决大比例患者中的血脂异常和高血糖。治疗通常使用饮食、锻炼、降糖剂和胰岛素针对于个体患者的需求，但仍需要新的抗糖尿病药剂，尤其是可被更好地耐受并具有较小副作用的抗糖尿病药剂。

类似地，特征为高血压及其相关病理学(包括动脉粥样硬化、脂血症、高脂血症和高胆固醇血症)的代谢综合征(X综合征)与胰岛素敏感性降低相关，这可在血糖水平被激发(challenged)时导致其异常。心肌缺血和微血管疾病是已确认与未治疗或控制不佳的代谢综合征相关的病状。

仍需要新的抗肥胖和抗糖尿病药剂，尤其是被很好地耐受并且副作用较少的抗肥胖和抗糖尿病药剂。

本发明涉及可用于治疗肥胖(例如饱足感调节剂)和用于治疗糖尿病的GPR 119 G蛋白偶联受体激动剂。GPR 119是在WO00/50562中鉴定为SNORF25的GPCR，WO00/50562公开了人和大鼠受体两者，US6,468,756也公开了小鼠受体(登录号：AAN95194(人)、AAN95195(大鼠)和ANN95196(小鼠))。

在人中，GPR 119在胰、小肠、结肠和脂肪组织中表达。通过使用GPR-119激动剂证明了β细胞中表达的G蛋白偶联受体119的作用—通过增强葡萄糖依赖性胰岛素释放而控制血糖(Endocrinology148(6)：2601-2609)。此外也证明了GPR-119激动剂的抗肥胖作用，其在大鼠中抑制食物摄取，在亚慢性口服施用给高脂饲喂大鼠后降低体重增加和白脂肪组织沉积(Cell Metabolism 3，167-175)。因此，GPR119是治疗肥胖和相关代谢疾病的有吸引力的潜在新靶点。

国际(PCT)公开No.WO2005/061489；2007116230；2007116229；2007003964；2007003962；2007003961和2006070208公开了物作为GPR119受体激动剂的杂环衍生。然而，这些化合物治疗疾病的治疗潜力还未被证明，所以仍需要开发这样的更新的药物：其比现有治疗方案效果更佳或效果相当，具有较少的副作用而且需要较低的剂量方案。

我们在本文中公开了可用作抗糖尿病、抗肥胖、降血脂、降血脂蛋白和抗高血糖药剂的式(I)的新化合物及其制备方法，所述化合物可具有额外的体重降低作用和在治疗和/或预防由高脂血症导致的疾病、归类为X综合征的疾病和动脉粥样硬化时的有益作用。

发明概述

在一个方面，提供了通式(I)表示的新GPR 119激动剂及其可药用盐、可药用溶剂化物、对映异构体、立体异构体和多晶形式

在本发明的另一方面，提供了制备通式(I)表示的化合物及其可药用盐、可药用溶剂化物、对映异构体、立体异构体和多晶形式的方法。

在本发明的另一方面，提供了可用于治疗糖尿病和肥胖之一或两者的药物组合物，其包含通式(I)的化合物及其可药用盐、可药用溶剂化物、对映异构体、立体异构体和多晶形式以及合适的载体、赋形剂或稀释剂，或者在制备所述组合物时常用的其他介质相组合。

本发明一个或多个实施方案的细节在以下说明中给出。根据说明书，本发明的其他特征、目的和优势将是显然的。

发明详述

因此，本发明涉及通式(I)的化合物及其可药用盐、可药用溶剂化物、对映异构体、立体异构体和多晶形式以及包含它们的药物组合物，

其中，“Z”可以存在或不存在，并且在存在时表示选自以下的任选取代的单个或稠合基团：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基；

R₁表示选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或C(O)OR₃、C(O)R₃和SO₂R₃基团，R₃表示选自以下的任选取代的基团：H、直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；

“Y”表示键或选自以下的基团：氧、-NH、S、SO、SO₂或NR₄，其中R₄表示直链或支链的(C₁～C₆)烷基；

“X”和“W”可以相同或不同，而且独立地表示C或N；“m”、“n”和“p”独立地表示0至4的整数；而且

R₂可任选地存在，并且在存在时表示氧代(oxo)基团；

在一个实施方案中，提供了式(I)的组合物，其中“Z”不存在而且所有其他符号按照之前定义。

在另一实施方案中，提供了式(I)的组合物，其中“Z”表示选自以下的任选取代的单个或稠合基团：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基，而且所有其他符号按照之前定义。

在另一实施方案中，提供了式(I)的组合物，其中“Y”表示键而且所有其他符号按照之前定义。

在另一实施方案中，提供了式(I)的组合物，其中“Y”选自氧、-NH、S、SO、SO₂或NR₄，其中R₄表示直链或支链的(C₁～C₆)烷基。

在另一实施方案中，提供了式(I)的组合物，其中“Z”不存在，“Y”表示键，而且所有其他符号按照之前定义。

在另一实施方案中，提供了式(I)的组合物，其中“Z”不存在，“Y”选自氧、-NH、S、SO、SO₂或NR₄，其中R₄表示直链或支链的(C₁～C₆)烷基。

在另一实施方案中，提供了式(I)的组合物，其中R₁表示选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号按照之前定义。

在另一实施方案中，提供了式(I)的组合物，其中R₁表示C(O)OR₃、C(O)R₃和SO₂R₃基团，其中R₃表示选自以下的任选取代的基团：H、直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基。

在另一实施方案中，提供了式(I)的组合物，其中“Z”不存在，R₁表示选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号按照之前定义。

在另一实施方案中，提供了式(I)的组合物，其中“Z”不存在，R₁表示C(O)OR₃、C(O)R₃和SO₂R₃基团，其中R₃表示选自以下的任选取代的基团：H、直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基。

在另一实施方案中，提供了式(I)的组合物，其中“Z”表示选自以下的任选取代的单个或稠合基团：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基，R₁表示选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号按照之前定义。

在另一实施方案中，提供了式(I)的组合物，其中“Z”表示选自以下的任选取代的单个或稠合基团：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基，R₁表示C(O)OR₃、C(O)R₃和SO₂R₃基团，其中R₃表示选自以下的任选取代的基团：H、直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号按照之前定义。

在另一实施方案中，提供了式(I)的组合物，其中“Z”不存在，“Y”是键，R₁表示选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号按照之前定义。

在另一实施方案中，提供了式(I)的组合物，其中“Z”不存在，“Y”是键，R₁表示C(O)OR₃、C(O)R₃和SO₂R₃基团，其中R₃表示选自以下的任选取代的基团：H、直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号按照之前定义。

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中“Z”不存在，“Y”选自氧、-NH、S、SO、SO₂或NR₄，其中R₄表示直链或支链的(C₁～C₆)烷基，R₁表示选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号按照之前定义。

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中“Z”不存在，“Y”选自氧、-NH、S、SO、SO₂或NR₄，其中R₄表示直链或支链的(C₁～C₆)烷基，R₁表示C(O)OR₃、C(O)R₃和SO₂R₃基团，其中R₃表示H、选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号按照之前定义；在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中“Y”是键，R₁表示C(O)OR₃、C(O)R₃和SO₂R₃基团，其中R₃表示选自以下的任选取代的基团：H、直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号按照之前定义。

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中“Y”选自氧、-NH、S、SO、SO₂或NR₄，其中R₄表示直链或支链的(C₁～C₆)烷基，R₁表示选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号按照之前定义。

在另一实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中“Z”选自杂芳基。

在另一实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中“Y”选自键或氧原子。

在另一实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R₁选自杂芳基或C(O)OR₃基团，其中R₃如之前所定义。

在另一实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R₃选自H、直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基。

“Z”或“R₁”上的取代基可独立地选自：羟基、氧代、卤素、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或者选自以下的取代或未取代基团：脒基、芳基、卤代芳基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、双环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧酰基、酰基、酰氧基、酰基氨基，单取代或二取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳硫基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物，其中这些基团中的每个可以在“Z”或“R₁”上独立地出现一次或多次。

在另一实施方案中，所述“Z”或“R₁”上的取代基独立地选自：卤素、硫代、硝基、氨基、氰基，或者选自以下的取代或未取代基团：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物，其中这些基团的每个可以在“Z”或“R₁”上独立地出现一次或多次。

在又一实施方案中，所述烷基可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、特戊基、正戊基、正己基、异己基等；所述芳基可以是包含1个、2个或3个环的芳香系统，其中这些环可以悬垂(pendant)方式连接在一起或者可以稠合；在一个优选的实施方案中，所述基团可选自苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基。

杂芳基表示5至8元的芳香基，其可以是含有一个或更多个选自O、N或S的杂原子的单个或稠合的芳香基，在一个优选的实施方案中，这样的基团选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、

唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异

唑基、

二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉基、氮杂喹唑啉酮基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并嘧啶酮基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、喹唑酮基、嘧啶酮基、哒嗪基、三嗪基、苯并

嗪基、苯并

嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、苯并

唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、萘啶基(naphthylidinyl)、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噻嗪基、苯并

嗪基。

术语“杂环基”表示饱和、部分饱和或不饱和环状基团，杂原子选自氮、硫或氧；在一个优选的实施方案中，这样的基团可以选自氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吗啉基、吖庚因基(azepinyl)、二氮杂草基(diazepinyl)、洛沙平基(oxapinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、唑烷基、噻唑烷基等；部分饱和的杂环基团的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑基团。

当“Z”或“R₁”上的取代基被进一步取代时，这些取代基可以独立地选自：羟基、氧代、卤素、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或选自以下的取代或未取代基团：脒基、芳基、卤代芳基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、双环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧酰基、酰基、酰氧基、酰基氨基，单取代或二取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳基硫代、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物。

本说明书中任一处使用的各种基、基团和取代基在以下段落中进一步描述：

-单独或与其它基团联合使用的“烷基”基团，是指含有1至6个碳的线性或有支链的基团，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、特戊基、正戊基、正己基等。

-单独或与其它基团联合使用的“烯基”基团选自含有2至6个碳的基团，更优选的基团选自乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基等；“烯基”包括直链和支链的二烯和三烯。

-单独或与其它基团联合使用的“炔基”基团选自含有2至6个碳原子的线性或有支链的基团，更优选乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基等；术语“炔基”包括二炔和三炔。

-单独或与其它基团联合使用的“环烷基”或“脂环基”选自含有3至6个碳的环状基团，更优选地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；术语“双环烷基”是指多于一个的环烷基稠合在一起。

-单独或与其它基团联合使用的“环烯基”优选地选自环丙烯基、1-环丁烯基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基等。

-单独或与其它基团联合使用的“烷氧基”基团选自与氧原子直接连接的含有上述烷基的基团，更优选的基团选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等。

-单独或与其它基团联合使用的“环烷氧基”基团选自与氧原子直接连接的含有上述环烷基的基团，更优选的基团选自环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等。

-单独或与其它基团联合使用的“芳氧基”基团选自与氧原子直接连接的含有上述芳基的基团，更优选的基团选自苯氧基、萘氧基、四氢萘氧基、联苯氧基等。

-单独或与其它基团联合使用的“芳烷基”选自直接与上述烷基相连的含有上述芳基的基团，更优选的基团选自苄基、苯乙基等。

-单独或与其它基团联合使用的“芳烷氧基”基团选自与氧原子直接连接的含有上述芳烷基的基团，更优选的基团选自苄氧基、苯乙氧基等。

-单独或与其它基团联合使用的“杂芳烷基”选自直接与上述烷基相连的含有上述杂芳基的基团，更优选的基团选自吡啶烷基、噻吩烷基、喹啉烷基等。

-单独或与其它基团联合使用的“烯氧基”基团选自与氧原子直接连接的含有上述烯基的基团，更优选的基团选自乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等。

-“卤代烷基”选自被一个或更多个卤素适当地取代的上述烷基，如全卤代烷基，更优选地，全氟(C₁～C₆)烷基如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟乙基，二氟乙基，三氟乙基，单或多卤取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。

-“卤代烷氧基”选自与氧原子直接连接的上述适合的卤代烷基，更优选的基团选自氟甲氧基、氯甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基等。

-“全卤代烷氧基”选自与氧原子直接连接的上述适合的全卤代烷基，更优选的基团选自三氟甲氧基、三氟乙氧基等。

-“杂芳氧基”、“杂芳烷氧基”、“杂环基氧基”、“杂环基烷氧基”分别选自与氧原子连接的上述适合的杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基等。

-单独或与其它基团联合使用的“酰基”基团选自含有1至8个碳的基团，更优选地选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、苯酰基等，其可被取代。

-单独或与其它基团联合使用的“酰氧基”基团选自与氧原子直接连接的上述适合的酰基，更优选地，所述基团选自乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、苯甲酰氧基等。

-单独或与其它基团联合使用的“酰基氨基”基团选自与氨基连接的上述适合的酰基，更优选地，所述基团选自CH₃CONH、C₂H₅CONH、C₃H₇CONH、C₄H₉CONH、C₆H₅CONH等，其可以被取代。

-单独或与其它基团联合使用的“单取代氨基”基团表示被选自以下的一个基团取代的氨基：以上定义的(C₁～C₆)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或芳基烷基，更优选地，所述基团选自甲基胺、乙基胺、正丙基胺、正丁基胺、正戊基胺等。

-单独或与其它基团联合使用的“二取代氨基”基团表示被选自以下的相同或不同的基取代的氨基：以上定义的(C₁～C₆)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或芳基烷基，更优选地，所述基团选自二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、苯基甲基氨基等。

-单独或与其它基团联合使用的“芳基氨基”表示经具有来自氮原子的游离价键的氨基连接的上述芳基，更优选地，所述基团选自苯基氨基、萘基氨基、N-甲基苯氨基等。

-单独(-C＝O-)或与其它基团(如上述烷基)联合使用的“氧代”或“羰基”(例如“烷基羰基”)，是指用上述烷基取代的羰基(-C＝O-)，例如酰基或烷酰基；

-单独或与其它基团联合使用的“羧酸”基团，是指-COOH基团，并包括羧酸的衍生物如酯和酰胺；

-单独或与其它基团联合使用的“酯”基，是指-COO-基团，并包括羧酸衍生物，更优选地，所述酯结构部分选自烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基等，其可任选地被取代；芳氧基羰基基团如苯氧基羰基、萘氧基羰基等，其可任选地被取代；芳烷氧基羰基如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基等，其可任选地被取代；杂芳氧基羰基，杂芳烷氧基羰基，其中所述杂芳基如上所定义，其可任选地被取代；杂环基氧基羰基，其中所述杂环基如之前所定义，其可任选地被取代；

-单独或与其它基团联合使用的“酰胺”基团，表示氨基羰基基团(H₂N-C＝O-)，其中所述氨基为单或二取代或未取代，更优选地所述基团选自甲酰胺、二甲基酰胺、乙酰胺、二乙基酰胺等；

-单独或与其它基团联合使用的“氨基羰基”可以选自“氨基羰基”、“氨基羰基烷基”、“正烷基氨基羰基”、“N-芳基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”、“N-烷基-N-羟基氨基羰基烷基”、“N-烷基-N-羟基氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”，它们每个任选地被取代。术语“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”表示分别被一个烷基和两个烷基取代的上述氨基羰基。优选的是“低级烷基氨基羰基”，其具有与氨基羰基连接的低级烷基。术语“N-芳基氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”是指分别被一个芳基或一个烷基以及一个芳基取代的氨基羰基。术语“氨基羰基烷基”包括被氨基羰基取代的烷基。

-单独或与其它基团联合使用的“羟基烷基”选自被一个或更多个羟基取代的上述烷基，更优选地，所述基团选自羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟庚基等。

-单独或与其它基团联合使用的“氨基烷基”是指与上述烷基连接的氨基(-NH₂)部分，其可以被取代，如单和二取代氨基烷基。单独或与其它基团联合使用的本文所用术语“烷基氨基”是指与氨基连接的上述烷基，其可被取代，如单和二取代烷基氨基。

-单独或与其它基团联合使用的“烷氧基烷基”是指与上述烷基连接的上述烷氧基，更优选地，所述基团可选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。

-单独或与其它基团联合使用的“烷硫基”是指直链或具有支链的或环状的单价取代基，其含有通过二价硫原子连接的上述烷基，所述二价硫原子具有来自硫原子的游离价键，更优选地，所述基团可选自甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等，或者选自环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等的环状烷硫基，其可任选地被取；

-单独或与其它基团联合使用的“硫代烷基”基团，是指与式-SR’的基团相连的上述烷基，其中R’表示烷基或芳基，例如硫代甲基、甲基硫代甲基、苯基硫代甲基等，其可任选地被取代；

-单独或与其它基团联合使用的“烷氧基羰基氨基”选自与氨基连接的上述适合的烷氧基羰基，更优选甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等。

-单独或与其它基联合使用的“氨基羰基氨基”、“烷基氨基羰基氨基”、“二烷基氨基羰基氨基”是分别与氨基(NH₂)、烷基氨基或二烷基氨基连接的羰基氨基(-CONH₂)，其中烷基如以上定义；

-单独或与其它基团联合使用的“脒基”表示-C(＝NH)-NH₂基；“烷基脒基”表示与脒基连接的上述烷基。

-单独或与其它基团联合使用的“烷氧基氨基”是指与氨基连接的上述适合的烷氧基；

-单独或与其它基团联合使用的“羟基氨基”表示-NHOH部分，并可被选自上述的适合基团任选地取代。

-单独或与其它基团联合使用的“亚磺酰基”(“sulfenyl”)或“亚磺酰基衍生物”，是指二价基团-SO-或R_xSO-，其中R_x为任选取代的选自上述那些的烷基、芳基、杂芳基、杂环基；

-单独或与其它基团联合使用的“磺酰基”基团或“砜衍生物”以及其他术语(如烷基磺酰基)表示二价基团-SO₂-或R_xSO₂-，其中R_x如上所述。更优选地，所述基团可选自“烷基磺酰基”，其中选自上述那些的合适的烷基连接到磺酰基上，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等，还可选自“芳基磺酰基”，其中如上所定义的芳基连接到磺酰基上，如苯基磺酰基等。

-单独或与其它基团联合使用的“磺酰氧基”基团以及其他术语(如烷基磺酰氧基)表示二价基团-SO₃-或R_xSO₃-，其中R_x如上所述。更优选地，所述基团可选自“烷基磺酰氧基”，其中选自上述那些的合适的烷基连接到磺酰氧基上，如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基等，还可选自“芳基磺酰基”，其中如上所定义的芳基可连接到磺酰基上，如苯基磺酰氧基等。

基团上的适合基团和取代基可选自本说明书任一处描述的那些。

另一方面，提供了选自以下的化合物：

顺式-5-(4-((6-(4-(3-异丙基-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-((6-(4-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

顺式-5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

顺式-5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

顺式-5-(4-((2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-((2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

顺式-5-(4-((6-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-((6-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

顺式-5-(4-((6-(4-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-((6-(4-(3-异丙基-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

顺式-5-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

顺式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

反式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

顺式-4-(4-((4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

反式-4-(4-((4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

反式-4-(2-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

顺式-4-(3-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

反式-4-(3-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

顺式-5-(4-(3-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)丙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-(3-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)丙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

顺式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

反式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环戊烷-4-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

顺式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

反式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

顺式-5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

顺式-5-(4-((6-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-((6-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

顺式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸乙酯；

反式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸乙酯；

顺式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸苄基酯；

反式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸苄基酯；

顺式-5-(4-((6-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-((6-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

顺式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸乙酯；

反式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸乙酯；

顺式-5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

顺式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

反式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

顺式-N-(2，4-二氯苯基)-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酰胺；

反式-N-(2，4-二氯苯基)-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酰胺；

顺式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；

反式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；

顺式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；

反式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；

顺式-4-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

反式-4-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

顺式-5-(4-((1-(3-异丙基-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

顺式-4-(4-((4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

反式-4-(4-((4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

顺式-4-(2-甲氧基-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

反式-4-(2-甲氧基-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

顺式-5-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

顺式-5-(3-氯-4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

反式-5-(3-氯-4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

顺式-4-((6-(2-氯-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

反式-4-((6-(2-氯-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

顺式-4-((6-(2-氯-4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

反式-4-((6-(2-氯-4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

顺式-4-((6-(2-氯-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

反式-4-((6-(2-氯-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

顺式-4-((6-(2-甲氧基-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

反式-4-((6-(2-甲氧基-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

顺式-4-((6-(2-甲氧基-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

反式-4-((6-(2-甲氧基-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

顺式-5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

反式-5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物；

顺式-4-((5-甲基-6-((6-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

反式-4-((5-甲基-6-((6-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

顺式-4-((6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

反式-4-((6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

顺式-4-(4-((4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.

顺式-4-(4-((4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

5-(4-((6-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

5-(4-((6-(4-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

5-(4-((6-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

5-(4-((2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

5-(4-((6-(4-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

5-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

4-(2-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

4-(3-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

5-(4-(2-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

5-(4-(2-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

5-(4-(2-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环戊烷-4-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸乙酯；

4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸苄基酯；

5-(4-((6-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸乙酯；

5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

N-(2，4-二氯苯基)-4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酰胺；

4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯；

4-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

5-(4-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

4-(4-((4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

5-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

5-(3-氯-4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

4-((6-(2-氯-4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

4-((6-(2-氯-4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

4-((6-(2-氯-4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯；

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物；

4-((6-((6-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

4-(4-((4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.

4-(4-((4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

4-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

4-(4-((4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环戊烷-4-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

5-(4-(3-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

本发明的新化合物可以使用以下部分描述的反应和技术以及在适当时使用技术人员已知的其它适合方法来制备。反应在适于所使用的试剂和原料的溶剂中进行，并且适于有效的转化。本领域技术人员理解，为了优化本发明化合物的生成的目的可对所示合成步骤的性质和顺序可进行改变，并且为了优化本发明化合物以及按照其制备需要，可将一些步骤改进、改变，添加或去除显而易见的步骤。因此，应认为显而易见的改变是本发明的一部分。

方案1：可根据以下方案制备通式(I)的化合物，其中X、Y、Z、W、R₁、R₂、m、n和p如之前所述，并且“X”是CH，“W”是N：

通式(I)化合物的合成方法包括以下步骤：

i.使通式(II)的化合物(其中“L”表示适合的离去基团如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)与通式(III)的化合物反应生成通式(IV)的化合物；

ii.将通式(IV)(其中所有符号如之前定义)的化合物用适合的去保护剂去保护生成通式(V)的化合物；

iii.将通式(V)的化合物转化成通式(Ia)的环状亚硫酸酯；和

iv.用合适的氧化剂氧化式(Ia)的环状亚硫酸酯生成通式(I)的化合物，其中“R₂”表示氧代基。

方案2：可根据以下方案制备通式(I)的化合物，其中Z、W、R₁、R₂、m、n和p如之前所述，并且X是N，Y是键：

通式(I)化合物的合成方法包括以下步骤：

i.使通式(VI)的化合物(其中“L”表示适合的离去基团如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，并且Z如之前所定义的)与通式(III)的化合物反应生成通式(VII)的化合物，其中所有符号如之前定义；

ii.用制备通式(VII)化合物类似的制备方法，使通式(VII)的化合物与通式(VIII)的化合物(其中X、Y、W和R₁如之前定义)反应生成通式(IV)的化合物，其中所有符号如之前定义；

iii.使通式(IV)的化合物(其中所有符号如之前定义)用适合的去保护剂去保护生成通式(V)的化合物；

iv.将通式(V)的化合物(其中所有符号如之前所定义)与合适的试剂反应生成通式(Ia)的环状亚硫酸酯；和

v.用合适的氧化剂氧化式(Ia)的环状亚硫酸酯，生成通式(I)的化合物，其中R₂表示氧代基。

方法1：方案1中的式(IV)的化合物可通过将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应来制备，并且方案2的式(VII)和(IV)的化合物可通过在各自的适合条件下，使式(VI)的化合物与式(III)的化合物反应以及使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物反应来制备。反应可以在一种或多种溶剂的存在下进行，所述溶剂如丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、苯、甲苯、石油醚、庚烷、己烷、2-丁酮、二甲苯、醇(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇等)或其混合物。可以在该反应中使用碱如碱金属碳酸盐(如K₂CO₃、Na₂CO₃、CsCO₃等)或碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH等)或碱金属醇盐(如tert-BuOK、tert-BuONa)等。当所使用的溶剂是非质子性的或不包含羰基时使用，碱金属氢化物如NaH、KH。反应可以在约0℃至约所用溶剂的回流温度的温度范围内进行，反应时间为约1小时至约48小时。

方法2：式(V)的化合物可通过使式(IV)的化合物在合适的条件下反应来制备。反应可以在一种或多种溶剂(如丙酮等，或其混合物)的存在下进行。可以在该反应中使用酸如浓盐酸等。反应可以在约0℃至约所用溶剂的回流温度的温度范围内进行，反应时间为约1小时至约48小时。

方法3：式(Ia)的化合物可通过使式(V)的化合物在合适的条件下反应来制备。反应可以在一种或多种溶剂(如二氯甲烷等，或其混合物)的存在下进行，并且可以在该反应中使用亚硫酰氯。反应可以在约0℃至约所用溶剂的回流温度的温度范围内进行，反应时间为约1小时至约48小时。

方法4：式(I)的化合物可以通过氧化式(Ia)的化合物来制备。反应可以在氧化剂(如KMnO₄、RuCl₃.3H₂O和NaIO₄等)的存在下进行，并且可以使用溶剂如乙腈、水等或其混合物。反应可以在约0℃至约所用溶剂的回流温度的温度范围内进行，反应时间为约1小时至约48小时。

通过以下实施例进一步举例性地说明本发明，提供的实施例仅示例本发明而不限制本发明的范围。一些修改和等同方案对本领域技术人员是显而易见的，并且旨在包含于本发明的范围中。

实施例中给出的1H NMR光谱数据(见下)用400MHz的光谱仪(Bruker AVANCE-400)记录并以δ刻度报告。除非另外说明，否则用于NMR的溶剂是CDCl₃。

实施例1

制备顺式-5-(4-((6-(4-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

步骤I：制备2-(4-(苄氧基)苯基)丙二酸二乙酯。

在0℃下向NaH(54克，1.11摩尔)的无水THF(500ml)悬液中添加2-(4-(苄氧基)苯基)乙酸乙酯(100克，0.37摩尔)的无水THF(100ml)溶液。在1小时的时间内向上述反应中逐滴添加碳酸二乙酯(180ml，1.48摩尔)并将反应温度保持在低于5℃。然后在30℃下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物的物质倒入冰冷水中并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水依次清洗有机萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到100克白色固体产物。

¹HNMR：1.26(t，J＝6.8Hz，6H)，4.12-4.27(m，4H)，4.55(s，1H)，5.05(s，2H)，6.94-6.98(m，2H)，7.30-7.34(m，3H)，7.36-7.44(m，4H).

步骤II：制备2-(4-(苄氧基)苯基)丙烷-1，3-二醇。

在0℃下向2-(4-(苄氧基)苯基)丙二酸二乙酯(20克，0.0585摩尔)的乙醇(200ml)溶液中分次添加硼氢化钠(17.4克，0.4678摩尔)，并将反应混合物在30℃下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰冷水中，用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水顺次清洗有机萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到14.5克白色固体产物。

CDCl₃，400MHz，2.81(m，1H)，3.88-4.14(m，4H)，5.04(s，2H)，6.92-6.99(m，2H)，7.7-7.22(m，3H)，7.28-7.43(m，4H).

向2-(4-(苄氧基)苯基)丙烷-1，3-二醇(2.0克，0.00775摩尔)的无水甲苯(500ml)悬液中加入无水丙酮(20ml)和PTSA(1.2克，0.0062摩尔)，在30℃下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物倒入冰冷水中并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水依次清洗有机萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生1.47克的白色固体产物。

¹HNMR：1.46(s，3H)，1.55(s，3H)，3.04-3.12(m，1H)，3.92-3.12(m，4H)，5.04(s，2H)，6.93(d，J＝8.4 & 2.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.30-7.43(m，4H).

向10％pd/C(85mg)的甲醇悬液中添加5-(4-(苄氧基)苯基)-2，2-二甲基-1，3-二

烷(850.0克，0.00775摩尔)的甲醇(20ml)溶液。向其中添加甲酸铵(900mg，0.0143摩尔)，将反应混合物回流2小时。然后使反应混合物冷却到30℃并经硅藻土过滤。将过滤物在减压下蒸发，将残留物溶解于二氯甲烷中并经硅藻土过滤。在减压条件下蒸发滤液，得到600mg的白色固体产物。

¹HNMR：1.47(s，3H)，1.55(s，3H)，3.03-3.11(m，4H)，6.77-6.81(m，2H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H).

在-20℃下向4-(2，2-二甲基-1，3-二

烷-5-基)苯酚(500mg，0.0026摩尔)和4，6二氯-5-硝基嘧啶(600mg，0.0028摩尔)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液中添加K₂CO₃(776mg，0.00577摩尔)。在-10℃至-18℃搅拌反应混合物约2小时。将反应混合物倒入冰冷水中，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水顺次清洗有机萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生粗产物，将其通过使用己烷中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱层析纯化，得到500mg淡黄色固体。

向冰冷的4-氯-6-(4-(2，2-二甲基-1，3-二

烷-5-基)苯氧基)-5-硝基嘧啶(500mg，0.0013摩尔)和3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1，2，4-二唑盐酸盐(293mg，0.0015摩尔)的二氯甲烷(10ml)溶液添加二异丙基乙胺(0.24ml，0.0016摩尔)，将反应混合物在27℃下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰冷水中并用二氯甲烷萃取。用水和盐水顺次清洗有机萃取物，经氯化钙干燥并在减压下蒸发。将粗产物通过使用己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱层析纯化，得到450mg淡黄色固体。

嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烷-1，3-二醇。

向5-(1-(6-(4-(2，2-二甲基-1，3-二

烷-5-基)苯氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-异丙基-1，2，4-

二唑(500mg，0.0095摩尔)的丙酮(10ml)溶液添加浓盐酸(3ml)，在27℃下搅拌反应混合物4小时。浓缩反应混合物，将残留物溶解于乙酸乙酯。用水和盐水顺次清洗有机萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生250mg的黄色固体产物。

硝基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

向冰冷的2-(4-(6-(4-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烷-1，3-二醇(200mg，0.000413摩尔)的二氯甲烷(10ml)溶液添加三乙胺(0.23ml)，然后添加亚硫酰氯(0.045ml，0.0062摩尔)，将反应混合物在27℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入冰冷水中并用二氯甲烷萃取。用水和盐水顺次清洗有机萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生包含顺式和反式异构体的粗产物，通过使用己烷中的16％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱层析进行分离。

¹HNMR：1.33(d，J＝7.2Hz，6H)，1.97-2.07(m，2H)，2.28(dd，J＝9.6 & 14Hz，2H)，3.05-3.11(m，1H)，3.23-3.35(m，3H)，3.59-3.65(m，1H)，3.89-3.95(m，2H)，4.08-4.13(m，2H)，4.97(t，J＝23.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，8.21(s，1H).

实施例2

制备反式-5-(4-((6-(4-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物。

将来自实施例1中柱层析的后面的级分蒸发，得到反式异构体。

¹HNMR：1.33(d，J＝6.8Hz，6H)，2.00-2.07(m，2H)，2.20(dd，J＝14 & 3.6Hz，2H)，3.04-3.10(m，2H)，3.24-3.35(m，3H)，4.06-4.12(m，4H)，5.22(dd，J＝12.0 & 3.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，8.21(s，1H).

实施例3

制备顺式-5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物。

二唑。

在0℃下向1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-醇(0.9克，0.00426摩尔)和4，6-二氯-5-甲基嘧啶(690mg，0.00426摩尔)的无水THF(30ml)溶液中添加叔丁醇钾(478mg，0.00426摩尔)，在30℃下搅拌反应混合物20小时。将反应混合物倒入冰冷水中并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水顺次清洗有机萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到900mg近白色固体产物。

¹HNMR：1.29(d，J＝7.2Hz，6H)，1.89-1.97(m，2H)，2.07-2.24(m，2H)，2.24(s，3H)，2.86-2.93(m，1H)，3.60-3.66(m，2H)，3.81-3.87(m，2H)，5.40-5.45(m，1H)，8.40(m，1H).

向5-(4-(6-氯-5-甲基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1，2，4-

二唑(1.2克，0.003365摩尔)和4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)苯酚(700mg，0.003365摩尔)的无水DMF(10ml)溶液添加碳酸铯(755mg，0.002317摩尔)，在80℃下搅拌反应混合物3小时。然后将反应混合物倒入冰冷水中，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水顺次清洗有机萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这样获得的粗产物通过使用己烷中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱层析(硅胶)纯化，得到770mg白色固体。

基嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烷-1，3-二醇

向5-(4-(6-(4-(2，2-二甲基-1，3-二

烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1，2，4-

二唑(500mg，0.0095摩尔)的丙酮(10ml)溶液分次添加浓盐酸(3ml)，在27℃搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物，将残留物溶解于乙酸乙酯中。用水和盐水顺次清洗有机萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到360mg白色固体产物。

基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

向2-(4-(6-(1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)-5-甲基嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烷-1，3-二醇(360mg，0.00767摩尔)的冰冷二氯甲烷(10ml)溶液添加嘧啶(0.2ml，0.00307摩尔)，而后添加亚硫酰氯(0.06ml，0.00092摩尔)，将反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物倒入冰冷水中，用二氯甲烷萃取。用水和盐水顺次清洗有机萃取物，经氯化钙干燥并在减压下蒸发，得到包含顺式和反式异构体的粗产物，通过使用己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱层析进行分离。

¹HNMR：1.30(d，J＝6.8Hz，6H)，1.93-1.97(m，2H)，2.07-2.12(m，2H)，2.17(s，3H)，2.88-2.92(m，1H)，3.60-3.67(m，3H)，3.82-3.88(m，2H)，3.91-3.95(dd，J＝11.8 & 4.4Hz，2H)，4.97(t，J＝12Hz，2H)，5.40-5.43(m，1H)，7.12-7.15(m，2H)，7.27-7.30(m，2H)，8.25(s，1H).

实施例4

制备反式-5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

将实施例3中柱层析的后面的级分蒸发，得到反式异构体。

¹HNMR：δ1.30(d，J＝6.8Hz，6H)，1.93-1.99(m，2H)，2.07-2.13(m，2H)，2.19(s，3H)，2.87-2.92(m，1H)，3.08-3.10(m，1H)，3.62-3.68(m，2H)，3.82-3.89(m，2H)，4.08-4.12(dd，J＝12 & 3.2Hz，2H)，5.21(dd，J＝12 & 3.6Hz，2H)，5.41-5.44(m，1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.52-7.54(m，2H)，8.26(s，1H).

实施例5

制备顺式-5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

步骤I：制备4-氯-5-甲基-6-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)嘧啶。

向1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(2.50克，0.01397摩尔)和4，6-二氯-5-甲基嘧啶(2.27mg，0.01397摩尔)冰冷的无水THF(15ml)溶液中添加叔丁醇钾(2.86mg，0.01397摩尔)，在30℃下搅拌反应混合物5小时。将反应混合物倒入冰冷水中，过滤固体沉淀并在真空下干燥以获得140mg产物。

¹HNMR：δ1.79-1.87(m，2H)，2.04-2.11(m，2H)，2.23(s，3H)，3.69-3.76(m，2H)，4.16-4.22(m，2H)，5.41-5.46(m，1H)，6.49(t，J＝4.48Hz，1H)，8.31(d，J＝4.8Hz，2H)，8.40(s，1H).

-2-基)哌啶-4-基氧基)嘧啶。

向4-氯-5-甲基-6-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)嘧啶(1.39克，0.00457摩尔)和4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)苯酚(950mg，0.00457摩尔)的无水DMF(10ml)溶液添加碳酸铯(2.97mg，0.00914摩尔)，在60℃下搅拌反应混合物12小时。然后将反应混合物倒入冰冷水中，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水顺次清洗有机萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这样获得的粗产物通过使用己烷中的22％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱层析(硅胶)纯化，以获得1.5克的白色固体。

步骤III：制备2-(4-(5-甲基-6-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基氧基) 苯基)丙烷-1，3-二醇

向4-(4-(2，2-二甲基-1，3-二

烷-5-基)苯氧基)-5-甲基-6-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)嘧啶(1.5克，0.0031摩尔)的丙酮(20ml)溶液中分次添加浓盐酸(2ml)，在27℃搅拌反应混合物3小时。浓缩反应混合物，将残留物溶解于乙酸乙酯中。用水和盐水顺次清洗有机萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生700mg白色固体产物。

步骤IV：制备顺式-5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4- 基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

向2-(4-(5-甲基-6-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烷-1，3-二醇(700mg，0.0016摩尔)冰冷的二氯甲烷(10ml)溶液中添加嘧啶(0.512ml，0.0064摩尔)，而后添加亚硫酰氯(0.115ml，0.0016摩尔)，将反应混合物在27℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰冷水中，用二氯甲烷萃取。用水清洗有机萃取物，经氯化钙干燥并在减压下蒸发。包含顺式和反式异构体混合物的粗产物通过使用己烷中的22％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱层析进行纯化。

¹HNMR：δ1.81-1.89(m，2H)，2.04-2.11(m，2H)，2.17(s，3H)，3.58-3.64(m，1H)，3.72-3.78(m，2H)，3.93(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.17-4.23(m，2H)，4.97(t，J＝11.8Hz，2H)，5.41-5.45(m，1H)，6.47(t，J＝4.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27-7.29(m，2H)，8.26(s，1H)，8.31(d，J＝4.4Hz，2H).

实施例6

制备反式-5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

将实施例3中柱层析的后面的级分蒸发，得到反式异构体。

¹HNMR：δ1.82-1.90(m，2H)，2.05-2.12(m，2H)，2.17(s，3H)，3.08-3.11(m，1H)，3.72-3.78(m，2H)，4.11(dd，J＝12 & 3.2Hz，2H)，4.17-4.23(m，2H)，5.20(dd，J＝12 & 4.0Hz，2H)，5.41-5.46(m，1H)，6.49(t，J＝4.8Hz，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，8.26(s，1H)，8.30(d，J＝4.4Hz，2H).

实施例7

制备顺式-5-(4-((2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

基)哌啶-4-基)噻唑。

向(2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯(490克，0.00112摩尔)和4-(2，2-二甲基-1，3-二

烷-5-基)苯酚(281mg，0.001384摩尔)的无水DMF(10ml)溶液中添加碳酸铯(735mg，0.0022摩尔)，在60℃下搅拌反应混合物2小时。然后将反应混合物倒入冰冷水中，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水顺次清洗有机萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这样获得的粗产物通过使用己烷中的22％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱层析(硅胶)纯化，得到600mg白色固体产物。

步骤II：制备2-(4-((2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烷 -1，3-二醇

向4-((4-(2，2-二甲基-1，3-二

烷-5-基)苯氧基)甲基)-2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑(500克，0.00100摩尔)的丙酮(20ml)溶液中分次添加浓盐酸(2ml)，在27℃搅拌反应混合物12小时。浓缩反应混合物，将残留物溶解于乙酸乙酯中。用水和盐水顺次清洗有机层，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到500mg白色固体产物。

步骤IV：制备顺式-5-(4-((2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

向2-(4-((2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-1，3-二醇(500mg，0.00108摩尔)冰冷的二氯甲烷(10ml)溶液中添加嘧啶(0.512ml，0.0064摩尔)，而后添加亚硫酰氯(0.095ml，0.0013摩尔)，将反应混合物在27℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰冷水中，用二氯甲烷萃取。

用水清洗有机萃取物，经氯化钙干燥并在减压下蒸发以生成包含顺式和反式异构体的粗产物，将其通过使用己烷中的28％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱层析进行纯化。

¹HNMR：δ1.79-1.83(m，2H)，2.21(d，J＝10.8Hz，2H)，3.02-3.09(m，2H)，3.28-3.31(m，1H)，3.53-3.54(m，1H)，3.87(dd，J＝12 & 4.8Hz，2H)，4.85-4.95(m，4H)，5.15(s，2H)，6.48(t，J＝4.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(m，3H)，8.31(d，J＝4.8Hz，2H)

实施例8

制备反式-5-(4-((2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

将实施例3中柱层析的后面的级分蒸，得到反式异构体。

¹HNMR：δ1.76-1.86(m，2H)，2.22(d，J＝10.8Hz，2H)，3.02-3.09(m，3H)，3.27-3.35(m，1H)，4.07(dd，J＝12 & 3.6Hz，2H)，4.88(d，J＝13.6Hz，2H)，5.14(dd，J＝12 &3.6Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.48(t，J＝4.6Hz，1H)，6.98-7.02(m，2H)，7.21(s，1H)，7.37-7.41(m，2H)，8.31(d，J＝4.8Hz，2H).

以下化合物通过与实施例1-4所述相似的方法制备，其中反应物、反应条件和试剂的量有适当改变。

实施例9

顺式-5-(4-((6-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物。

¹HNMR：δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.80-1.88(m，2H)，2.05-2.10(m，2H)，2.16(s，3H)，2.47(q，J＝7.8Hz，2H)，3.58-3.64(m，1H)，3.67-3.73(m，2H)，3.93(dd，J＝11.6 &4.4Hz，2H)，4.15-4.21(m，2H)，4.97(t，J＝10.4Hz，2H)，5.40-5.44(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(s，2H)，8.26(s，1H).

实施例10

反式-5-(4-((6-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物。

¹HNMR：δ1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.81-1.89(m，2H)，2.05-2.11(m，2H)，2.18(s，3H)，2.48(q，J＝7.6Hz，2H)，3.08-3.10(m，1H)，3.67-3.73(m，2H)，4.10(dd，J＝12 & 2.8Hz，2H)，4.15-4.21(m，2H)，5.20(dd，J＝12.0 & 2.8Hz，2H)，5.40-5.44(m，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(s，2H)，8.27(s，1H).

实施例11

顺式-5-(4-((6-(4-(3-异丙基-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物。

¹HNMR：δ1.34(d，J＝6.8Hz，6H)，2.04-2.11(m，2H)，2.19-2.20(m，2H)，2.23(s，3H)，3.06-3.12(m，3H)，3.15-3.21(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，3.86-3.95(m，4H)，4.97(t，J＝11.6Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，8.28(s，1H).

实施例12

反式-5-(4-((6-(4-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物。

¹HNMR：δ1.35(d，J＝6.8Hz，6H)，2.02-2.11(m，2H)，2.20-2.23(m，2H)，2.24(s，3H)，3.06-3.12(m，4H)，3.14-3.21(m，1H)，3.86-3.90(m，2H)，4.10(dd，J＝11.6 & 2.8Hz，2H)，5.20(dd，J＝11.6 & 3.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，8.30(s，1H).

实施例13

顺式-5-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物。

¹HNMR：δ1.19(t，J＝7.6Hz，3H)，1.75-1.85(m，2H)，2.20(d，J＝11.2Hz，2H)，2.45(q，J＝7.6Hz，2H)，3.00-3.07(m，2H)，3.25-3.32(m，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.87(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.82(d，J＝13.2Hz，2H)，4.92(t，J＝11.6Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14-7.18(m，3H)，8.18(s，2H).

实施例14

反式-5-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物。

¹HNMR：δ1.19(t，J＝7.6Hz，3H)，1.79-1.83(m，2H)，2.20(d，J＝12.8Hz，2H)，2.47(q，J＝7.6Hz，2H)，3.00-3.06(m，3H)，3.29(m，1H)，4.07(dd，J＝12.0 & 3.6Hz，2H)，4.83(d，J＝13.6Hz，2H)，5.14(dd，J＝12 & 4.0Hz，2H)，5.17(s，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，8.18(s，2H).

实施例15

顺式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.78-1.79(m，2H)，1.96-1.99(m，2H)，2.16(s，3H)，3.35-3.40(m，2H)，3.55-3.61(m，1H)，3.65-3.72(m，2H)，3.93(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.97(t，J＝12Hz，2H)，5.32(m，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例16

反式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.75-1.82(m，2H)，1.96-2.01(m，2H)，2.17(s，3H)，3.09(t，J＝3.14Hz，1H)，3.35-3.41(m，2H)，3.70-3.76(m，2H)，4.19(dd，J＝12.0 & 3.2Hz，2H)，5.20(dd，J＝12.0 & 4.0Hz，2H)，5.31-5.35(m，1H)，7.14(d，J＝6.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，8.25(s，1H).

实施例17

顺式-4-(4-((4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.47(s，9H)，1.68-1.78(m，2H)，2.10(d，J＝11.2Hz，2H)，2.87(t，J＝11.6Hz，2H)，3.13-3.19(m，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.88(dd，J＝11.6 & 4.8Hz，2H)，4.20(bs，2H)，4.92(t，J＝11.6Hz，2H)，5.30(s，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(s，1H).

实施例18

反式-4-(4-((4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.47(s，9H)，1.68-1.79(m，2H)，2.10(d，J＝13.2Hz，2H)，2.87(t，J＝11.6Hz，2H)，3.04-3.06(m，1H)，3.13-3.19(m，1H)，4.07(dd，J＝11.6 & 4.0Hz，2H)，4.20(bs，2H)，5.13-5.175(m，4H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H).

实施例19

反式-4-(2-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.45(s，9H)，1.52-1.55(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，3.04-3.13(m，3H)，3.54-3.58(m，1H)，3.74-3.78(m，2H)，3.82(t，J＝5.2Hz，2H)，4.07(dd，J＝12.2 & 3.4Hz，2H)，4.12(t，J＝4.8Hz，2H)，5.13(dd，J＝12.0 & 4.0Hz，2H)，6.91-6.94(m，2H)，7.37(dd，J＝11.6 & 2.8Hz，2H).

实施例20

顺式-4-(3-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.10-1.41(m，2H)，1.39-1.43(m，3H)，1.45(s，9H)，1.68(d，J＝12.8Hz，2H)，1.80-1.84(m，2H)，2.15(s，3H)，2.68(m，2H)，3.59-3.61(m，1H)，3.93(dd，J＝12.0 & 4.8Hz，2H)，4.08-4.15(m，2H)，4.37(t，J＝6.6Hz，2H)，4.97(t，J＝12Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，8.25(s，1H).

实施例21

反式-4-(3-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.10-1.41(m，2H)，1.39-1.42(m，3H)，1.46(s，9H)，1.67-1.71(m，2H)，1.81-1.84(m，2H)，2.17(s，3H)，2.69m，2H)，3.08-3.10(m，1H)，4.10(dd，J＝12 & 3.2Hz，4H)，4.37(t，J＝6.6Hz，2H)，5.20(dd，J＝12.0 & 4.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，8.26(s，1H).

实施例22

顺式-5-(4-(3-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)丙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.17-1.23(m，2H)，1.42(q，J＝7.8Hz，2H) 1.56-1.59(m，1H)，1.79-1.84(m，4H)，2.82-2.89(m，2H)，3.48-3.54(m，1H)，3.87(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，4.74(d，J＝12.8Hz，2H)，4.92(t，J＝11.8Hz，2H)，6.43(t，J＝4.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，8.28(d，J＝4.8Hz，2H).

实施例23

反式-5-(4-(3-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)丙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.18-1.22(m，2H)，1.43(q，J＝7.2Hz，2H)，1.57-1.60(m，1H)，1.79-1.86(m，4H)，2.86(t，J＝12.7Hz，2H)，3.05(t，J＝3.8Hz，1H)，3.96(t，J＝6.4Hz，2H)，4.08(dd，J＝11.6 & 3.6Hz，2H)，4.74(d，J＝13.6Hz，2H)，5.12(dd，J＝12.0 & 4.0Hz，2H)，6.43(t，J＝4.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，8.28(d，J＝4.4Hz，2H).

实施例24

顺式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.74-1.81(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.16(s，3H)，2.49(d，J＝7.6Hz，2H)，2.67-2.73(m，1H)，3.34-3.41(m，2H)，3.70-3.75(m，2H)，3.79(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.62(t，J＝11.6Hz，2H)，5.30-5.34(m，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例25

反式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.73-1.81(m，2H)，1.88-1.92(m，1H)，1.95-2.00(m，2H)，2.16(s，3H)，3.14(d，J＝8.0Hz，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.68-3.75(m，4H)，5.04-5.07(m，2H)，5，29-5.34(m，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例26

4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环戊烷-4-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.74-1.81(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.16(s，3H)，3.08-3.14(m，1H)，3.33-3.41(m，3H)，3.69-3.75(m，2H)，4.08(m，1H)，4.48(d，J＝7.2Hz，1H)，4.66(m，1H)，5.30-5.34(m，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25-7.30(m，2H)，8.23(s，1H).

实施例27

顺式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯

¹HNMR：δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，1.77-1.84(m，2H)，1.92-2.02(m，3H)，2.16(s，3H)，3.42-3.48(m，2H)，3.58-3.64(m，1H)，3.74-3.80(m，2H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.93(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.97(t，J＝11.6Hz，2H)，5.33-5.37(m，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，8.24(s，1H).

实施例28

反式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯

¹HNMR：δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，1.76-1.85(m，2H)，1.90-2.03(m，3H)，2.18(s，3H)，3.07-3.11(m，1H)，3.42-3.48(m，2H)，3.74-3.80(m，2H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，4.09(dd，J＝12.0 & 2.8Hz，2H)，5.20(dd，J＝12 & 3.6Hz，2H)，5.32-5.38(m，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，8.25(s，1H).

实施例29

顺式-5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.29(d，J＝7.2Hz，6H)，1.91-1.98(m，2H)，2.07-2.12(m，2H)，2.17(s，3H)，2.49(d，J＝8.0Hz，2H)，2.67-2.73(m，1H)，2.87-2.93(m，1H)，3.61-3.68(m，2H)，3.78-3.88(m，4H)，4.62(t，J＝11.6Hz，2H)，5.40-5.43(m，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.24(s，1H).

实施例30

反式-5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.29(d，J＝7.2Hz，6H)，1.88-1.98(m，3H)，2.06-2.13(m，2H)，2.18(s，3H)，2.87-2.94(m，1H)，3.14(d，J＝8.4Hz，2H)，3.61-3.68(m，4H)，3.82-3.88(m，2H)，5.07(dd，J＝12.0 & 1.2Hz，2H)，5.40-5.44(m，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.269(d，J＝6.4Hz，2H)，8.24(s，1H).

实施例31

顺式-5-(4-((6-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.81-1.88(m，2H)，2.05-2.11(m，2H)，2.17(s，3H)，2.44-2.50(m，4H)，2.67-2.72(m，1H)，3.67-3.73(m，2H)，3.81(dd，J＝12.0 & 4.4Hz，2H)，4.15-4.21(m，2H)，4.62(t，J＝11.6Hz，2H)，5.40-5.44(m，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(s，2H)，8.25(s，1H).

实施例32

反式-5-(4-((6-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.83-1.88(m，3H)，2.05-2.08(m，2H)，2.17(s，3H)，2.44-2.50(q，J＝7.6Hz，2H)，3.14(d，J＝8.4Hz，2H)，3.67-3.73(m，4H)，4.15-4.20(m，2H)，5.06(dd，J＝10.4 & 1.2Hz，2H)，5.44(m，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(s，2H)，8.25(s，1H).

实施例33

顺式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸乙酯

¹HNMR：δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.78-1.82(m，2H)，1.97-2.01(m，2H)，2.18(s，3H)，3.41-3.47(m，2H)，3.58-3.62(m，1H)，3.73-3.78(m，2H)，3.93(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4，97(t，J＝3.6Hz，2H)，5.33-5.35(m，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，8.24(s，1H).

实施例34

反式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸乙酯

¹HNMR：δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.77-1.84(m，2H)，1.97-2.01(m，2H)，2.18(s，3H)，3.08-3.10(m，1H)，3.41-3.47(m，2H)，3.74-3.79(m，2H)，4.10(dd，J＝12.0 & 4.0Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，5.20(dd，J＝12.4 & 4.0Hz，2H)，5.33-5.37(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，8.25(s，1H).

实施例35

顺式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸苄酯

¹HNMR：δ1.82(bs，2H)，1.99(bs，2H)，2.16(s，3H)，3.45-3.51(m，2H)，3.57-3.65(m，1H)，3.76-3.82(m，2H)，3.93(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.97(t，J＝12.0Hz，2H)，5.15(s，2H)，5.32-5.37(m，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.31-7.38(m，5H)，8.23(s，1H).

实施例36

反式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸苄基酯

¹HNMR：δ1.82(bs，2H)，1.99-2.01(m，2H)，2.17(s，3H)，3.09(t，J＝3.2Hz，1H)，3.46-3.52(m，2H)，3.76-3.82(m，2H)，4.10(dd，J＝12.4 & 3.2Hz，2H)，5.15(s，2H)，5.20(dd，J＝12 & 3.6Hz，2H)，5.33-5.37(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.32-7.38(m，5H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，8.24(s，1H).

实施例37

顺式-5-(4-((6-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.80(bs，2H)，2.04(bs，2H)，2.15(s，3H)，2.30(bs，2H)，2.73(bs，2H)，3.55-3.65(m，3H)，3.91(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.97(t，J＝12Hz，2H)，5.19(bs，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26-7.28(m，3H)，7.33-7.34(m，4H)，8.23(s，1H).

实施例38

反式-5-(4-((6-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.90(bs，2H)，1.97-2.04(m，2H)，2.16(s，3H)，2.35-2.45(m，2H)，2.77(bs，2H)，3.07-3.10(m，1H)，3.55-3.65(m，2H)，4.10(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，5.18-5.22(m，3H)，7.11-7.15(m，2H)，7.28-7.30(m，2H)，7.32-7.36(m，3H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，8.24(s，1H).

实施例39

顺式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸乙酯

¹HNMR：δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.77-1.83(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，2.16(s，3H)，2.49(d，J＝7.6Hz，2H)，2.67-2.71(m，1H)，3.41-3.47(m，2H)，3.75-3.76(m，2H)，3.80(dd，J＝11.6 & 4.0Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.62(t，J＝11.6Hz，2H)，5.32-5.36(m，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例40

反式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸乙酯

¹HNMR：δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.75-1.83(m，2H)，1.88-1.92(m，1H)，1.97-2.02(m，2H)，2.17(s，3H)，3.14(d，J＝8.0Hz，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.69(d，J＝10.8Hz，2H)，3.74-3.78(m，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，5.06(dd，J＝11.6 & 2.4Hz，2H)，5.32-5.36(m，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例41

顺式-5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.83-1.89(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，2.17(s，3H)，2.49(d，J＝7.6Hz，2H)，2.67-2.72(m，1H)，3.72-3.78(m，2H)，3.82(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.17-4.23(m，2H)，4.62(t，J＝11.6Hz，2H)，5.41-5.45(m，1H)，6.49(t，J＝4.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.25(s，1H)，8.32(d，J＝4.8Hz，2H).

实施例42

反式-5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.81-1.90(m，3H)，2.04-2.10(m，2H)，2.17(s，3H)，3.14(d，J ＝8.0Hz，2H)，3.69(d，J＝11.2Hz，2H)，3.73-3.78(m，2H)，4.17-4.23(m，2H)，5.04-5.07(m，2H)，5.41-5.45(m，1H)，6.49(t，J＝4.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，8.26(s，1H)，8.32(d，J＝4.8Hz，2H).

实施例43

顺式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯

¹HNMR：δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，1.78-1.82(m，2H)1.93-2.01(m，3H)，2.17(s，3H)，2.49(d，J＝5.6Hz，2H)，2.68-2.72(m，1H)，3.42-3.48(m，2H)，3.75-3.83(m，4H)，3.88(d，J＝6.4Hz，2H)，4.62(t，J＝11.6Hz，2H)，5.33-5.36(m，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例44

反式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯

¹HNMR：δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，1.79-1.81(m，2H)，1.90-1.98(m，4H)，2.17(s，3H)，3.14(d，J＝8.0Hz，2H)，3.43-3.48(m，2H)，3.69(d，J＝11.6Hz，2H)，3.75-3.78(m，2H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，5.06(d，J＝8.0Hz，2H)，5.34-5.35(m，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(s，2H)，8.23(s，1H).

实施例45

顺式-N-(2，4-二氯苯基)-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酰胺

¹HNMR：δ1.91(bs，2H)，2.08(bs，2H)，2.17(s，3H)，3.15(s，2H)，3.42(m，1H)，3.50(bs，2H)，3.92(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.97(t，J＝12Hz，2H)，5.43(bs，1H)，6.43(bs，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.32(m，3H)，7.6(s，1H)，8.25(s，1H).

实施例46

反式-N-(2，4-二氯苯基)-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酰胺

¹HNMR：δ1.91(bs，2H)，2.00(s，2H)，2.17(s，3H)，3.00-3.09(m，1H)，3.50(bs，2H)，3.75(bs，2H)，4.10(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，5.21(dd，J＝12 & 4.0Hz，2H)，5.41(bs，1H)，6.50(s，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝6.8Hz，2H)，7.60(s，1H)，8.26(s，1H).

实施例47

顺式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯

¹HNMR：δ1.26(d，J＝6.4Hz，6H)，1.76-1.81(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，2.16(s，3H)，3.39-3.45(m，2H)，3.58-3.64(m，1H)，3.74-3.78(m，2H)，3.93(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.90-4.94(m，1H)，4.97(t，J＝11.6Hz，2H)，5.32-5.36(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，8.24(s，1H).

实施例48

反式-4-((5-甲基-6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯

¹HNMR：δ1.27(d，J＝6.4Hz，6H)，1.76-1.82(m，2H)，1.99-2.02(m，2H)，2.19(s，3H)，3.10(t，J＝3.2Hz，1H)，3.40-3.47(m，2H)，3.76-3.79(m，2H)，4.11(dd，J＝12.0 & 4.0Hz，2H)，4.92-4.98(m，1H)，5.22(dd，J＝12.0 & 3.6Hz，2H)，5.34-5.37(m，1H)，7.16d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，8.26(s，1H).

实施例49

顺式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯

¹HNMR：δ1.26(d，J＝6.4Hz，6H)，1.77-1.80(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，2.16(s，3H)，2.49(d，J＝7.60Hz，2H)，2.67-2.73(m，1H)，3.39-3.45(m，2H)，3.74-3.76(m，2H)，3.81(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.62(t，J＝11.6Hz，2H)，4.90-4.97(m，1H)，5.32-5.35(m，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例50

反式-4-((5-甲基-6-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯

¹HNMR：δ1.26(d，J＝6.4Hz，6H)，1.76-1.82(m，2H)，1.90-1.92(m，1H)，1.97-1.98(m，2H)，2.17(s，3H)，3.14(d，J＝8.0Hz，2H)，3.39-3.45(m，2H)，3.70(d，J＝10.8Hz，2H)，3.74-3.76(m，2H)，4.92-4.95(m，1H)，5.06(dd，J＝12.0 & 2.8Hz，2H)，5.32-5.35(m，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例51

顺式-4-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.46(s，9H)，1.71-1.77(m，2H)，1.88-1.93(m，2H)，2.42(d，J＝7.6Hz，2H)，2.62-2.65(m，1H)，3.30-3.36(m，2H)，3.66-3.75(m，2H)，3.74-3.78(m，2H)，4.41-4.44(m，1H)，4.62(t，J＝11.6Hz，2H)，6.84-6.86(m，2H)，7.02(d，J＝1.2Hz，2H).

实施例52

反式-4-(4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.46(s，9H)，1.70-1.77(m，2H)，1.82-1.93(m，3H)，3.06(d，J＝8.0Hz，2H)，3.29-3.36(m，2H)，3.67(dd，J＝12.0 & 4.4Hz，2H)，3.68(m，2H)，4.41-4.45(m，1H)，5.01-5.04(m，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H).

实施例53

顺式-5-(4-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.28(d，J＝6.8Hz，6H)，1.89-1.95(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，2.42(d，J＝7.6Hz，2H)，2.62-2.67(m，1H)，2.86-2.92(m，1H)，3.59-3.65(m，2H)，3.74-3.84(m，4H)，4.52-4.55(m，1H)，4.60(t，J＝11.6Hz，2H)，6.84-6.86(m，2H)，7.04(d，J＝11.2Hz，2H).

实施例54

反式-5-(4-((1-(3-异丙基-1，2，4-

¹HNMR：δ1.28(d，J＝6.8Hz，6H)，1.82-1.85(m，1H)，1.89-1.95(m，2H)，1.98-2.04(m，2H)，2.86-2.92(m，1H)，3.07(d，J＝8.0Hz，2H)，3.59-3.67(m，4H)，3.77-3.83(m，2H)，4.53-4.56(m，1H)，5.02-5.05(m，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H).

实施例55

顺式-4-(4-((4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.47(s，9H)，1.71-1.75(m，2H)，2.10(d，J＝11.6Hz，2H)，2.43(d，J＝7.6Hz，2H)，2.63-2.65(m，1H)，2.85-2.87(m，2H)，3.13-3.19(m，1H)，3.75(dd，J＝11.6 &4.4Hz，2H)，4.15-4.25(m，2H)，4.59(t，J＝11.6Hz，2H)，5.14(s，2H)，6.92-6.95(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(s，1H).

实施例56

反式-4-(4-((4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.47(s，9H)，1.71-1.77(m，2H)，1.84(t，J＝4.0Hz，1H)，2.10(d，J＝14.4Hz，2H)，2.85-2.89(m，2H)，3.07(d，J＝8.4Hz，2H)，3.13-3.19(m，1H)，3.66(dd，J＝12.0 & 1.6Hz，2H)，4.15-4.25(m，2H)，5.01-5.05(m，2H)，5.15(s，2H)，6.96(d，J＝4.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(s，1H).

实施例57

顺式-4-(2-甲氧基-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.46(s，9H)，1.74-1.77(m，2H)，1.88-1.90(m，2H)，2.42(d，J＝8.0Hz，2H)，2.60-2.75(m，1H)，3.20-3.26(m，2H)，3.74-3.78(m，4H)，3.83(s，3H)，4.33-4.37(m，1H)，4.60(t，J＝11.6Hz，2H)，6.61-6.64(m，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H).

实施例58

反式-4-(2-甲氧基-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.46(s，9H)，1.72-1.79(m，2H)，1.85-1.93(m，3H)，3.06(d，J＝8.4Hz，2H)，3.19-3.26(m，2H)，3.68(dd，J＝11.6 & 1.2Hz，2H)，3.78-3.81(m，2H)，3.84(s，3H)，4.33-4.37(m，1H)，5.02-5.06(m，2H)，6.71-6.74(m，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H).

实施例59

顺式-5-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.2(t，J＝7.6Hz，3H)，1.77-1.84(m，2H)，1.98-2.04(m，2H)，2.41-2.49(m，4H)，2.61-2.69(m，1H)，3.59-3.65(m，2H)，3.77(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.14-4.20(m，2H)，4.48-4.54(m，1H)，4.60(t，J＝11.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8 & 2.0Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，8.18(s，2H).

实施例60

反式-5-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.2(t，J＝7.60Hz，3H)，7.149-1.85(m，3H)，1.98-2.05(m，2H)，2.46(q，J＝15.2Hz，2H)，3.06(d，J＝8.0Hz，2H)，3.59-3.63(m，2H)，3.68(d，J＝10.4 & 1.6Hz，2H)，4.14-4.19(m，2H)，4.49-4.54(m，1H，)，5.02-5.05(m，2H)，6.88-6.92(m，2H)，7.12(dd，J＝8.8 & 2.8Hz，2H)，8.18(s，2H).

实施例61

顺式-5-(3-氯-4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.26(d，J＝6.0Hz，6H)，1.91-1.99(m，2H)，2.07-2.14(m，2H)，2.18(s，3H)，2.49(d，J＝7.6Hz，2H)，2.68-2.74(m，1H)，2.87-2.94(m，1H)，3.61-3.68(m，2H)，3.79-3.89(m，4H)，4.62(t，J＝11.6Hz，2H)，5.40-5.43(m，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，8.20(s，1H).

实施例62

反式-5-(3-氯-4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

¹HNMR：δ1.29(d，J＝6.8Hz，6H)，1.89-1.99(m，3H)，1.91-1.99(m，2H)，2.21(s，3H)，2.87-2.94(m，1H)，3.14(d，J＝8.0Hz，2H)，3.61-3.69(m，4H)，3.83-3.89(m，2H)，5.06-5.10(m，2H)，5.40-5.44(m，1H)，7.21(s，2H)，7.34(s，1H)，8.24(s，1H).

实施例63

顺式-4-((6-(2-氯-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.76-1.96(m，2H)，1.97-2.01(m，2H)，2.20(s，3H)，2.48(d，J＝7.2Hz，2H)，2.69-2.72(m，1H)，3.34-3.40(m，2H)，3.71-3.75(m，2H)，3.82(dd，J＝12.0 & 4.4Hz，2H)，4.62(t，J＝11.6Hz，2H)，5.30-5.34(m，1H)，7.07-7.10(m，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，8.19(s，1H).

实施例64

反式-4-((6-(2-氯-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.76-1.81(m，2H)，1.97-2.01(m，3H)，2.20(s，3H)，3.14(d，J＝8Hz，2H)，3.34-3.40(m，2H)，3.66-3.74(m，4H)，5.06-5.10(m，2H)，5.30-5.34(m，1H)，7.18(s，2H)，7.34(s，1H)，8.20(s，1H).

实施例65

顺式-4-((6-(2-氯-4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯

¹HNMR：δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，1.80-1.83(m，2H)，1.92-2.02(m，3H)，2.16(s，3H)，3.41-3.48(m，2H)，3.57-3.64(m，1H)，3.76-3.80(m，2H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.94(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.96-4.98(m，2H)，5.33-5.36(m，1H)，7.14(s，1H)，7.28(s，1H)，7.36(s，1H)，8.24(s，1H).

实施例66

反式-4-((6-(2-氯-4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯

¹HNMR：δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，1.80-1.83(m，2H)，1.93-2.00(m，3H)，2.18(s，3H)，3.02(m，1H)，3.42-3.48(m，2H)，3.75-3.79(m，2H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，4.06(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，5.26(dd，J＝12.0 & 3.6Hz，2H)，5.33-5.36(m，1H)，7.24(s，1H)，7.44(dd，J＝8.4 & 2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21(s，1H).

实施例67

顺式-4-((6-(2-氯-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯

¹HNMR：δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，1.78-1.85(m，2H)，1.92-2.03(m，3H)，2.17(s，3H)，2.48(d，J＝7.6Hz，2H)，2.66-2.74(m，1H)，3.41-3.48(m，2H)，3.75-3.80(m，4H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，4.62(t，J＝11.6Hz，2H)，5.32-5.37(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，8.19(s，1H).

实施例68

反式-4-((6-(2-氯-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯

¹HNMR：δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，1.78-1.83(m，2H)，1.92-2.03(m，4H)，2.17(s，3H)，3.14(d，J＝8.0Hz，2H)，3.42-3.48(m，2H)，3.68(d，J＝10.8Hz，2H)，3.76-3.80(m，2H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，5.08(d，J＝10.4Hz，2H)，5.32-5.37(m，1H)，7.07-7.09(m，2H)，7.34(s，1H)，8.20(s，1H).

实施例69

顺式-4-((6-(2-甲氧基-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯

¹HNMR：δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，1.78-1.85(m，2H)，1.92-1.98(m，3H)，2.19(s，3H)，2.48(d，J＝7.6Hz，2H)，2.70-2.75(m，1H)，3.42-3.48(m，2H)，3.71(s，3H)，3.75-3.84(m，4H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，4.64(t，J＝11.2Hz，2H)，5.32-5.36(m，1H)，6.75-6.76(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H).

实施例70

反式-4-((6-(2-甲氧基-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯

¹HNMR：δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，1.78-1.85(m，3H)，1.92-1.98(m，3H)，2.19(s，3H)，3.14(d，J＝8.0Hz，2H)，3.42-3.48(m，2H)，3.69-3.72(m，4H)，3.72(s，3H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，5.07(dd，J＝11.6&2.4Hz，2H)，5.31-5.35(m，1H)，6.84-6.86(m，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(s，1H).

实施例71

顺式-4-((6-(2-甲氧基-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.76-1.79(m，2H)，1.96-2.01(m，2H)，2.18(s，3H)，2.49(d，J＝8Hz，2H)，2.69-2.75(m，1H)，3.34-3.40(m，2H)，3.71-3.74(m，2H)，3.75(s，3H)，3.83(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.63(t，J＝11.6Hz，2H)，5.29-5.33(m，1H)，6.75(t，J＝5.6Hz，2H)，7.03-7.05(m，1H)，8.18(s，1H).

实施例72

反式-4-((6-(2-甲氧基-4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.77-1.79(m，2H)，1.93-1.95(m，3H)，2.19(s，3H)，3.14(d，J＝8Hz，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.71-3.74(m，4H)，3.76(s，3H)，5.07(d，J＝12.0Hz，2H)，5.29-5.33(m，1H)，6.84(d，J＝6.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(s，1H).

实施例73

顺式-5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2-氧化物

¹HNMR：δ1.30(d，J＝6.0Hz，6H)，1.92-1.97(m，2H)，2.04-2.12(m，2H)，2.19(s，3H)，2.49(d，J＝7.6Hz，2H)，2.69-2.75(m，1H)，2.87-2.94(m，1H)，3.61-3.68(m，2H)，3.76(s，3H)，3.80-3.88(m，4H)，4.63(t，J＝11.6Hz，2H)，5.38-5.42(m，1H)，6.75-6.76(m，2H)，7.04(dd，J＝8.4 & 3.2Hz，1H)，8.19(s，1H).

实施例74

反式-5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

¹HNMR：δ1.26(d，J＝6.0Hz，6H)，1.91-1.98(m，3H)，2.04-2.12(m，2H)，2.20(s，3H)，2.87-2.94(m，1H)，3.14(d，J＝8.4Hz，2H)，3.62-3.66(m，2H)，3.67-3.72(m，2H)，3.76(s，3H)，3.82-3.88(m，2H)，5.05-5.54(m，2H)，5.38-5.42(m，1H)，6.83-6.85(m，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(s，1H).

实施例75

顺式-4-((5-甲基-6-((6-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.74-1.80(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.18(s，3H)，2.65(d，J＝7.2Hz，2H)，2.99-3.04(m，1H)，3.34-3.40(m，2H)，3.70-3.87(m，2H)，3.89(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，4.68(t，J＝11.6，Hz，2H)，5.31-5.35(m，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4 & 2.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.40(s，1H).

实施例76

反式-4-((5-甲基-6-((6-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.74-1.80(m，2H)，1.97-2.00(m，2H)，2.18(s，3H)，2.36(t，J＝7.2Hz，1H)，3.32(d，J＝8.0Hz，2H)，3.35-3.40(m，2H)，3.70-3.83(m，4H)，5.11(dd，J＝11.6 & 4.4Hz，2H)，5.31-5.35(m，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4 &2.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.40(s，1H).

实施例77

顺式-4-((6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.47(s，9H)，1.69-1.75(m，2H)，1.97-1.99(m，2H)，3.23-3.30(m，2H)，3.59-3.65(m，1H)，3.76-3.79(m，2H)，3.93(dd，J＝11.6&4.4Hz，2H)，4.97(t，J＝12Hz，2H)，5.26-5.30(m，1H)，6.15(s，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.28-7.31(m，2H)，8.41(s，1H).

实施例78

反式-4-((6-(4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.47(s，9H)，1.68-1.76(m，2H)，1.97-1.99(m，2H)，3.08(t，J＝6.0Hz，1H)，3.23-3.30(m，2H)，3.76-3.79(m，2H)，4.08(dd，J＝12.0 & 2.8Hz，2H)，5.23(dd，J＝12 & 4.0Hz，2H)，5.26-5.30(m，1H)，6.14(s，1H)，7.15-7.17(m，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，8.43(s，1H).

实施例79

顺式-4-(4-((4-(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.46(s，9H)，1.72-1.79(m，2H)，1.88-1.94(m，2H)，3.30-3.36(m，2H)，3.49-3.55(m，1H)，3.67-3.71(m，2H)，3.86-3.90(m，2H)，4.45-4.49(m，1H)，4.96(t，J＝10.8Hz，2H)，4.96(s，2H)，6.90-6.97(m，4H)，7.13-7.16(m，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H).

实施例80

4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯

向4-((5-甲基-6-(4-(2-氧环-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯(100mg，0.000198摩尔)的乙腈(1.2mL)中加入NaIO₄(59mg，0.000277摩尔)和RuCl₃.3H₂O(0.5mg，0.0000198摩尔)的0.2mL水溶液。在30℃搅拌悬液30分钟后，加入0.8mL水和1.2mL乙醚。分离层，用乙醚萃取水层。通过硫酸钠干燥合并的醚层，蒸发溶剂，得到50mg的白色固体产物。

¹HNMR：δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H，)，1.78-1.82(m，2H)，1.92-2.02(m，3H)，2.16(s，3H)，3.41-3.48(m，2H)，3.60-3.65(m，1H)，3.74-3.80(m，2H)，3.88(d，J＝6.4Hz，2H，)，4.68(dd，J＝12.0 & 4.0Hz，2H)，4.91(t，J＝11.6Hz，2H)，5.33-5.36(m，1H)，7.17(dd，J＝6.8 & 2.0Hz，2H)，7.31(dd，J＝6.8 & 2.0Hz，2H)，8.23(s，1H).

以下化合物通过与实施例80所述类似的方法制备，在反应物、反应条件和试剂量上有适当变化。

实施例81

5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

¹HNMR：δ1.29(d，J＝6.8Hz，6H)，1.93-1.98(m，2H)，2.04-2.14(m，2H)，2.18(s，3H)2.87-2.94(m，1H)，3.60-3.67(m，3H)，3.82-3.88(m，2H)，4.67-4.70(m，2H)，4.88-4.94(m，2H)，5.40-5.44(m，1H)，7.17(dd，J＝6.8 & 2.0Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.4 & 2.0Hz，2H)，8.24(s，1H).

实施例82

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯

¹HNMR：δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，1.75-1.84(m，2H)，1.92-2.02(m，3H)，2.17(s，3H)，2.38-2.41(m，1H)，2.83(d，J＝8.0Hz，2H)，3.42-3.48(m，2H)，3.74-3.80(m，2H)，3.88(d，J＝6.4Hz，2H)，4.50(dd，J＝11.6 & 6.8Hz，2H)，4.71(dd，J＝11.6 & 3.6Hz，2H)，5.33-5.36(m，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例83

5-(4-((6-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

¹HNMR：δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.80-1.88(m，2H)，2.04-2.11(m，2H)，2.17(s，3H)，2.37-2.43(m，1H)，2.47(q，J＝7.6Hz，2H)，2.83(d，J＝8.0Hz，2H)，3.68-3.73(m，2H)，4.16-4.18(m，2H)，4.51(dd，J＝11.6 & 6.8Hz，2H)，4.71(dd，J＝11.6 & 3.6Hz，2H)，5.40-5.44(m，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(s，2H)，8.25(s，1H).

实施例84

5-(4-((6-(4-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

¹HNMR：δ1.33(d，J＝6.8Hz，6H)，1.97-2.07(m，2H)，2.19-2.23(m，2H)，3.04-3.11(m，1H)，3.24-3.35(m，3H)，3.60-3.65(m，1H)，4.08-4.13(m，2H)，4.67-4.71(dd，J＝12& 4.8Hz，2H)，4.87-4.93(m，2H)，7.18-7.21(m，2H)，7.32-7.35(m，2H)，8.19(s，1H).

实施例85

5-(4-((6-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

¹HNMR：δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.80-1.88(m，2H)，2.04-2.11(m，2H)，2.17(s，3H)，2.45-2.50(q，J＝8.0Hz，2H)，3.60-3.73(m，3H)，4.15-4.21(m，2H)，4.66-4.70(m，2H)，4.88-4.94(m，2H)，5.40-5.44(m，1H)，7.17(dd，J＝6.8 & 2.0Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.8 &2.0Hz，2H)，8.19(s，2H)，8.25(s，1H).

实施例86

5-(4-((6-(4-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

¹HNMR：δ1.34(d，J＝7.2Hz，6H)，2.01-2.20(m，3H)，2.20-2.24(m，5H)，3.05-3.20(m，4H)，3.60-3.65(m，1H)，3.88(d，J＝13.6Hz，2H)，4.65-4.70(m，2H)，4.88-4.93(m，2H)，7.13-7.17(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，8.28(s，1H).

实施例87

4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.75-1.81(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，2.16(s，3H)，3.34-3.65(m，2H)，3.60-3.65(m，1H)，3.69-3.78(m，2H)，4.66-4.70(m，2H)，4.88-4.93(m，2H)，5.31-5.35(m，1H)，7.17(dd，J＝9.2 & 2.8Hz，2H)，7.30-7.32(m，2H)，8.23(s，1H).

实施例88

4-(2-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR(DMSO-d6)：δ1.27-1.34(m，2H)，1.37(s，9H)，1.76-1.79(m，2H)，2.98-2.00(m，2H)，3.49-3.53(m，1H)，3.58-3.69(m，3H)，3.72(t，J＝4.8Hz，2H)，4.06(t，J＝4.4Hz，2H)，4.86(d，J＝7.2Hz，4H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H).

实施例89

4-(3-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.10-1.17(m，2H)，1.37-1.43(m，3H)，1.45(s，9H)，1.68(d，J＝12.0Hz，2H)，1.79-1.86(m，2H)，2.16(s，3H)，2.68(t，J＝10.8Hz，2H)，3.60-3.65(m，1H)，4.09-4.13(m，2H)，4.37(t，J＝6.8Hz，2H)，4.68(dd，J＝12.0 & 4.8Hz，2H)，4.90(t，J＝11.6Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，8.24(s，1H).

实施例90

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.75-1.95(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.17(s，3H)，2.39-2.41(m，1H)，2.83(d，J＝8.0Hz，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.69-3.75(m，2H)，4.50(dd，J＝11.6 & 6.4Hz，2H)，4.70(dd，J＝11.6 & 3.6Hz，2H)，5.31-5.34(m，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例91

4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸乙酯

¹HNMR：δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.77-1.83(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，2.16(s，3H)，3.41-3.47(m，2H)，3.60-3.65(m，1H)，3.74-3.78(m，2H)，4.15(q，J＝14.4Hz，2H)，4.68(dd，J＝11.6 & 4.8Hz，2H)，4.88-4.93(m，2H)，5.3-5.36(m，1H)，7.17(dd，J＝6.8& 2.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例92

4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸苄酯

¹HNMR：δ1.81-1.83(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，2.16(s，3H)，3.45-3.51(m，2H)，3.61-3.63(m，1H)，3.76-3.81(m，2H)，4.66-4.70(m，2H)，4.91(t，J＝10.8Hz，2H)，5.15(s，2H)，5.34-5.35(m，1H)，7.16(dd，J＝6.8 & 2.0Hz，2H)，7.30-7.34(m，3H)，7.38(d，J＝4.4Hz，4H)，8.23(s，1H).

实施例93

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸乙酯

¹HNMR：δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.75-1.84(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，2.17(s，3H)，2.37-2.42(m，1H)，2.83(d，J＝8.0Hz，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.74-3.78(m，2H)，4.13-4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，4.49-4.53(dd，J＝11.4 & 6.6Hz，2H)，4.69-4.72(dd，J＝11.6 & 3.6Hz，2H)，5.32-5.37(m，1H)，7.09-7.11(dd，J＝6.8 & 2Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例94

5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

¹HNMR：δ1.83-1.88(m，2H)，2.05-2.10(m，2H)，2.17(s，3H)，2.38-2.42(m，1H)，2.83(d，J＝8.0Hz，2H)，3.72-3.78(m，2H)，4.17-4.22(m，2H)，4.51(dd，J＝11.6 & 6.8Hz，2H)，4.71(dd，J＝11.6 & 3.6Hz，2H)，5.42-5.44(m，1H)，6.49(t，J＝4.8Hz，1H)，7.10-7.11(m，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，8.25(s，1H)，8.32(d，J＝4.8Hz，2H).

实施例95

4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯

¹HNMR：δ1.26(d，J＝6.0Hz，6H)，1.77-1.80(m，2H)，1.97-2.01(m，2H)，2.16(s，3H)，3.39-3.45(m，2H)，3.58-3.65(m，1H)，3.74-3.76(m，2H)，4.68(dd，J＝11.6 & 4.8Hz，2H)，4.88-4.97(m，3H)，5.32-5.36(m，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例96

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丙酯

¹HNMR：δ1.26(d，J＝6.4Hz，6H)，1.77-1.81(m，2H)，1.97-2.00(m，2H)，2.17(s，3H)，2.38-2.41(m，1H)，2.83(d，J＝8.0Hz，2H)，3.39-3.45(m，2H)，3.74-3.77(m，2H)，4.50(dd，J＝11.2 & 6.4Hz，2H)，7.71(dd，J＝11.6 & 3.6Hz，2H)，4.91-4.97(m，1H)，5.32-5.36(m，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例97

4-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.46(s，9H)，1.71-1.76(m，2H)，1.88-1.93(m，2H) 2.35-2.37(m，1H)，2.74(d，J＝8.0Hz，2H)，3.30-3.36(m，2H)，3.66-3.72(m，2H)，4.42-4.50(m，3H)，4.63-4.67(dd，J＝11.6 & 3.6Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H).

实施例98

5-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

¹HNMR：δ1.119(t，J＝7.6Hz，3H)，1.78-1.52(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，2.36(m，1H)，2.46(q，J＝7.6Hz，2H)，2.74(d，J＝8.0Hz，2H)，3.60-3.66(m，2H)，4.14-4.20(m，2H)，4.46-4.54(m，3H)，4.66(dd，J＝11.6 & 4.0Hz，2H)，6.90(dd，J＝6.8 & 2.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，8.18(s，2H).

实施例99

5-(3-氯-4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

¹HNMR：δ1.29(d，J＝6.8Hz，6H)，1.91-1.99(m，2H)，2.07-2.13(m，2H)，2.21(s，3H)，2.36-2.40(m，1H)，2.83-2.94(m，3H)，3.61-3.67(m，2H)，3.83-3.89(m，2H)，4.50(dd，J＝11.6 & 6.0Hz，2H)，4.74(dd，J＝11.6 & 3.6Hz，2H)，5.40-5.44(m，1H)，7.10-7.23(m，2H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H).

实施例100

4-((6-(2-氯-4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ0.96(d，J＝6.8Hz，6H)，1.80-1.86(m，2H)，1.93-2.05(m，3H)，2.21(s，3H)，3.42-3.49(m，2H)，3.56-3.64(m，1H)，3.76-3.82(m，2H)，3.90(d，J＝6.8Hz，2H)，4.73(dd，J＝12.0 & 4.8Hz，2H)，4.87-4.95(m，2H)，5.33-5.39(m，1H)，7.18(dd，J＝6.4 &2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，8.20(s，1H).

实施例101

4-((6-(2-氯-4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯

¹HNMR：δ0.95(d，J＝6.4Hz，6H)，1.78-1.83(m，2H)，1.92-2.03(m，3H)，2.20(s，3H)，2.37-2.38(m，1H)，2.85(d，J＝8.0Hz，2H)，3.41-3.48(m，2H)，3.75-3.88(m，2H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，4.49(dd，J＝11.6 & 6.0Hz，2H)，4.74(dd，J＝12.0 & 3.6Hz，2H)，5.33-5.36(m，1H)，7.14(dd，J＝8.76 & 2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H).

实施例102

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸异丁酯

¹HNMR：δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，1.78-1.83(m，2H)，1.93-2.05(m，3H)，2.19(s，3H)，2.39-2.42(m，1H)，2.83(d，J＝8.0Hz，2H)，3.42-3.48(m，2H)，3.74-3.80(m，5H)，3.88(d，J＝8.0Hz，2H)，4.52(dd，J＝11.6 & 6.4Hz，2H)，4.73(dd，J＝11.6&3.6Hz，2H)，5.32-5.34(m，1H)，6.79-6.81(m，2H)，7.07(dd，J＝8.4 & 3.6Hz，1H)，8.18(s，1H).

实施例103

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.75-1.81(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.18(s，3H)，2.40-2.43(m，1H)，2.83(d，J＝8.0Hz，2H)，3.34-3.40(m，2H)，3.70-3.74(m，2H)，3.76(s，3H)，4.52(dd，J＝11.6 & 6.4Hz，2H)，4.72(dd，J＝11.6 & 3.6Hz，2H)，5.29-5.33(m，1H)，6.78-6.80(m，2H)，7.073(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(s，1H).

实施例104

5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)-3-甲氧基苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

¹HNMR：δ1.30(d，J＝6.8Hz，6H)，1.91-1.98(m，2H)，2.07-2.13(m，2H)，2.19(s，3H)，2.39-2.41(m，1H)，2.84(d，J＝8.0Hz，2H)，2.87-2.94(m，1H)，3.61-3.68(m，2H)，3.76(s，3H)，3.82-3.88(m，2H)，4.52(dd，J＝11.6 & 6.4Hz，2H)，4.73(dd，J＝11.6 & 3.6Hz，2H)，5.39-5.42(m，1H)，6.80(dd，J＝5.2 & 2.0Hz，2H)，7.07(dd，J＝5.2 & 2.0Hz，1H)，8.19(s，1H).

实施例105

4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.70-1.75(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，3.24-3.30(m，2H)，3.60-3.65(m，1H)，3.76-3.79(m，2H)，4.67-4.72(m，2H)，4.88-4.93(m，2H)，5.27-5.31(m，1H)，6.18(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，8.40(s，1H).

实施例106

4-(4-((4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.47(s，9H)，1.72-1.77(m，2H)，1.89-1.93(m，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.55-3.57(m，1H)，3.66-3.72(m，2H)，4.68-4.48(m，1H) 4.61(dd，J＝11.6 & 4.8Hz，2H)，4.86(t，J＝11.6Hz，2H)，4.97(s，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H).

实施例107

4-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.46(s，9H)，1.73-1.79(m，2H)，1.88-1.93(m，2H)，2.36-2.38(m，1H)，2.75(d，J＝8.0Hz，2H)，3.21-3.27(m，2H)，3.77-3.80(m，2H)，3.84(s，3H)，4.35-4.37(m，1H)，4.48(dd，J＝11.2 & 6.4Hz，2H)，4.67(dd，J＝11.2 & 3.6Hz，2H)，6.67(d，J＝7.2Hz，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H).

实施例108

4-(4-((4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.47(s，9H)，1.71-1.78(m，2H)，2.08-2.12(d，J＝12.8Hz，2H)，2.87(t，J＝12.8Hz，2H)，3.13-3.18(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，4.20-4.21(m，2H)，4.60-4.64(m，2H)，4.84-4.89(m，2H)，5.15(s，2H)，7.01(dd，J＝6.8 & 2.0Hz，2H)，7.16-7.20(m，3H)，

实施例109

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环戊烷-4-基)甲基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

¹HNMR：δ1.48(s，9H)，1.73-1.81(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，2.16(s，3H)，3.07(dd，J＝14.4 & 6.4Hz，1H)，3.31-3.41(m，3H)，3.71-3.74(m，2H)，4.46(t，J＝8.2Hz，1H)，4.66-4.70(q，J＝6.0Hz，1H)，5.12-5.17(m，1H)，5.31-5.34(m，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝6.8Hz，2H)，8.23(s，1H).

实施例110

¹HNMR：δ1.14-1.30(m，2H)，1.40-1.45(m，3H)，1.78-1.86(m，4H)，2.82-2.89(m，2H)，3.53-3.58(m，1H)，3.94(t，J＝6.4Hz，2H)，4.60(dd，J＝12.0 & 4.8Hz，2H)，4.80(d，J＝13.2Hz，2H)，4.86(t，J＝11.6Hz，2H)，6.34(t，J＝4.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，8.28(d，J＝4.8Hz，2H).

以下化合物根据上述方法制备，需要时可进行适当改变。

实施例111

顺式-4-(4-((4-((2-氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

实施例112

5-(4-((5-甲基-6-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

实施例113

5-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

实施例114

5-(4-(2-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

实施例115

5-(4-(2-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

实施例116

5-(4-((2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

实施例117

5-(4-(2-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

实施例118

4-((6-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环戊烷-4-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

实施例119

5-(4-((6-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

实施例120

N-(2，4-二氯苯基)-4-((6-(4-(2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)苯氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酰胺

实施例121

5-(4-((1-(3-异丙基-1，2，4-

二唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)苄基)-1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物

实施例122

4-(4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

实施例123

实施例124

4-((6-((6-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

实施例125

实施例126

4-(4-((4-((2，2-二氧代-1，3，2-二氧硫杂环己烷-5-基)甲基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

实施例127

5-(4-((6-((1-(3-异丙基-1，2，4-

本发明的新化合物可以使用公知的技术和方法和浓度通过与适合的赋形剂联合配制成适合的可药用组合物。因此，包含本发明化合物的药物组合物可以包含适合的粘合剂、适合的填充剂和/或稀释剂以及任何其他适合的试剂(如果需要的话)。任选地，药物组合物可以用适合的包衣剂进行适当地包衣。

式(l)的化合物或包含其的药物组合物可用作适于人和其他温血动物的GPR-119受体的配体，并且可以通过经口、表面(topical)或肠胃外给药进行施用。

药物组合物和其单位剂型中活性成分(即本发明式(I)的化合物)的量可以根据几个因素(例如特定施用方法、特定化合物的效力和期望的浓度)进行广泛地改变或调节。

生物活性：

在以下本文提及的体外和体内模型中测试了本发明组合物的生物活性。

cAMP测定：建立稳定表达重组人GPR 119受体的稳定细胞系，并使用市售的cAMP试剂盒根据细胞内的环AMP(cAMP)水平来研究本发明化合物的效力。本发明化合物提供cAMP水平的浓度依赖性增高，在表1中提供相应化合物的EC₅₀值。

表1

实施例	EC₅₀nM
		1	31
3	13
		4	11
9	12
		10	73.6
15	4.2
		16	15
27	27
		28	57
32	86
		33	86
34	93
		39	94
44	108

体内效力研究

Sprague Dawley大鼠的食物摄取

本实验使用6-8周龄Sprague Dawley大鼠，将其置于轮换的光照/黑暗循环中饲养15天以进行适应。在适应期间动物自由获取标准饲料和水。在15天轮换的光照/黑暗循环适应中，训练动物进行禁食诱导的饲料摄取5天，直至它们表现出持续的饲料摄取。根据在训练日期间所监测的饲料摄取进行分组。在处理日，对每组动物通过适当的施用途径(经口或腹腔内)施用测试化合物或载剂。在处理后精确的30分钟，提供经测量的量的标准饲料，并记录为0分钟提供的饲料。然后在0分钟后的2、4、6和24小时，测量饲料摄取，并计算累计饲料摄取。对测试化合物计算每个时间点与载剂处理对照比较的累计饲料摄取变化。表2和3显示结果。

表2：施用(腹腔内)。

表3：施用(经口)

C57/BL6小鼠中的口服葡萄糖耐量测试(OGTT)

对本试验使用6～8周龄的C57-BL6小鼠。根据未禁食血清葡萄糖水平对动物进行分组，并禁食过夜(OGTT前一天)。在实验当天，给予每只动物经口施用的单剂量载剂/测试化合物(30mg/kg)，给药后30分钟对动物取血以进行基础葡萄糖水平估测，同时经口服施用葡萄糖负荷(3克/kg)。在对应于葡萄糖负荷施用后20、40、60和120分钟的时间点收集血液。分离血清测定葡萄糖水平，计算葡萄糖曲线下面积的变化，其在表4中作为AUC的减少％提供。

表4

因此，本发明的化合物对GPR-119受体有选择性，并且显示减少食物摄取的潜力，从而具有帮助控制/减少肥胖的潜力。此外，它们具有不同程度的葡萄糖降低作用的潜力。因此，这些化合物可用作糖尿病和/或肥胖的潜在治疗。

可使用公知的技术和方法和浓度通过与适合的赋形剂联合将本发明的新化合物(I)配制为适合的药物组合物。

式(I)的化合物或包含它们的药物组合物适用于人和其他温血动物，并且可以根据患者的治疗血脂异常、肥胖等相关的多种疾病病症的需要，通过经口、表面或肠胃外施用进行给药。

通过采用常规技术提供药物组合物。优选地，组合物在包含有效量的活性成分的单位剂型中，所述活性成分即本发明式(I)的化合物。

药物组合物及其单位剂型中活性成分(即本发明式(I)的化合物)的量可以根据具体施用方法、具体化合物的效力和所期望的浓度进行广泛地变化或调整。通常，活性成分的量按组合物的重量计在0.5％至90％的范围内。

尽管已依据其具体实施方案描述了本发明，但一些修改和等效方案对本领域技术人员是显而易见的，并且旨在包括在本发明的范围内。

Claims

1.具有式(I)结构的化合物，

及其可药用盐、可药用溶剂化物、对映异构体、立体异构体和多晶形式，其中

R₁表示选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基或C(O)OR₃、C(O)R₃和SO₂R₃基团，其中R₃表示H或选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；当存在时，“Z”表示选自以下的任选取代的单个或稠合基团：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基；“Y”表示键或选自氧、-NH、S、SO、SO₂或NR₄的基团，其中R₄表示直链或支链的(C₁～C₆)烷基；“X”和“W”可以相同或不同，而且独立地表示C或N；“m”、“n”和“p”独立地表示0至4的整数；R₂可任选地存在，并且在存在时表示氧代基团。

2.权利要求1的化合物，其中“Z”不存在而且所有其他符号如权利要求1所定义。

3.权利要求1的化合物，其中“Z”表示选自以下的任选取代的单个或稠合基团：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

4.权利要求1的化合物，其中“Y”表示键，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

5.权利要求1的化合物，其中“Y”选自氧、-NH、S、SO、SO₂或NR₄，其中R₄表示直链或支链的(C₁～C₆)烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

6.权利要求1的化合物，其中“Z”不存在，“Y”表示键，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

7.权利要求1的化合物，其中“Z”不存在，“Y”选自氧、-NH、S、SO、SO₂或NR₄，其中R₄表示直链或支链的(C₁～C₆)烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

8.权利要求1的化合物，其中R₁表示选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

9.权利要求1的化合物，其中R₁表示C(O)OR₃、C(O)R₃和SO₂R₃基团，其中R₃表示选自以下的任选取代的基团：H、直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

10.权利要求1的化合物，其中“Z”不存在，R₁表示选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

11.权利要求1的化合物，其中“Z”不存在，R₁表示C(O)OR₃、C(O)R₃和SO₂R₃基团，其中R₃表示选自以下的任选取代的基团：H、直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

12.权利要求1的化合物，其中“Z”表示选自以下的任选取代的单个或稠合基团：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基，且R₁表示选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

13.权利要求1的化合物，其中“Z”表示选自以下的任选取代的单个或稠合基团：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基，且R₁表示C(O)OR₃、C(O)R₃和SO₂R₃基团，其中R₃表示H、选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

14.权利要求1的化合物，其中“Z”不存在，“Y”是键，R₁表示选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

15.权利要求1的化合物，其中“Z”不存在，“Y”是键，R₁表示C(O)OR₃、C(O)R₃和SO₂R₃基团，其中R₃表示选自以下的任选取代的基团：H、直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

16.权利要求1的化合物，其中“Z”不存在，“Y”选自氧、-NH、S、SO、SO₂或NR₄，其中R₄表示直链或支链的(C₁～C₆)烷基，R₁表示选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

17.权利要求1的化合物，其中“Z”不存在，“Y”选自氧、-NH、S、SO、SO₂或NR₄，其中R₄表示直链或支链的(C₁～C₆)烷基，R₁表示C(O)OR₃、C(O)R₃和SO₂R₃基团，其中R₃表示H、选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

18.权利要求1的化合物，其中“Y”是键，R₁表示C(O)OR₃、C(O)R₃和SO₂R₃基团，其中R₃表示选自以下的任选取代的基团：H、直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

19.权利要求1的化合物，其中“Y”选自氧、-NH、S、SO、SO₂或NR₄，其中R₄表示直链或支链的(C₁～C₆)烷基，R₁表示选自以下的任选取代的基团：直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基，而且所有其他符号如权利要求1所定义。

20.前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中“Z”表示杂芳基。

21.前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中“Y”表示键或氧原子。

22.前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中R₁表示杂芳基或C(O)OR₃基团，其中R₃如之前所定义。

23.前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中R₃选自H、直链或支链的(C₁～C₆)烷基、芳基、芳烷基。

24.前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中“Z”或“R₁”上的取代基独立地选自：羟基、氧代、卤素、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或者选自以下的取代或未取代基团：脒基、芳基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、双环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧酰基、酰基、酰氧基、酰基氨基，单取代或二取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳基硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物，其中这些基团中的每个可以在“Z”或“R₁”上独立地出现一次或多次。

25.权利要求24的式(I)的化合物，其中“Z”或“R₁”上的所述取代基独立地选自：卤素、硫代、硝基、氨基、氰基或者取代或未取代的选自以下的基团：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物，其中这些基团的每个可以在“Z”或“R₁”上独立地出现一次或多次。

26.选自以下的化合物：

顺式-5-(4-((6-(4-(3-异丙基-1，2，4-