CN102803248A

CN102803248A - 作为组胺h4受体拮抗剂的氨烷基嘧啶

Info

Publication number: CN102803248A
Application number: CN2010800645853A
Authority: CN
Inventors: 依伦娜·卡尔塞勒·冈萨雷斯; 玛丽娜·维尔吉利·博纳多; 罗伯特·萨利维·萨利维; 卡勒斯·费雷尔·科斯塔
Original assignee: Palau Pharma SA
Current assignee: Palau Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2010-12-22
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2030-12-22
Also published as: RU2573828C2; KR101740085B1; US8901146B2; NZ601021A; TW201141840A; EP2516420B8; MX2012007385A; IL220554A; UA107818C2; RU2012131223A; TWI487697B; CN102803248B; PE20121505A1; JP5781537B2; AU2010334804B2; JP2013515698A; MX345142B; US20130018031A1; CA2785353C; EP2516420B1

Abstract

式I的氨烷基嘧啶衍生物，其中不同取代基的含义是在说明书中指出的那些含义。这些化合物可用作组胺H₄受体拮抗剂。

Description

作为组胺H4受体拮抗剂的氨烷基嘧啶

发明领域

本发明涉及一系列新的氨烷基嘧啶衍生物、其制备方法、包含这些化合物的药物组合物以及其在治疗中的用途。

发明背景

组胺是速发型超敏反应的最有效的调节剂之一。尽管组胺对于平滑肌细胞收缩、血管通透性和胃酸分泌的效应为人们所熟知，但其对免疫系统的效应现在才开始被揭开。

几年前，若干个独立工作的科研小组克隆出一种称为H₄的新的组胺受体(Oda T et al,J Biol Chem 2000,275：36781-6；Nguyen T et al,MolPharmacol 2001,59：427-33)。作为它的家族的其它成员，是包含7个跨膜片段的G蛋白偶联受体(GPCR)。然而，H₄受体与三种其它组胺受体具有低同源性(Oda T et al)；值得注意的是，它与H₃受体仅具有35%的同源性。尽管H₃受体的表达限于中枢神经系统的细胞，但是H₄受体的表达已经主要在造血谱系细胞中观察到，尤其是嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞和T细胞(Oda T et al)。H₄受体高度分布于免疫系统细胞中这一事实表明该受体参与免疫炎性应答。而且，该假设得到它的基因表达可通过炎性刺激物诸如干扰素、TNFα和IL-6调节这一事实支持。然而，H₄受体也表达于其它类型的细胞诸如从患有类风湿性关节炎(Wojtecka-Lukasik E etal,Ann Rheum Dis 2006,65(Suppl II)：129；Ikawa Y et al,Biol Pharm Bull2005,28：2016-8)和骨关节炎(Grzybowska-Kowalczyk A et al,EuropeanHistamine Research Society XXXVI Annual Meeting,Florence,Italy,2007,P-11)的患者获得的人滑膜细胞以及表达于人肠道中(Sander LE et al,Gut 2006,55：498-504)。也已经报道，与健康人的鼻粘膜相比在鼻息肉组织中H₄受体表达增加(Jókúti A et al,Cell Biol Int 2007,31：1367-70)。

最近采用H₄受体的特异性配体的研究已经帮助界定该受体的药理学性质。这些研究已经证明，嗜酸性粒细胞中若干组胺诱导反应诸如趋化性、构象变化以及CD11b和CD54上调由H₄受体特异性调节(Ling P et al,Br JPharmacol2004,142：161-71；Buckl和KF et al,Br J Pharmacol2003,140：1117-27)。在树突细胞中，H₄受体已经显示出影响这些细胞的成熟、细胞因子产生和移动(Jelinek I et al,1^st Joint Meeting of European National Societiesof Immunology，Paris,France,2006,PA-1255)。而且，H₄受体在肥大细胞中的作用已被研究。尽管H₄受体活化并不诱导肥大细胞脱粒，但是组胺及其它促炎调节剂得以释放；而且，H₄受体已经表明调节肥大细胞的趋化性和钙动员(Hofstra CL et al,JPharmacol Exp Ther2003,305：1212-21)。对于T-淋巴细胞，已经表明，H₄受体活化诱导T细胞移动并优先地吸引具有抑制剂/调控表型与功能的T-淋巴细胞群(Morgan RK et al,American ThoracicSociety Conference,San Diego,USA,2006,P-536)，以及调节CD4+T细胞的活化(Dunford PJ et al,JImmunol 2006,176：7062-70)。对于肠，H₄受体的分布表明它可在蠕动和胃酸分泌调控方面起作用(Morini G et al,EuropeanHistamine Research Society XXXVI Annual Meeting,Florence,Italy,2007,O-10)。

在嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T细胞中观察到的H₄受体的各种功能表明该受体可以在免疫炎性应答中起重要作用(见，例如Zampeli E和TiligadaE,Br J Pharmacol,2009,157,24-33)。事实上，H₄受体拮抗剂已经在腹膜炎(Thurmond RL et al,J Pharmacol Exp Ther2004,309：404-13)、胸膜炎(Takeshita K et al,JPharmacol Exp Ther2003,307：1072-8)和擦伤(Bell JKet al,Br J Pharmacol2004,142：374-80)的鼠模型中显示出体内活性。此外，H₄受体拮抗剂已经在变应性哮喘(Dunford PJ et al,2006)、炎性肠病(VargaC et al,Eur J Pharmacol2005,522：130-8)、瘙痒(Dunford PJ et al,J AllergyClin Immunol2007,119：176-83)、特异性皮炎(Cowden JM et al,J AllergyClin Immunol2007；119(1)：S239(Abs 935),American Academy of Allergy,Asthma和Immunology 2007AAAAI Annual Meeting,San Diego,USA)、眼炎(Zampeli E et al,European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting,Florence,Italy，2007,O-36)、水肿和痛觉过敏(Coruzzi G et al,Eur JPharmacol 2007,563：240-4)以及神经性疼痛(Cowart MD et al.,J MedChem.2008；51(20)：6547-57)的实验模型中呈现体内活性。组胺H₄受体拮抗剂也可用于癌症(见，例如Cianchi F et al,Clinical Cancer Research,2005,11(19),6807-6815)。

因此，预期H₄受体拮抗剂还可用于变应性、免疫和炎性疾病，疼痛和癌症的治疗或预防。

因此，提供具有H₄受体拮抗剂活性并且是良好的药物候选物的新化合物将是期望的。具体而言，优选的化合物应该有效结合组胺H₄受体，同时对于其它受体和离子通道显示出很小的亲和性。除结合于H₄受体之外，化合物应该在体内疾病模型中进一步展示出良好的药理学活性。而且，化合物当经由所选择的给药途径施用时应该到达靶组织，并应当具有有利的药物代谢动力学性质。此外，它们应该是无毒的并且显示出小的副作用。

发明描述

本发明的一个方面涉及式I化合物

其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自：

(i)杂环基，其含有2个N原子并且不含有任何其它杂原子，其中所述杂环基任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代；和

(ii)杂环基，其含有1个N原子并且不含有任何其它杂原子，其中所述杂环基用一个-NR_aR_b基团取代并且任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代；

其中所述杂环基(i)和(ii)是4-至7-元单环、7-至8-元桥接二环或8-至12-元稠合二环；

或者R₁表示H或C_1-4烷基，而R₂表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基，其任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代；

R_a表示H或C_1-4烷基；

R_b表示H或C_1-4烷基；

或者R_a和R_b与它们结合的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基，其任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代；

R₃表示H或C_1-8烷基；

R₄表示任选用一个或更多卤素取代的C_1-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基、杂环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基或杂芳基-C_0-4烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基、杂环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基和杂芳基-C_0-4烷基基团中，任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代，环烷基和杂环烷基的任一种任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代，并且芳基和杂芳基的任一种任选用一个或更多R₇基团取代；

各R₅独立表示H或C_1-8烷基；

各R₆独立表示C_1-8烷基、卤素、羟基C_0-6烷基、任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代的C_3-10环烷基、或任选用一个或更多R₈取代的苯基；并且任选地，同一碳原子上的两个R₆基团键合在一起形成a-C_2-5亚烷基-，其任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代；

各R₇独立表示C_1-8烷基、卤代C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、-CN、C_1-6烷硫基、C_2-4炔基、羟基C_0-6烷基、CO₂R₉-C_0-6烷基、-CONR₉R₉、-SO₂NR₉R₉、-SO₂-C_1-6烷基、-NR₉SO₂-C_1-6烷基、-NR₉CONR₉R₉、-NR₉COR₉、-NR₉R₉、C_3-10环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中R₇中C_3-10环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的任一种任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代；

各R₈独立表示C_1-8烷基、卤代C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或-CN；

各R₉独立表示H或C_1-8烷基；并且任选地两个R₉基团键合在一起形成a-C_3-5亚烷基-，其任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代；和

n表示1或2。

式I化合物对H₄组胺受体显示出高亲和性，并因此可用于治疗或预防由该受体介导的任何疾病。

因此，本发明的另一个方面涉及式I化合物

其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自：

(ii)杂环基，其含有1个N原子并且不含有任何其它杂原子，其中所述杂环基用一个-NR_aR_b基团取代并任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代；

R_a表示H或C_1-4烷基；

R_b表示H或C_1-4烷基；

或者R_a和R_b与它们结合的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基基团，其任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代；

R₃表示H或C_1-8烷基；

R₄表示任选用一个或更多卤素取代的C_1-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基、杂环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基或杂芳基-C_0-4烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基、杂环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基和杂芳基-C_0-4烷基基团中，任一烷基基团任选用一个或更多R₆基团取代，环烷基和杂环烷基基团的任一种任选用一个或更多独立地选自的C_1-8烷基和卤素取代基取代，且芳基和杂芳基基团的任一种任选用一个或更多R₇基团取代；

各R₅独立表示H或C_1-8烷基；

各R₇独立表示C_1-8烷基、卤代C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、-CN、C_1-6烷硫基、C_2-4炔基、羟基C_0-6烷基、CO₂R₉-C_0-6烷基、-CONR₉R₉、-SO₂NR₉R₉、-SO₂-C_1-6烷基、-NR₉SO₂-C_1-6烷基、-NR₉CONR₉R₉、-NR₉COR₉、-NR₉R₉、C_3-10环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中R₇中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团的任一种任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代；

各R₈独立表示C_1-8烷基、卤代C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或–CN；

各R₉独立表示H或C_1-8烷基；并且任选地，两个R₉基团键合在一起形成-C_3-5亚烷基-，其任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代；且

n表示1或2；

用于治疗。

本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防由组胺H₄受体介导的疾病的药物中的用途。更优选地，由组胺H₄受体介导的疾病是变应性、免疫或炎性疾病、疼痛或癌症。

本发明的另一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防变应性、免疫或炎性疾病、疼痛或癌症的药物中的用途。

本发明的另一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防变应性、免疫或炎性疾病的药物中的用途。更优选地，变应性、免疫或或炎性疾病选自呼吸系统疾病、眼病、皮肤病、炎性肠病、自身免疫疾病和移植排斥。仍更优选地，变应性、免疫或炎性疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎结膜炎、干眼、白内障、湿疹、皮炎(例如特应性皮炎)、银屑病、荨麻疹、天疱疮、疱疹样皮炎、皮肤脉管炎、瘙痒、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、多发性硬化、皮肤狼疮、系统性红斑狼疮、全身性脉管炎和移植排斥。

本发明的另一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疼痛的药物中的用途。更优选地，疼痛选自炎性疼痛、炎性痛觉过敏、痛觉过敏、术后疼痛、偏头痛、癌症疼痛、内脏疼痛、骨关节炎疼痛和神经性疼痛。

本发明的另一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防由组胺H₄受体介导的疾病。更优选地，由组胺H₄受体介导的疾病是变应性、免疫或炎性疾病、疼痛或癌症。

本发明的另一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防变应性、免疫或炎性疾病、疼痛或癌症。

本发明的另一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防变应性、免疫或炎性疾病。更优选地，变应性、免疫或或炎性疾病选自呼吸系统疾病、眼病、皮肤病、炎性肠病、自身免疫疾病和移植排斥。仍更优选地，变应性、免疫或炎性疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎结膜炎、干眼、白内障、湿疹、皮炎(例如特应性皮炎)、银屑病、荨麻疹、天疱疮、疱疹样皮炎、皮肤脉管炎、瘙痒、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、多发性硬化、皮肤狼疮、系统性红斑狼疮、全身性脉管炎和移植排斥。

本发明的另一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防疼痛。更优选地，疼痛选自炎性疼痛、炎性痛觉过敏、痛觉过敏、术后疼痛、偏头痛、癌症疼痛、内脏疼痛、骨关节炎疼痛和神经性疼痛。

本发明的另一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防由组胺H₄受体介导的疾病中的用途。更优选地，由组胺H₄受体介导的疾病是变应性、免疫或炎性疾病、疼痛或癌症。

本发明的另一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防变应性、免疫或炎性疾病、疼痛或癌症中的用途。

本发明的另一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防变应性、免疫或炎性疾病中的用途。更优选地，变应性、免疫或或炎性疾病选自呼吸系统疾病、眼病、皮肤病、炎性肠病、自身免疫疾病和移植排斥。仍更优选地，变应性、免疫或炎性疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎结膜炎、干眼、白内障、湿疹、皮炎(例如特应性皮炎)、银屑病、荨麻疹、天疱疮、疱疹样皮炎、皮肤脉管炎、瘙痒、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、多发性硬化、皮肤狼疮、系统性红斑狼疮、全身性脉管炎和移植排斥。

本发明的另一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防疼痛中的用途。更优选地，疼痛选自炎性疼痛、炎性痛觉过敏、痛觉过敏、术后疼痛、偏头痛、癌症疼痛、内脏疼痛、骨关节炎疼痛和神经性疼痛。

本发明的另一个方面涉及一种治疗或预防需要的对象、优选人的由组胺H₄受体介导的疾病的方法，其包括向所述对象施用有效治疗或预防所述疾病的量的式I化合物或其药学上可接受的盐。更优选地，由组胺H₄受体介导的疾病是变应性、免疫或炎性疾病、疼痛或癌症。

本发明的另一个方面涉及一种治疗或预防需要的对象、优选人的变应性、免疫或炎性疾病、疼痛或癌症的方法，其包括向所述对象施用有效治疗或预防变应性、免疫或炎性疾病、疼痛或癌症的量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个方面涉及一种治疗或预防需要的对象、优选人的变应性、免疫或炎性疾病的方法，其包括向所述对象施用有效治疗或预所述疾病的量的式I化合物或其药学上可接受的盐。更优选地，变应性、免疫或或炎性疾病选自呼吸系统疾病、眼病、皮肤病、炎性肠病、自身免疫疾病和移植排斥。仍更优选地，变应性、免疫或炎性疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎结膜炎、干眼、白内障、湿疹、皮炎(例如特应性皮炎)、银屑病、荨麻疹、天疱疮、疱疹样皮炎、皮肤脉管炎、瘙痒、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、多发性硬化、皮肤狼疮、系统性红斑狼疮、全身性脉管炎和移植排斥。

本发明的另一个方面涉及一种治疗或预防需要的对象、优选人的疼痛的方法，其包括向所述对象施用有效治疗或预所述疼痛的量的式I化合物或其药学上可接受的盐。更优选地，疼痛选自炎性疼痛、炎性痛觉过敏、痛觉过敏、术后疼痛、偏头痛、癌症疼痛、内脏疼痛、骨关节炎疼痛和神经性疼痛。

本发明的另一个方面涉及一种制备如上文定义的式I化合物的方法，包括：

(a)当在式I化合物中n是1时，在还原剂存在下使式II化合物与式III化合物(或其氨基保护形式)反应

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅具有上述含义，如果必要，接下来去除任何可能存在的保护基；或

(b)当在式I化合物中n是1并且R₅表示氢时，使式IV化合物与式V化合物(或其氨基保护形式)反应

其中R₁、R₂、R₃和R₄具有上述含义，如果必要，接下来去除任何可能存在的保护基；或

(c)当在式I化合物中n是1并且R₅表示氢时，使式IVb化合物与式V化合物(或其氨基保护形式)反应

其中R₁₀表示离去基团并且R₁、R₂、R₃和R₄具有上述含义，如果必要，接下来去除任何可能存在的保护基；或

(d)当在式I化合物中n是1时，使式XX化合物与式III化合物(或其氨基保护形式)反应

其中R₁₂表示离去基团并且R₁、R₂、R₃ R₄和R₅具有上述含义，如果必要，接下来去除任何可能存在的保护基；或

(e)当在式I化合物中n=1并且R₅表示H或n=2并且(CR₅R₅)₂表示–(CH₂)-(CR₅R₅)-时，用还原剂处理式XIV化合物

其中R₁、R₂、R₃R₄和R₅具有上述含义并且m是0或1；或

(f)在一个步骤中或在若干个步骤中将式I化合物转化为另一种式I化合物。

在前述定义中，术语C_1-y烷基是指含有1至y个碳原子的线性或支化烷基链。例如，C_1-4烷基是指含有1至4个C原子的线性或支化烷基链，并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语C₀烷基指烷基不存在。

卤代C_1-6烷基是指C_1-6烷基的一个或更多氢原子用一个或更多可以相同或不同的卤素原子(即，氟、氯、溴或碘)取代得到的基团。实例包括三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基、九氟丁基、5,5,5-三氟戊基和6,6,6-三氟己基等。

同样，术语任选用一个或更多卤素取代的C_1-8烷基是指C_1-8烷基的一个或更多氢原子用一个或更多可以相同或不同的卤素原子(即，氟、氯、溴或碘)取代得到的基团。优选地，卤素原子是氟。

C_1-6烷氧基涉及具有式C_1-6烷基-O-的基团，其中烷基部分具有与上文定义相同的含义。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和己氧基等。

卤代C_1-6烷氧基是指C_1-6烷氧基的一个或更多氢原子用一个或更多可以相同或不同的卤素原子(即，氟、氯、溴或碘)取代得到的基团。实例包括三氟甲氧基、氟甲氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基、九氟丁氧基、2-氯戊氧基和3-氯己氧基等。

C_1-6烷硫基是指具有式C_1-6烷基-S-的基团，其中烷基残基具有先前定义的相同含义。实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。

C_2-4炔基是指线性或支化烷基链，其含有2至4个碳原子并进一步含有一个或两个三键。实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和1,3-丁二炔基等。

术语羟基C_0-6烷基包括羟基和羟基C_1-6烷基。

羟基C_1-6烷基是指C_1-6烷基的一个或更多氢原子用一个或更多羟基置换得到的基团。优选地，C_1-6烷基用一个羟基取代。实例包括下列基团：羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、4-羟基丁基、3-羟基丁基、2-羟基丁基,1-羟基丁基、5-羟基戊基和6-羟基己基等。

术语CO₂R₉-C_0-6烷基包括-CO₂R₉和CO₂R₉-C_1-6烷基。

CO₂R₉-C_1-6烷基C_1-6烷基的一个或更多氢原子用一个或更多-CO₂R₉置换得到的基团。优选地，C_1-6烷基用一个-CO₂R₉基团取代。

-C_x-5亚烷基-，对于由同一碳原子上的两个R₆基团或由R₉基团(其可以在与–CONR₉R₉中相同的原子上或在与-NR₉COR₉或-NR₉CONR₉R₉中不同的原子上)形成的基团，是指含有x至5碳原子的线性烷基链，即，式-(CH₂)_x-5-的基团。如式I化合物的定义所示，–C_x-5亚烷基-任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代，优选用一个或更多甲基取代。除了其它，同一碳原子上一起形成-C_2-5亚烷基-的两个R₆基团的实例还包括：

除了其它，一起形成-C_3-5亚烷基-的两个R₉基团的实例包括：

C_3-10环烷基，或作为一种基团或作为C_3-10环烷基-C_0-4烷基的一部分，涉及具有3至10碳原子的饱和碳环，其是单环或多环。碳环的一个或更多C原子可任选地被氧化形成CO基团。环烷基可通过任何可利用的C原子结合。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊酮基、二环[3.1.1]庚-3-基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基或金刚烷基等。

术语C_3-10环烷基-C_0-4烷基包括C_3-10环烷基和C_3-10环烷基-C_1-4烷基。

C_3-10环烷基-C_1-4烷基是指C_1-4烷基的一个或更多氢原子用一个或更多可以相同或不同的环烷基取代得到的基团。优选地，C_1-4烷基用一个或两个环烷基取代，并且更优选地，它用一个环烷基取代。环烷基可取代烷基的C原子上的一个H原子同一C原子上的两个H原子(在该情况下，环烷基与烷基共享一个C原子)，例如在如下作为实例示出的基团中：

C_3-10环烷基-C_1-4烷基基团的实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、二环[2.2.1]庚基甲基、二环丙基甲基、(1-甲基-环丙基)甲基、(1-乙基-环丙基)甲基、(1-环戊基甲基-环丙基)甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2,2-二环丙基-乙基、2-环己基-2-环丙基-乙基、2-(1-甲基-环丙基)乙基、1-环丙基-1-甲基乙基、1-环丙基乙基、1-环丁基乙基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、3-环丙基丙基、3-环丁基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙基、1-环丙基-2-甲基丙基、4-环丙基丁基、3-环丙基丁基、2-环丙基丁基、1-环丙基丁基、4-环丁基丁基、4-环戊基丁基和4-环己基丁基等。

杂环烷基，或作为一种基团或作为杂环烷基-C_0-4烷基的一部分，涉及具有3至10个碳原子和可达三个独立选自N、O和S的杂原子的饱和杂环，其可以是单环或多环。杂环的一个至三个C、N或S原子可任选被分别氧化形成CO、NO、SO或SO₂基团。杂环烷基可通过任何可利用的C或N原子结合。杂环烷基的实例包括环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代-四氢呋喃基、2-氧代-[1,3]二氧戊环基、2-氧代-

唑烷基、2-氧代-咪唑烷基、2-氧代-[1,3]

嗪烷基、2-氧代-哌嗪基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、[1,4]二氮杂环庚烷基、[1,4]氧杂氮杂环庚烷基、2-氧代-氮杂环庚烷基、1,1-二氧代-[1,2]硫氮杂环庚烷基、2-氧代-[1,3]二氮杂环庚烷基、7-氧代-二环[2.2.1]庚基和1,3-二氮杂-二环[2.2.2]辛基等。

术语杂环烷基-C_0-4烷基包括杂环烷基和杂环烷基-C_1-4烷基。

杂环烷基-C_1-4烷基涉及C_1-4烷基的一个或更多氢原子用可以相同或不同的一个或更多杂环烷基取代得到的基团。优选地，C_1-4烷基用一个或两个杂环烷基取代，更优选地，用一个杂环烷基取代。杂环烷基-C_1-4烷基基团的实例包括吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、吗啉-3-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、(2-氧代-[1,3]嗪烷-6-基)-甲基、2-哌啶-3-基-乙基、2-哌嗪-1-基-丙基、1-甲基-2-哌嗪-1-基-乙基、2-甲基-3-(吡咯烷-3-基)-丙基、3-甲基-4-哌嗪-1-基-丁基和4-(四氢呋喃-3-基)-丁基等。

术语芳基，或作为基团或作为芳基-C_0-4烷基的一部分，涉及苯基或萘基。优选地，芳基表示苯基。术语芳基也包括稠合的苯并-环烷基，例如二氢茚基和四氢萘基。稠合的苯并-环烷基可通过饱和或芳香族片段的任何可利用的C原子结合。

术语芳基-C_0-4烷基包括芳基和芳基-C_1-4烷基。

芳基-C_1-4烷基是指C_1-4烷基的一个或更多氢原子用一个或更多芳基取代得到的基团，优选用一个或两个芳基取代并且更优选用一个芳基取代，所述芳基可以相同或不同。芳基-C_1-4烷基的实例包括下列基团：苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基-1-甲基乙基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基-1-甲基丙基和4-苯基丁基等。

术语杂芳基，或作为一种基团或作为杂芳基-C_0-4烷基的一部分，涉及含有可达四个独立选自氮、氧合硫的杂原子的5或6元单环芳香环或具有8至12元的二环芳香环。杂芳基可以通过任何可利用的C或N原子结合到分子的残基。杂芳基的实例包括1,2,4-

二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-

二唑基、1,3,4-噻二唑基、呋喃基、咪唑基、异

唑基、异噻唑基、

唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基和喹喔啉基等。在杂芳基的定义中，当所指出的实例涉及上位概念的二环时，它们包括包括全部可能的原子排列。例如术语吡唑并吡啶基包括基团诸如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基和1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基；术语咪唑并吡嗪基包括基团诸如1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基和咪唑并[1,5-a]吡嗪基；而术语吡唑并嘧啶基包括基团诸如1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基和吡唑并[1,5-c]嘧啶基。术语杂芳基还包括稠合的苯并-杂环烷基，诸如2,3-二氢-1H-吲哚基和2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基。稠合的苯并-杂环烷基可通过饱和片段的任何可利用的C或N原子或通过芳香片段的任何可利用的C原子结合。

术语杂芳基-C_0-4烷基包括杂芳基和杂芳基-C_1-4烷基。

杂芳基-C_1-4烷基涉及C_1-4烷基的一个或更多氢原子用可以相同或不同的一个或更多杂芳基取代得到的基团。优选地，C_1-4烷基用一个或两个杂芳基取代，并且更优选地，用一个杂芳基取代。杂芳基-C_1-4烷基的实例包括1H-吡唑-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、喹啉-3-基甲基、

唑-2-基甲基、1H-吡咯-2-基甲基、1-吡啶-3-基-乙基、2-吡啶-2-基-丙基、3-吡啶-3-基-丙基、1-甲基-2-吡啶-3-基-丙基、4-吡啶-2-基-丁基和3-吡啶-2-基-丁基等。

在式I化合物中，如在R₄的定义中对于术语C_3-10环烷基-C_0-4烷基、杂环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基或杂芳基-C_0-4烷基所指出的，任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代。这是指形成C_3-10环烷基-C_0-4烷基、杂环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基或杂芳基-C_0-4烷基基团的一部分的C_0-4烷基。当R₆表示C_1-8烷基、卤素、羟基C_0-6烷基、任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代的C_3-10环烷基、或任选用一个或更多R₈取代的苯基时，则优选所述C_0-4烷基任选用一个R₆基团取代。

如在式I化合物中R₄的定义所示，环烷基和杂环烷基的任一种任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代并且芳基和杂芳基的任一种任选用一个或更多R₇基团取代。优选地，环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选用一个取代基取代。

卤素基团或其缩写卤代是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素原子是氟和氯，并且更优选氟。

术语“饱和的”涉及不具有双键或三键的基团。

“桥接二环”基团是指具有两个共同原子（桥头）的二环系，所述两个共同原子连接三个无环链(桥)，使得具有较高原子数的两个桥形成主环，而具有较低原子数的桥是“桥”。

“稠合二环”基团是指由具有两个共同原子的两个相邻环组成的二环系。

在NR₁R₂的定义中，R₁和R₂与它们连接的N原子一起形成类型(i)或(ii)的杂环基团。类型(i)的杂环基团是饱和杂环基团，其含有2个N原子并且不含有任何其它杂原子，并且其是4-至7-元单环、7-至8-元桥接二环或8-至12-元稠合二环。实例包括哌嗪基、高哌嗪基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶基、八氢-吡咯并[3,2-c]吡啶基和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯啉基等。所述基团任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代，其可以相同或不同并且其位于任何可利用的C或N原子上。

类型(ii)的杂环基团是饱和杂环基团，其含有1个N原子并且不含有任何其它杂原子，其中所述杂环基用一个-NR_aR_b基团取代，并且其是4-至7-元单环、7-至8-元桥接二环或8-至12-元稠合二环，优选4-至7-元单环。(ii)的实例包括3-氨基-氮杂环丁烷基、3-甲基氨基-氮杂环丁烷基、3-二甲基氨基-氮杂环丁烷基、3-氨基-吡咯烷基、3-甲基氨基-吡咯烷基、3-二甲基氨基-吡咯烷基、4-氨基-哌啶基、4-甲基氨基-哌啶基、4-二甲基氨基-哌啶基和6-甲基氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-基等。所述基团进一步任选用可以相同或不同的一个或更多C_1-4烷基基团取代，如在上文中在式I化合物的定义中所示。

在式I化合物的定义中，n表示1或2。-(CR₅R₅)_n-基团因此表示具有式-CR₅R₅-或-CR₅R₅-CR₅R₅-的基团。

当在取代基的定义中指出两个或更多个具有相同编号的基团时(例如，–CR₅R₅-、–CONR₉R₉、-SO₂NR₉R₉、或-NR₉R₉等)，这不是指它们必须是相同的。它们的每一个独立选自对于所述基团所给出的可能含义的列表，并因此它们可以是相同或不同的。

表达“任选用一个或更多...取代的”是指基团可以用一个或更多（优选1、2、3或4个，更优选1、2或3个，并且更优选1或2个）取代基取代，只要所述基团具有足够的容许取代的可用位置。这些取代基总是独立地选自对于所述取代基给出的可能含义的列表饼因此可以是相同或不同的，并且可以位于任何可用的位置。

在整个说明书中，术语“治疗”是指消除、降低或改善疾病的原因或效应。为了本发明的目的，治疗包括但不限于疾病的一个或更多症状的减轻、改善或消除；疾病程度的减小；稳定化(即未恶化)的疾病状态；疾病进展的延迟或减缓；疾病状态的改善或缓和；以及疾病的缓解（无论部分或全部缓解）。

如本文所使用，“预防”是指防止疾病在易感染或具有风险因子但尚未展示疾病症状的对象中发生。预防还包括防止疾病在先前已经遭受所述疾病的对象中再发生。

本文给出的任何式子旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记化合物具有本文给出的式子描述的结构，只是一个或更多原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明的化合物中的同位素实例分别是氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘，诸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶CI、和¹²⁵I。这样的同位素标记化合物可用于代谢研究(优选¹⁴C)、反应动力学研究(采用例如²H或³H)、检测或成像技术[诸如正电子发射层析成象(PET)或单光子发射记算机断层扫描(SPECT)]——包括药物或底物组织分布测定、或患者的放射性治疗。具体而言，¹⁸F或¹¹C标记化合物对于PET或SPECT研究是特别优选的。此外，用重同位素诸如氘(即，²H)取代可提供某些治疗优点，这些优点源于更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求。本发明的同位素标记化合物可以通过用容易获得的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂，通过实施如下所述的方案或实施例和制备中公开的步骤一般地进行制备。除未标记形式之外，式I化合物的全部同位素标记形式包括在本发明的范围内。

本发明因此涉及上文定义的式I化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₃是H或甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₃是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自：

其中所述杂环基(i)和(ii)是4-至7-元单环、7-至8-元桥接二环或8-至12-元稠合二环。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R_a和R_b独立表示H或C_1-4烷基，优选H、甲基或乙基并且更优选H或甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R_a表示H和R_b表示H或C_1-4烷基，优选H、甲基或乙基并且更优选H或甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R_a表示H而R_b表示C_1-4烷基，优选甲基或乙基并且更优选甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R_a和R_b表示H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基团，其含有1个N原子并且不含有任何其它杂原子，其中所述杂环基用一个-NR_aR_b基团取代并且可任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代；其中所述杂环基是4-至7-元单环、7-至8-元桥接二环或8-至12-元稠合二环。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自：

其中R_a和R_b具有上文对于式I化合物所描述的含义，R_c表示H或C_1-4烷基，优选H或甲基，更优选H，且R_d表示H或C_1-4烷基，优选H或甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自(a)至(h)，并且R_a、R_b、R_c和R_d独立表示H或C_1-4烷基，优选地，R_a、R_b、R_c和R_d独立表示H或甲基，并且更优选地，R_a、R_b和R_d独立表示H或甲基，且R_c表示H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自(a)、(b)和(e)，其中R_a和R_b具有上文对于式I化合物所描述的含义，R_c表示H或C_1-4烷基，而R_d表示H或C_1-4烷基；优选地，R_a、R_b、R_c和R_d独立表示H或C_1-4烷基，更优选地，R_a、R_b、R_c和R_d独立表示H或甲基，并且仍更优选地，R_a、R_b和R_d独立表示H或甲基且R_c表示H，甚至更优选地，R_a表示H，R_b表示甲基，R_c表示H，而R_d表示H或甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自(a)和(b)，其中R_a和R_b具有上文对于式I化合物所描述的含义且R_c表示H或C_1-4烷基，优选地，R_a、R_b和R_c独立表示H或C_1-4烷基，更优选地，R_a、R_b和R_c独立表示H或甲基，仍更优选地，R_a和R_b独立表示H或甲基且R_c表示H，甚至更优选地，R_a表示H，R_b表示H或甲基，且R_c表示H，并且特别优选地，R_a表示H，R_b表示甲基且R_c表示H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成具有式(a)的饱和杂环基团，其中R_a和R_b具有上文对于式I化合物所描述的含义且R_c表示H或C_1-4烷基，优选地，R_a、R_b和R_c独立表示H或C_1-4烷基，更优选地，R_a、R_b和R_c独立表示H或甲基，仍更优选地，R_a和R_b独立表示H或甲基且R_c表示H，甚至更优选地，R_a表示H，R_b表示H或甲基且R_c表示H，并且特别优选地，R_a表示H，R_b表示甲基且R_c表示H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成有式(b)的饱和杂环基团，其中R_a和R_b具有上文对于式I化合物所描述的含义且R_c表示H或C_1-4烷基，preferably R_a、R_b和R_c独立表示H或C_1-4烷基，更优选地，R_a、R_b和R_c独立表示H或甲基，仍更优选地，R_a和R_b独立表示H或甲基且R_c表示H，甚至更优选地，R_a表示H，R_b表示H或甲基且R_c表示H，并且特别优选地，R_a表示H，R_b表示甲基且R_c表示H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₁表示H或C_1-4烷基且R₂表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基，其任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₁表示H且R₂表示1-甲基-吡咯烷-3-基或吡咯烷-3-基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_1-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基、杂环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基或杂芳基-C_0-4烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基、杂环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基和杂芳基-C_0-4烷基基团中，任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代，环烷基和杂环烷基的任一种任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代，并且芳基和杂芳基的任一种任选用一个或更多R₇基团取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_1-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基或芳基-C_0-4烷基，优选C_3-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-1烷基或芳基-C_0-2烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基、C_3-10环烷基-C_0-1烷基和芳基-C_0-2烷基基团中，任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代，任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代，并且任一芳基任选用一个或更多R₇基团取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_1-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基或芳基-C_0-4烷基，优选C_3-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-1烷基或芳基-C_0-2烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基、C_3-10环烷基-C_0-1烷基和芳基-C_0-2烷基基团中，任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代，任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代，并且任一芳基任选用一个或更多R₇基团取代；以及

各R₆独立表示C_1-8烷基；并且任选地，同一碳原子上的两个R₆基团键合在一起形成-C_2-5亚烷基-，其任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_1-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基或芳基-C_0-4烷基，优选C_3-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-1烷基或芳基-C_0-2烷基；其中在芳基-C_0-4烷基和芳基-C_0-2烷基基团中，任一芳基任选用一个或更多R₇基团取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示任选用一个或更多卤素取代的C_1-8烷基、或C_3-10环烷基-C_0-4烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基中，烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示任选用一个或更多卤素取代的C_1-8烷基或C_3-10环烷基-C_0-4烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基中，环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_1-8烷基或C_3-10环烷基-C_0-4烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基中，环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示任选用一个或更多卤素取代的C_3-8烷基、或C_3-6环烷基-C_0-1烷基。其中在C_3-6环烷基-C_0-1烷基中，环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_3-8烷基或C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中在C_3-6环烷基-C_0-1烷基中，环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_1-8烷基，优选C_3-8烷基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_3-10环烷基-C_0-4烷基，优选C_3-10环烷基-C_0-1烷基，并且更优选C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_3-10环烷基-C_0-4烷基，优选C_3-10环烷基-C_0-1烷基，并且更优选C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代；以及

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_3-10环烷基-C_0-4烷基，优选C_3-10环烷基-C_0-1烷基，并且更优选C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_3-10环烷基-C_0-4烷基，优选C_3-10环烷基-C_0-1烷基，并且更优选C_3-6环烷基-C_0-1烷基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_3-10环烷基-C₁烷基，优选C_3-6环烷基-C₁烷基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_3-10环烷基-C₁烷基，优选C_3-6环烷基-C₁烷基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代；以及

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_3-10环烷基-C₁烷基，优选C_3-6环烷基-C₁烷基，更优选环丙基甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_3-10环烷基，优选C_3-6环烷基并且更优选环戊基，其中任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示C_3-10环烷基，优选C_3-6环烷基并且更优选环戊基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示芳基-C_0-4烷基，优选芳基-C_0-2烷基并且更优选苯基-C_0-2烷基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一芳基任选用一个或更多R₇基团取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示芳基-C_0-4烷基，优选芳基-C_0-2烷基并且更优选苯基-C_0-2烷基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一芳基任选用一个或更多R₇基团取代；以及

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示芳基-C_0-4烷基，优选芳基-C_0-2烷基并且更优选苯基-C_0-2烷基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示芳基-C_1-2烷基，优选苯基-C_1-2烷基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一芳基任选用一个或更多R₇基团取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示芳基-C_1-2烷基，优选苯基-C_1-2烷基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一芳基任选用一个或更多R₇基团取代；并且

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₄表示芳基，优选苯基，其中任一芳基任选用一个或更多R₇基团取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中各R₆独立表示C_1-8烷基；并且任选地，同一碳原子上的两个R₆基团键合在一起形成-C_2-5亚烷基-，其任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中各R₆独立表示C_1-8烷基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中同一碳原子上的两个R₆基团键合在一起形成-C_2-5亚烷基-，其任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中各R₇独立表示C_1-8烷基、卤代C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、-CN、羟基C_0-6烷基、CO₂R₉-C_0-6烷基、芳基或杂芳基；其中在R₇中芳基或杂芳基任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中各R₇独立表示C_1-8烷基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中各R₉独立表示H或C_1-8烷基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；且R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H或甲基；且R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H；且R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₃是H；且

R₄表示C_1-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基或芳基-C_0-4烷基，优选C_3-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-1烷基或芳基-C_0-2烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基、C_3-10环烷基-C_0-1烷基和芳基-C_0-2烷基基团中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代，任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代，并且任一芳基任选用一个或更多R₇基团取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₃是H；

R₄表示C_1-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基或芳基-C_0-4烷基，优选C_3-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-1烷基或芳基-C_0-2烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基、C_3-10环烷基-C_0-1烷基和芳基-C_0-2烷基基团中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代，任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代，并且任一芳基任选用一个或更多R₇基团取代；且

R₄表示C_1-8烷基，优选C_3-8烷基。

R₄表示C_3-10环烷基-C_0-4烷基，优选C_3-10环烷基-C_0-1烷基，并且更优选C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₃是H；且R₄表示C_3-10环烷基-C_0-4烷基，优选C_3-10环烷基-C_0-1烷基，并且更优选C_3-6环烷基-C_0-1烷基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₃是H；且R₄表示C_3-10环烷基-C₁烷基，优选C_3-6环烷基-C₁烷基，更优选环丙基甲基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₃是H；且R₄表示C_3-10环烷基-C₁烷基，优选C_3-6环烷基-C₁烷基，更优选环丙基甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₃是H；且R₄表示C_3-10环烷基，优选C_3-6环烷基并且更优选环戊基，其中任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R₃是H；且R₄表示C_3-10环烷基，优选C_3-6环烷基并且更优选环戊基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；

R₃是H；且

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；

R₃是H；

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；

R₃是H；且

R₄表示C_1-8烷基，优选C_3-8烷基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；

R₃是H；且

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H；且R₄表示C_3-10环烷基-C_0-4烷基，优选C_3-10环烷基-C_0-1烷基，并且更优选C_3-6环烷基-C_0-1烷基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H；且R₄表示C_3-10环烷基-C₁烷基，优选C_3-6环烷基-C₁烷基，更优选环丙基甲基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H；且R₄表示C_3-10环烷基-C₁烷基，优选C_3-6环烷基-C₁烷基，更优选环丙基甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H；且R₄表示C_3-10环烷基，优选C_3-6环烷基并且更优选环戊基，其中任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H；且R₄表示C_3-10环烷基，优选C_3-6环烷基并且更优选环戊基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；

R₃是H；

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；

R₃是H；

R₄表示C_1-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基或芳基-C_0-4烷基，优选C_3-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-1烷基或芳基-C_0-2烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基、C_3-10环烷基-C_0-1烷基和芳基-C_0-2烷基基团中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代，任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代，并且任一芳基任选用一个或更多R₇基团取代；

R₅是H；且

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；

R₃是H或甲基，优选H；

R₄表示任选用一个或更多卤素取代的C_1-8烷基、或C_3-10环烷基-C_0-4烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基中，环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；

R₃是H或甲基，优选H；

R₄表示任选用一个或更多卤素取代的C_3-8烷基、或C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中在C_3-6环烷基-C_0-1烷基中，环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；

R₃是H；

R₄表示C_1-8烷基，优选C_3-8烷基；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；

R₃是H或甲基，优选H；

R₄表示C_3-10环烷基-C_0-4烷基，优选C_3-10环烷基-C_0-1烷基，并且更优选C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；

R₃是H；

R₄表示C_3-10环烷基-C_0-4烷基，优选C_3-10环烷基-C_0-1烷基，并且更优选C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代；

R₅是H；且

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；

R₃是H或甲基，优选H；

R₄表示C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H或甲基；R₄表示C_3-10环烷基-C_0-4烷基，优选C_3-10环烷基-C_0-1烷基，并且更优选C_3-6环烷基-C_0-1烷基；且R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H；R₄表示C_3-10环烷基-C_0-4烷基，优选C_3-10环烷基-C_0-1烷基，并且更优选C_3-6环烷基-C_0-1烷基；且R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H；R₄表示C_3-10环烷基-C₁烷基，优选C_3-6环烷基-C₁烷基，更优选环丙基甲基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代；且R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H或甲基；R₄表示C_3-10环烷基-C₁烷基，优选C_3-6环烷基-C₁烷基，更优选环丙基甲基；且R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H；R₄表示C_3-10环烷基-C₁烷基，优选C_3-6环烷基-C₁烷基，更优选环丙基甲基；且R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H或甲基，优选H；R₄表示C_3-10环烷基，优选C_3-6环烷基并且更优选环戊基，其中任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代；且R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H或甲基；R₄表示C_3-10环烷基，优选C_3-6环烷基，更优选环戊基；且R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中n是1；R₃是H；R₄表示C_3-10环烷基，优选C_3-6环烷基并且更优选环戊基；且R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自：

(i)杂环基，其含有2个N原子并且不含有任何其它杂原子，其中所述杂环基任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代；且

n是1；

R₃是H；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基团，其含有1个N原子并且不含有任何其它杂原子，其中所述杂环基用一个-NR_aR_b基团取代并且任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代；其中所述杂环基是4-至7-元单环、7-至8-元桥接二环或8-至12-元稠合二环；

n是1；

R₃是H；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自(a)和(b)，其中R_a和R_b具有上文对于式I化合物所描述的含义且R_c表示H或C_1-4烷基，优选地，R_a、R_b和R_c独立表示H或C_1-4烷基，更优选地，R_a、R_b和R_c独立表示H或甲基，仍更优选地，R_a和R_b独立表示H或甲基且R_c表示H，甚至更优选地，R_a表示H，R_b表示H或甲基且R_c表示H，并且特别优选地，R_a表示H，R_b表示甲基且R_c表示H；

n是1；

R₃是H；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成具有式(a)的饱和杂环基团，其中R_a和R_b具有上文对于式I化合物所描述的含义且R_c表示H或C_1-4烷基，优选地，R_a、R_b和R_c独立表示H或C_1-4烷基，更优选地，R_a、R_b和R_c独立表示H或甲基，仍更优选地，R_a和R_b独立表示H或甲基且R_c表示H，甚至更优选地，R_a表示H，R_b表示H或甲基且R_c表示H，并且特别优选地，R_a表示H，R_b表示甲基且R_c表示H；

n是1；

R₃是H；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自：

n是1；

R₃是H；

R₄表示C_1-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基或芳基-C_0-4烷基，优选C_3-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-1烷基或芳基-C_0-2烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基、C_3-10环烷基-C_0-1烷基和芳基-C_0-2烷基基团中，任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代，任一环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代，并且任一芳基任选用一个或更多R₇基团取代；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

n是1；

R₃是H；

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自(a)和(b)，其中R_a和R_b具有上文对于式I化合物所描述的含义且R_c表示H或C_1-4烷基，优选地R_a、R_b和R_c独立表示H或C_1-4烷基，更优选地，R_a、R_b和R_c独立表示H或甲基，仍更优选地，R_a和R_b独立表示H或甲基且R_c表示H，甚至更优选地，R_a表示H，R_b表示H或甲基且R_c表示H，并且特别优选地，R_a表示H，R_b表示甲基且R_c表示H；

n是1；

R₃是H；

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

n是1；

R₃是H；

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自：

(ii)杂环基，其含有1个N原子并且不含有任何其它杂原子，其中所述杂环基用一个-NR_aR_b基团取代且任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代；

n是1；

R₃是H；

R₄表示任选用一个或更多卤素取代的C_1-8烷基、或C_3-10环烷基-C_0-4烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基中，环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代，并且优选地，R₄表示任选用一个或更多卤素取代的C_3-8烷基、或C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中在C_3-6环烷基-C_0-1烷基中，环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基团，其含有1个N原子并且不含有任何其它杂原子，其中所述杂环基用一个-NR_aR_b基团取代且任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代；其中所述杂环基是4-至7-元单环、7-至8-元桥接二环或8-至12-元稠合二环；

n是1；

R₃是H；

R₄表示任选用一个或更多卤素取代的C_1-8烷基、或C_3-10环烷基-C_0-4烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基中。环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代，并且优选地，R₄表示任选用一个或更多卤素取代的C_3-8烷基、或C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中在C_3-6环烷基-C_0-1烷基中，环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

n是1；

R₃是H；

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

n是1；

R₃是H；

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自：

n是1；

R₃是H；

R₄表示C_1-8烷基，优选C_3-8烷基；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

n是1；

R₃是H；

R₄表示C_1-8烷基，优选C_3-8烷基；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自(a)和(b)，其中R_a和R_b具有上文对于式I化合物所描述的含义且R_c表示H或C_1-4烷基，优选地，R_a、R_b和R_c独立表示H或C_1-4烷基，更优选地，R_a、R_b和R_c独立表示H或甲基，仍更优选地，R_a和R_b独立表示H或甲基且R_c表示H，甚至更优选地，R_a表示H，R_b表示H或甲基且R_c表示H，并且特别优选地，R_a表示H、R_b表示甲基且R_c表示H；

n是1；

R₃是H；

R₄表示C_1-8烷基，优选C_3-8烷基；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成具有式(a)的饱和杂环基团，其中R_a和R_b具有上文对于式I化合物所描述的含义且R_c表示H或C_1-4烷基，优选地，R_a、R_b和R_c独立表示H或C_1-4烷基，更优选地，R_a、R_b和R_c独立表示H或甲基，仍更优选地，R_a和R_b独立表示H或甲基且R_c表示H，甚至更优选地，R_a表示H，R_b表示H或甲基且R_c表示H，并且特别优选地，R_a表示H、R_b表示甲基且R_c表示H；

n是1；

R₃是H；

R₄表示C_1-8烷基，优选C_3-8烷基；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自：

n是1；

R₃是H；

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

n是1；

R₃是H；

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

n是1；

R₃是H；

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

n是1；

R₃是H；

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自：

n是1；

R₃是H；

R₄表示C_3-10环烷基-C₁烷基，优选C_3-6环烷基-C₁烷基，更优选环丙基甲基；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

n是1；

R₃是H；

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

n是1；

R₃是H；

R₄表示C_3-10环烷基-C₁烷基，优选C_3-6环烷基-C₁烷基、环丙基甲基；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

n是1；

R₃是H；

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自：

n是1；

R₃是H；

R₄表示C_3-10环烷基，优选C_3-6环烷基并且更优选环戊基；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

n是1；

R₃是H；

R₄表示C_3-10环烷基，优选C_3-6环烷基并且更优选环戊基；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

n是1；

R₃是H；

R₄表示C_3-10环烷基，优选C_3-6环烷基并且更优选环戊基；且

R₅是H。

在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：

n是1；

R₃是H；

R₄表示C_3-10环烷基，优选C_3-6环烷基并且更优选环戊基；且

R₅是H。

而且，本发明包括上述的具体和优选实施方式的全部可能的组合。

在额外的实施方式中，本发明涉及选自实施例1a-6j的化合物列表的式I化合物。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物选自：

4-((环丙基甲基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；

4-((2-金刚烷基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；

4-(((2,2-二乙基环丙基)甲基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；

4-((环戊基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；

4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((戊基氨基)甲基)嘧啶-2-胺；

4-((环戊基(甲基)氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；

4-((异丁基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；

4-((环丙基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；

4-((叔丁基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；

4-((异丙基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；

4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((2,2,2-三氟乙基氨基)甲基)嘧啶-2-胺；

4-(((1R,2R,4S)-二环[2.2.1]庚烷-2-基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；

(S)-4-((仲丁基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；和

(R)-4-((仲丁基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；

或其盐。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其是4-((环丙基甲基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；或其盐。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其是4-((2-金刚烷基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；或其盐。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其是4-(((2,2-二乙基环丙基)甲基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；或其盐。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其是4-((环戊基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；或其盐。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其是4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((戊基氨基)甲基)嘧啶-2-胺；或其盐。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其是4-((环戊基(甲基)氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；或其盐。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其是4-((异丁基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；或其盐。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其是4-((环丙基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；或其盐。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其是4-((叔丁基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；或其盐。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其是4-((异丙基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；或其盐。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其是4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((2,2,2-三氟乙基氨基)甲基)嘧啶-2-胺；或其盐。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其是4-(((1R,2R,4S)-二环[2.2.1]庚烷-2-基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；或其盐。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其是(S)-4-((仲丁基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；或其盐。

在进一步的实施方式中，本发明涉及式I化合物，其是(R)-4-((仲丁基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；或其盐。

在额外的实施方式中，本发明涉及根据式I的化合物，其在H₄受体测定例如实施例7或8中描述的测定中在10μM、更优选在1μM、甚至更优选在0.1μM展示出高于50%的H₄受体活性抑制。

本发明的化合物包含一个或更多碱性氮并且因此可与有机或无机酸形成盐。这些盐高氯酸实例包括：与无机酸形成的盐，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸；已经与有机酸形成的盐，诸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、草酸、乙酸、马来酸、抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、羟基乙酸、琥珀酸和丙酸等。本发明的化合物可包含一个或更多酸性质子，因此它们还可与碱形成盐，其也构成本发明的一部分。这些盐的实例包括：与无机阳离子形成的盐，诸如钠、钾、钙、镁、锂、铝、锌等；以及与药学上可接受的胺形成的盐，诸如氨、烷胺、羟烷胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等。

对于可被使用的盐的类型没有限制，只要这些盐当用于治疗目的时是药学上可接受的。术语药学上可接受的盐是指根据医学判断适合用于与人及其他哺乳动物的组织接触而无不当毒性、刺激性、过敏反应等等的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。

式I化合物的盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化期间获得或者可以通过以常规的方式用足量的期望酸(或碱)处理式I化合物以得到该盐而制备。式I化合物的盐可以使用离子交换树脂、通过离子交换而转变为式I化合物的其它盐。

式I化合物和它们的盐可在一些物理性能方面不同，但是它们对于本发明的目的而言是等效的。式I化合物的全部盐在本发明的范围内。

本发明的化合物可与溶剂形成复合物，它们在溶剂中反应或从溶剂中沉淀或结晶。这些复合物称为溶剂化物。如本文所使用，术语溶剂化物是指由溶质(式I化合物其盐)和溶剂形成的具有可变化学计量的复合物。溶剂的实例包括药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等等。与水的复合物称为水合物。本发明的化合物(或其盐)的溶剂化物，包括水合物，包括在本发明的范围内。

式I化合物可以以不同的物理形式存在，即无定形和晶形。而且，本发明的化合物可具有以多于一种形式结晶的能力，即一种称为多晶型的特征。多晶型物可以通过本领域熟知的各种物理特性诸如X射线衍射图、熔点或溶解性加以区分。式I化合物的全部物理形式，包括其全部多晶型(“多晶型物”)包括在本发明的范围内。

本发明的一些化合物可以若干旋光异构体和/或若干非对映异构物存在。非对映异构物可以通过传统方法诸如色谱法或分步结晶进行分离。旋光异构体可以通过传统旋光拆分技术加以拆分以得到光学纯的异构体。该拆分可以针对任何手性合成的中间体或针对具有式I的产物进行。光学纯的异构体也可使用对映专一性合成合成分别获得。本发明涵盖全部的各异构体以及其混合物(例如外消旋混合物或非对映体混合物)，无论其通过合成获得或通过物理混合它们获得。

本发明进一步涵盖式I化合物的未标记和同位素标记形式。

式I化合物可以通过按照如下所述的方法获得。如对于本领域技术人员显而易见的，用于制备给定化合物的精确方法可取决于它的化学结构而变化。而且，在下述方法的一些中，用常规的保护基保护反应性或不稳定的基团可以是必要的或可取的。这些保护基的性质以及引入或除去它们的步骤都是本领域中熟知的(参见，例如Greene T.W.和Wuts P.G.M,“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons,第三版,1999)。除非另作说明，在下述的方法中，不同取代基的含义是上文对于式I化合物描述的含义。

一般而言，其中n是1的式I化合物可以通过使式II化合物与式III化合物反应而获得，如下列方案所示：

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅具有上文对于式I化合物所述的含义。

在式II化合物和式III化合物之间的反应可以使用合适的还原剂诸如氰基硼氢化钠（优选三乙酰氧基硼氢化钠），任选地在酸催化剂诸如乙酸存在下并在合适的溶剂诸如二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇或甲苯（优选二氯甲烷），在合适的温度（通常在室温）进行。其它合适的还原剂包括在催化剂诸如二丁基二氯化锡存在下和在合适的溶剂诸如四氢呋喃中的苯基硅烷；或在钯催化剂存在下的氢气。

式III化合物是商品化的或可以通过在文献中描述的步骤获得。

其中n是1并且R₅是氢的式II化合物(即式IIa化合物)可以通过氧化式VI化合物而获得，如下列方案所示：

其中R₁和R₂具有在式I中描述的含义。

该反应通过使伯醇VI与氧化剂诸如在二氯甲烷中的草酰氯/二甲亚砜以及在三乙胺(Swern氧化)存在下的在二氯甲烷或四氢呋喃中的氧化锰在适合的温度（通常在室温）反应而进行，优选在有机碱诸如三乙胺存在下与在二甲亚砜或二甲亚砜-二氯甲烷混合物中的三氧化硫吡啶复合物反应。

如有必要，式II和式VI化合物的氨基取代基可以进行保护，以防止副产物形成。任何合适的氨基保护基可以被使用，例如叔丁氧基羰基(Boc)基团。当式II和/或VI化合物的氨基取代基受保护时后续脱保护步骤可以是必要的，其在标准条件下进行。当保护基是Boc时，脱保护可以通过添加强酸诸如HCl在合适的溶剂诸如1,4-二

烷、乙醚或甲醇的溶液或采用在二氯甲烷中的三氟乙酸进行。

式VI化合物可以通过使式VII或VIIb化合物与式V化合物反应而获得，如下列方案所示：

其中R₁和R₂具有上文对于式I化合物所述的含义，R₁₀表示离去基团诸如卤素(优选氯代)、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，而P表示保护基。

式VII和V化合物之间的反应可使用偶联剂诸如PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷)在合适的溶剂诸如1,4-二烷、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或其混合物中，优选在乙腈或乙腈/二

烷的混合物中，在碱诸如N，N-二异丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、三乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、优选三乙胺存在下进行。该反应可以在包含于室温和回流温度之间的温度、优选加热进行。

可选地，式VI化合物可通过使式V化合物与式VII化合物的反应衍生物(即化合物VIIb)反应而获得，所述式VII化合物的反应衍生物通过将式VII化合物中存在的羟基基团转化成离去基团诸如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯而获得。

来自式VII化合物的-OH基团可以通过任选在合适的溶剂存在下、任选在碱诸如四乙基氯化铵、二异丙基乙胺或二乙基苯胺等存在下与卤化剂诸如POCl₃反应，或在合适的溶剂诸如1,4-二

烷或1,2-二氯乙烷存在下与POCl₃/PCl₅或N，N-二甲基甲酰胺/草酰氯混合物反应被转化成离去基团诸如卤素、优选氯。反应通过加热进行，优选在包含于50°C和100°C之间的温度进行，优选70°C。式VII化合物的羟基基团可以通过与三氟甲磺酸酐在吡啶存在下反应而被转化成三氟甲磺酸酯基团。式VII化合物的羟基基团可以通过与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯在合适的溶剂诸如二氯甲烷中在碱诸如三乙胺或吡啶存在下反应而转化成甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。

然后，使因此获得的式VII化合物的反应衍生物(VIIb)与式V化合物反应，得到式VI化合物。该反应在合适的溶剂诸如乙醇、甲醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈或甲苯中，在碱（包括有机胺诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二甲基苯胺和二乙基苯胺等）存在下并加热（优选在包含于50和140°C之间的温度）进行。加热可以是热致的或通过采用具有使得达到上述温度的瓦特数的微波照射而进行。

一般而言，在进行式VII和V化合物或式VIIb和V化合物之间的反应前，式V化合物的氨基取代基被保护，以免形成副产物。类似地，如有必要，式VII和VIIb化合物的氨基也可被保护。任何合适的氨基保护基可以被使用，例如叔丁氧基羰基(Boc)基团。当式VII和/或VIIb和/或V化合物的氨基取代基受保护时后续脱保护步骤可以是必要的，其在标准条件下进行。当保护基是Boc时，脱保护可以通过添加强酸诸如HCl在合适的溶剂诸如1,4二烷、乙醚或甲醇的溶液或采用在二氯甲烷中的三氟乙酸进行。

在起始材料VII和VIIb中的伯醇也以合适的形式保护，以便进行与化合物V的反应。任何合适的醇保护基可以被使用，诸如苄基基团。后续脱保护步骤在标准条件下进行。

式V化合物是商品化的或可以通过在文献中描述的步骤获得。

式VII化合物可以通过使式VIII与胍来源、优选盐酸胍反应而获得，如下列方案所示：

其中R₁₁表示甲基或乙基。

该反应在碱诸如碳酸钾、叔丁醇钠或乙醇钠且优选甲醇钠存在下在合适的溶剂、优选乙醇中进行。该反应可以在通常包含于室温和回流温度之间的合适温度通过加热、优选在回流下进行。

式VIII化合物是商品化的或可以容易地通过已知的方法从商品化的化合物获得。

可选地，其中n是1并且R5是氢的式I化合物(即式Ia化合物)可以从式IV化合物或其反应衍生物(IVb)通过与式V化合物在与那些对于VII和VIIb转化成VI所描述的相似条件下反应而获得，如下列方案所示：

其中R₁、R₂、R₃和R₄具有上文对于式I化合物所述的含义，且R₁₀表示离去基团诸如卤素(优选氯)、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。

式IV化合物可以通过使式IX化合物与胍来源诸如盐酸胍在先前对于式VII化合物的制备所公开的相似条件下反应而获得，如下列方案所示：

其中R₃和R₄具有在式I中描述的含义，且R₁₁表示甲基或乙基。

式IX化合物可以通过使式X化合物与过量的式III化合物在合适的溶剂诸如二氯甲烷中反应而获得，如下列方案所示：

式X化合物是商品化的或可以容易地通过已知的方法从商品化的化合物获得。

式IVb化合物可以从式IV化合物按照上文对于VII转化为VIIb所描述的步骤通过将-OH基团转化成离去基团而获得。

可选地，其中n是1并且R₅是烷基的式II化合物(即，式IIb化合物)可以通过式XI和XII化合物之间的反应制备，如下列方案所示：

其中R₁和R₂具有在式I中描述的含义，R₅是烷基，且X表示卤素，优选碘或溴(见Heterocycles2007、71、5、1107)。

该反应可以在合适的溶剂诸如乙醚或四氢呋喃中在合适的温度优选室温进行。

式XI化合物可以通过使式XIII化合物与氰化物来源诸如Zn(CN)₂反应而获得，如下列方案所示：

其中R₁和R₂具有在式I中描述的含义(见Heterocycles2007、71、5、1107)。

式XIII化合物向式XI化合物的转化可以通过使XIII与氰化物来源诸如氰化锌在钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯(0)存在下在合适的溶剂诸如四氢呋喃、甲苯中并优选在二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中并加热（优选地，在100°C）进行反应而进行。

可选地，其中R₅表示甲基的式IIb化合物可通过使式XIII化合物三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡在钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在碱诸如碳酸钾存在下，在合适的溶剂诸如四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中并通过加热而容易地获得(见，Tetrahedron 1997、53、6、2291)。

式XII化合物是商品化的或可以容易地通过已知的方法从商品化的化合物获得。

其它式I化合物(即，式I化合物c，其对应于其中n=1且R₅表示H或者n=2且(CR₅R₅)₂表示–(CH₂)-(CR₅R₅)-的式I化合物)可从式XIV化合物获得，如下所示：

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅具有在式I中描述的含义，且m表示0或1。

该反应在还原剂诸如氢化锂铝或硼烷存在下在合适的溶剂诸如四氢呋喃中在包含于室温和回流温度之间的适合温度进行。

其中m表示0的式XIV化合物(即化合物XIVa)可以通过使式XV化合物与式I、II和V化合物反应而获得，如以下方案所示：

其中R₁、R₂、R₃和R₄具有在式I中描述的含义。

该反应可以通过添加胺化合物III和偶联剂诸如PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷)或HBTU(六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′，-四甲基脲)在合适的溶剂诸如1,4-二烷、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中在碱诸如N，N-二异丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、三乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下接着使用偶联剂诸如PyBOP在上文对于III和XV之间的反应所描述的偶联条件下在由此产生的中间体和胺化合物V之间进行第二偶联步骤而进行。可选地，当PyBOP被用作偶联剂时，该反应可以通过进行第二偶联步骤以“一罐”法进行而无需从XV和III分离中间反应产物。该反应可以在包含于室温和回流温度之间的温度进行，对于第一偶联步骤优选在室温进行，而对于第二偶联步骤优选加热进行。

式XV化合物是商品化的。

其中m表示1的式XIV化合物(即化合物XIVb)可以通过使式XVI化合物与式III化合物反应而获得，如以下方案所示：

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅具有通式I中描述的含义。

式VII和III化合物之间的反应可使用偶联剂诸如HBTU(六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N',-四甲基脲)或PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷)在合适的溶剂诸如1,4-二

烷、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中，优选在N，N-二甲基甲酰胺中，在碱诸如N，N-二异丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、三乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、优选三乙胺存在下进行。该反应可以在包含于室温和回流温度之间的温度、优选室温下进行。

式XVI化合物可以通过在标准碱性条件下水解酯（式XVII化合物）而获得，如下列方案所示：

其中R₁、R₂和R₅具有在式I中描述的含义，且R₁₁表示甲基或乙基。

式XVII化合物可以通过使式XVIII化合物与式化合物V在先前对于VII和式V化合物之间的反应所公开的相似条件下反应而制备，如下列方案所示：

式XIX化合物与胍来源诸如盐酸胍在与先前对于式VII和IV化合物的制备公开的相似条件下的反应得到式XVIII化合物，如下所示：

其中R₅具有在式I中描述的含义，且R₁₁表示甲基或乙基。

式XIX化合物是商品化的或可以容易地通过已知的方法从商品化的化合物获得。

可选地，其中n是1的式I化合物可以通过式XX化合物与式III化合物的反应获得，如下列方案所示：

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅具有上文对于式I化合物所述的含义，并且R₁₂表示离去基团诸如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。

在式XX和III化合物之间的反应可以在合适的碱和溶剂存在下进行。碱可以是过量的III，或可选地，可以是大量的叔胺诸如二异丙基乙胺或二甲基苯胺等。乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或二

烷等可以用作合适的溶剂。该反应可以在包含于室温和100°C之间的温度在加压或不加压的情况下进行。

其中R₅是C_1-8烷基的式XX化合物可通过酮II(其中R₅是C_1-8烷基)的还原以得到化合物XXI(其中R₅是C_1-8烷基)、接着将式XXI化合物的-OH基团转化成离去基团R₁₂而获得。类似地，其中R₅是H的式XX化合物可通过将式VI化合物的-OH转化成离去基团R₁₂获得，如下列方案所示：

其中R₁、R₂和R₅具有上文对于式I化合物所述的含义，而R₁₂表示离去基团诸如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。

还原II以得到XXI的反应可以使用合适的还原剂诸如硼氢化钠、氢化铝锂、Selectride或硼烷在合适的溶剂诸如四氢呋喃在包含于室温和回流温度之间的温度下进行。

化合物XXI或VI中的OH基团可以通过与卤化剂诸如亚硫酰氯在合适的溶剂诸如四氢呋喃或二氯甲烷存在下、任选地在碱诸如吡啶存在下反应而被转化成离去基团诸如卤素优选氯代；化合物XXI或VI中的–OH基团可以通过与三氟甲磺酸酐在吡啶存在下被转化成三氟甲磺酸酯基团或通过与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯在合适的溶剂诸如二氯甲烷在碱诸如三乙胺或吡啶存在下反应而被转化成三氟甲磺酸酯基团。

而且，本发明的一些化合物也可在标准实验条件下，使用有机化学中熟知的反应，通过适当的官能团转化反应，从其它式I化合物开始，在一个或若干个步骤中获得。

一般而言，在进行其中存在氨基(NH₂)和/或NR₁R₂中的氨基的上述反应步骤任一个之前，用合适的保护基优选叔丁氧基羰基(Boc)基团保护所述基团是可取的。如果使用Boc，脱保护可以通过添加强酸诸如HCl在合适的溶剂诸如1,4-二烷、乙醚或甲醇的溶液或在二氯甲烷中的三氟乙酸直接在所获得的粗产物上进行。

如前所提到的，本发明的化合物显示强的组胺受体拮抗剂活性。因此，本发明的化合物预期可用于治疗或预防哺乳动物（包括人）中由H₄受体介导的疾病。

可以用本发明的化合物治疗或预防的由H₄受体介导的疾病包括变应性、免疫或炎性疾病、疼痛或癌症等。

可以用本发明的化合物治疗或预防的变应性、免疫或炎性疾病的实例包括而不限于：呼吸系统疾病，诸如哮喘、过敏性鼻炎和慢性阻塞性肺病(COPD)；眼病，诸如变应性鼻炎结膜炎、干眼和白内障；皮肤病，诸如湿疹、皮炎(例如特应性皮炎)、银屑病、荨麻疹、天疱疮、疱疹样皮炎、皮肤脉管炎和瘙痒；炎性肠病，诸如溃疡性结肠炎和克罗恩病；自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎、多发性硬化、皮肤狼疮、系统性红斑狼疮、和全身性脉管炎如变应性脉管炎和结节性动脉周围炎；和移植排斥。

可以用本发明的化合物治疗或预防的疼痛病症的实例包括炎性疼痛、炎性痛觉过敏、痛觉过敏、术后疼痛、偏头痛、癌症疼痛、内脏疼痛、骨关节炎疼痛和神经性疼痛等。

在优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗或预防变应性、免疫或炎性疾病。在更优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗或预防变应性、免疫或炎性疾病，其选自呼吸道疾病、眼病、皮肤病、炎症性肠病、自身免疫性疾病和移植排斥。在仍更优选的实施方案中地，变应性、免疫或炎性疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎结膜炎、干眼、白内障、湿疹、皮炎(例如特应性皮炎)、银屑病、荨麻疹、天疱疮、疱疹样皮炎、皮肤脉管炎、瘙痒、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、多发性硬化、皮肤狼疮、系统性红斑狼疮、全身性脉管炎和移植排斥。

在另一个优选的实施方案中地，本发明的化合物被用于治疗或预防疼痛，优选炎性疼痛、炎性痛觉过敏、痛觉过敏、术后疼痛、偏头痛、癌症疼痛、内脏疼痛或神经性疼痛。

确定化合物与组胺H₄受体相互作用的能力的测定是本领域中熟知的。例如，可以使用H₄受体结合测定，诸如实施例7中详细解释的测定。另一个可用的测定是结合至表达H₄受体的膜的GTP[-³⁵S]结合测定。也可以使用利用H₄受体表达细胞的功能测定，例如在测量任何种类的由与H₄受体有关的第二信使诸如胞内cAMP水平或Ca²⁺动员调节的细胞活动的系统。在这点上，可用于测定抗H4受体的一种非常有用的功能测定是在嗜酸性粒细胞例如人嗜酸性粒细胞中的门控自发荧光前向散射测定(GAFS)，如在实施例8中详细公开；该测定是本领域中熟知的(参见，例如Buckl和KF et al,2003中公开的方法，其在背景部分引用，并通过援引并入于此)。可用于测试本发明的化合物活性的体内测定也是本领域熟知的(参见，例如在背景部分中对于体内动物模型所列的文献，尤其是与腹膜炎、胸膜炎、变应性哮喘、炎性肠病、特应性皮炎、瘙痒和疼痛有关的那些文献，其通过援引全部并入于此)。可被使用的其它体内测定、尤其是用来测试局部施用的化合物的测定是

唑酮迟发型超敏反应测定(Tarayre,JP et al.,Arzneimittel-Forschung,40(10)：1125-1131(1990)，其通过援引并入于此)和通过多重唑酮激发的小鼠特应性皮炎模型诸如实施例10中详细地公开的模型。

本发明的化合物的选择性特性可以使用标准组胺受体结合测定、利用各种组胺受体、以类似于实施例7中公开的测定进行测试。此外，为测试对于其它受体或离子通道的选择性，可按照文献中报道的以及本领域熟知的标准程序使用相应放射性配体的置换测定。为测试对酶的选择性，可使用通过从它的底物形成产物的酶活性测定。

本发明的化合物的毒性和安全特性可以利用本领域熟知的标准试验测定。为测定候选药物的心脏安全特性不可缺少的测定是利用膜片钳试验评价hERG通道抑制的评价，例如实施例9中更详细描述的试验。可以进行的其它标准体外毒性测定是：在不同细胞系(即HepG2、Jurkat、U937、A549、Hela、CHO-K1)中的活力图、埃姆斯试验、微核测定、谷胱甘肽耗竭或药物诱发的磷脂质病测定。关于体内毒性，可以进行若干测试：对于总体毒性，在啮齿类及其他物种中的急性和重复毒性；以及对于皮肤致敏潜力，鼠局部淋巴结测定(LLNA)和在豚鼠中的极大化测试。

为避免不需要的中枢神经系统效应，外围作用药物必须显示出有限的跨BBB的能力。为测试药物穿透CNS系统的能力，可以测定药物施用后的血浆/脑比。

为了选择活性化合物，10μM测试在实施例7中提供的测试中必须产生比H₄受体活性的50%抑制更高的活性。更优选地，在该测定中化合物应该在1μM、更优选在0.1μM展示出高于50%的抑制。优选的化合物也应该在实施例8的GAFS测定中展示出强的活性；优选地，在该测定中化合物应该在10μM、更优选在1μM且仍更优选在0.1μM展示出高于50%的抑制。

优选的化合物应该相对于其它受体（尤其是H₃受体、毒蕈碱受体、肾上腺素能受体、多巴胺受体和5-羟色胺受体）和离子通道（尤其是hERGK+通道）展示出对于H₄受体的选择性亲和力。

本发明的化合物展示出有利的性质。除具有强的作为H₄受体调节剂的活性之外，已经发现本发明的化合物在Herg通道抑制测定中展示出良好的心脏安全特性。而且，实施例1b和1t的化合物已经显示出在实施例10的特应性皮炎模型中展示出显著的体内活性。

本本发明也涉及一种药物组合物，其包含本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。赋形剂必须是在与组合物的其它成分相容并且对于其受者无害的意义上是“可接受的”。

本发明的化合物可以以任何药物制剂的形式施用，如众所周知的，其性质取决于活性化合物的性质和它的施用途径。可以使用任何给药途径，例如经口、肠胃外、鼻、眼、局部和直肠施用。在优选的实施方案中，本发明的化合物经口施用。在另一个实施方案中，本发明的化合物局部施用。

用于经口施用的固体组合物包括片剂、颗粒和胶囊。在任何情况下，制造方法基于活性化合物与赋形剂的单纯合剂、采用赋形剂的干法制粒或湿法造粒。这些赋形剂可以是例如稀释剂诸如乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇或磷酸氢钙；粘合剂例如淀粉、明胶或聚维酮；崩解剂诸如羧甲基淀粉钠或交联羧甲纤维素钠；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以通过利用已知的技术、用合适的赋形剂另外包衣，用于延迟它们的崩解和在胃肠道中的吸收从而在较长的期间内提供持续作用或者简单改善它们的感官特性或它们的稳定性。活性化合物也可通过利用天然或合成膜包衣剂在惰性颗粒上包衣而掺入。软明胶胶囊也是可能的，其中活性化合物与水或油性介质例如椰子油、矿物油或橄榄油混合。

用于通过添加水而制备口服混悬液的粉末和颗粒可以通过将活性化合物与分散或润湿剂、悬浮剂和防腐剂混合而获得。也可添加其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。

经口施用的液体形式包括包含常用惰性稀释剂的乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂，诸如纯化水、乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇（macrogol)和丙二醇。所述组合物也可包含辅助剂，诸如润湿剂、悬浮剂、甜化剂、调味剂、防腐剂和缓冲液。

根据本发明，用于肠胃外施用的可注射制剂包括在水性或非水溶剂诸如丙二醇、聚乙二醇或植物油中的无菌溶液、混悬液或乳剂。这些组合物也可包含辅助剂，诸如润湿剂、乳化剂、分散剂和防腐剂。它们可以通过任何已知的方法灭菌或制备成无菌固体组合物，该无菌固体组合物将在使用前即刻溶于水或任何其它无菌的可注射介质。从无菌材料出发并在全部制造过程中将它们保持在这些条件下也是可能的。

本发明的化合物也可配制用于它们的局部施用，以通过该途径诸如眼、皮肤和肠道治疗在易受影响的区域或器官中发生的病理学。制剂包括乳剂、洗剂、凝胶剂、粉末、溶液和贴剂，其中化合物分散或溶于合适的赋形剂。

对于鼻施用或对于吸入而言，化合物可以被配制为气雾剂，从该气雾剂可以使用合适的推进剂方便地释放化合物。

剂量和剂量频率可以通过常规方法诸如建模、剂量递增研究或临床试验的常规方法和通过考虑诸如待治疗疾病的特性和严重程度，患者的年龄、一般情况和体重，以及所施用的具体化合物，它的药物代谢动力学特性，以及施用途径等因素进行确定。举例来说，合适的剂量范围为每天从约0.01mg/Kg至约100mg/Kg，其可以以单剂量或分剂量施用。

本发明以下列实施例举例说明。

实施例

下列缩写用于实施例：

AcN：乙腈

Boc：叔-丁氧基羰基

conc：浓缩物

DIPEA：二异丙基乙胺

DMSO：二甲基亚砜

EtOAc：乙酸乙酯

EtOH：乙醇

MeOH：甲醇

Min：分钟

TEA：三乙胺

THF：四氢呋喃

t_R：保留时间

LC-MS：液相色谱-质谱

下列方法之一被用来测定LC-MS谱：

方法1：X-Terra MS C18柱5μm(100mm x 2.1mm),温度：30°C,流速：0.35mL/min,洗脱液：A=AcN,B=NH₄HCO₃10mM,梯度：0min，10%的A；10min，90%的A；15min，90%的A。

方法2：Acquity UPLC BEH C18柱1.7μm(2.1x 50mm),温度：40°C,流速：0.50mL/min,洗脱液：A=AcN,B=NH₄HCO₃10mM,梯度：0min，10%的A；0.25min，10%的A；3.00min，90%的A；3.75min，90%的A.

当指出时，化合物通过制备型HPLC根据下列一般方法进行纯化：X-Bridge Prep C18柱5μm OBD(19x 100mm),流速：20mL/min,洗脱液：A=AcN,B=NH₄HCO₃75mM,梯度：0min，5-10%的A；9.0min，95-90%的A(当需要确保恰当的纯化时调整梯度)。

参考实施例1

甲基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯

(a)[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯

溶于15mLCH₂Cl₂的二碳酸二叔丁酯(11.6g,53.07mmol)被添加至(3R)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺(10g,52.55mmol)在115mLCH₂Cl₂中的溶液，在0°C冷却。得到的溶液在室温搅拌18小时。溶剂蒸发且粗产物在硅胶上、使用具有增加孔隙率的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液进行层析，提供14.5g期望化合物(收率：95%).

LC-MS(方法1)：t_R=9.55min；m/z=291(MH⁺).

(b)标题混合物

将上述获得的化合物(14.5g,50.14mmol),Pd/C(10%,50%in water)(3g)和甲酸铵(12.7g,200.5mmol)在MeOH(390mL)和water(45mL)中的混合物在回流下加热5小时。将反应混合物通过

过滤并且过滤器用EtOAc和MeOH洗涤。将溶剂蒸发至干燥，提供10.6g标题混合物，为油(收率：100%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ：1.38(s,9H),1.72(m,1H),1.96(m,1H),2.53(s,NH),2.80(s,3H),2.87(m,1H),2.93(m,1H),3.11(m,2H),4.58(m,1H).

参考实施例2

氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

(a)[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯

按照类似于参考实施例1部分a)中描述的步骤但使用1-(二苯基甲基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺代替(3R)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺，以73%的收率获得期望化合物。

LC-MS(方法1)：t_R=10.14min；m/z=353(MH⁺).

(b)标题混合物

将上述获得的化合物(6.18g,17.53mmol)在60mLMeOH和15mLEtOAc中的溶液用氩气吹扫。添加Pd/C(10%,50%，在水中)(929mg)然后将混合物再次用氩气吹扫并在H₂气氛中搅拌18小时。将该反应通过

过滤并且将过滤器用EtOAc和MeOH洗涤。将溶剂蒸发至干燥，提供5.66g标题混合物与一当量的二苯基甲烷的混合物，其以原样用于下列步骤中。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ：1.44(s,9H),2.88(s,3H),3.56(m,2H),3.71(m,2H),4.75(m,1H).

参考实施例3

4-(苄基氧)-3-氧代丁酸乙酯

将苄醇(19.7g,182.3mmol)缓慢添加至氢化钠(15.9g 55%，在矿物油中，364.5mmol)在无水乙醚(116mL)中的混悬液，所得到的混合物在室温搅拌1小时。然后用一些乙醚稀释以确保良好搅拌。然后缓慢添加4-氯-3-氧代丁酸乙酯(12.3mL,91.1mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用冰浴冷却，然后用冷水和乙醚稀释。pH用5N HCl调节至4并用含有一些乙酸乙酯的乙醚萃取三次。合并的有机相经Na₂SO₄干燥并将其浓缩至干燥，从而以定量收率获得标题混合物，为粗产物，以原样用于下列步骤。

LC-MS(方法2)：t_R=2.03min；m/z=235(MH^-).

参考实施例4

2-氨基-6-(苄氧基甲基)嘧啶-4-醇

将盐酸胍(13.07g,136.7mmol)和甲醇钠(7.38g,136.7mmol)添加至参考实施例3中获得的粗化合物(91.1mmol，理论上)在无水乙醇(580mL)中的溶液，并且混合物在回流下加热过夜。将溶剂蒸发至干燥。残留物用水稀释，然后pH用HCl水溶液调节至6。沉淀的固体通过过滤收集，用小量乙醚洗涤并在真空干燥箱中干燥，提供17.9g标题混合物(收率：85%，from4-氯-3-氧代丁酸乙酯)。

LC-MS(方法2)：t_R=1.25min；m/z 232(MH⁺).

参考实施例5

4-(苄氧基甲基)-6-氯嘧啶-2-胺

三氯氧化磷(28.6mL,312.6mmol)被添加至在参考实施例4中获得的化合物(7.23g,31.2mmol)在1,4-二

烷(115mL)中的混合物并在70°C加热混合物过夜。POCl₃/二

烷混合物被蒸馏掉。添加EtOAc，然后提馏，再重复该操作两次以确保三氯氧化磷的完全去除。残留物用水稀释，而pH用NaOH水溶液调节至7。然后添加EtOAc并且分离相。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥，从而获得6.37g标题混合物，为粗产物，其以原样用于下列步骤(收率：81%)

LC-MS(方法2)：t_R=2.07min；m/z=250/252(MH⁺).

参考实施例6a

(R)-叔丁基1-(2-氨基-6-(苄氧基甲基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸酯

在参考实施例5中获得的化合物(6.37g,25.5mmol)、在参考实施例1中获得的化合物(5.11g,25.5mmol)和DIPEA(4.4mL,25.5mmol)在EtOH(64mL)中的的混合物回流加热过夜。反应混合物蒸发至干燥，且残留物通过硅胶色谱、使用具有渐增极性的己烷/EtOAc作为洗脱液进行纯化，提供6.61g标题混合物(收率：63%)。

LC-MS(方法2)：t_R=2.32min；m/z 414(MH⁺).

参考实施例6b

1-(2-氨基-6-(苄氧基甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

按照与在参考实施例6a中描述类似的步骤但使用参考实施例5和参考实施例2作为起始材料，获得标题混合物。

LC-MS(方法2)：t_R=2.25min；m/z 400(MH⁺).

参考实施例7a

1-(2-氨基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

甲酸铵(1.67g,26.5mmol)在水(6.9mL)中的溶液被添加至在参考实施例6b中获得的化合物(5.3g,13.2mmol)和Pd/C(10%,50%在中水)(0.52g)在EtOH(390mL)中的混合物，将所得到的混合物在回流下加热3小时。反应混合物通过过滤且过滤器辅助件用EtOH洗涤。将溶剂蒸发至干燥并使如此获得的粗品进行第二氢化循环，提供3.97g标题混合物(收率：97%).

LC-MS(方法2)：t_R=1.38min；m/z 310(MH⁺).

参考实施例7b

(R)-1-(2-氨基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

按照与在参考实施例7a中描述类似的步骤但使用参考实施例6a作为起始材料，获得标题混合物。

LC-MS(方法2)：t_R=1.55min；m/z 324(MH⁺).

参考实施例8a

1-(2-氨基-6-甲酰嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在参考实施例7a中获得的化合物(2g,6.46mmol)在二氯甲烷(51.5mL)中的溶液在氩气气氛下用冰浴冷却至0°C。添加三乙胺(2.7mL,19.4mmol)，最后，缓慢添加三氧化硫吡啶复合物(3g,19.4mmol)在DMSO(17.5mL)中的溶液。混合物在室温搅拌3小时。将其再次冷却至0°C并用氯仿和冰稀释。分离相，且水相用氯仿再次提取两次。合并的有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥，从而获得2.2g标题混合物，为粗产物，其以原样用于下列步骤(定量收率)。

LC-MS(方法2)：t_R=1.61min(宽峰)；m/z=308(MH⁺).

参考实施例8b

(R)-叔丁基1-(2-氨基-6-甲酰嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸酯

按照在参考实施例8a中描述的类似步骤但使用参考实施例7b作为起始材料，获得标题混合物。

LC-MS(方法2)：t_R=1.78min(宽峰)；m/z 322(MH⁺).

参考实施例9

1-(2-氨基-6-(氯甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

亚硫酰氯(508mg,4.2mmol)被添加至在参考实施例7a中获得的化合物(1.2g,3.8mmol)在THF(12mL)中的溶液，得到的混合物在氩气气氛搅拌1.5h。混合物被冷却至0°C并添加二异丙基乙胺(1.35mL,97.75mmol)。溶剂在保持水浴温度低于30°C的情况下蒸发，得到粗材料，其以原样用于下列步骤。

LC-MS(方法2)：t_R=1.86min；m/z 328(MH⁺).

实施例1a

4-((苄基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)

氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺

在参考实施例8a中获得的化合物(100mg,0.32mmol),苄胺(35mg,0.32mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(103.4mg,0.49mmol)和乙酸(28L,0.49mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物蒸发至干燥且残留物通过使用具有渐增极性的氯仿/MeOH的混合物作为洗脱液的硅胶色谱进行纯化，以定量收率提供Boc-保护的前体。将HCl(在1,4-二

烷中的4M溶液，5mL)和MeOH(4mL)添加至该中间体，且混合物在室温搅拌2小时，然后蒸发至干燥。残留物溶于MeOH(2mL)并负载于磺酸树脂柱(Bond elut SCX-Varian，先前用MeOH洗涤)。该柱用MeOH洗脱，并丢弃。然后用在MeOH中的2N NH₃溶液洗脱，并收集，蒸发至干燥，提供65.7mg标题混合物(收率：67%)。

LC-MS(方法2)：t_R=1.21min；m/z 299(MH⁺).

实施例1b-1t

通过类似于在实施例1a中描述的步骤但在每一种情况中使用相应的起始材料，获得下列化合物：

(1)在Boc-脱保护步骤中使用EtOH代替MeOH。

(2)在还原胺化步骤中使用1,2-二氯乙烷代替二氯甲烷。

(3)通过制备型HPLC纯化终产物。

实施例1t (可选方法)

4-((环戊基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺

(a)2-氨基-N-环戊基-6-羟基嘧啶-4-甲酰胺

将二异丙基乙胺(1.1mL)和六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲(611mg,1.6mmol)添加至2-氨基-6-羟基嘧啶-4-羧酸(250mg,1.6mmol)和环戊胺(137mg,1.6mmol)在DMF(17mL)中的溶液。得到的混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂且残留物通过使用具有渐增极性的乙酸乙酯/MeOH的混合物作为洗脱液的硅胶色谱进行纯化，提供100mg期望化合物(收率：28%)

LC-MS(方法2)：t_R=1.02min；m/z 223(MH⁺).

(b)1-(2-氨基-6-(环戊基氨甲酰)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在部分(a)中获得的化合物(102mg,0.46mmol)、在参考实施例2中获得的化合物(222mg,0.59mmol,50%),三乙胺(2.7mL),六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯(382.1g,0.73mmol)在乙腈(4.5mL)中的混合物在压力管中于80°C加热24h。蒸发溶剂且将残留物溶于水，调节pH至pH=8-9并用氯仿萃取三次。合并的有机相经Na₂SO₄干燥，浓缩至干燥，且残留物通过具有渐增极性的己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱液的硅胶色谱进行纯化，提供73mg期望化合物(收率：41%)

LC-MS(方法2)：t_R=2.04min；m/z 391(MH⁺).

(c)标题混合物

硼烷在THF(0.94mL)中的1M溶液被添加至在部分(b)中制备的化合物(73mg,0.19mmol)在THF(0.78mL)中的溶液，该在THF中的溶液被冷却至0°C并且先前在氩气气氛下吹扫。在室温搅拌过夜。添加额外的1M硼烷的THF溶液(0.94mL)且得到的混合物在室温搅拌4小时。添加1：1的乙酸：MeOH(0.8mL)混合物，得到的混合物搅拌过夜。真空除去溶剂，得到BOC-前体。添加4N HCl水溶液并在室温搅拌得到的溶液2h，然后将其蒸发至干燥。残留物用水稀释，调节pH至pH=1-2并用氯仿萃取两次。2N NaOH被添加至水相，直到pH=8-9，并用氯仿萃取三次。合并的有机相经Na₂SO₄干燥，浓缩至干燥，且残留物通过制备型HPLC纯化，提供2.95mg的标题混合物(5%收率)。

LC-MS(方法2)：t_R=0.99min；m/z 277(MH⁺).

实施例2a

4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((戊基氨基)甲基)嘧啶-2-胺

在参考实施例8a中获得的化合物(70mg,0.23mmol),戊胺(20mg,0.23mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(72.4mg,0.34mmol)和乙酸(20L,0.34mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物蒸发至干燥，提供Boc-保护的前体，为粗产物。二氯甲烷和三氟乙酸的2：1v/v混合物(2mL)被添加至该中间体，且混合物在室温搅拌2小时，然后蒸发至干燥。残留物溶于MeOH(2mL)并负载于磺酸树脂柱(Bond elutSCX-Varian，先前用MeOH洗涤)。该柱用MeOH洗脱，并丢弃洗脱液。然后用在MeOH中的2N NH₃溶液洗脱并收集，并蒸发至干燥，提供46.1mg标题混合物(收率：72%)。

LC-MS(方法2)：t_R=1.25min；m/z 279(MH⁺).

实施例2b-2am

按照类似于在实施例2a中描述的步骤但在每一种情况中使用相应的起始材料，获得下列化合物：

(1)通过制备型HPLC纯化终产物

实施例3a

4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((吡啶-3-基氨基)甲基)嘧啶-2-胺

将3-氨基吡啶(11.3mg,0.12mmol)和二丁基二氯化锡(3.7mg,0.012mmol)添加至在参考实施例8a(37mg,0.12mmol)中获得的化合物在THF(1.5mL)中的溶液，且混合物在室温搅拌5min。然后添加苯基硅烷(26.1mg,0.24mmol)且反应混合物在室温搅拌过夜。将其蒸发至干燥，残留物通过使用具有渐增极性的EtOAc/MeOH混合物作为洗脱液的硅胶色谱进行纯化，提供17mg Boc-保护前体(收率：36%)。将HCl(在1,4-二

烷中的4M溶液，2mL)和MeOH(4mL)添加至该中间体且混合物在室温搅拌2小时，然后将其蒸发至干燥。残留物溶于MeOH(2mL)并负载于磺酸树脂柱(Bond elutSCX-Varian，先前用MeOH洗涤)。该柱用MeOH洗脱，并丢弃洗脱液。然后用在MeOH中的2N NH₃溶液洗脱并收集，蒸发至干燥，提供9.5mg标题混合物(收率：76%)。

LC-MS(方法2)：t_R=0.95min；m/z 286(MH⁺).

实施例3b

4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((吡啶-2-基氨基)甲基)嘧啶-2-胺

通过类似于在实施例3a中描述的步骤但使用参考实施例8a和2-氨基吡啶作为起始材料，获得标题化合物。

LC-MS(方法2)：t_R=1.08min；m/z 286(MH⁺).

实施例4a

3-(3-(((2-氨基-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲基)氨基)苯基)丙-1-醇

将氢化锂铝(0.27mL 1N在THF中的溶液，0.27mmol)在氩气下缓慢添加至在0°C冷却的实施例1e(25mg,0.07mmol)在THF(1mL)中的溶液。除去冰浴，并使其温热，在室温过。然后用1M酒石酸钠和氯仿稀释，分离相，并用氯仿萃取水相。合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥，提供17.8mg标题混合物(收率：77%)。

LC-MS(方法2)：t_R=1.23min；m/z 343(MH⁺).

实施例4b-4c

通过类似于在实施例4a中描述的步骤但在每一种情况中使用相应的起始材料，获得下列化合物：

实施例5

4-((环戊基(甲基)氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺

(a)1-(2-氨基-6-((环戊基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在参考实施例8a中获得的化合物(200mg,0.65mmol)、环戊胺(55.4mg,0.65mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(206.9mg,0.98mmol)和乙酸(56L,0.98mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物蒸发至干燥，且残留物通过使用具有渐增极性的氯仿/MeOH的混合物作为洗脱液的硅胶色谱进行纯化，提供217mg期望化合物(收率：88%)。

LC-MS(方法2)：t_R=1.74min；m/z 377(MH⁺).

(b)标题混合物

在部分(a)中获得的化合物(110mg,0.29mmol),低聚甲醛(17.5mg,0.58mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(185.8mg,0.88mmol)和乙酸(50L,0.88mmol)在二氯甲烷(7.3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥，提供Boc-保护前体，掺杂起始材料。将HCl(在1,4-二

烷中的4M溶液，5mL)和MeOH(4mL)添加至该中间体，且混合物在室温搅拌2小时，然后蒸发至干燥。如此获得的粗产物通过制备型HPLC纯化，且含有产物的级分被蒸发至干燥，提供3.1mg标题混合物(收率：4%)。

LC-MS(方法2)：t_R=1.25min；m/z 291(MH⁺).

实施例6a

4-((异丁基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺

在参考实施例9中获得的化合物(70mg,0.21mmol)和异丁胺(156mg,2.1mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在75°C加热过夜。将反应混合物蒸发至干燥，用氯仿和水稀释。分离相，且水相再次用氯仿萃取两次。合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩至干燥，从而获得78mg Boc-保护前体。二氯甲烷和三氟乙酸(1.5mL)的2：1v/v混合物被添加至该中间体，且混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发至干燥。残留物用氯仿和水稀释。分离相，且水相用氯仿再次萃取两次。2N NaOH被添加至水相直到pH=8-9并再次用氯仿萃取两次。合并的有机相经MgSO₄干燥，浓缩至干燥,残留物通过制备型HPLC纯化，提供11mg标题混合物(20%收率)。

LC-MS(方法2)：t_R=1.11min；m/z 265(MH⁺).

实施例6b

4-((环戊基甲基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺

在参考实施例9中获得的化合物(100mg,0.30mmol)和环戊基甲胺(303mg,3mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在75°C在压力管中加热过夜。反应混合物蒸发至干燥并用氯仿和水稀释。分离相且，水相再次用氯仿萃取两次。合并的有机相经MgSO₄干燥，浓缩至干燥，且残留物通过使用具有渐增极性的氯仿/MeOH的混合物作为洗脱液的硅胶色谱进行纯化，提供50mgBoc-保护前体(收率：42%)。将HCl(在1,4-二烷中的4M溶液,5mL)和MeOH(4mL)添加至该中间体且混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发至干燥。残留物溶于MeOH(2mL)并负载于磺酸树脂柱(Bond elut SCX-Varian，先前用MeOH洗涤)。该柱用MeOH洗脱，并丢弃洗脱液。然后用在MeOH中的2NNH₃溶液洗脱并收集，蒸发至干燥，提供34mg标题混合物(收率：83%)。

LC-MS(方法2)：t_R=1.32min；m/z 291(MH⁺).

实施例6c-6j

通过类似于在实施例6a中描述的步骤但在每一种情况中使用相应的起始材料，获得下列化合物：

(1)加热参考实施例9和叔丁胺被3天，代替过夜加热。

实施例7

[³H]-组胺对人组胺H₄受体的竞争结合测试

膜提取物被用于进行该测试，所述膜提取物从表达人组胺H₄受体的稳定重组CHO细胞系(Euroscreen/Perkin-Elmer)制备。

将待测化合物以期望的浓度一式两份与10nM[³H]-组胺和15μg膜提取物在总体积250μL的50mM Tris-HCl,pH 7.4,1.25mM EDTA中25°C于温育60分钟。在100μM未标记组胺存在下确定非特异性结合。在先前于0°C用0.5%聚乙烯亚胺处理2小时的96孔板(MultiScreen HTS Millipore)中，通过多头抽真空装置(Multiscreen Millipore)过滤而中断反应。该板接着用50mMTris(pH 7.4),1.25mM EDTA在0°C洗涤，在添加闪烁液以通过β闪烁计数器测定结合放射性前将过滤器在50-60°C干燥1小时。

在实施例中描述的全部化合物均在该测试中测定并且在1μM的浓度都展示出对结合人组胺受体H₄的超过50%的抑制。

实施例8

在人嗜酸性粒细胞中的组胺诱导形变测定(门控自发荧光前向散射测定，GAFS)

在该测定中，通过流式细胞术测定人嗜酸性粒细胞中由组胺诱导的形变，检测为细胞大小的增加(前向散射,FSC)。

多形核白细胞(PMNL,包含嗜中性白细胞和嗜酸性粒细胞的级分)从人健康志愿者的全血制备。简言之，通过在1.2%Dextran(SIGMA)中沉淀，分离红细胞，并在Ficoll-

(Biochrom)存在下通过以450g离心从上层分离富白细胞级分(PMNL)。将PMNL以1.1x10⁶个细胞/ml/管的浓度重悬于PBS缓冲液中，并用不同浓度的测试化合物(溶于PBS)在37°C预处理30min，然后用300nM组胺(Fluka)刺激5min。最后，低聚甲醛(在PBS中，终浓度1%）被添加来终止反应并维持细胞形状。通过流式细胞术(FACS Calibur,BD Biosystems)分析细胞形状变化PMNL中的嗜酸性粒细胞基于它们相对于嗜中性白细胞更高的自发荧光(荧光通道FL2)而进行门控选择。以前向散射信号(FSC)监测细胞形状变化。对于测试化合物的每个浓度，结果表示为组胺诱导形变的抑制百分比。

除了实施例1h、1i、1j、4a、4b、4c和6a至6j外的实施例中藐视的全部化合物都在该测试中测定，并且在1μM产生组胺诱导人嗜曙红细胞形变的超过50%的抑制。

实施例9

hERG测定

通过常规膜片钳方法的自动化改造，测定hERG通道的抑制。在期望的浓度下测定待测化合物，结果表示为%抑制。

在该测定中测试本发明的若干化合物，并在10mM得到小于50%的抑制。

实施例10

通过多重

唑酮激发获得的鼠特应性皮炎模型方法：通过局部施用50μL的在丙酮/橄榄油(4：1)中的1%唑酮，在第1天使雄性BALB/c小鼠(n=5-7/组)致敏。在第8、10、12、15、17、19、22、24和26天，动物接受在它们的右耳内侧上局部施用的25μL的0.2%

唑酮的重复激发。在第8-26天，在右耳外侧施用25μL的期望浓度的测试化合物溶液（通过将化合物溶解于4：1的丙酮/橄榄油并加热而制备）。在第12、19和26天，通过卡尺在

唑酮施用后一小时测定右耳厚度。

在本测定中测试实施例1b和1t的化合物，并且，当以0.5%的浓度施用时，在第26日得到

唑酮诱导的耳炎症的>70%的抑制。

Claims

1.式I化合物

其中：

R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自：

(i)含有2个N原子并且不含有任何其它杂原子的杂环基，其中所述杂环基任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代；和

(ii)含有1个N原子并且不含有任何其它杂原子的杂环基，其中所述杂环基用一个-NR_aR_b基团取代并且任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代；

其中，所述杂环基(i)和杂环基(ii)是4-至7-元单环、7-至8-元桥接二环或8-至12-元稠合二环；

或者R₁表示H或C_1-4烷基，且R₂表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基，其任选用一个或更多C_1-4烷基基团取代；

R_a表示H或C_1-4烷基；

R_b表示H或C_1-4烷基；

或者R_a和R_b与它们结合的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基，其任选用一个或更多个C_1-4烷基基团取代；

R₃表示H或C_1-8烷基；

R₄表示C_1-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基、杂环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基或杂芳基-C_0-4烷基，其中在C_1-8烷基中任选用一个或更多个卤素取代，在C_3-10环烷基-C_0-4烷基、杂环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基和杂芳基-C_0-4烷基基团中，任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代，环烷基和杂环烷基的任一种任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代，且芳基和杂芳基的任一种任选用一个或更多R₇基团取代；

各R₅独立表示H或C_1-8烷基；

各R₆独立表示C_1-8烷基、卤素、羟基C_0-6烷基、任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代的C_3-10环烷基、或任选用一个或更多R₈取代的苯基；并且任选地，同一碳原子上的两个R₆基团键合在一起形成-C_2-5亚烷基-，其任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代；

各R₇独立表示C_1-8烷基、卤代C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、-CN、C_1-6烷硫基、C_2-4炔基、羟基C_0-6烷基、CO₂R₉-C_0-6烷基、-CONR₉R₉、-SO₂NR₉R₉、-SO₂-C_1-6烷基、-NR₉SO₂-C_1-6烷基、-NR₉CONR₉R₉、-NR₉COR₉、-NR₉R₉、C_3-10环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中在R₇中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团的任一种任选用一个或更多C_1-8烷基基团取代；

n表示1或2；

或其盐。

2.根据权利要求1的化合物，其中n是1。

3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中R₅是H。

4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中R₃是H或甲基。

5.根据权利要求4的化合物，其中R₃是H。

6.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示C_1-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基、杂环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基或杂芳基-C_0-4烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基、杂环烷基-C_0-4烷基、芳基-C_0-4烷基和杂芳基-C_0-4烷基基团中，任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代，环烷基和杂环烷基的任一种任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代，且芳基和杂芳基的任一种任选用一个或更多R₇基团取代。

7.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示C_1-8烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基或芳基-C_0-4烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基和芳基-C_0-4烷基基团中，任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代，环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代，并且芳基任选用一个或更多R₇基团取代。

8.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示任选用一个或更多卤素取代的C_1-8烷基、或C_3-10环烷基-C_0-4烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基中，烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

9.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示任选用一个或更多卤素取代的C_1-8烷基、或C_3-10环烷基-C_0-4烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基中，环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

10.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示C_1-8烷基或C_3-10环烷基-C_0-4烷基，其中在C_3-10环烷基-C_0-4烷基中，环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

11.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示任选用一个或更多卤素取代的C_3-8烷基、或C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中在C_3-6环烷基-C_0-1烷基中，环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

12.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示C_3-8烷基或C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中在C_3-6环烷基-C_0-1烷基中，环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

13.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示C_1-8烷基。

14.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示C_3-8烷基。

15.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示C_3-10环烷基-C_0-4烷基，其中烷基任选用一个或更多R₆基团取代，且环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

16.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示C_3-10环烷基-C_0-1烷基，其中烷基任选用一个或更多R₆基团取代，且环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

17.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中烷基任选用一个或更多R₆基团取代，且环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

18.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示C_3-6环烷基-C_0-1烷基，其中环烷基任选用一个或更多独立地选自C_1-8烷基和卤素的取代基取代。

19.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示C_3-10环烷基-C₁烷基。

20.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示C_3-6环烷基-C₁烷基。

21.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示环丙基甲基。

22.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示C_3-10环烷基。

23.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示C_3-6环烷基。

24.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示环戊基。

25.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示芳基-C_0-2烷基，优选苯基-C_0-2烷基，其中任一烷基任选用一个或更多R₆基团取代并且任一芳基任选用一个或更多R₇基团取代。

26.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R₄表示芳基，优选苯基，其任选用一个或更多R₇基团取代。

27.根据权利要求1至26任一项的化合物，其中R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自：

其中R_c和R_d独立表示H或C_1-4烷基。

28.根据权利要求27的化合物，其中R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自(a)、(b)和(e)。

29.根据权利要求27的化合物，其中R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成饱和杂环基，其选自(a)和(b)。

30.根据权利要求27的化合物，其中R₁和R₂与它们结合的N原子一起形成具有式(a)的饱和杂环基团。

31.根据权利要求29或30的化合物，其中R_c表示H。

32.根据权利要求1至31任一项的化合物，其中R_a和R_b独立表示H或甲基。

33.根据权利要求32的化合物，其中R_a表示H和R_b表示甲基。

34.权利要求1的化合物，其是4-((环丙基甲基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺或其盐。

35.权利要求1的化合物，其是4-((2-金刚烷基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺或其盐。

36.权利要求1的化合物，其是4-(((2,2-二乙基环丙基)甲基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺或其盐。

37.权利要求1的化合物，其是4-((环戊基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺或其盐。

38.权利要求1的化合物，其是4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((戊基氨基)甲基)嘧啶-2-胺或其盐。

39.权利要求1的化合物，其是4-((环戊基(甲基)氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺；或其盐。

40.权利要求1的化合物，其是4-((异丁基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺或其盐。

41.权利要求1的化合物，其是4-((环丙基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺或其盐。

42.权利要求1的化合物，其是4-((叔丁基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺或其盐。

43.权利要求1的化合物，其是4-((异丙基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺或其盐。

44.权利要求1的化合物，其是4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((2,2,2-三氟乙基氨基)甲基)嘧啶-2-胺或其盐。

45.权利要求1的化合物，其是4-(((1R,2R,4S)-二环[2.2.1]庚烷-2-基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺或其盐。

46.权利要求1的化合物，其是(S)-4-((仲丁基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺,或其盐。

47.权利要求1的化合物，其是(R)-4-((仲丁基氨基)甲基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-胺或其盐。

48.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至47任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

49.根据权利要求1至47任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

50.根据权利要求1至47任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于由组胺H₄受体介导的疾病的治疗或预防。

51.根据权利要求1至47任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防变应性、变应性、免疫或炎性疾病、疼痛或癌症。

52.根据权利要求51的化合物，其用于治疗或预防变应性、免疫或炎性疾病。

53.根据权利要求52的化合物，其中所述变应性、免疫或或炎性疾病选自呼吸系统疾病、眼病、皮肤病、炎性肠病、自身免疫疾病和移植排斥。

54.根据权利要求52的化合物，其中所述变应性、免疫或炎性疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎、结膜炎、干眼、白内障、湿疹、皮炎(例如特应性皮炎)、银屑病、荨麻疹、天疱疮、疱疹样皮炎、皮肤脉管炎、瘙痒、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、多发性硬化、皮肤狼疮、系统性红斑狼疮、全身性脉管炎和移植排斥。

55.治疗或预防有需要的对象中由组胺H₄介导的疾病的方法，其包括向所述对象施用有效治疗或预防所述疾病的量的根据权利要求1至47任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

56.治疗或预防有需要的对象中变应性、免疫或炎性疾病、疼痛或癌症的方法，其包括向所述对象施用有效治疗或预防所述变应性、免疫或炎性疾病、疼痛或癌症的量的根据权利要求1至47任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

57.治疗或预防有需要的对象中变应性、免疫或炎性疾病的方法，其包括向所述对象施用有效治疗或预防所述疾病的量的根据权利要求1至47任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

58.所述权利要求57所述的方法，其中所述变应性、免疫或炎性疾病选自呼吸系统疾病、眼病、皮肤病、炎性肠病、自身免疫疾病和移植排斥。

59.权利要求57所述的方法，其中所述变应性、免疫或炎性疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、权利要求所述的方法57鼻炎结膜炎、干眼、白内障、湿疹、皮炎(例如特应性皮炎)、银屑病、荨麻疹、天疱疮、疱疹样皮炎、皮肤脉管炎、瘙痒、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、多发性硬化、皮肤狼疮、系统性红斑狼疮、全身性脉管炎和移植排斥。

60.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其包括：

(a)当在式I化合物中n是1时，使式II化合物与式III化合物(或其氨基-保护形式)在还原剂存在下反应

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅具有在权利要求1中描述的含义，如果必要，接下来去除任何可能存在的保护基；或

(b)当在式I化合物中n是1且R₅表示氢时，使式IV化合物与式V化合物(或其氨基保护形式)反应

其中R₁、R₂、R₃和R₄具有在权利要求1中描述的含义，如果必要，接下来去除任何可能存在的保护基；或

(c)当在式I化合物中n是1且R₅表示氢时，使式IVb化合物与式V化合物(或其氨基保护形式)反应

其中R₁₀表示离去基团且R₁、R₂、R₃和R₄具有在权利要求1中描述的含义，如果必要，接下来去除任何可能存在的保护基；或

(d)当在式I化合物中n是1时，使式XX化合物与式III化合物(或其氨基保护形式)反应，

其中R₁₂表示离去基团且R₁、R₂、R₃ R₄和R₅具有在权利要求1中描述的含义，如果必要，接下来去除任何可能存在的保护基；或

(e)当在式I化合物中n=1且R₅表示H或者n=2且(CR₅R₅)₂表示–(CH₂)-(CR₅R₅)-时，用还原剂处理式XIV化合物

其中R₁、R₂、R₃ R₄和R₅具有权利要求1中描述的含义，且m是0或1；或

(f)将式I化合物在一个或若干个步骤中转化为另一个式I化合物。