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CN102803212A - 抗病毒的杂环化合物 - Google Patents

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J·德文森特菲达尔格
J·李
A·S-T·吕
K·L·麦凯莱布
R·C·舍恩菲尔德
F·X·塔拉马斯
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

式I化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。

Description

抗病毒的杂环化合物
本发明提供了非核苷类化合物及其某些衍生物，它们是RNA-依赖性RNA病毒聚合酶的抑制剂。这些化合物可用于治疗RNA-依赖性RNA病毒感染。它们可特别用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗丙型肝炎感染。
丙型肝炎病毒是世界范围内慢性肝脏疾病的主导原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol.200032：98-112)。感染HCV的患者面临发展为肝硬化和随后发展为肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要适应症。
HCV已经被归为黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成员，黄病毒科病毒家族包括黄病毒属(flaviviruses)、瘟病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的hapaceiviruses(Rice，C.M.，Flaviviridae：The viruses and theirreplication.在Fields Virology中，编者：B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven出版社，费城，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一种含有大约9.4kb的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长可读框和短3’UTR组成。
HCV的遗传分析已经识别了6种主要的基因型，它们有超过30％的DNA序列不同。已经区分了30种以上的亚型。在美国，大约70％的受感染个体患有1a型和1b型感染。在亚洲，1b型是最普遍的亚型。(X.Forns和J.Bukh，Clinics in Liver Disease 19993：693-716；J.Bukh等人，Semin.Liv.Dis.199515：41-63)。不幸的是，1型感染对治疗的耐受性比2型或3型基因型更强(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，200013：223-235)。
病毒结构蛋白包括一种核壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白E1和E2。HCV还编码两种蛋白酶，一种是NS2-NS3区编码的依赖锌的金属蛋白酶，另一种是在NS3区中编码的丝氨酸蛋白酶。将前体多蛋白的特定区域裂解为成熟肽需要这些蛋白酶。非结构蛋白5(NS5B)的羧基部分含有RNA依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非结构蛋白5的氨基末端部分)的功能仍然未知。据信由HCV RNA基因组编码的大部分非结构蛋白参与了RNA复制。
目前被批准可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。已经对新的和现有的治疗HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治疗手段进行了综述：R.G.Gish，Sem.Liver.Dis，199919：5；Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，1999年10月，80-85；G.Lake-Bakaar，Currentand Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease，Curr.Drug Targ.Infect Dis.20033(3)：247-253；P.Hoffmann等人，Recent patenton experimental therapy for hepatitis C virus infection(1999-2002)，Exp.Opin.Ther.Patents 2003 13(11)：1707-1723；M.P.Walker等人，PromisingCandidates for the treatment of chronic hepatitis C，Exp.Opin.Investing.Drugs 2003 12(8)：1269-1280；S.-L.Tan等人，Hepatitis C Therapeutics：Current Status and Emerging Strategies，Nature Rev.Drug Discov.20021：867-881；J.Z.Wu和Z.Hong，Targeting NS5B RNA-Dependent RNAPolymerase for Anti-HCV Chemotherapy，Curr.Drug Targ.-Infect.Dis.2003 3(3)：207-219。
利巴韦林(1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸酰胺；
Figure BDA0000123485430000021
)是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外对抗若干种DNA和RNA病毒、包括黄病毒科的活性(Gary L.Davis.Gastroenterology，2000，118：S104-S114)。虽然在单一疗法中利巴韦林在40％患者中将血清氨基转移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还表现出显著的毒性，已知会诱发贫血。Viramidine(威拉米定)是一种在肝细胞中通过腺苷脱氨酶转化为利巴韦林的利巴韦林前药(J.Z.Wu，Antivir.Chem.Chemother.2006 17(1)：33-9)。
干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎达近十年。IFN是免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。识别了两种不同类型的干扰素：1型包括若干种干扰素α和一种干扰素β，2型包括干扰素γ。1型干扰素主要由被感染的细胞产生，保护相邻细胞免受新的感染。IFN抑制很多种病毒、包括HCV的病毒复制，当单独用于治疗丙型肝炎感染时，IFN抑制血清HCV-RNA至不可检测的水平。另外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的效应是暂时的。疗法的中止导致70％的复发率，只有10-15％表现出持续病毒学应答和正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis，Luke-Bakaar，出处同上)。
早期IFN疗法的一种限制是蛋白质从血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)对IFN进行化学衍生化已经使得蛋白质的药物动力学性质显著改善。
Figure BDA0000123485430000031
是干扰素α-2a和40kD支链单甲氧基PEG的缀合物，
Figure BDA0000123485430000032
是干扰素α-2b和12kD单甲氧基PEG的缀合物(B.A.Luxon等人，Clin.Therap.200224(9)：13631383；A.Kozlowski和J.M.Harris，J.Control.Release，2001 72：217-224)。
目前利巴韦林与干扰素-α的HCV组合疗法是最佳的HCV疗法。组合利巴韦林和PEG-IFN(见下)在54-56％的I型HCV患者中产生了持续病毒学应答(SVR)。就2和3型HCV而言，SVR达到80％(Walker，同上)。不幸的是，组合疗法也产生造成临床挑战的副作用。抑郁、流行性感冒样症状和皮肤反应与皮下IFN-α有关，溶血性贫血与利巴韦林的持续治疗有关。
现在已经鉴别了一些用于抗-HCV治疗药物研发的潜在的分子靶标，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组的复制所绝对必需的。这种酶已经引起了医药化学家的浓厚兴趣。
核苷抑制剂可以作为链终止剂或者作为干扰与聚合物结合的核苷酸的竞争性抑制剂起作用。为了作为链终止剂发挥功能，核苷类似物必须在体内被细胞吸收并在体内转化为其三磷酸盐形式以在聚合酶核苷酸结合位点上作为底物进行竞争。这种向三磷酸盐的转化通常受细胞激酶的介导，这赋予任意核苷以附加的结构限制。另外，这种对磷酸化的要求还限制了对基于细胞的测定法直接评价作为HCV复制抑制剂的核苷(J.A.Martin等人，美国专利6,846,810；C.Pierra等人，J.Med.Chem.2006 49(22)：6614-6620；J.W.Tomassini等人，Antimicrob.Agents and Chemother.200549(5)：2050；J.L.Clark等人，J.Med.Chem.2005 48(17)：2005)。
当相互组合使用以及与其它生物活性剂组合使用时，本发明的化合物及其异构形式以及它们的可药用盐还可用于在活宿主中治疗和预防病毒感染、特别是丙型肝炎感染和疾病，所述的其它生物学活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇化干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、干扰RNA的小化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、肝保护剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂和抗感染化合物。这类组合治疗还可以包括与其它医药药物或增效剂并行或依次提供本发明的化合物，所述其它医药药物或增效剂例如有利巴韦林和相关化合物、金刚烷胺和相关化合物、各种干扰素如干扰素-α、干扰素-β、干扰素γ等以及干扰素的供选形式如聚乙二醇化干扰素。此外，利巴韦林和干扰素的组合还可以作为与至少一种本发明的化合物的另外组合治疗进行施用。
目前处于研发中的其它干扰素包括alb干扰素-α-2b(Albuferon)、具有DUROS的IFN-ω、LOCTERONTM和干扰素-α-2b XL。因为这些和其它干扰素上市，所以期望它们与本发明的化合物用于组合治疗。
HCV聚合酶抑制剂是药物研发的另一个靶标，处于研发中的化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554(Pfizer)、VCH-759(ViroChem)、GS-9190(Gilead)、A-837093和A-848837(Abbot)、MK-3281(Merck)、GSK949614和GSK625433(Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY708(ViroBay)。
HCV NS3蛋白酶抑制剂也已经被确定对于治疗HCV是潜在有用的。临床试验中的蛋白酶抑制剂包括VX-950(Telaprevir，Vertex)、SCH503034(Broceprevir，Schering)、TMC435350(Tibotec/Medivir)和ITMN-191(Intermune)。处于研发早期阶段的其它蛋白酶抑制剂包括MK7009(Merck)、BMS-790052(Bristol Myers Squibb)、VBY-376(Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。
处于研发中的用于抗HCV治疗的其它目标包括抑制RNA与NS5b结合的亲环素抑制剂、硝唑尼特、西戈斯韦(Migenix)、α-糖苷酶-1抑制剂、胱天蛋白酶抑制剂、Toll样受体激动剂和免疫刺激剂如Zadaxin(SciClone)。
发明概述
目前还没有丙型肝炎病毒(HCV)的预防性治疗，目前被批准的仅对抗HCV而存在的治疗是有限的。新药物化合物的设计和研发是必要的。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5如下文定义：
R1是(i)选自2-氧代-四氢-嘧啶-1-基、2-氧代-咪唑啉-1-基、2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基、2，5-氧代-咪唑啉-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、1，1-二氧代-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基和1，1-二氧代-1λ6-[1，2，6]噻二嗪烷-2-基的杂环部分，所述杂环任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基或卤素的取代基所取代，或者
(ii)选自2-氧代-2(H)-吡啶-1-基、6-氧代-6H-哒嗪-1-基、6-氧代-6H-嘧啶-1-基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基和5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基的杂芳基部分，所述杂芳基部分任选地和独立地被一个或两个卤素或C1-3烷基取代基所取代。
R2是(a)-CR2a＝CR2aAr，(b)-(C(R2b)2)nAr，(c)-X[C(R6)2]pNRaRb，其中X是O或NR7，R7是氢或C1-4烷基，R6在每次出现时独立地是氢、C1-3烷基，或者在同一碳上的两个R6残基是C2-5亚烷基，或者在不同碳上的两个R6残基是C1-4亚烷基，(d)任选被NRaRb所取代的1-氧代-1H-异色烯-7-基或2H-异喹啉-1-酮，或者(e)任选被NRaRb所取代的苯并唑-2-基或苯并噻唑-2-基。
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-3烷基、氰基、羧基或卤素。
R2b在每次出现时独立地是氢或C1-3烷基、氰基、羧基、C1-3羟基烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基。
R3是氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或卤素，或者R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满。
Ar是(a)芳基或萘基，或者
(b)杂芳基
其中所述芳基或所述杂芳基任选地和独立地被一至三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、卤素、(CH2)nNRaRb、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、(CH2)nCO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基的取代基所取代。
Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基、-SO2-NRcRd、C1-3烷基氨甲酰基或C1-3二烷基氨甲酰基。
Rc和Rd(i)独立地是氢、C1-3烷基或(CH2)2-6NReRf，或者(ii)与它们所连接的氮一起是(CH2)2X5(CH2)2，其中X5是O或NRi且Ri是氢、C1-3烷基、C1-3酰基或C1-3烷基磺酰基。
Re和Rf在每次出现时独立地是氢或C1-3烷基。
R4是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-5环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基或CR4aR4bR4c，其中：(i)R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、氰基或羟基；或者(ii)当一起时，R4a和R4b一起是C2-4亚烷基且R4c是氢、C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、C1-3羟基烷基、氰基或C1-2氟烷基，或者R4a和R4b与它们所连接的碳一起是3-氧杂环丁基或四氢呋喃-2-基；或者(iii)R5或R3之一和R4a一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c是C1-3烷基。
R5是氢或卤素，或者R5和R4a一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满。
n在每次出现时独立地是0至3；或者
其可药用盐。
通式I化合物可以是中性化合物或其可药用盐。
本发明还提供了通过将治疗有效量的式I化合物施用于需要其的患者来治疗疾病、丙型肝炎病毒(HCV)病毒性感染的方法。这些化合物可以单独施用或者与其它抗病毒化合物或免疫调节剂共同施用。
本发明还提供了通过以有效抑制HCV的量施用式I化合物来抑制细胞中HCV复制的方法。
本发明还提供了包含式I化合物和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
发明详述
本文所用的实体表示一个(一种)或多个(多种)该实体；例如，化合物表示一种或多种化合物或者至少一种化合物。因此，实体、术语“一个(一种)或多个(多种)”实体和“至少一个(一种)”实体在本文中可以互换使用。
短语“如上文定义”指如在最广泛的权利要求中提供的各个基团的最广泛的定义。在以下提供的所有其它实施方案中，可以在每项实施方案中存在的并且没有被明确定义的取代基保留在发明概述中所提供的最广泛的定义。
无论在过渡性短语或在权利要求书的主体中，本说明书中所用的术语“包含”或“包括”将解释为具有开放式的含义。即，该术语被解释为与短语“具有至少”或“包括至少”同义。当用于方法的上下文时，术语“包括”指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文时，术语“包含”指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是也可以包括另外的特征或组分。
术语“独立地”在本文中用于表示变量在任意一种情况中应用而不考虑在同一化合物内是否存在具有该相同或不同定义的变量。因此，在其中R″出现两次并且被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中，两个R″可以均为碳，两个R″可以均为氮，或者一个R″可以是碳且另一个R″可以是氮。
当任意变量(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在描绘和描述本发明所采用或要求的化合物的任意部分或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义不依赖于其在每次其它出现时的定义。同样，只有这类化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
位于价键末端的符号“＊”或穿过价键所绘的“……”各自指官能团或其它化学部分与分子的其余部分(它是该分子的一部分)的连接点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4，其中
Figure BDA0000123485430000081
被绘入环系统的价键(与在明显的顶点处连接相对)表示该价键可以与任意适宜的环原子连接。
本文所用的术语“任选”表示随后所述的事件或情况可以但不是必须发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。例如，“任选被取代的”表示任选被取代的部分可以加入氢或取代基。
术语“约”在本文中用于表示近似、在...左右、粗略地或大概。当术语“约”与数字范围联合使用时，它通过在所提及数值以上和以下扩大界限而改变了该范围。通常，术语“约”在本文中用于在所述值以上和以下以20％的差异改变数值。
如本文所用的那样，变量的数值范围的描述是为了表示可以用等于该范围内的任意值的变量实施本发明。因此，对于本质上是非连续的变量而言，变量可以等于数值范围的任意整数值，包括该范围的端点。类似地，对于本质上是连续的变量而言，该变量可以等于数值范围的任意实数值，包括该范围的端点。举例来说，被描述为具有0至2的值的变量对于本质上是非连续的变量而言可以是0、1或2，对于本质上是连续的变量而言可以是0.0、0.1、0.01、0.001或任意其它实数值。
式I化合物表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡存在，尝试分离单一互变异构体通常产生其理化性质与化合物混合物一致的混合物。平衡的位置依赖于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇
Figure BDA0000123485430000091
酰胺/亚氨酸
Figure BDA0000123485430000092
和脒
Figure BDA0000123485430000093
互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
技术人员应该理解，一些式I化合物可以含有一个或多个手性中心，因此可以以两种或更多种立体异构形式存在。这些异构体的外消旋物、单独异构体和富含一种对映异构体的混合物以及非对映异构体(当有两个手性中心时)和部分富含特定非对映异构体的混合物在本发明的范围内。技术人员还应该理解，托烷环的取代可以是内向-或外向-构型，本发明包括这两种构型。本发明包括式I化合物的所有单独的立体异构体(例如对映异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物以及当适当时还包括其单独的互变异构形式。
外消旋物可以原样使用或者可以被拆分为其单独的异构体。拆分可以得到立体化学纯的化合物或者富含一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见：Allinger N.L.和Eliel E.L.″Topics inStereochemistry″，第6卷，Wiley Interscience，1971)，其包括物理方法如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备手性形式的单独异构体。或者，单独异构体可以从混合物中通过如下方法进行化学分离：与手性酸形成非对映异构的盐，所述手性酸例如有10-樟脑磺酸、樟脑酸、.α.-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等的单独对映异构体，将盐进行分步结晶，然后释放出一种或两种所拆分的碱，任选重复该过程，以获得基本上不含另一种异构体、即具有的光学纯度＞95％的形式的一种或两种异构体。或者，外消旋物可以与手性化合物(助剂)共价连接以产生非对映异构体，可以通过色谱法或通过分步结晶分离出非对映异构体，然后通过化学方法除去手性助剂，得到纯的对映异构体。
式I化合物可以含有碱性中心，适宜的酸加成盐由可形成无毒盐的酸形成。无机酸的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐。有机酸的盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐、扑酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟基苯甲酰苯甲酸盐(hibenzate)、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和扑酸盐。对于适宜盐的综述，参见：Berge等人，J.Pharm.Sci.，197766：1-19和G.S.Paulekuhn等人，J.Med.Chem.2007 50：6665。
本文所用的技术和科学术语具有本发明所涉及领域的技术人员通常所理解的含义，另有规定除外。在本文中可参考本领域技术人员已知的各种方法学和材料。给出药理学的一般原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的The Ph armacological Basis of Therapeutics，第10版，McGrawHill Companies Inc.，纽约(2001)。在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常可由商业供应商如奥尔德里奇(Aldrich)化学公司获得，或者按照参考文献中给出的方法、通过本领域技术人员已知的方法制得。在以下描述和实施例中提到的材料、试剂等可由商业来源获得，另有说明除外。通用合成方法已经在论文中有述及，例如：Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，Wiley & Sons：纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH，纽约1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(编者)，第1-9卷，Pergamon，牛津，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编者)，Pergamon，牛津，1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编者)，Pergamon，牛津，1996，第1-11卷；和Organic Reactions，Wiley&Sons：纽约，1991，第1-40卷，它们是本领域技术人员所熟悉的。
在本发明的一项实施方案中，提供了式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所述。在以下提供的所有其它实施方案中，可以在每项实施方案中存在的并且没有被明确定义的取代基保留在发明概述中所提供的最广泛的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中
R1是(i)选自2-氧代-四氢-嘧啶-1-基、2-氧代-咪唑啉-1-基、2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基、2，5-氧代-咪唑啉-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、1，1-二氧代-1λ6异噻唑烷-2-基和1，1-二氧代-1λ6-[1，2，6]噻二嗪烷-2-基的杂环部分，所述杂环任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基的取代基所取代，或者
(ii)选自2-氧代-2(H)-吡啶-1-基、6-氧代-6H-哒嗪-1-基、6-氧代-6H-嘧啶-1-基和2-氧代-2H-吡嗪-1-基的杂芳基部分，所述杂芳基部分任选地和独立地被一个或两个卤素取代基所取代；
R2是(a)-CR2a＝CR2aAr，(b)-(C(R2b)2)nAr，(c)任选被NRaRb所取代的1-氧代-异色烯-3-基，或者(d)任选被NRaRb所取代的苯并唑-2-基；
R2a和R2b在每次出现时是氢；
R3是氢或C1-6烷氧基；
Ar是苯基，其中所述苯基任选地和独立地被一至三个选自C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、其中n是0的(CH2)nNRaRb、C1-6烷氧基羰基、CO2H的取代基所取代；
Ra是氢；
Rb是氢、C1-6烷基磺酰基，
R3是氢、C1-6烷氧基，或者
R3和R4a一起是CH2-O并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃；
R4是CR4aR4bR4c，其中：
(i)R4a、R4b和R4c是C1-3烷基，或者
(ii)R4a和R5或R3中之一一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢-苯并呋喃，R4b和R4c是C1-3烷基且R5或R3中另一个是氢。
R5是氢，或者R5和R4a一起是CH2-O并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃；或者
其可药用盐。
在本发明的第二项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中
R1是选自2-氧代-四氢-嘧啶-1-基、2-氧代-咪唑啉-1-基、2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基、2，5-氧代-咪唑啉-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基和1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基的杂环部分，其中杂环任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基或卤素的取代基所取代；并且
R2是-CR2a＝CR2aAr或-(C(R2b)2)nAr
R1是四氢-嘧啶-2-酮-1-基、咪唑烷-2-酮-1-基、二氢-嘧啶-2，4-二酮-1-基、2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基、咪唑烷-2，4-二酮-3-基、哌啶-2-酮-1-基、1H-吡啶-2-酮-1-基、2H-哒嗪-3-酮-1-2-基、3H-嘧啶-4-酮-3-基、1H-吡嗪-2-酮-1-基或1，12氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基
Ra和Rb是氢或烷基-SO2-，
R3是氢或烷氧基，
R4是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b、R4c是C1-3-烷基，或者R4a与R5或R3一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c是C1-3烷基。
R5是氢或卤素，或者R5和R4a一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满。
特别是式I-a化合物，
Figure BDA0000123485430000121
其中带虚线的键是单键或双键；
R1是四氢-嘧啶-2-酮-1-基、咪唑烷-2-酮-1-基、二氢-嘧啶-2，4-二酮-1-基、2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基、咪唑烷-2，4-二酮-3-基、哌啶-2-酮-1-基、1H-吡啶-2-酮-1-基、2H-哒嗪-3-酮-1-2-基、3H-嘧啶-4-酮-3-基、1H-吡嗪-2-酮-1-基或1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基，所述杂环任选被一至三个选自C1-3烷基或卤素的取代基所取代；
Ra和Rb是氢或烷基-SO2-，
R3是氢或烷氧基，
R4是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b、R4c是C1-3-烷基，
R5是氢或卤素。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中R1是选自2-氧代-四氢-嘧啶-1-基、2-氧代-咪唑啉-1-基、2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基、2，5-氧代-咪唑啉-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基和1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基的杂环部分，其中杂环任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基或卤素的取代基所取代；R2是-CR2a＝CR2aAr、-(C(R2b)2)nAr；Ar是至少在4-位被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中n是0。短语“至少在4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基”指具有式(i)的取代基，其中未取代的位置还可以任选被取代。
Figure BDA0000123485430000131
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中R1是选自2-氧代-四氢-嘧啶-1-基、2-氧代-咪唑啉-1-基、2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基、2，5-氧代-咪唑啉-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基和1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基的杂环部分，其中杂环任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基或卤素的取代基所取代；R2是-CR2a＝CR2aAr；R2a是氢；R3是氢或C1-6烷氧基；R4是三氟甲基或CR4aR4bR4c，其中Ra、Rb和Rc是甲基；Ar是至少在4-位被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中n是0；Ra是C1-6烷基磺酰基；且Rb是氢。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中R1是选自2-氧代-四氢-嘧啶-1-基、2-氧代-咪唑啉-1-基、2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基、2，5-氧代-咪唑啉-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基和1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基的杂环部分，其中杂环任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基或卤素的取代基所取代；R2是-CR2a＝CR2aAr；R2a是氢；R3是氢或C1-6烷氧基；R4是CR4aR4bR4c且Ra、Rb和Rc是甲基；并且Ar是至少在4-位被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中n是0；Ra是C1-6卤代烷基；且Rb是氢。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中R1是选自2-氧代-四氢-嘧啶-1-基、2-氧代-咪唑啉-1-基、2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基、2，5-氧代-咪唑啉-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基和1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基的杂环部分，其中杂环任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基或卤素的取代基所取代；R2是-CR2a＝CR2aAr；R2a是氢；R3是氢或C1-6烷氧基；R4是CR4aR4bR4c且Ra、Rb和Rc是甲基；并且Ar是至少在4-位被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中n是0；Ra是2，2，2-三氟乙基；且Rb是氢。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中R1是选自2-氧代-2(H)-吡啶-1-基、6-氧代-6H-哒嗪-1-基、6-氧代-6H-嘧啶-1-基和2-氧代-2H-吡嗪-1-基的杂芳基部分，其中所述杂芳基部分任选地和独立地被一个或两个卤素取代基所取代；且R2是-CR2a＝CR2aAr或-(C(R2b)2)nAr。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中R1是选自2-氧代-2(H)-吡啶-1-基、6-氧代-6H-哒嗪-1-基、6-氧代-6H-嘧啶-1-基和2-氧代-2H-吡嗪-1-基的杂芳基部分，其中所述杂芳基部分任选地和独立地被一个或两个卤素取代基所取代；R2是-CR2a＝CR2aAr、-(C(R2b)2)nAr；Ar是至少在4-位被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中n是0。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中R1是选自2-氧代-2(H)-吡啶-1-基、6-氧代-6H-哒嗪-1-基、6-氧代-6H-嘧啶-1-基和2-氧代-2H-吡嗪-1-基的杂芳基部分，其中所述杂芳基部分任选地和独立地被一个或两个卤素所取代；R2是-CR2a＝CR2aAr；R2a是氢；R3是氢或C1-6烷氧基；R4是三氟甲基或CR4aR4bR4c，其中Ra、Rb和Rc是甲基；Ar是至少在4-位被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中n是0；Ra是C1-6烷基磺酰基；且Rb是氢。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中R1是选自2-氧代-2(H)-吡啶-1-基、6-氧代-6H-哒嗪-1-基、6-氧代-6H-嘧啶-1-基和2-氧代-2H-吡嗪-1-基的杂芳基部分，其中所述杂芳基部分任选地和独立地被一个或两个卤素所取代；R2是-CR2a＝CR2aAr；R2a是氢；R3是氢或C1-6烷氧基；R4是CR4aR4bR4c且Ra、Rb和Rc是甲基；并且Ar是至少在4-位被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中n是0；Ra是C1-6卤代烷基；且Rb是氢。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中R1是选自2-氧代-2(H)-吡啶-1-基、6-氧代-6H-哒嗪-1-基、6-氧代-6H-嘧啶-1-基和2-氧代-2H-吡嗪-1-基的杂芳基部分，其中所述杂芳基部分任选地和独立地被一个或两个卤素所取代；R2是-CR2a＝CR2aAr；R2a是氢；R3是氢或C1-6烷氧基；R4是CR4aR4bR4c且Ra、Rb和Rc是甲基；并且Ar是至少在4-位被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中n是0；Ra是2，2，2-三氟乙基；且Rb是氢。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中R2是-CR2a＝CR2aAr且R4是CR4aR4bR4c，其中R4a和R5或R3中之一一起是CH2-O或(CH2)2且R4a和R5或R3与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c是C1-3烷基且R5或R3中另一个在R5的情况下是氢或者在R3的情况下是氢或C1-6烷氧基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中R2是-CR2a＝CR2aAr且R4是CR4aR4bR4c，且R4a和R4b一起是C2亚烷基且R4c是氢、C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、C1-3羟基烷基、氰基或C1-2氟烷基，或者R4a和R4b与它们所连接的碳一起是3-氧杂环丁基或四氢呋喃-2-基且R4c是甲基。
在本发明的第十项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中R2是-CR2a＝CR2aAr且R4是三氟甲基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了选自表I的I-1至I-26的化合物。
在本发明的另一项实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗HCV感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗HCV感染的方法，该方法包括共同施用治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义)和至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂。
在本发明的另一项实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗由HCV引起的疾病的方法，该方法包括共同施用治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义)和至少一种选自干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子的免疫系统调节剂。
在本发明的另一项实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗HCV感染的方法，该方法包括共同施用治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义)和干扰素或化学衍生的干扰素。
在本发明的另一项实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗HCV感染的方法，该方法包括共同施用治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义)和选自HCV蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂的其它抗病毒化合物。
在本发明的另一项实施方案中，提供了式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义)在治疗HCV感染中的用途。
在本发明的另一项实施方案中，提供了与以下物质组合的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义)在治疗HCV感染中的用途：至少一种免疫系统调节剂、特别是至少一种选自干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子的免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂、特别是选自HCV蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂的其它抗病毒化合物。
在本发明的另一项实施方案中，提供了式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义)在制备用于治疗HCV感染的药剂中的用途。
在本发明的另一项实施方案中，提供了与以下物质组合的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义)在制备用于治疗HCV感染的药剂中的用途：至少一种免疫系统调节剂、特别是至少一种选自干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子的免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂、特别是选自HCV蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂的其它抗病毒化合物。
在本发明的另一项实施方案中，提供了通过递送与至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义)来抑制细胞中病毒复制的方法。
在本发明的另一项实施方案中，提供了包含式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义)和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
在本发明的另一项实施方案中，提供了式II化合物，
Figure BDA0000123485430000171
其中：
R3是氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或卤素，或者R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；
Ar是(a)芳基或(b)杂芳基、特别是(a)芳基，其中所述芳基或所述杂芳基任选地和独立地被一至三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、卤素、(CH2)nNRaRb、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、(CH2)nCO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基、特别是(CH2)nNRaRb且n是0的取代基所取代；
Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基、-SO2-NRcRd、C1-3烷基氨甲酰基或C1-3二烷基氨甲酰基；特别是Ra是氢且Rb是C1-6烷基磺酰基；Rc和Rd(i)独立地是氢、C1-3烷基或(CH2)2-6NReRf，或者(ii)与它们所连接的氮一起是(CH2)2X5(CH2)2，其中X5是O或NRi且Ri是氢、C1-3烷基、C1-3酰基或C1-3烷基磺酰基；Re和Rf在每次出现时独立地是氢或C1-3烷基；
R4a和R4b(i)一起是C2亚烷基且R4c是C1-2氟烷基，或者(ii)R5或R3中之一和R4a一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c是C1-3烷基；
R5是氢，或者R5和R4a一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；
n在每次出现时独立地是0至3；或者其可药用盐。
如本文中未加进一步限制而单独或与其它基团组合使用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的直链或支链饱和单价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文所用的“C1-6烷基”指含有1至6个碳的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、iert-丁基、叔丁基、新戊基、己基和辛基。任意碳氢键可以被碳氘键代替而不背离本发明的范围。
可以附加本文描述的定义以形成化学上相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”作为后缀在另一个术语后使用时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这意欲指被一至两个选自其它特别指定的基团的取代基所取代的如上定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”指具有一至两个苯基取代基的烷基，从而包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有一至两个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，如本文所用的术语“羟基烷基”用于定义以下定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基或(杂)芳基指芳基或杂芳基。
如本文所用的术语“亚烷基”表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基团(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基团(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，另有说明除外。C0-4亚烷基指包含1-4个碳原子的直链或支链饱和二价烃基团，或者在C0的情况下，亚烷基被省略。除了在亚甲基的情况下，亚烷基的开放价键不与同一原子连接。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
如本文所用的术语“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其异构体。如本文所用的“低级烷氧基”表示具有如前定义的“低级烷基”的烷氧基。如本文所用的“C1-10烷氧基”指其中烷基是C1-10的-O-烷基。
如本文所用的术语“卤代烷基”表示其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代的如上定义的直链或支链烷基。实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、12-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。如本文所用的术语“氟烷基”指其中卤素是氟的卤代烷基部分。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”指其中R是如本文定义的卤代烷基的基团-OR。如本文所用的术语“卤代烷硫基”指其中R是如本文定义的卤代烷基的基团-SR。
如本文所用的术语“环烷基”表示含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。如本文所用的“C3-7环烷基”指在碳环中含有3至7个碳的环烷基。
如本文所用的术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。
如本文所用的术语“羟基烷基”和“烷氧基烷基”表示其中在不同碳原子上的1至3个氢原子分别被羟基或烷氧基代替的如本文定义的烷基。C1-3烷氧基-C1-6烷基部分指其中1至3个氢原子被C1-3烷氧基代替并且烷氧基的连接点是氧原子的C1-6烷基取代基。
如本文所用的术语“烷氧基羰基”和“芳氧基羰基”表示式-C(＝O)OR的基团，其中R分别是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。
如本文所用的术语“氰基”指通过三键与氮连接的碳，即-C≡N。如本文所用的术语“硝基”指基团-NO2。如本文所用的术语“羧基”指基团-CO2H。
术语氧代基指双键键合的氧(＝O)，即羰基。
如本文所用的术语“酰基”(或“烷酰基”)表示其中R是氢或如本文定义的低级烷基的式-C(＝O)R基团。如本文所用的术语“烷基羰基”表示其中R是如本文定义的烷基的式C(＝O)R基团。术语C1-6酰基或“烷酰基”指含有1至6个碳原子的基团-C(＝O)R。C1酰基是其中R＝H的甲酰基，C6酰基当烷基链是直链时指己酰基。如本文所用的术语“芳基羰基”或“芳酰基”表示其中R是芳基的式C(＝O)R基团；如本文所用的术语“苯甲酰基”表示其中R是苯基的“芳基羰基”或“芳酰基”。
如本文所用的术语“环胺”指如上文所定义含有3至6个碳原子并且其中至少一个碳原子被选自N、O和S的杂原子代替的饱和碳环，例如哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、二氧代-硫吗啉、吡咯烷、吡唑啉、咪唑烷、氮杂环丁烷，其中环碳原子任选被一个或多个选自卤素、羟基、苯基、低级烷基、低级烷氧基的取代基所取代，或者碳上的2个氢原子均被氧代基(＝O)代替。当环胺是哌嗪时，一个氮原子可以任选被C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基所取代。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”表示式-S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。如本文所用的术语C1-3烷基磺酰氨基指基团RSO2NH-，其中R是如本文定义的C1-3烷基。术语C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基指基团S(＝O)2R，其中R分别是C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基。
如本文所用的术语“烷基磺酰氨基”和“芳基磺酰氨基”表示式-NR′S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，R′是氢或C1-3烷基，并且烷基和芳基如本文所定义。
如本文所用的术语“烷基亚磺酰基”和“芳基亚硫酰基”表示式-S(＝O)R的基团，其中R分别是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。
如本文所用的术语“氨甲酰基”表示基团-CONH2。前缀“N-烷基氨甲酰基”和“N，N-二烷基氨甲酰基”分别表示基团CONHR′或CONR′R″，其中R′和R″基团独立地是如本文定义的烷基。前缀“N-芳基氨甲酰基”表示基团CONHR′，其中R′是如本文定义的芳基。
如本文所用的术语“苄基”指C6H5CH2基团，其中苯基环可以任选被一个或多个、优选一个或三个独立地选自如下的取代基所取代：羟基、硫代基、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚硫酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基和二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，另有说明除外。
若无另外定义或限制，如本文所用的术语“杂芳基”指“吡啶基”、“吡嗪基”和“哒嗪基”环。术语“吡啶”(“吡啶基”)指含有一个氮原子的6元杂芳香族环。术语“嘧啶”(嘧啶基)、“吡嗪”(“吡嗪基”)和“哒嗪”(“哒嗪基”)分别指具有以1，3、1，4和1，2关系排列的两个氮原子的6元非稠合杂芳香族环。括号中是各自的基团名称。
术语“氧杂环丁烷”(氧杂环丁基)、“四氢呋喃”(四氢呋喃基)和“四氢吡喃”(四氢吡喃基)分别指各自含有一个氧原子的4、5和6元非稠合杂环。
若无另外限制，如本文所用的术语“芳基”指苯基或萘基。
术语(i)2-氧代-四氢-嘧啶-1-基，(ii)2-氧代-咪唑啉-1-基，(iii)2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基，(iv)2，5-氧代-咪唑啉-1-基，(v)2-氧代-哌啶-1-基，(vi)2-氧代-吡咯烷-1-基，和(vii)1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基指以下部分：
Figure BDA0000123485430000211
术语(viii)2-氧代-2(H)-吡啶-1-基，(ix)6-氧代-6H-哒嗪-1-基，(x)6-氧代-6H-嘧啶-1-基，和(xi)2-氧代-2H-吡嗪-1-基指以下部分：
Figure BDA0000123485430000221
为了避免不清楚，使用了以下命名法和编号系统：1-氧代-1H-异色烯-1-酮(A)，2H-异喹啉-1-酮(B)，苯并唑-2-基(C).苯并噻唑-2-基(D)和二氢苯并呋喃(E)。
Figure BDA0000123485430000223
当相互组合使用以及与其它生物活性剂组合使用时，本发明的化合物及其异构形式以及它们的可药用盐还可用于在活宿主中治疗和预防病毒感染、特别是丙型肝炎感染和疾病，所述的其它生物活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇化干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、干扰RNA的小化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、肝保护剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂和抗感染化合物。这类组合治疗还可以包括与其它医药药物或增效剂并行或依次提供本发明的化合物，所述其它医药药物或增效剂例如有利巴韦林和相关化合物、金刚烷胺和相关化合物、各种干扰素如干扰素-α、干扰素-β、干扰素γ等以及干扰素的供选形式如聚乙二醇化干扰素。此外，利巴韦林和干扰素的组合还可以作为与至少一种本发明的化合物的另外组合治疗进行施用。
在一项实施方案中，式I的本发明的化合物与其它活性治疗成分或物质组合使用来治疗患有HCV病毒感染的患者。根据本发明，与本发明的化合物组合使用的活性治疗成分可以是当与本发明的化合物组合使用时具有治疗作用的任何物质。例如，与本发明的化合物组合使用的活性物质可以是干扰素、利巴韦林类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶的核苷抑制剂、HCV聚合酶的非核苷抑制剂和用于治疗HCV的其它药物或其混合物。
核苷NS5b聚合酶抑制剂的实例包括但不限于NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、IDX184和IDX102(Idenix)BILB1941。
非核苷NS5b聚合酶抑制剂的实例包括但不限于HCV-796(ViroPharma and Wyeth)、MK-0608、MK-3281(默克公司)、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、GSK625433和GSK625433(葛兰素公司)、PF-868554(辉瑞公司)、GS-9190(Gilead)、A-837093和A848837(雅培实验室)、ANA598(Anadys Pharmaceuticals)；GL100597(GNLB/NVS)、VBY708(ViroBay)、苯并咪唑衍生物(H.Hashimoto等人，WO 01/47833，H.Hashimoto等人，WO 03/000254，P.L.Beaulieu等人，WO 03/020240A2；P.L.Beaulieu等人，US 6,448,281 B1；P.L.Beaulieu等人，WO 03/007945A1)、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物(D.Dhanak等人，WO 01/85172A1，于5/10/2001提交；D.Chai等人，WO2002098424，于6/7/2002提交，D.Dhanak等人，WO 03/037262A2，于10/28/2002提交；K.J.Duffy等人，WO03/099801A1，于5/23/2003提交，M.G.Darcy等人，WO2003059356，于10/28/2002提交；D.Chai等人，WO 2004052312，于6/24/2004提交，D.Chai等人，WO2004052313，于12/13/2003提交；D.M.Fitch等人，WO2004058150，于12/11/2003提交；D.K.Hutchinson等人，WO2005019191，于8/19/2004提交；J.K.Pratt等人，WO 2004/041818A1，于10/31/2003提交)、1，1-二氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基衍生物(J.F.Blake等人，在美国专利公开US20060252785中)和1，1-二氧代-苯并[d]异噻唑-3-基化合物(J.F.Blake等人，在美国专利公开2006040927中)。
HCV NS3蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于SCH-503034(Schering，SCH-7)、VX-950(telaprevir，Vertex)、BILN-2065(Boehringer-Ingelheim)、BMS-605339(Bristol Myers Squibb)和ITMN-191(Intermune)。
干扰素的实例包括但不限于聚乙二醇化rIFN-α2b、聚乙二醇化rIFN-α2a、rIFN-α2b、rIFN-α2a、复合IFNα(干复津)、feron、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津和actimmune、具有DUROS的IFN-ω、albuferon、locteron、Albuferon、Rebif、口服干扰素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-干复津和聚乙二醇化IFN-β。
利巴韦林类似物和利巴韦林前药viramidine(威拉米定)(taribavirin)已经与干扰素一起施用来控制HCV。
常用的缩略语包括：乙酰基(Ac)、水性的或含水的(aq.)、气氛(Atm)、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP)、叔丁氧羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁酯或boc酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧羰基(CBZ或Z)、羰二咪唑(CDI)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲
Figure BDA0000123485430000241
乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱法(HPLC)、异丙醇(IPA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、satd.(饱和的)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酸酯基或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BDA0000123485430000242
四氟硼酸酯(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、四甲基乙二胺(TMEDA)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、N-尿烷-N-羧基酸酐(UNCA)。当与烷基部分一起使用时，包括前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo-)在内的常规命名具有其通常的含义。(J.Rigaudy和D.P.Klesney，《有机化学中的命名法》(Nomenclature inOrganic Chemistry)，IUPAC 1979 Pergamon出版社，牛津.)
下表提供了被本发明所涵盖并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供随后的这些实施例和制备例以使本领域技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制发明的范围，而仅仅是其说明和代表。
通常，本申请所用的命名法是基于AUTONOMTM v.4.0的，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。如果所描绘的结构和给出该结构的命名之间不一致的话，则以所描绘的结构为准。另外，如果结构或一部分结构的立体化学没有用例如粗线或虚线指示出，则该结构或该一部分结构被解释为涵盖其所有的立体异构体。
表I
Figure BDA0000123485430000251
Figure BDA0000123485430000261
Figure BDA0000123485430000271
Figure BDA0000123485430000291
本发明的化合物可以通过下文所示的解释性合成反应流程中所描绘的和下文所描述的多种方法来制备。用于制备这些化合物的原料和试剂一般可以从商业供应商(例如奥尔德里奇(Aldrich)化学公司)处获得，或者按照文献中所述的工艺通过本领域技术人员已知的方法制备，所述文献例如有《Fieser和用于有机合成的Fieser氏试剂》(Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis)；Wiley&Sons：纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，《综合有机转化》(Comprehensive Organic Transformations)，第2版，Wiley-VCH，纽约1999；《综合有机合成》(Comprehensive OrganicSynthesis)，B.Trost和I.Fleming(编辑)第1-9卷，培尔尬蒙，牛津城，1991；《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)培尔尬蒙，牛津城，1984，第1-9卷；《综合杂环化学II》(Compreh ensive Heterocyclic Chemistry II)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)培尔尬蒙，牛津城，1996，第1-11卷；和《有机反应》(OrganicReactions)，Wiley&Sons：纽约，1991，第1-40卷。下列合成反应流程仅仅是一些能够合成本发明的化合物的方法的解释，可以对这些合成反应流程进行各种变通，并且这些变通对参照本申请所含有的公开内容的本领域技术人员有所启示。
合成反应流程的原料和中间体可以酌情利用常规技术、包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等来进行分离和纯化。这些物质可以采用常规手段、包括物理常数和光谱数据来进行表征。
除非有相反指示，本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下进行，反应温度范围为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选和方便地在约室温(或环境温度)下，例如约20℃。
下列流程中的一些化合物采用一般化的取代基进行描绘；但是，本领域技术人员将立即领会到，R基团的属性可以变化以提供本发明所关注的各种化合物。而且，反应条件是示例性的，供选的条件是熟知的。下列实施例中的反应顺序并不意味着对权利要求书中所述的发明范围的限制。
流程A
Figure BDA0000123485430000301
在本权利要求书范围内的通式I化合物的特征为芳基环具有如本文中作为R1取代基所定义的N-连接的任选被取代的杂环或任选被取代的杂芳基环。3-卤代-苯甲醛(或具有功能上等效的离去基团如三氟磺酰基氧基取代基的苯甲醛)是允许逐步制备R1和R2取代基的有用前体。供选地，间位二卤代苯衍生物可顺从采用如下所述的供选合成方法学的类似策略(流程B)。
适当被取代的间溴苯甲醛衍生物、包括但不限于5-溴-3-(1，1-二甲基乙基)-2-甲氧基-苯甲醛(A-1，R3＝OMe，R4＝CMe3，CASRN 417717-87-8)或5-溴-3-(1，1-二甲基乙基)-苯甲醛(A-1，R3＝H，R4＝CMe3，CASRN241155-85-1)是本发明范围内的化合物的有用前体。可以通过与亚苄基-λ5-膦(A-4)进行维梯希(Wittig)缩合或者与苄基膦酸二乙酯(A-5)的共轭碱进行沃兹沃思-霍纳-埃蒙斯(Wadsworth-Horner-Emmons)缩合可以引入苯乙烯基侧链，得到A-2。芳基取代的类似物的制备采用芳基取代的苄基卤容易地完成。(4-硝基-苄基)膦酸二乙酯是适于被胺取代的本发明的化合物的前体，后者又可以任选被磺酰化。使用各种熟知的还原剂可以进行硝基的选择性还原。例如，活化的金属如活化的铁、锌或锡(例如通过用稀酸溶液如稀盐酸洗涤铁粉来制备)。同时，硝基取代基和烯或炔连接基的共同还原容易地通过催化氢化完成，得到(4-氨基-苯基)-乙基衍生物，它们是HCV聚合酶抑制剂或者它们可以用作本发明范围内的其它式I化合物的中间体。
维梯希反应是醛或酮与三苯基
Figure BDA0000123485430000311
内
Figure BDA0000123485430000312
盐反应得到烯烃和三苯基膦氧化物(A.Maercker，Org.React.1965，14，270-490；.A.W.Carruthers，SomeModern Methods of Organic Synthesis，剑桥大学出版社，剑桥，英国，1971，第81-90页)。维梯希反应最常用于将醛和酮偶联到单取代的膦内盐上。维梯希试剂通常由
Figure BDA0000123485430000314
盐制备，而
Figure BDA0000123485430000315
盐又通过Ph3P与烷基卤的反应来制备。为了形成维梯希试剂(内
Figure BDA0000123485430000316
盐)，将
Figure BDA0000123485430000317
盐混悬于溶剂如Et2O或THF中，加入强碱如苯基锂或正丁基锂。使用简单的内
Figure BDA0000123485430000318
盐所获得的产物通常主要是Z-异构体，虽然经常也形成较少量的E-异构体。当使用酮时特别如此。如果反应在DMF中在LiI或NaI的存在下进行，则产物几乎仅仅是Z-异构体。如果E-异构体是预期的产物，则可以使用Schlosser修饰。使用稳定化内
Figure BDA0000123485430000319
盐(膦酸负碳离子)所获得的产物主要是E-异构体。供选地，霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反应(B.E.Maryanoff和A.B.Reitz，Chem Rev.198989：863-927)是稳定化的膦酸负碳离子与醛(或酮)的化学反应，主要产生E-烯烃。霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯反应(或HWE反应)是稳定化的膦酸负碳离子与醛(或酮)的缩合，主要产生E-烯烃。与在维梯希反应中所用的
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内
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盐相比，膦酸稳定化的负碳离子是更亲核的和更碱性的。
其中R2是((E)-苯乙烯基)-苯基部分的化合物还可通过取代的甲苯衍生物与醛如32b缩合来制备。当甲苯被负电基团取代时，这是最实用的，负电基团增加了甲基上质子的酸度并且允许甲基去质子化和与醛加成以得到甲醇，甲醇然后进行脱水。(例如参见实施例9)
人们已经广泛研究了芳基卤有效胺化的方法学。芳基卤转化为苯胺可以如下完成：使用Pd(OAc)2或Pd2(dba)3，在BINAP和碱性添加剂如NaO-tert-Bu或Cs2CO3的存在下与二苯甲酮亚胺进行钯催化胺化(J.P.Wolfe等人，Tetrahedron Lett.199738(36)：6367-70)，然后亚胺水解。人们还已经报道了用氨直接胺化。(D.S.Surry和S.L.Buchwald，J.Am.Chem.Soc.2007 129(34)：100354)
然后可以如下将伯胺转化为内酰胺如吡咯烷酮和哌啶酮：胺与2-溴-丙酸或3-溴-丁酸衍生物进行酰化，然后通过卤化物的分子内置换进行环化，得到内酰胺。酰化通过已建立的方法、使用活化的中间体、酰氯或酸酐来完成。本领域技术人员将领会可以类似进行使用的各种被取代的卤代酸的可用性。
然后可以通过分别与异氰酸3-氯-丙基酯或异氰酸2-氯-乙基酯进行酰化而将伯胺转化为2，4-二氧代-二氢-嘧啶-3-基和2，4-二氧代-咪唑烷-3-基取代基。异氰酸酯基团与伯胺进行缩合，得到脲，脲随后环化为目标杂环。
用于芳基胺化的补充方法利用了芳基卤与胺或二胺在脯氨酸和碱如K2CO3的存在下进行的CuI催化的胺化(D.Ma等人，Organic Lett.20035(14)：2453-55)。然后伯胺可以被转化为2-氧代-咪唑烷-1-基和2-氧代-四氢-嘧啶-1-基基团。芳基胺与1，3二氨基-丙烷进行缩合以及所得二胺与羰基二咪唑进行环化，得到2-氧代-四氢-嘧啶-1-基基团。
或者，伯胺可以与N-保护的α-氨基-醛或β-氨基-醛进行还原性胺化。优选通过使胺与羰基化合物在复合金属氢化物如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷/吡啶的存在下、方便地在pH 1-7下合并来进行还原性胺化。除去保护基团，得到二胺，二胺可以与CDI进行环化。本领域技术人员将知晓：取代的氨基醛可容易地由α氨基酸获得，α氨基酸提供了取代的咪唑烷和四氢嘧啶。
其中R1是N-连接的杂芳基部分如2-氧代-2(H)-吡啶-1-基、6-氧代-6H-哒嗪-1-基、6-氧代-6H-嘧啶-1-基和2-氧代-2H-吡嗪-1-基的通式I化合物通过芳基卤分别与1H-吡啶-2-酮、2H-哒嗪-3-酮、3H-嘧啶-4-酮和1H-吡嗪-2-酮进行CuI胺化而制得。
或者，苯甲醛衍生物可以被同系化(homologated)，产生乙炔(例如参见实施例3)。3-叔丁基-2-羟基-苯甲醛进行硝化和甲基化，得到42b，42b与(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二乙酯在碱性条件下反应，得到乙炔。该顺序说明了通过芳基环的亲电子硝化引入氮。采用薗头(Sonogashira)条件进行钯催化偶联，得到二芳基乙炔，二芳基乙炔可以进行催化还原以同时将硝基还原为胺和将乙炔还原为乙基连接基。如上所述进行N-连接的杂环取代基的制备。
薗头偶联(K.Sonogashira等人，Tetrahedron Lett.1975 4467-4470；K.Sonogashira，Compreh ensive Organic Synthesis；编者：B.M.Trost和I.Fleming；Pergamon出版社，牛津，1991；第3卷，第2.4章，第521页)是芳基或乙烯基卤化物(或三氟甲磺酸酯)与末端炔的交叉偶联。通常在钯催化剂如PdPh4或PdPh2Cl2等和亚铜盐如CuI、二烷基-或三烷基-胺如二乙胺、二异丙胺、三乙胺等的存在下、在室温至100℃的温度下进行。该反应可以采用胺碱作为溶剂或使用其它有机溶剂(包括烃、醚、醇、含水DMA等)进行。
流程B
通式I化合物还可以由式B-1的二卤化物通过逐步引入N-连接的胺取代基和R2基团的制备(其可以通过钯催化偶联来完成)来制备(例如实施例13和16)。虽然流程B描绘了依次地引入胺、然后引入苯乙烯基部分，但是本领域技术人员将理解，两种离去基团的相对反应活性是受离去基团的性质以及来自于其它取代基的电子和空间干扰的影响的，因此可以需要反转该顺序。R1取代基的引入可以通过以上提到的反应来完成。
当前体是二卤化物时，R2取代基的引入通常采用铃木(Suzuki)反应或其变体如斯提勒(Stille)反应来完成。因此，例如在实施例13所描述的顺序中，苯乙烯基侧链通过铃木反应、用B-[(1E)-2-[4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]乙烯基]硼酸来引入。硼酸酯如N-{4-[(E)-2-(4，4，6-三甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-乙烯基]-苯基}-甲磺酰胺(实施例15)也是有用的。
铃木反应是硼酸(R-B(OH)2)(其中R是芳基或乙烯基)与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯(R′Y，其中R′＝芳基或乙烯基；Y＝卤素或-OSO2CF3)进行钯催化偶联以得到化合物R-R′。典型的催化剂包括Pd(PPh3)3、Pd(OAc)2和PdCl2(dPPf)。使用PdCl2(dPPf)可以使伯烷基硼烷化合物与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯偶联而不进行β-消除。已经识别了高活性的催化剂(例如参见：J.P.Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.1999121(41)：9550-9561和A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2000122(17)：4020-4028)。该反应可以在多种有机溶剂、包括甲苯、THF、二
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烷、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO和乙腈、水性溶剂中和在双相条件下进行。该反应通常在约室温至约150℃进行。添加剂(例如CsF、KF、TlOH、NaOEt和KOH)经常加速偶联。在铃木反应中有大量参数、包括钯源、配体、添加剂和温度，最佳条件有时需要针对所给的一对反应物进行参数最优化。A.F.Littke等人(出处同上)公开了用于采用Pd2(dba)3/P(tert-bu)3于室温以高产率进行的与芳基硼酸的铃木交叉偶联的条件以及用于采用Pd(OAc)2/P(C6H11)3于室温进行的芳基-和乙烯基-三氟甲磺酸酯的交叉偶联的条件。J.P.Wolf等人(出处同上)公开了用于采用Pd(OAc)2/邻-(二叔丁基膦基)联苯或邻-(二环己基膦基)联苯进行的铃木交叉偶联的有效条件。本领域技术人员无需过多实验就可以确定最佳条件。
斯提勒交叉偶联反应是芳基或乙烯基锡烷与芳基或乙烯基卤化物或-磺酰基氧基化合物的钯催化偶联(J.K.Stille Angew.Chem.Int.Ed.1986 25：508-524；A.F.Littke和G.C.Fu Angew.Chem.Int.Ed.1999，38：2411-2413)。可以使用可市售获得的Pd试剂，包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。膦配体是有用的速率加速剂，如果它们不是钯催化剂的组分的话。相对弱的供电子配体倾向于提供最大的速率加速(V.Farina和B.Krishnan，J.Am.Chem.Soc.1991113：9585-9595)。已经加入了包括CuI在内的添加剂以提供速率加速(V.Farina等人，J.Org.Chem.1994 59：5905-5911)。该反应通常在疏质子溶剂中在升高温度下进行。试剂如1-{丁基-[(E)-2-(二丁基-丙基-锡烷基)-乙烯基]-丙基-锡烷基}-丁烷允许通过两步依次的斯提勒缩合来逐步构建二芳基-乙烯。
其中R4是取代的环丙烷的通式I化合物容易地由前体、例如但不限于3，5-二溴-苯乙腈(CASRN 188347-48-0)或3，5-二溴-2-甲氧基-苯乙腈(CASRN 75098-07-6)来制备。芳基乙腈与1，2-二溴乙烷的二烷基化是制备环丙烷环的通用方法(例如参见实施例14)。然后腈可以被还原为相应的醛，随后被转化为二氟烷基或羟基甲基取代基。腈水解得到羧酸，羧酸可以进行Kochi反应(J.K.Kochi等人，J.Am.Chem.Soc.1965 87(11)：2500-2502)以提供氯-环丙烷。用硼酸进行钯催化交叉偶联以及进行胺化将得到通式I化合物。
通过邻-(2-甲基-烯丙氧基)-溴苯进行分子内游离基团环化而构建了二氢苯并呋喃骨架(例如参见实施例15)。所得3，3-二甲基-二氢-苯并呋喃进行二卤化，得到二卤化物，该二卤化物可以进行钯催化交叉偶联和胺化。相应的茚满可由4，6-二溴-7-甲氧基-茚满-1-酮(CASRN125714-97-8)获得。通过甲基格里尼亚(Grignard)的加成、然后使叔醇进行Ti(IV)Cl4/ZnMe2介导的置换而引入偕-二甲基中心。所得二溴化物可以通过先前描述的方法转化为通式I化合物。类似地制备通式II化合物，但是胺化如实施例13中所述进行。
在苯基环上具有异色烯取代基的本发明的化合物通过炔酸与酯的金催化环异构化来制得(E.Genin等人，J.Am.Chem.Soc.2006 128(10)：3112-3113)。2-苯基乙炔基-苯甲酸甲酯进行AuCl3介导的6-内型环化，直接得到预期的异色烯-1-酮C-1(E.Marchal等人，Tetrahedron 200763：9979-9990)。因此，C-2的AuCl3催化环化得到了C-1。
流程C
Figure BDA0000123485430000361
通过适宜被取代的芳基卤化物C-6与任选被取代的邻乙炔基苯甲酸烷基酯(C-4)进行薗头偶联制得了必需的乙炔酯。本领域技术人员将容易看出，乙炔可以来自于任一个芳基残基。
流程D
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其中芳基环被2H-异喹啉-1-酮取代的本权利要求书中所囊括的化合物通过相应的氰基-乙炔进行有关的分子内环化而制得(流程B)。腈(D-1)在(二甲基膦酸-kP)氢化[双(二甲基膦基-kP)氢化]铂(II)(Hydrido(dimethylphosphinous acid-kP)[hydrogen bis(dimethylphosphinito-kP)]platinum(II))(CASRN 173416-05-2；X-b Jiang等人，Platinum-Catalyzed SelectiveHydration of Hindered Nitriles and Nitriles with Acid-or Base SensitiveGroups，J.Org.Chem.200469(7)：2327-31；T.Ghaffar和A.W.Parkins，ANew Homogenous Platinum Containing Catalyst for the Hydrolysis ofNitriles.Tetrahedron Lett.199536(47)：8657-8660)的存在下水解引起了分子内环异构化，得到预期的2H-异喹啉-1-酮D-2。
本发明的化合物作为HCV活性抑制剂的活性可以通过本领域技术人员已知的任意适宜方法、包括体内和体外测定法来测定。例如，式I化合物的HCV NS5B抑制活性可以采用Behrens等人，EMBO J.1996 15：12-22，Lohmann等人，Virology 1998 249：108-118和Ranjith-Kumar等人，J.Virology 200175：8615-8623中描述的标准测定方法来测定。已经在这类标准测定法中证明了本发明的化合物具有体外HCV NS5B抑制活性，另有指示除外。实施例8描述了用于本发明的化合物的HCV聚合酶测定条件。已经开发了用于HCV的以细胞为基础的复制子系统，其中，非结构蛋白在Huh7细胞中稳定地复制亚基因组病毒RNA(V.Lohmann等人，Science1999 285：110和K.J.Blight等人，Science 2000 290：1972)。实施例4描述了用于本发明的化合物的以细胞为基础的复制子测定条件。在缺乏由病毒非结构和宿主蛋白组成的纯化的功能性HCV复制酶的情况下，我们对黄病毒科RNA合成的理解来自于采用活性重组RNA-依赖性RNA-聚合酶进行的研究以及这些研究在HCV复制子系统中的验证。在体外生化测定中化合物对重组纯化HCV聚合酶的抑制可以采用复制子系统来证实，通过该系统聚合酶与适当化学计量的其它病毒和细胞多肽一起存在于复制酶复合体中。以细胞为基础的HCV复制抑制的证明可以比在体外生化测定中HCV NS5B抑制活性的证明更可预测体内功能。
本发明的化合物可以被配制在多种口服施用剂型和载体中。口服施用可以是片剂、包衣片、锭剂、硬与软明胶胶囊剂、溶液、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。在其它施用途径中，本发明的化合物在通过其它施用途径、包括连续(静脉内滴注)局部胃肠道外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包括渗透促进剂)、经颊、经鼻、吸入和栓剂施用进行施用时是有效的。优选的施用方式通常是采用方便的日施用方案进行口服，日施用方案可以根据受累程度和患者对活性成分的响应来调整。
本发明的一种或多种化合物和它们的可药用盐以及一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以被制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分，含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂量形式可以含有任意适宜的与所欲采用的预期日剂量范围相称的有效量的活性成分。药物组合物可以以如下形式采用：固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂或者液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂，供口服使用；或者供直肠或阴道施用的栓剂；或者供胃肠道外使用的无菌可注射溶液。典型的制剂将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂量形式”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员将领会到，活性成分可以存在于不同的制剂中，这依赖于靶器官或组织和所需的剂量与药物动力学参数。
本文所用的术语“赋形剂”表示可用于制备药物组合物的化合物，一般是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，包括对于兽医学用途以及人类药用而言可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常可以与一种或多种根据预期施用途径和标准药学实践选择的适宜药用赋形剂、稀释剂和载体一起施用。
“可药用”表示可用于制备药物组合物，一般是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，包括对于人类药用而言是可接受的那些。
活性成分的“可药用盐”形式还可以初始地给不存在非盐形式的活性成分赋予预期的药物动力学性质，甚至还可以积极影响活性成分有关其体内治疗活性的药效学。短语化合物的“可药用盐”表示药学上可接受的并且具有母体化合物的预期药理活性的盐。这类盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸或有机酸形成，所述的无机酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述的有机酸例如有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子所代替时形成的盐；或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。
固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中，载体一般是细分的固体，它是与细分的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需粘合能力的载体按适宜比例混合，压制成所需的形状和大小。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式的制剂除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂还适宜于口服施用，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬剂。它们包括意欲在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液、例如丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶于水并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬剂可以通过将细分的活性组分分散在含有粘性材料的水中来制备，所述的粘性材料例如有天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。
本发明的化合物可以被制成胃肠道外施用(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)的形式，可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输液或多剂量容器(添加有防腐剂)中的单位剂量形式存在。组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的混悬剂、溶液或乳剂的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制性物质如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末的形式，它通过无菌分装被灭菌的固体或者通过将溶液冷冻干燥而得，在临用前用适宜的载体如无菌无热原的水进行重构。
本发明的化合物可以被配制成软膏剂、霜剂或洗剂或者透皮贴剂用于局部施用于表皮。例如，软膏剂和霜剂可以用水性或油性基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水性或油性基质来配制，该洗剂通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔内局部施用的制剂包括：在矫味基质(通常为蔗糖及阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；以及在适宜液体载体中包含活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可以制备成用于以栓剂形式施用。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的容器中，冷却并固化。
本发明的化合物可以制备成用于阴道施用的形式。除活性成分以外还含有本领域已知载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。本发明的化合物可以被配制用于经鼻施用。通过常规方式、例如用滴管、吸量管或喷雾器将溶液或混悬液直接应用于鼻腔。可以以单或多剂量形式提供这些制剂。当为滴管或吸量管的多剂量形式时，可以对患者施用适当的预定体积的溶液或混悬液来进行施用。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾器泵来进行施用。
本发明的化合物可配制成气雾剂施用、特别是对呼吸道和包括鼻内施用的形式。化合物通常具有小的粒径，例如5微米或以下的级别。该粒径可以通过本领域已知的方法、例如微粉化获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀来控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型呈现，例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入进行施用。
当希望时，可以用适于活性成分的缓释或控释施用的肠溶包衣料制备制剂。例如，本发明的化合物可以配制在透皮或皮下药物递送装置中。当化合物的缓释是必要的时和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物通常附着在皮肤粘着固体支撑物上。所感兴趣的化合物也可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚烷-2-酮)。缓释递送系统可以通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy(1995.E.W.Martin编辑，马克(Mack)出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州)中有描述。熟练的制剂科学家可以在说明书的教导范围内改变制剂，以提供大量用于特定施用途径且不会使得本发明的组合物不稳定或者损害它们的治疗活性的制剂。
为了使它们在水或其它溶媒中溶解性更高而对本发明的化合物所进行的修饰例如可以容易地通过小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是改变具体化合物的施用途径和剂量方案，以便管理本发明的化合物的药物动力学、从而在患者中达到最大的有益作用。
本文所用的术语“治疗有效量”表示减少个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中将根据个体需要进行调节。剂量可以在宽范围内根据各种因素进行变化，所述因素例如有所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物疗法、施用途径与方式以及参与医务人员的偏爱与经验。就口服施用而言，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量在单一疗法和/或在组合疗法中应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选0.1至约100mg/kg体重/天，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而，就对70kg人施用而言，剂量范围将是约7mg至0.7g/天。日剂量可以作为单一剂量或者分开剂量施用，通常每天1至5次剂量。一般而言，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。然后以较小增量逐渐增加剂量，直至达到对个体患者而言的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时无需过多的实验，依赖个人的知识、经验与本申请的公开内容将能够确定本发明的化合物对于给定疾病和患者而言的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或盐可以与其它抗病毒剂如利巴韦林、核苷HCV聚合酶抑制剂、其它HCV非核苷聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与其它抗病毒剂组合施用时，活性与母体化合物相比可以被增强。当治疗是组合疗法时，这类施用对于核苷衍生物施用而言可以是并行的或依次的。本文所用的“并行施用”因而包括各药物在相同时间或不同时间施用。两种或多种药物在相同时间施用可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂或者通过两个或多个含有单一活性成分的剂量形式基本上同时施用来实现。
本文所用的术语HCV感染的“治疗”还包括与HCV感染相关的或由其介导的疾病或病症或者其临床症状的治疗或预防。
本文所用的术语“治疗有效量”表示减少个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中将根据个体需要进行调节。剂量可以在宽范围内根据各种因素进行变化，所述因素例如有所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物疗法、施用途径与方式以及参与医务人员的偏爱与经验。就口服施用而言，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量在单一疗法和/或在组合疗法中应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选0.1至约100mg/kg体重/天，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而，就对70kg人施用而言，剂量范围将是约7mg至0.7g/天。日剂量可以作为单一剂量或者分开剂量施用，通常每天1至5次剂量。一般而言，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。然后以较小增量逐渐增加剂量，直至达到对个体患者而言的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时无需过多的实验，依赖个人的知识、经验与本申请的公开内容将能够确定本发明的化合物对于给定疾病和患者而言的治疗有效量。
本发明化合物以及任选的一种或多种另外的抗病毒剂的治疗有效量是有效降低病毒载量或者获得对治疗而言持续病毒学应答的量。除病毒载量以外，对持续应答而言有用的适应症包括但不限于肝纤维化、血清转氨酶水平升高以及肝脏中的坏死性炎症活动。标记的一个示例性而非限制性的常见实例是血清丙氨酸转氨酶(ALT)，其通过标准临床测定法测定。在本发明的一些实施方案中，有效的治疗方案是降低ALT水平至约45IU/mL血清以下的方案。
为了使它们在水或其它溶媒中溶解性更高而对本发明的化合物所进行的修饰例如可以容易地通过小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是改变具体化合物的施用途径和剂量方案，以便管理本发明的化合物的药物动力学、从而在患者中达到最大的有益作用。
下述实施例解释说明了本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供随后的实施例和制备例以使本领域技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制发明的范围，而仅仅是其说明和代表。
实施例1
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-1)
步骤1-在Ar气氛下向冷却至-78℃的20a(3.9g，13.3mmol)和Et2O的溶液中缓慢加入n-BuLi的溶液(5.8mL，14.6mmol，在己烷中的2.5M溶液)，于-78℃将淡黄色溶液搅拌1.5小时。向溶液中加入DMF(2.1mL，26.6mmol)。将反应物用H2O(10mL)淬灭，用Et2O萃取3次，将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到3.9g(100％)油状的20b。
步骤2-向冷却至0℃并在Ar气氛下保持的15-冠-5(0.3mL，1.6mmol)和THF的溶液中加入4-硝基苄基-磷酸二乙酯(4.8g，17.7mmol)，于0℃将红色溶液搅拌10分钟，然后加入20b(3.9g，16.1mmol)和THF的溶液，于室温将反应物搅拌72小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭，将所得溶液用EtOAc萃取3次。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(0至5％EtOAc)洗脱进行纯化，得到1.6g(27％)黄色固态的24。
步骤3-在Ar下在瓶中向24(1.6g，4.4mmol)和DMSO的溶液中依次加入脯氨酸(0.092g，0.8mmol)、K3PO4(1.6g，8mmol)、CuI(0.075g，0.4mmol)，然后加入1，3-二氨基-丙烷(0.440g，8mmol)。将瓶密闭，于150℃加热过夜。将粗混合物直接装到SiO2柱上，用EtOAc/己烷梯度(50％EtOAc至100％EtOAc至100％60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH)洗脱，得到0.750g 26。如本说明书中所用的“溶液A”指DCM∶MeOH∶NH4OH的60∶10∶1混合物。
步骤4-向26(0.150g，0.39mmol)和THF的溶液中加入羰基二咪唑(0.070g，0.43mmol)，将所得溶液加热回流2小时。将溶液冷却至室温，真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用DCM/60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH梯度(95至25％DCM)洗脱进行纯化，得到190mg(100％)28a。
步骤5-向28a(190mg，0.50mmol)在3∶1EtOH/H2O中的混悬液中加入NH4Cl(70mg)和铁粉(70mg，1.2mmol)，将所得溶液加热回流1小时。将溶液冷却至室温，通过玻璃纤维滤纸过滤，将固体用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到110mg橙色固态的28b(63％)。
步骤6-向溶于DCM并冷却至0℃的28b (110mg，0.31mmol)的溶液中加入吡啶(75μL，0.93mmol)和甲磺酰氯。使反应物温热至室温，搅拌过夜。将溶液浓缩，装到SiO2柱上，用DCM/60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH梯度(95至66％DCM)洗脱，得到54mg(40％)固态的I-1：mp＝235.0-237.0℃；ms(M+H)+＝350。
实施例2
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-2)
Figure BDA0000123485430000451
步骤1-于0℃历经30分钟向30(5.00g，CASRN 24623-65-2)和DCM(20mL)的溶液中逐滴加入Br2(1.45mL)在DCM(15mL)中的溶液。加入完成后，将反应物搅拌1小时，然后在减压下除去有机挥发物，得到7.23g浅黄色固态的32a。
步骤2-于50℃将32a(3.83g)、MeI(2.32mL)和K2CO3(6.18g)在DMF(50mL)中的混合物加热1小时，然后冷却至室温，用乙醚和水稀释。将有机层用水、然后用盐水洗涤3次，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到3.99g黄色固态的32b。
步骤3：于0℃将氢化钠(0.10g，2.6mmol，60％分散液)和15-冠-5(0.038g，0.17mmol)加入THF(5mL)中，搅拌5分钟。然后历经5分钟向反应混合物中逐滴加入(4-硝基苄基)膦酸二乙酯(0.52g，1.9mmol)在THF(5mL)中的溶液，于0℃继续搅拌5分钟。然后历经10分钟向反应混合物中逐滴加入32b(0.47g，1.7mmol)在THF(10mL)中的溶液。于0℃将反应混合物搅拌30分钟，然后于室温搅拌90分钟。小心加入水，将混合物在水和EtOAc之间分配。将EtOAc层依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到0.67g(94％)黄色固态的34(0.67g，94％)。
步骤4-在Ar下在瓶中向34(500mg，1.2mmol)和DMSO的溶液中依次加入脯氨酸(0.030g，0.25mmol)、K3PO4(0.54g，10mmol)、CuI(0.024g，0.5mmol)，然后加入1，3-二氨基-丙烷(0.140g，1.9mmol)。将瓶密闭，于150℃加热过夜。将粗混合物加入EtOAc(60mL)中，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到450mg 36(91％)。
步骤5-向36(0.450g，1.1mmol)和THF的溶液中加入羰基二咪唑(0.190g，0.1.1mmol)，将所得溶液加热回流18小时。将溶液冷却至室温，加入DCM中，通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷(5％至20％至100％EtOAc)、然后用DCM/60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH梯度(95至25％DCM)洗脱进行纯化，得到300mg(73％)38a。
步骤6-向38a (300mg，0.73mmol)在EtOH/H2O(3∶1)中的混悬液中加入NH4Cl(100mg)和铁粉(100mg)。将该混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温，通过玻璃纤维滤纸过滤。将滤液用EtOAc(60mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用阶式梯度(33％EtOAc/己烷、100％EtOAc和100％60∶10∶1DCM∶MeOH∶NH4OH)洗脱进行纯化，得到110mg(39％)油状的38b。
步骤7-向冷却至0℃的38b (0.180g，0.47mmol)在DCM中的溶液中加入吡啶(0.1mL，1.47mmol)和甲磺酰氯(35μL，0.47mmol)。将溶液搅拌1.5小时，然后直接应用于SiO2柱(40-80g)，用阶式梯度(25％EtOAc/己烷、100％EtOAc和100％“神奇溶剂”(magic solvent))洗脱。将回收的物质在SiO2上再次进行色谱法，用DCM/″60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH″洗脱，得到11mg(5％)I-2：MS(M+H)+＝458。
实施例3
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-3)
步骤1-向冷却至-78℃的42b(0.981g，4.14mmol，CASRN107342-30-3)的溶液中加入甲醇钠(17mL，8.5mmol，在NaOMe中的0.5M溶液)，然后加入(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二乙酯(10.105g，6.21mmol)在MeOH(8mL)中的溶液。将溶液逐渐温热至室温，搅拌过夜。将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后真空浓缩。将残余物用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(0至3％EtOAc)洗脱进行纯化，得到0.851g(88％)无色油状的44。
步骤2-于室温在Ar气氛下将44(0.101g，0.433mmol)、N-(碘苯基)-甲磺酰胺(0.255g，0.859mmol)、PdCl2(PPh3)2(15mg，0.021mmol)、CuI(0.010g，0.053mmol)、EtOH(3mL)和THF(3mL)的溶液搅拌过夜。然后于60℃将反应物加热3小时。另外加入PdCl2(PPh3)2(17mg)的等分试样，继续加热过夜，将粗反应混合物浓缩，将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(20至30％EtOAc)洗脱进行纯化，得到47mg 46。
步骤3-在帕氏(Parr)振动器中于45psi将46、Pd(OH)2(116mg)、MeOH(5mL)和EtOAc(5mL)的混合物氢化。5小时后，将烧瓶倒空，通过过滤除去催化剂。将滤液倒回帕氏振动器中，另外加入75mg Pd(OH)2，继续氢化2小时(50psi H2)。将催化剂过滤，将滤液浓缩，将残余物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(10至50％EtOAc)洗脱进行纯化，得到83mg 48。
步骤4-于室温将异氰酸3-氯-丙基酯在THF(4mL)中的溶液搅拌过夜。向所得溶液中加入EtOH(3mL)、H2O(3mL)和KOH(135mg)，于80℃将所得溶液加热5小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用EtOAc稀释。将溶液用1N HCl制成酸性，移出有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将粗产物在制备型SiO2TLC板上、用EtOAc展开进行纯化，得到39.9mg(39％)I-3。
类似地制得I-4，不同的是在步骤6中用异氰酸2-氯-乙基酯代替异氰酸3-氯-丙基酯。将产物在制备型SiO2TLC板上、用2∶1 EtOAc/己烷展开进行纯化。
实施例4
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-5)
Figure BDA0000123485430000481
步骤1-按照实施例1步骤3中的方法进行32b与(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯的缩合。将粗产物通过SiO2色谱法、用5％EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到2.70g(98％)50a。
步骤2-按照实施例1步骤5中的方法进行50a的还原。粗产物未经进一步纯化进行使用。
步骤3-按照实施例1步骤6中所述的方法将50b转化为磺酰胺50c。
步骤4-将烧瓶中加入50c(1.00g，2.283mmol)、二苯酮亚胺(0.625g，3.724mmol)、Pd2(dba)3(108mg，0.118mmol)、BINAP(0.211g，0.339mmol)、NaO-tert-Bu(0.486g，5.057mmol)，用真空-Ar循环脱气。加入甲苯(20mL)，于80℃将所得溶液加热过夜。将反应物冷却，另外加入Pd2(dba)3(97mg)和BINAP(140mg)的等分试样，继续加热过夜。将反应混合物冷却，通过
Figure BDA0000123485430000491
过滤，将滤液浓缩。将残余物溶于MeOH(20mL)中，加入50％NH2OH水溶液(4mL)，于室温将反应混合物搅拌过夜。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(50至75％EtOAc)洗脱进行纯化，将部分纯化的级分合并，在SiO2柱上、用阶式EtOAc/己烷梯度(10、25和40％EtOAc)再次进行色谱法，得到695mg橙色油状的52a。
步骤5-向52a(0.311mg，0.832mmol)、(1，1-二甲基-3-氧代丙基)氨甲酸叔丁酯(0.205g，1.020mmol，CASRN 181646-38-8)和DCE(10mL)的溶液中加入HOAc(3滴)，于室温将所得溶液搅拌75分钟。向所得溶液中加入NaBH(OAc)3(0.352g 1.661mmol)，于室温将溶液搅拌过夜。将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，搅拌1小时。分离有机相，将其干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(10至25％EtOAc)洗脱进行纯化，得到0.253g(54％)52b。
步骤6-向冷却至0℃的52b(0.085g，0.152mmol)和DCM(5mL)的溶液中加入TFA(60μL)，将反应物在冰箱中保存72小时。将已经进行至约30％转化的反应混合物温热至室温，另外加入TFA(120μL)，继续搅拌24小时。最后另外加入20μL TFA，另外搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到66mg(95％)52c，它未经另外的纯化进行使用。
步骤7-将52c(66mg，0.144mmol)、CDI(0.107g，0.660mmol)和THF(10mL)的溶液加热回流过夜。将溶液冷却，浓缩，用EtOAc稀释。将溶液用H2O洗涤2次，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将粗产物在制备型SiO2TLC板上、用2∶1 EtOAc/己烷展开进行纯化，将粗产物用相同溶剂再次进行色谱法，得到12.3mg(18％)I-5。
实施例5
N-(4-{2-[3-叔丁基-5-(2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-6)
Figure BDA0000123485430000501
步骤1-将48(0.100g，0.266mmol)和3-异氰酰基丙酸乙酯(40μL，0.304mmol，CASRN 5100-34-5)在THF(5mL)中的溶液搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度洗脱进行纯化，得到0.085g(63％)固态的54a。
步骤2-向54a(0.112g，0.216mmol)在THF(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中加入粉状KOH(0.121g)，于室温将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物浓缩，在EtOAc和HCl之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到0.80g(75％)黄褐色固态的54b。
步骤3-于120℃在装有迪安-斯达克捕捉器(Dean-Stark trap)的烧瓶中将54b(80mg，0.163mmol)、浓HCl(1.5mL)和甲苯(15mL)的溶液加热过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，将粗产物在制备型TLC板上、用2∶1EtOAc/己烷展开进行纯化，得到11.7mg I-6。
实施例6
N-(4-{2-[3-叔丁基-5-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-7)
Figure BDA0000123485430000502
步骤1-按照实施例5步骤1进行48与4-异氰酰基乙酸乙酯(CASRN2949-22-6)的缩合，得到56。
步骤2-向冷却至0℃的56在THF(15mL)中的溶液中加入NaH(45mg)。将反应物搅拌1小时。反应物显示出约50％完成。将反应物温热至室温，搅拌3小时。另外加入NaH(35mg)的等分试样，继续搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(4mL)淬灭，用EtOAc稀释。将EtOAc溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将粗产物在制备型SiO2TLC板上、用2∶1 EtOAc/己烷展开进行纯化，然后干燥，用4∶1 EtOAc/己烷再次进行。将极性较小的谱带洗脱，在板上用1∶1 EtOAc/己烷再次进行色谱法，得到18.7mg(15％)灰白色固态的I-7。
类似地制得I-25，不同的是在步骤1中用2-异氰酰基-丙酸乙酯(CASRN 13794-28-0)代替4-异氰酰基乙酸乙酯。
实施例7
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-8)
Figure BDA0000123485430000511
步骤1-按照实施例4的步骤4，使用二苯酮亚胺和Pd2(dba)3进行了50c的胺化，得到58。
步骤2-向冷却至0℃的58(0.127g，0.340mmol)、TEA(50μL)和DCM的溶液中加入4-溴-丁酰氯(100μL，0.373mmol)，将反应混合物搅拌2.5小时。加入水，分离有机相，将其用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到178mg(96％)60。
步骤3-向冷却至0℃的60(0.176g，0.328mmol)和DMF(10mL)的溶液中加入NaH(56mg，60％矿油分散液)，将溶液温热至室温，搅拌过夜。LCMS表明部分转化为产物。另外加入NaH(46mg)的等分试样，继续搅拌。将反应物用H2O淬灭，用EtOAc萃取。将有机相用1N HCl洗涤，然后用盐水洗涤2次。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到136mg粗产物。将粗产物在制备型SiO2 TLC板上、用2∶1 EtOAc/己烷展开进行纯化，得到19.5mg白色固态的I-8。
可以类似地制备N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺，不同的是在步骤2中用3-溴-丙酰氯代替4-溴-丁酰氯外。
实施例8
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-9)
Figure BDA0000123485430000521
向瓶中加入50c(250mg，0.576mmol)、1H-吡啶-2-酮(82mg，0.863mmol)、CuI(0.11mg)、K2CO3(236mg)、4，7-二甲氧基-[1，10]菲咯啉(21mg，CASRN 92149-07-0)和DMSO(2mL)，将瓶密闭，在微波合成器中于150℃照射5小时。将反应物冷却至室温，在EtOAc和H2O之间分配。分离有机相，将其干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度洗脱进行纯化，得到0.128g I-9。
类似地制得以下化合物，不同的是2-羟基-吡啶被括号中的化合物代替：I-10(5-氟-2(1H)吡啶酮)、I-11(3(2H)-哒嗪酮，CASRN 504-30-3)、I-12(4(3H)-嘧啶酮，CASRN 4562-27-0)、I-13(2(1H)哒嗪酮，CASRN6270-63-9)。
实施例9
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰氨基-苯甲酸甲酯(I-15)
Figure BDA0000123485430000531
步骤1-于室温将32b(4.17g，15.39mmol)、63(2.00g，10.26mmol)、DBU(3.1mL，20.73mmol)和DMSO(10mL)的溶液搅拌过夜，然后于50℃加热1小时。向溶液中加入1N NaOH，将所得固体过滤。将滤液用6N HCl酸化，用EtOAc萃取，将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到2.51g 64a。
步骤2-于室温将64a(2.00g，4.608mmol)、碘代甲烷(1.05mL，16.87mmol)、K2CO3(1.92g，13.89mmol)和DMF(10mL)的溶液搅拌过夜。将所得溶液过滤，将滤液用EtOAc稀释，依次用1N HCl、H2O和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到1.94g(94％)64b。
步骤3-向64b(1.42g，3.18mmol)在DMF(10mL)和EtOAc(10mL)中的溶液中加入SnCl2(2.87g，12.72mmol)，于室温将所得溶液搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，通过缓慢加入NaHCO3水溶液(4mL)淬灭。将所得混悬液通过CELITE垫过滤，将滤液用EtOAc稀释，用盐水洗涤3次，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(10至20％EtOAc)洗脱进行纯化，得到843mg(64％)黄色泡沫状的64c。
步骤4-按照实施例1的步骤6中的方法，通过将64c用甲磺酰氯处理而制得甲磺酰胺。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(10至30％EtOAc)洗脱进行纯化，得到697mg(704％)64d。
步骤5-除了用1H-吡嗪-2-酮代替62，按照实施例8的方法使64d进行钯催化偶联，得到I-15。
于70℃将I-15(0.28mmol)和1N LiOH水溶液(1.5mL)在THF(2mL)、MeOH(2mL)和H2O(2mL)中的混合物加热5小时。将反应混合物冷却至室温，真空除去有机挥发物。将水层冷却至0℃，用1N HCl水溶液酸化至约pH 6.5，通过抽滤收集所得白色沉淀物，将其干燥，得到白色固态的I-16。将滤液用EtOAc进一步萃取。将有机层用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到另外的I-16。
实施例10
N N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-3-羟基甲基-苯基)-甲磺酰胺(I-17)
Figure BDA0000123485430000541
步骤1-向冷却至0℃的64d(0.500g，1.00mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiBH4(70mg)，于室温将所得溶液搅拌过夜。反应物仍然含有64d，另外加入LiBH4(60mg)的等分试样，继续搅拌过夜。加入LiBH4的第三份等分试样，于50℃将反应物加热2小时。将反应物冷却至0℃，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(20至50％EtOAc)洗脱进行纯化，得到261mg N-{4-[(E)-2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-羟基甲基-苯基}-甲磺酰胺(66)。
步骤2-除了用1H-吡嗪-2-酮代替62，按照实施例8中的方法使66进行钯催化偶联，得到I-17。
实施例11
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺(I-14)
Figure BDA0000123485430000551
步骤1-向冷却至0℃的64a(1.41g，3.15mmol)和THF(40mL)的溶液中加入LiBH4(0.206g，9.46mmol)，于室温将所得溶液搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭。将溶液用EtOAc萃取，将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到0.96g(72％)黄色固态的68a。
步骤2-向冷却至0℃的68a(1.344g，3.2mmol)和DMF(15mL)的溶液中加入NaH(0.276g，60％矿油分散液)。将溶液搅拌20分钟，加入碘代甲烷(500μL，8.03mmol)。于室温将溶液搅拌2.25小时，然后再次冷却至0℃，用盐水淬灭。将所得溶液用EtOAc萃取，将合并的萃取液用盐水洗涤2次，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到1.47g黄色油状的68b，它不需要进一步纯化。
步骤3-向68b(1.389g，3.20mmol)在EtOAc(20mL)和DMF(20mL)中的溶液中加入SnCl2.2H2O(2.91g)，于室温将所得溶液搅拌过夜。将溶液冷却至0℃，将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将所得混悬液通过过滤，将滤液用盐水洗涤3次，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到1.6含有少量DMF的70a。
按照实施例1步骤6中描述的方法进行胺向磺酰胺70b的转化。除了用1H-吡嗪-2-酮代替62，按照实施例8中的方法进行70b的铜催化偶联，得到I-14。
实施例12
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯甲酸(I-17)
步骤1-于150℃将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(9.99g，43.6mmol)和亚磷酸三乙酯(7.25g，43.6mmol)的溶液加热5小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过SiO2色谱法纯化，得到11.55g 2-(二乙氧基-磷酰基甲基)-苯甲酸甲酯(72)。
步骤2-向烧瓶中加入NaH(0.74g，60％矿油分散液)，用氩气覆盖，将固体分散体用己烷洗涤3次，然后混悬在THF(100mL)中。将该混悬液冷却至0℃，加入15-冠-5(0.34g，1.75mmol)和72(4.88g，17.0mmol)，将溶液搅拌15分钟。向所得混合物中加入32b(4.20g，1.55mmol)和THF(10mL)的溶液，于0℃将反应混合物搅拌15分钟，温热至室温，搅拌过夜。将反应物用H2O淬灭，浓缩，将残余物在H2O和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc萃取2次，将合并的有机萃取液用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(4至40％EtOAc)洗脱进行纯化，得到3.79g 2-[(E)-2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯甲酸乙酯(74)。
步骤3-按照实施例8中的方法，通过74和1H-吡嗪-2-酮的钯催化偶联制得2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯甲酸甲酯(76)。
步骤4-于70℃将76(0.260g，0.6mmol)、NaOH(0.8mL，4.0M NaOH溶液)和MeOH(6.0mL)的溶液加热4小时。将溶液冷却至0℃，用H2O(15mL)稀释，将pH用6M HCl调至约1。将所得沉淀物过滤，于70℃在真空干燥箱中干燥，得到0.198g黄褐色固态的I-17。
除了在步骤3中用1H-吡啶-2-酮代替1H-吡嗪-2-酮外，类似地制得I-18。
实施例13
N-(4-{(E)-2-[7-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-23)
Figure BDA0000123485430000571
步骤1-向78(5.512g，28mmol)、K2CO3(3.128g，23mmol)和丙酮(60mL)的溶液中加入3-溴-2-甲基-丙烯(1.90mL.19mmol)，将所得混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。将残余物在EtOAc和1M HCl之间分配。分离水层，将其用EtOAc萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(0至10％EtOAc)洗脱进行纯化，得到2.57g(56.12％)浅黄色油状的80。
步骤2-向80(1.0g，4mmol)和苯(45mL)的溶液中依次加入Bu3SnH(1.839g，6mmol)和AIBN(0.068g，0.4mmol)，将所得溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，加入10％KF水溶液，将所得溶液剧烈搅拌2小时。分离相，将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(0至10％EtOAc)洗脱进行纯化，得到0.602g(89％)白色固态的82。
步骤3-向圆底烧瓶中加入I2(3.091g，12mmol)和EtOH(40mL)，然后依次加入Ag2SO4(3.798g，12mmol)和82(1.00g，6mmol)。于室温将所得混合物搅拌2小时。将混悬液通过
Figure BDA0000123485430000572
过滤。将垫用EtOAc/EtOH冲洗。将滤液蒸发，将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度洗脱进行纯化，得到1.710g黄色油状的84a。
步骤4-向84a(1.710g，4mmol)和DMF(12mL)的溶液中加入K2CO3(1.42g，10mmol)和碘代甲烷(0.817g，6mmol)，于室温将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物用H2O淬灭，用Et2O萃取。分离水层，将其用Et2O再次萃取。将合并的萃取液用H2O洗涤3次，用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到1.747g黄色固态的84b。
步骤5-向干燥的3颈圆底烧瓶中加入84b(0.400g，1mmol)、尿嘧啶(0.125g，1mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(0.042g，0.19mmol)、K3PO4(0.415g，2mmol)和无水DMSO(6mL)。将烧瓶倒空，充入Ar，将Ar缓慢通入混悬液20分钟。向混合物中加入CuI(0.018g，0.09mmol)，于80℃将所得混合物搅拌过夜。将反应物冷却至室温，倒入H2O(20mL)中，加入2M HCl将pH调至约3。将所得溶液用EtOAc萃取2次，将萃取液用H2O、饱和NH4Cl水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(0至50％EtOAc)洗脱进行纯化，得到50mg(13％)白色固态的86。
步骤6-向微波瓶中加入86(0.048g，0.116mmol)、88(0.039g，0.16mmol，CASRN 1132942-08-5)、Pd(PPh3)4(0.013g)、K2CO3(0.037g，0.35mmol)、MeOH(1.4mL)和甲苯(0.7mL)。将管用Ar冲洗，密闭，在微波合成器中于120℃照射60分钟。将混合物冷却，在DCM和调至pH 4.6的乙酸钠缓冲液之间分配。分离水相，将其用DCM萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(0至80％EtOAc)洗脱进行纯化，得到褐色固体，将其用Et2O/EtOAc/庚烷(1∶1∶1)研制，得到20mg(52％)褐色粉末状的I-23。
实施例14
N-(4-{(E)-2-[3-(1-二氟甲基-环丙基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(100)
Figure BDA0000123485430000591
步骤1-于室温向90a(10.0g，49.7mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入K2CO3(13.7g，99.4mmol)，然后加入氯甲基甲基醚(工业级，5.2mL，54.7mmol)。于室温将反应混合物搅拌过夜，然后用H2O淬灭，用EtOAc萃取3次。将合并的萃取液用H2O洗涤3次，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到11.6g(96％)黄色油状的90b。
步骤2-于0℃向90b (11.6g，47.3mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中缓慢加入NaBH4(1.87g，49.6mmol)。于0℃将反应混合物搅拌1小时，然后用H2O和盐水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取3次，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到11.3g(97％)淡黄色油状的醇92a。
步骤3-于0℃向醇92a(10.0g，40.5mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入TEA(7.3mL，52.6mmol)和甲磺酰氯(3.4mL，44.5mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用H2O淬灭，用DCM萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色油状物。向该油状物在DMF(50mL)中的溶液中加入LiBr(3.9g，44.5mmol)，于室温将反应混合物搅拌1小时。缓慢加入NaCN(3.0g，60.7mmol)在H2O(5mL)中的溶液，同时使用冰浴以控制放热反应。加入完成后，于室温将反应混合物搅拌1小时，然后用H2O淬灭，用EtOAc(3×)萃取3次。将合并的萃取液用H2O洗涤3次，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到10.5g黄色油状的腈92b。
步骤4-于0℃向92b(2.6g，10.1mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入NaH(60％，在矿油中，0.89g，22.2mmol)。于0℃将反应混合物搅拌0.5小时，然后滴加1，2-二溴乙烷(0.96mL，11.1mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌1小时，然后用H2O淬灭，用EtOAc萃取3次。将有机相用H2O洗涤3次，然后干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物通过SiO2色谱法、用10％EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到1.83g(64％)黄色油状的94a。
步骤5-于-78℃向94a(1.83g，6.5mmol)在DCM(40mL)中的溶液中逐滴加入DIBAL(1.27mL，7.1mmol)。于-78℃将反应混合物搅拌2小时，然后用MeOH(0.5mL)淬灭，温热至室温。加入罗谢尔盐的饱和溶液(40mL)，将双相混合物剧烈搅拌30分钟。分离相，将水相用DCM萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗残余物通过SiO2色谱法、用2％EtOAc/DCM洗脱进行纯化，得到1.49g(81％)淡黄色油状的94b。
步骤6-向94b(4.9g，17.2mmol)在DCM(80mL)中的溶液中缓慢加入(二乙基氨基)三氟化硫(6.8mL，51.6mmol)。于室温将反应混合物搅拌过夜，然后通过缓慢将反应混合物倒在冰上进行淬灭。将混合物用H2O稀释，用DCM萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗残余物通过SiO2色谱法、用10％EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到4.07g(77％)无色油状的94c。
步骤7-于0℃向94c(4.05g，13.2mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入
Figure BDA0000123485430000601
粉状分子筛(4g)，然后加入TMSBr(5.2mL，39.6mmol)。使反应混合物温热至室温，搅拌过夜，然后过滤以除去分子筛，将分子筛用DCM冲洗。将滤液依次用饱和NaHCO3水溶液和H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗残余物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(10％至20％EtOAc)洗脱进行纯化，得到2.85g(82％)淡黄色油状的95。
步骤8-向95(2.85g，10.8mmol)在无水MeCN(50mL)中的溶液中加入TEA(5.6mL，40.5mmol)、MgCl2(1.54g，16.2mmol)和低聚甲醛(2.27g，75.6mmol)。将亮黄色反应混合物加热回流5小时，然后冷却至室温，用1.0M HCl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取3次，然后将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗残余物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(10％至20％EtOAc)洗脱进行纯化，得到1.04g(33％)灰白色固态的96a。
步骤9-向96a(1.04g，3.6mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入K2CO3(1.0g，7.2mmol)，然后加入碘代甲烷(0.27mL，4.3mmol)。于室温将反应混合物搅拌4小时，然后用H2O淬灭，用EtOAc萃取3次。将合并的萃取液用H2O洗涤3次，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到1.06g(97％)淡黄色固态的96b，它不需要进一步纯化。
可以按照实施例1的步骤2、5和6中描述的方法进行96b转化为98的步骤。按照实施例8中的方法，通过98与1H-吡啶-2-酮的铜催化偶联制得标题化合物。
实施例15
N-(4-{(E)-2-[4-甲氧基-3，3-二甲基-7-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(114)
Figure BDA0000123485430000611
步骤1-向102(2.457g，14mmol)和丙酮(75mL)的溶液中加入K2CO3(4.907g，36mmol)和3-溴-1-甲基丙烯(2.0mL，20mmol)，将所得溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却，真空浓缩。将残余物在EtOAc(150mL)和H2O(40mL)之间分配。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机萃取液依次用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将残余物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(0至5％EtOAc)洗脱进行纯化，得到3.34g(98.5％)104。
步骤2-向在干燥烧瓶中的104(3.33g，15mmol)和苯(150mL)的溶液中依次加入Bu3SnH(6.625g，22mmol)和AIBN(0.241g)，将所得溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，加入10％KF溶液，将所得两相混合物剧烈搅拌2小时。分离相，将有机相依次用饱和NaHCO3(50mL)和盐水洗涤。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将粗产物通过SiO2色谱法、用DCM/己烷梯度(0至10％DCM)洗脱进行纯化，得到1.855g(85％)106。
步骤3-向在干燥烧瓶中的106(0.700g，5mmol)和DMF(50mL)的溶液中加入NBS(1.765g，10mmol)，于室温将反应物搅拌过夜。将反应混合物在H2O(30mL)和Et2O(150mL)之间分配。分离水层，将其用Et2O(150mL)萃取。将有机萃取液用H2O洗涤3次，然后用盐水洗涤1次。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将残余物吸附在SiO2上，加到SiO2柱的顶部，用己烷洗脱，得到0.9260(90％)108。
步骤4-历经10分钟向冷却至0℃的108(0.956g，4mmol)和HOAc(8.0mL)的溶液中逐滴加入Br2(320μL，6mmol)和HOAc(2mL)的溶液。于室温将反应混合物搅拌过夜。加入10％Na2S2O3(10mL)使反应物淬灭，然后真空除去HOAc。将残余物在Et2O(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。分离水层，将其用Et2O(100mL)萃取。将有机萃取液用饱和NaHCO3(20mL)洗涤2次，用H2O洗涤1次。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将残余物吸附在SiO2上，加到SiO2柱的顶部，用己烷洗脱，得到1.22(95％)110。
步骤5-除了用111代替88，按照在实施例13步骤6中描述的方法进行110和111的钯催化偶联，得到114。
步骤6-按照实施例8中的方法，通过114与1H-吡啶-2-酮的铜催化偶联制得标题化合物。
N-{4-[(E)-2-(4，4，6-三甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-乙烯基]-苯 基}-甲磺酰胺(111)-向Pd(OAc)2(0.076g)、三-(邻甲苯基)-膦(0.246g，1mmol)和甲苯(16mL)的溶液中依次加入N-(4-碘-苯基)-甲磺酰胺(2.00g，7mmol，CASRN 102294-59-7)、三丁胺(1.92mL)和4，4，6-三甲基-2-乙烯基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷(1.244g，8mmol，CASRN 4627-10-5)。将反应物加热回流72小时，冷却至室温，在Et2O(100mL)和1M HCl(20mL)之间分配。将水层回收，用Et2O再次萃取。将有机相依次用H2O和盐水洗涤。合并萃取液，将其干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将残余物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(0至30％EtOAc)洗脱进行纯化，得到1.4g(58％)111。
实施例16
N-(4-{(E)-2-[3-(1-氯-环丙基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(122)
Figure BDA0000123485430000631
步骤1-向2，4-二溴苯基-乙腈(116，16mmol；CASRN 188347-48-0)在DMF(80mL)中的溶液中加入氢化钠(49mmol，60％，在矿油中)，于室温将所得混合物搅拌直至起泡消退。向反应混合物中缓慢加入1，2-二溴乙烷(3.5g，18mmol)，继续搅拌1小时。加入H2O，将混合物用Et2O萃取。将有机萃取液连续用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到118a。
步骤2-向118a(4.6g，14mmol)在EtOH(50mL)中的浆液中加入NaOH水溶液(25％，22mL，140mmol)。将所得混合物搅拌并加热回流16小时。在减压下除去EtOH，浓缩，于0℃加入HCl水溶液以将溶液制成酸性。通过过滤回收沉淀物，将其用己烷洗涤，得到118b。
步骤3-向118b(6mmol)在苯(150mL)中的浆液中加入LiCl(1.4g，34mmol)，将氮气通入所得混合物中达10分钟。加入Pb(OAc)4(15g，34mmol)，将氮气再次通入所得混合物中达10分钟，然后在氮气下加热回流4天。冷却至室温后，将混合物过滤，将固体用EtOAc洗涤。加入饱和NaHCO3水溶液，将混合物再次过滤，分层。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩。将粗物质通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到118c。
步骤4-按照实施例13的步骤6中描述的方法进行118c和88的钯催化交叉偶联。将粗残余物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷洗脱进行纯化。
步骤5-按照实施例8中的方法，通过98和1H-吡嗪-2-酮的铜催化偶联制得标题化合物I-122。
采用118a代替118c、略去步骤2和3并且用1H-吡啶-2-酮代替步骤5中的1H-吡嗪-2-酮，可以类似地制备N-(4-{(E)-2-[3-(1-氰基-环丙基)-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(124)。
实施例17
N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-氧代-异色满-7-基}-甲磺酰胺(I-9)
Figure BDA0000123485430000641
4-溴-2-叔丁基-6-碘-苯酚(126a)
向溶于MeOH(含有NaI(3.28g)和NaOH(0.88g))的4-溴-2-叔丁基苯酚(2.8g，86wt％)的冰冷溶液中加入NaOCl水溶液(4.5重量％，68.75mL)。继续加入直至黄色持续存在(1.6当量)。向所得溶液中加入饱和Na2SO3水溶液(10mL)和HOAc(2.5mL)，这导致形成沉淀物。将MeOH蒸发，将残余物混悬在H2O(50mL)中，于40℃老化2小时，然后缓慢冷却至室温。将固体过滤，用H2O洗涤，于50℃真空干燥过夜，得到6.74g(87％)126a。
2-乙炔基-5-甲磺酰氨基-苯甲酸甲酯(136b)
步骤a-历经60分钟向加热至70℃的132(1.5g，5.8mmol，CASRN100959-29-6)和NH4Cl(3.1g，58mmol)在MeOH(50mL)和H2O(25mL)中的混合物中加入铁粉(1.62g，29mmol)。加入完成后，继续搅拌45分钟，然后冷却。将反应混合物通过Celite过滤，用MeOH洗涤。将滤液浓缩，在H2O和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到1.34g(100％)2-溴-5-氨基-苯甲酸甲酯(133)。
步骤b-向冷却至5℃的133(1.34g，5.8mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入TEA(4.04ml，2.52g，29mmol)，然后历经15分钟逐滴加入甲磺酰氯(1.08mL，1.6g，14mmol)在DCM(10mL)中的溶液。于室温将反应混合物搅拌过夜，用1N HCl水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到4.5g(100％)134。
步骤c-向(三乙基甲硅烷基)乙炔(630mg，4.5mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入CuI(57mg，0.3mmol)和PPh3(420mg，0.06mmol)。将该溶液混合物用氩气清洗5分钟，然后加入PdCl2(PPh3)2(15.4mg，0.02mmol)，然后加入134(1.16g，3.0mmol)和TEA(12mL)。将氩气通入溶液中，在氩气气氛下于75℃将反应混合物加热6小时。将混合物冷却，用1N HCl水溶液淬灭，用EtOAc萃取2次。将有机溶液依次用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗物质通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(10％至45％EtOAc)洗脱进行纯化，得到1.66g(70％)136a。
步骤d-历经15分钟向冷却至-30℃的136a(1.66g，4.5mmol)在THF(75mL)中的溶液中逐滴加入四丁基氟化铵的溶液(5mL，在THF中的1M溶液)。于室温将反应混合物搅拌过夜，倒入饱和NH4Cl水溶液中。将所得溶液用EtOAc萃取，将萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗物质通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(10％至60％EtOAc)洗脱进行纯化，得到0.889g(78％)136b。
步骤1-向126a(4.40g，12.4mmol)、碘代甲烷(7.7mL，17.6g，124mmol)在丙酮(80mL)中的溶液中加入K2CO3(8.60g，62mmol)，将所得溶液用塞子塞住，于室温搅拌过夜。将反应混合物用己烷(100mL)稀释，将混合物经SiO2塞过滤。将滤液浓缩，得到4.6g(100％)126b。
步骤2-于70℃将136b(230mg，0.91mmol)、126b(400mg，0.11mmol)、CuI(17mg，0.091mmol)、PdCl2(PPh3)2(130mg，0.18mmol)、TEA(5mL)在DMF(10mL)中的溶液搅拌2小时。将混合物冷却，用1N HCl水溶液淬灭，用EtOAc萃取2次。将合并的萃取液依次用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗物质通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(10％至70％EtOAc)洗脱进行纯化，得到191mg(42％)128。
步骤3-向试管中加入128(978mg，19.8mmol)、AuCl3(30mg)和TFA(4mL)，将试管密闭，在微波反应器中于100℃照射45分钟。将混合物冷却，浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(10％至60％EtOAc)洗脱进行纯化，得到0.95g(100％)130。
步骤4-除了用1H-吡嗪-2-酮代替62，按照实施例8中的方法进行130的Cu催化胺化，得到I-22。
实施例18
N-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基]-苯并
Figure BDA0000123485430000661
唑-5-基}-甲磺酰胺(I-24)
Figure BDA0000123485430000662
步骤1-向试管中加入2-氨基-4-硝基-苯酚(1.2g，7.7mmol，CASRN99-57-0)和EtOH的溶液以及32b(2.1g，7.7mmol)和EtOH的溶液，将试管密闭，于90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。将所得褐色油状物加入DCM中，用二氯-二氰基-苯醌(1.9g，8.4mmol)处理。于室温将溶液搅拌1小时，然后用DCM(60mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤2次，用盐水洗涤1次，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(0至5％EtOAc)洗脱进行纯化，得到1.0g(31％)138。
步骤2-向烧瓶中加入138(1.00g，2.4mmol)、二苯酮亚胺(0.7g，3.9mmol)、Pd2(dba)3(90mg，0.10mmol)、BINAP(0.74g，0.10mmol)、NaO-叔-Bu(0.32g，3.3mmol)，用真空-Ar循环冲洗。加入甲苯(40mL)，于80℃将所得溶液加热过夜。将反应混合物冷却，过滤，加入EtOAc中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物溶于MeOH(70mL)中，加入50％NH2OH水溶液(10mL)，于室温将反应混合物搅拌过夜。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷梯度(5至20％EtOAc)洗脱进行纯化，得到400mg 140。
步骤3-向140(0.400g，1.1mmol)和THF的溶液中加入异氰酸3-氯丙基酯(120μL，1.1mmol，CASRN 13010-19-0)，于室温将溶液搅拌4.5小时。将溶液用EtOH(12mL)稀释，用1M KOH水溶液(12mL)处理。将所得溶液加热回流过夜。将溶液冷却至室温，用Et2O萃取3次，将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用EtOAc/己烷(20％至50％EtOAc)至60∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH(100％)的梯度洗脱进行纯化，得到0.100g(23％)142a。
步骤4和5-按照实施例1的步骤5和6中描述的方法进行硝基的还原和所得胺的磺酰化，得到I-25。将产物通过SiO2色谱法、用DCM/60∶10∶1DCM∶MeOH∶NH4OH的梯度(80％至50％至0％DCM)洗脱进行纯化。
实施例19
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2，6]噻二嗪烷-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-26)
向冷却至5℃的52a(0.144g，0.385mmol)在DCM(8mL)和TEA(1.0mL)中的溶液中加入N-(3-氯丙基)氨磺酰氯(0.085g，0.44mmol，CASRN42065-72-5)，于室温将所得溶液搅拌过夜。将溶液用EtOAc稀释，依次用1N HCl和盐水洗涤，干燥，真空浓缩。将残余物溶于DMSO(3mL)中，于室温加入K2CO3(0.16g，1.0mmol)，然后于70℃加热直至反应完全。将溶液冷却，在EtOAc和1N HCl之间分配。分离水相，将其用EtOAc再次萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。将粗产物分成4份等分试样，将每份等分试样在制备型SiO2TLC板上、用60％EtOAc/己烷展开进行纯化，合并回收的固体，将其用Et2O研制，干燥，得到10.8mg I-26。
除了用N-(2-氯乙基)氨磺酰氯(CASRN 53627-11-5)代替N-(3-氯丙基)氨磺酰氯，类似地制得I-20。
实施例20
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-27)
向58(374mg)在MeCN(9.5mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中加入MeC(OEt)3(0.20mL，1.1当量)、肼甲酸甲酯(0.100g)和对-TsOH.H2O(5mg)，将所得溶液加热回流过夜。将溶液冷却至室温，加入NaOMe(2.0mL，0.5M NaOMe，在MeOH中)，将溶液加热回流过夜。将溶液用HOAc酸化，在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取，将合并的EtOAc级分干燥，真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法、用NeOH/DCM梯度(0至10％MeOH)洗脱进行纯化，将回收的产物通过以下方法进一步纯化：将其分成4份级分，每份级分在制备型SiO2制备型板上、用5％MeOH/DCM展开进行纯化。从板中回收产物，得到145mg I-27。
实施例21
HCV NS5B RNA聚合酶活性
HCV聚合酶(NS5B570n-Con1)的酶活性以放射性标记的单磷酸核苷酸向酸不溶性RNA产物的掺入来测定。过滤除去未掺入的放射性标记底物，向经过洗涤和干燥的含有放射性标记RNA产物的过滤板加入闪烁剂。在反应终点由NS5B570n-Con1生成的RNA产物的量与由闪烁剂发出的光的量成正比。
从HCV Con1株衍生的1b基因型N-末端组氨酸标记的HCV聚合酶(NS5B570n-Con1)相对于全长HCV聚合酶而言在C-末端有21个氨基酸缺失，其由大肠杆菌菌株BL21(DE)pLysS纯化。将含有HCV NS5B Con1(GenBank登记号AJ242654)的编码序列的构建体插入质粒构建体pET17b(pET17b是T7启动子表达盒的下游)并转化入大肠杆菌(E.coli)。使单个集落于37℃生长过夜用作起子培养物，稍后用于接种补充有100μg/mL氨苄西林的10L LB培养基。当培养物在600nM的光密度在0.6和0.8之间时，加入0.25mM异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导蛋白质表达，于30℃达16至18小时后收集细胞。利用三步方案将NS5B570n-Con1纯化至同质性，所述方案包括依次在Ni-NTA、SP-Sepharose HP和Superdex 75树脂上进行柱色谱法。
每50μL酶反应物含有20nM由内部核糖体进入位点的互补序列(cIRES)衍生的RNA模板、20nM NS5B570n-Con1酶、0.5μCi氚标记的UTP(珀金埃尔默(Perkin Elmer)目录号TRK-412；比活度：30至60Ci/mmol；储备液浓度为7.5×10-5M至20.6×10-6M)、各1μM的ATP、CTP与GTP、40mM Tris-HCl(pH 8.0)、40mM NaCl、4mM DTT(二硫苏糖醇)、4mM MgCl2和5μl化合物在DMSO中的系列稀释液。在96-孔过滤板(目录号MADVN0B，Millipore Co.)中汇集反应混合物，于30℃温育2h。通过加入10％终(v/v)三氯乙酸终止反应，于4℃温育40min。将反应物过滤，用8倍于反应物体积的10％(v/v)三氯乙酸、4倍于反应物体积的70％(v/v)乙醇洗涤，风干，向每个反应小孔加入25μL闪烁剂(Microscint 20，珀金埃尔默公司)。
在
Figure BDA0000123485430000691
平板读数器(珀金埃尔默公司，能量范围：低，效能模式：正常，计数时间：1min，背景减去：无，串话减低：关)上，将从闪烁剂发出的光的量转化为每分钟计数(CPM)。
在
Figure BDA0000123485430000701
和
Figure BDA0000123485430000702
中分析数据。在没有酶存在下的反应用于测定背景信号，该背景信号从酶反应中减去。在没有化合物的存在下进行阳性对照反应，由其设置背景校正活性为100％聚合酶活性。全部数据以阳性对照的百分比表示。将数据带入方程(i)，计算酶催化的RNA合成速率减少50％的化合物浓度(IC50)：
Y = % Min + ( % Max - % Min ) [ 1 + X ( IC 50 ) S ] - - - ( i )
其中“Y”相当于相对酶活性(％)，“％Min”是在饱和化合物浓度下的残留相对活性，“％Max”是相对最大酶活性，“X”相当于化合物浓度，且“S”是Hill系数(或斜率)。
实施例22
HCV复制子测定
本测定法测量式I化合物抑制HCV RNA复制的能力，由此测量它们对于HCV感染治疗的潜在应用。该测定法使用报道基因作为细胞内HCV复制子RNA水平的简单读数。在内部核糖体进入位点(IRES)序列之后，立即将Renilla luciferase基因引入1b基因型复制子构建体NK5.1的第一可读框(N.Krieger等人，J.Virol.200175(10)：4614)，经由来自口蹄疫病毒的自裂解肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)基因融合(M.D.Ryan&J.Drew，EMBO 1994 13(4)：928-933)。体外转录后，将RNA电穿孔到人肝细胞瘤Huh7细胞内，分离和扩充G418-耐受性集落。稳定选择的细胞系2209-23含有复制型HCV亚基因组RNA，复制子所表达的Renillaluciferase活性反映了它在细胞内的RNA水平。该测定在一式两份的平板中进行，一个为不透明白色，一个为透明，目的是平行测量化合物的抗病毒活性和细胞毒性，确保所观察的活性不是由于细胞增殖降低或由于细胞死亡。
在含有5％胎牛血清(FCS，Invitrogen目录号10082-147)的Dulbecco’sMEM(Invitrogen目录号10569-010)中培养表达Renilla luciferase报道基因的HCV复制子细胞(2209-23)，按5000个细胞/孔平板接种在96孔板上，温育过夜。24小时后，向细胞加入化合物在生长培养基中的不同稀释液，然后于37℃进一步温育三天。在温育期结束时，收获白色板中的细胞，利用R.luciferase测定系统(Promega目录号E2820)测量荧光素酶活性。下面段落所述的所有试剂都包括在厂商的试剂盒中，按照厂商的指导准备试剂。将细胞用100μl/孔的磷酸盐缓冲盐水(pH 7.0)(PBS)洗涤一次，用25μl 1×R.luciferase溶解缓冲液溶解，然后于室温温育20分钟。然后将平板插入Centro LB 960微量平板发光计(Berthold Technologies)中，向每孔注射100μl R.luciferase测定缓冲液，利用2-秒延迟、10-秒测量程序测量信号。由如上文所述的荧光素酶活性减少百分比-药物浓度图可以计算IC50，即相对于未经处理的细胞的对照值而言减少复制子水平50％所需的药物浓度。
就细胞毒性测定而言，使用来自罗氏诊断公司(Roche Diagnostic)的WST-1试剂(目录号1644807)。向透明板的每孔加入10μl WST-1试剂，所述板包括仅含有介质作为空白的孔。然后将细胞于37℃温育2小时，利用MRX Revelation微量平板读数器(Lab System)测量450nm下的OD值(参比滤光器在650nm)。同样，由如上文所述的WST-1值减少百分比-药物浓度图可以计算CC50，即相对于未经处理的细胞的对照值而言减少细胞增殖50％所需的药物浓度。
表II
实施例23
如本实施例所述制备经由若干途径施用的主题化合物的药物组合物。
口服施用组合物(A)
Figure BDA0000123485430000721
将各成分混合，分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊将接近总日剂量。
口服施用组合物(B)
Figure BDA0000123485430000722
将各成分合并，用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服施用组合物(C)
Figure BDA0000123485430000723
将各成分混合，制成供口服施用的混悬液。
胃肠道外制剂(D)
Figure BDA0000123485430000731
将活性成分溶于一部分注射用水。然后在搅拌下加入足以使溶液等张的量的氯化钠。向溶液加入剩余注射用水至所需重量，通过0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。
以它们的具体形式或者以进行所公开功能而言的方式、获得所公开结果的方法或过程表示的、在上文描述或随后的权利要求中所公开的特征可以酌情分别地或者以这些特征的任意组合用于实现不同形式的本发明。
出于清楚和理解的目的，已经通过说明和实施例详细描述了上述发明。对本领域技术人员而言将显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内进行改变和变通。因此，可以理解，上述说明是说明性的而非限制性的。发明的范围因此不应当取决于上述说明，而应当取决于随后所附的权利要求以及满足这些权利要求的等价方式的全部范围。
本文引用的所有专利、专利申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识，在此以如同它们各自被具体和单独提到的程度整体引入本文作为参考。在本文引用的任何参考文献和本说明书的具体教导之间的任何分歧应当在有利于后者的情况下来解决。同样，在本领域所理解的词语或短语的定义和如本说明书中所具体教导的词语或短语的定义之间的任何分歧也应当在有利于后者的情况下来解决。

Claims (20)

1.式I化合物，其中：
Figure FDA0000123485420000011
R1是(i)选自2-氧代-四氢-嘧啶-1-基、2-氧代-咪唑啉-1-基、2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基、2，5-氧代-咪唑啉-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基和1，1-二氧代-1λ6-[1，2，6]噻二嗪烷-2-基的杂环部分，所述杂环任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基的取代基所取代，或者
(ii)选自2-氧代-2(H)-吡啶-1-基、6-氧代-6H-哒嗪-1-基、6-氧代-6H-嘧啶-1-基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基和5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基的杂芳基部分，所述杂芳基部分任选地和独立地被一个或两个卤素或C1-3烷基取代基所取代；
R2是(a)-CR2a＝CR2aAr，(b)-(C(R2b)2)nAr，(c)-X[C(R6)2]pNRaRb，其中X是O或NR7，R7是氢或C1-4烷基，R6在每次出现时独立地是氢、C1-3烷基，或者在同一碳上的两个R6残基是C2-5亚烷基，或者在不同碳上的两个R6残基是C1-4亚烷基，(d)任选被NRaRb所取代的1-氧代-1H-异色烯-7-基或2H-异喹啉-1-酮，或者(e)任选被NRaRb所取代的苯并
Figure FDA0000123485420000012
唑-2-基或苯并噻唑-2-基；
R2a在每次出现时独立地是氢、C1-3烷基、氰基、羧基或卤素；
R2b在每次出现时独立地是氢或C1-3烷基、氰基、羧基、C1-3羟基烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R3是氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或卤素，或者R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；
Ar是(a)芳基或(b)杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基任选地和独立地被一至三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、卤素、(CH2)nNRaRb、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、(CH2)nCO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基的取代基所取代；
Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基、-SO2-NRcRd、C1-3烷基氨甲酰基或C1-3二烷基氨甲酰基；
Rc和Rd(i)独立地是氢、C1-3烷基或(CH2)2-6NReRf，或者(ii)与它们所连接的氮一起是(CH2)2X5(CH2)2，其中X5是O或NRi且Ri是氢、C1-3烷基、C1-3酰基或C1-3烷基磺酰基；
Re和Rf在每次出现时独立地是氢或C1-3烷基；
R4是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-5环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基或CR4aR4bR4c，其中：
(i)R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、氰基或羟基；或者
(ii)当一起时，R4a和R4b一起是C2-4亚烷基且R4c是氢、C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、C1-3羟基烷基、氰基或C1-2氟烷基，或者R4a和R4b与它们所连接的碳一起是3-氧杂环丁基或四氢呋喃-2-基；或者
(iii)R5或R3之一和R4a一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c是C1-3烷基；
R5是氢或卤素，或者R5和R4a一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；
n在每次出现时独立地是0至3；或者
其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是(i)选自2-氧代-四氢-嘧啶-1-基、2-氧代-咪唑啉-1-基、2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基、2，5-氧代-咪唑啉-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基和1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基的杂环部分；且R2是-CR2a＝CR2aAr或-(C(R2b)2)nAr。
3.根据权利要求2的化合物，其中Ar是至少在4-位被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中n是0。
4.根据权利要求3的化合物，其中：
R2是-CR2a＝CR2aAr，
R2a是氢，
Ra是C1-6烷基磺酰基，
Rb是氢，
R3是氢或C1-6烷氧基，
R4是三氟甲基或CR4aR4bR4c，其中Ra、Rb和Rc是甲基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1是选自2-氧代-2(H)-吡啶-1-基、6-氧代-6H-哒嗪-1-基、6-氧代-6H-嘧啶-1-基和2-氧代-2H-吡嗪-1-基的杂芳基部分；且R2是-CR2a＝CR2aAr或-(C(R2b)2)nAr。
6.根据权利要求5的化合物，其中Ar是至少在4-位被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中n是0。
7.根据权利要求6的化合物，其中：
R2是-CR2a＝CR2aAr，
R2a是氢；
Ra是C1-6烷基磺酰基；
Rb是氢；
R3是氢或C1-6烷氧基；
R4是三氟甲基或CR4aR4bR4c；且
Ra、Rb和Rc是甲基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R2是-CR2a＝CR2aAr且R4是CR4aR4bR4c，其中R4a和R5或R3中之一一起是CH2-O或(CH2)2且R4a和R5或R3与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c是C1-3烷基且R5或R3中另一个在R5的情况下是氢或者在R3的情况下是氢或C1-6烷氧基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R2是-CR2a＝CR2aAr且R4是CR4aR4bR4c，且R4a和R4b一起是C2亚烷基且R4c是氢、C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、C1-3羟基烷基、氰基或C1-2氟烷基，或者R4a和R4b与它们所连接的碳一起是3-氧杂环丁基或四氢呋喃-2-基且R4c是甲基。
10.根据权利要求1的化合物，其中R2是-CR2a＝CR2aAr且R4是三氟甲基。
11.根据权利要求1的化合物，选自：
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-5-(2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-5-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-氧代-6H-嘧啶-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-1-氧代-1H-异色烯-7-基}-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰氨基-苯甲酸甲酯；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰氨基-苯甲酸；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-3-羟基甲基-苯基)-甲磺酰胺；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯甲酸；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-苯甲酸；
N-(4-{2-[3-叔丁基-5-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰氨基-苯甲酸；和
N-(4-{(E)-2-[7-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；和
N-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基]-苯并唑-5-基}-甲磺酰胺；或者
其可药用盐。
12.治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法，还包括共同施用至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂。
14.通过递送权利要求1的化合物来抑制细胞中HCV复制的方法。
15.权利要求1的化合物在治疗HCV感染中的用途。
16.根据权利要求15的权利要求1的化合物在治疗HCV感染中的用途，其与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂组合。
17.权利要求1的化合物在制备用于治疗HCV感染的药剂中的用途。
18.根据权利要求17的权利要求1的化合物在制备用于治疗HCV感染的药剂中的用途，其与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂组合。
19.组合物，包含与至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂混合的权利要求1的化合物。
20.式II化合物，其中：
Figure FDA0000123485420000061
R3是氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或卤素，或者R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；
Ar是(a)芳基或(b)杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基任选地和独立地被一至三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、卤素、(CH2)nNRaRb、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、(CH2)nCO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基的取代基所取代；
Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基、-SO2-NRcRd、C1-3烷基氨甲酰基或C1-3二烷基氨甲酰基；
Rc和Rd(i)独立地是氢、C1-3烷基或(CH2)2-6NReRf，或者(ii)与它们所连接的氮一起是(CH2)2X5(CH2)2，其中X5是O或NRi且Ri是氢、C1-3烷基、C1-3酰基或C1-3烷基磺酰基；
Re和Rf在每次出现时独立地是氢或C1-3烷基；
R4a和R4b(i)一起是C2亚烷基且R4c是C1-2氟烷基，或者
(ii)R5或R3中之一和R4a一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c是C1-3烷基；
R5是氢，或者R5和R4a一起是CH2-O或(CH2)2并且与它们所连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；
n在每次出现时独立地是0至3；或者
其可药用盐。
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