CN102716108A - 一种布洛芬精氨酸氯化钠注射液及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种直接使用不需要稀释的精氨酸与布洛芬摩尔比为0.92的静脉给药制剂。其中氯化钠的加入量0.75％-0.9％重量/体积。通过如下方法实现的：a.在配料罐中加入注射用水，加入配料量的布洛芬、氯化钠及精氨酸；b.搅拌下，用10％氢氧化钠溶液调pH值7.4左右，加注射用水至所需量，加入针用活性炭搅拌，钛棒脱炭，再经微孔滤膜(优选筒式滤器，0.45μm和0.22μm)精滤；c.中间体检测合格后，开始灌装；d.将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，热压灭菌。
Description
技术领域：
本发明涉及含有布洛芬为主要药效成分的注射剂的制剂及其制备方法和用途。
技术背景：
布洛芬具有抗炎、镇痛及解热作用，在采用常用动物实施的许多试验，布洛芬的作用为阿司匹林的16～32倍。在大鼠佐剂性关节炎，布洛芬的活性相对较低。人布洛芬300mg局部给药可减轻烟酸呋酯乳剂敷用导致的红斑，并在这方面作用与阿司匹林和异丁芬酸类似，而不是水杨酸钠、保泰松和羟基保泰松。
布洛芬的镇痛为外周型而不是中央型。这种化合物不具有糖皮质激素或肾上腺皮质激素刺激的特性。
布洛芬注射液(ibuprofen，Caldolor)由Cumberland公司研制，已于2009年6月11日在美国FDA批准布上市，为首个治疗疼痛和发热的布洛芬静脉注射新制剂。规格为400mg/4mL或800mg/8mL，布洛芬注射液说明书记载布洛芬注射液静脉输注之前须稀释。稀释至终浓度为4mg/ml或更少。适当稀释液，包括0.9％氯化钠注射液(生理盐水)(美国药典)，5％葡萄糖注射液(美国药典)(D5W)，或乳酸林格液。
800mg剂量：稀释8ml的布洛芬注射液不低于200ml的稀释剂。
400mg剂量：稀释4ml的布洛芬注射液不低于100ml的稀释剂。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种直接使用不需要稀释的精氨酸与布洛芬摩尔比为0.92的静脉给药制剂。
布洛芬氯化钠注射液开发时，对于处方的比较考察期间，发现布洛芬与精氨酸同时存在时可以达到协同作用，可以发挥布洛芬的最大药效。然后精氨酸在生理上也是有药用效果的，与布洛芬协同作用时候应最小限度的加入。本发明人经过大量的试验惊奇的发现当精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.92时，布洛芬与精氨酸可以达到协同作用，且此范围内精氨酸的加入量为最小。
本发明的布洛芬精氨酸氯化钠注射液中氯化钠的用量可由溶液的渗透压测定得到，渗透压优选人体血浆接近的渗透压280-320MOSmol/KG，氯化钠的加入量优选0.75％-0.9％重量/体积。
本发明所述的布洛芬为消旋布洛芬、右旋布洛芬、酮基布洛芬或右旋酮基布洛芬。
本发明的布洛芬精氨酸氯化钠注射液与已上市售的布洛芬注射液比较有如下优势：在静脉给药时候可直接给药，不需要稀释给药，避免了操作过程中的二次污染，方便了临床使用。
本发明的布洛芬精氨酸氯化钠注射液是通过如下方法实现的：
a在配料罐中加入注射用水，加入配料量的布洛芬、氯化钠及精氨酸；
b.搅拌下，用10％氢氧化钠溶液调pH值7.4左右，加注射用水至所需量，加入针用活性炭搅拌，钛棒脱炭，再经微孔滤膜(优选筒式滤器，0.45μm和0.22μm)精滤；
c.中间体检测合格后，开始灌装；
d.将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，热压灭菌。
上述制备方法所述的精氨酸为L-精氨酸、D-精氨酸或DL-精氨酸。
本发明制备方法所制备的制剂无血管刺激性、无溶血性
具体实施方式：
对比实施例1：
按照中国专利CN101785754A公开的制备方法制备布洛芬氯化钠注射液。
布洛芬氯化钠注射液的制备(0.4g/100ml)
处方：
该处方中，用精氨酸调节pH为7.5时，精氨酸的最小加入量为布洛芬的等摩尔量。大于本实施例中的0.92。
对比实施例2：布洛芬精氨酸氯化钠注射液的制备(0.4g/100ml)
处方：
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬、精氨酸，搅拌下，慢慢加入氢氧化钠调pH值7.4左右，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)将包装好的成品打包、入库。
实施例1：布洛芬精氨酸氯化钠注射液的制备(0.4g/100ml)
处方：
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬、精氨酸，搅拌下，慢慢加入氢氧化钠调pH值7.4左右，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)将包装好的成品打包、入库。
实施例2：布洛芬氯化钠注射液的制备(0.4g/250ml)
处方：
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬、精氨酸，搅拌下，慢慢加入氢氧化钠调pH值7.4左右，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)将包装好的成品打包、入库。
实施例3：布洛芬精氨酸氯化钠注射液的制备(0.8g/100ml)
处方：
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬、精氨酸，搅拌下，慢慢加入氢氧化钠调pH值7.4左右，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)将包装好的成品打包、入库。
实施例4：布洛芬氯化钠注射液的制备(0.8g/250ml)
处方：
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬、精氨酸，搅拌下，慢慢加入氢氧化钠调pH值7.4左右，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)将包装好的成品打包、入库。
实施例5：右布洛芬氯化钠注射液的制备(0.1g/100ml)
处方：
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬、精氨酸，搅拌下，慢慢加入氢氧化钠调pH值7.4左右，加注射用水至全量，按总体积的0.1％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
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6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)将包装好的成品打包、入库。
实施例6：右布洛芬氯化钠注射液的制备(0.2g/100ml)
处方：
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬、精氨酸，搅拌下，慢慢加入氢氧化钠调pH值7.4左右，加注射用水至全量，按总体积的0.1％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)将包装好的成品打包、入库。
实施例7：右布洛芬氯化钠注射液的制备(0.3g/100ml)
处方：
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬、精氨酸，搅拌下，慢慢加入氢氧化钠调pH值7.4左右，加注射用水至全量，按总体积的0.1％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)将包装好的成品打包、入库。
实施例8：酮基布洛芬氯化钠注射液的制备(50mg/100ml)
处方：
1)按配料核料单领取合格的酮基布洛芬原料、氯化钠及L-精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、酮基布洛芬、L-精氨酸，搅拌下，慢慢加入氢氧化钠调pH值7.4左右，加注射用水至全量，按总体积的0.1％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)将包装好的成品打包、入库。
实施例9：布洛芬氯化钠注射液稳定性试验研究
按照布洛芬氯化钠注射液申报临床研究用质量标准与中国药典2005年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中注射剂的稳定性试验所列的考察项目，我们对本品进行了稳定性考察。
加速试验试验方法分别取样品，按上市包装，于温度40℃的条件下放置6个月，于第1个月、第2个月、第3个月与第6个月分别取样检测，并于第6个月对本品进行细菌内毒素与无菌项检测，检测结果与0天的检测数据进行比较，结果见表1及表2。
表1布洛芬氯化钠注射液加速试验结果(一)(40℃)
| 时间 | 性状 | PH | 可见异物 | 有关物质％ |
| 1 | 无色澄明液体 | 7.5 | 符合规定 | 0.08 |
| 2 | 无色澄明液体 | 7.4 | 符合规定 | 0.07 |
| 3 | 无色澄明液体 | 7.5 | 符合规定 | 0.08 |
| 6 | 无色澄明液体 | 7.5 | 符合规定 | 0.08 |
表2布洛芬氯化钠注射液加速试验结果(二)(40℃)
结果显示：本品在模拟上市包装条件下，于温度40℃条件下放置6个月，各项检测指标与0天均无明显变化，本品第3个月与第6个月的细菌内毒素与无菌检查符合规定。表明本品有较好的稳定性。
长期留样试验
取模拟上市包装的样品，于温度25℃的环境下放置6个月，分别于第3、6个月取样检测，检测结果与0天的检测数据比较，结果见表3、表4。
表3布洛芬氯化钠注射液长期试验结果(一)
表4布洛芬氯化钠注射液长期试验结果(二)
结果显示：本品在温度25℃条件下放置6个月，各项检测指标与0月的检测结果均无明显的变化。
本品在长期及加速条件下放置6个月，各项指标均无明显变化，说明本品在上市包装条件下稳定性良好。
实施例10：不同精氨酸布洛芬氯化钠注射液治疗效果评价
取本品实施例1制备的样品与对比实施例1、2所提及方法制备的布洛芬氯化钠注射液作为试验样品.
给药方法：使用剂量为800mg/人/次，经30分钟以上输注，给药后，记录受试者对疼痛感的描述及再次出现疼痛感觉的时间。
评价指标：比较两种制剂给药后，镇痛时间及镇痛效果以评价药物疗效。采用VAS法，由受试者分别于给药结束后0小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时对疼痛感打分，0分代表无痛，10分代表剧烈疼痛。统计评价结果。
每位受试者以其评价最大值为100％，对其各时间点评分换算，得到相对痛值，以相对痛值75％以下为具有轻微镇痛效果，50％以下为具有镇痛效果，25％以下为具有明显镇痛效果。
*1表示依实施例1制备样品，*2表示依对比实施例1制备样品，*3表示依对比
实施例2制备样品
结果表明，实施例1处方制备的布洛芬氯化钠注射液与对比实施例制备的注射液相比，镇痛效果更快，在给药1小时后，镇痛效果明显优于对比组；其镇痛效果持续时间较对比实施例处方更长，给药后5小时，仍具镇痛效果。该处方与对比组处方比较，是具有优势的。
Claims (9)
1.布洛芬精氨酸氯化钠注射液，其中含有布洛芬、相当于布洛芬0.92摩尔量的精氨酸、0.75％-0.9％重量/体积的氯化钠以及注射用水。
2.根据权利要求1所述的布洛芬精氨酸氯化钠注射液，其特征在于处方为
3.根据权利要求1所述的布洛芬精氨酸氯化钠注射液，其特征在于处方为
。
4.根据权利要求1所述的布洛芬精氨酸氯化钠注射液，其特征在于处方为
5.根据权利要求1所述的布洛芬精氨酸氯化钠注射液，其特征在于处方为
6.制备权利要求1-5项任一项的布洛芬的静脉给药制剂的方法，其包括以下步骤：a在配料罐中加入注射用水，加入配料量的布洛芬、氯化钠及精氨酸；b.搅拌下，用10％氢氧化钠溶液调pH值7.4左右，加注射用水至所需量，加入针用活性炭搅拌，钛棒脱炭，再经微孔滤膜(优选筒式滤器，0.45μm和0.22μm)精滤；c.中间体检测合格后，开始灌装；d.将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，热压灭菌。
7.根据权利1-6所述的精氨酸为L-精氨酸、D-精氨酸或DL-精氨酸。
8.根据权利1-6所述的布洛芬为消旋布洛芬、右旋布洛芬、酮基布洛芬或右旋酮基布洛芬。
9.根据权利要求6所述的制备布洛芬的静脉给药制剂的方法，其中所述的针用活性炭的浓度为0.01％-0.2％。
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