CN102665421A - 治疗骨质疏松的方法 - Google Patents

Abstract

公开了一种治疗骨质疏松症的方法和相关方法。这些方法通常包括给予需治疗患者有效剂量的三(8-喹啉)合镓(III)或其类似物。

Description

治疗骨质疏松的方法

相关专利申请

本申请案主张2009年3月30日提交的美国临时专利申请案第61/164,856号之权益及优先权，该申请案之整体揭示内容全文包括附图以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明一般涉及疾病治疗的方法，特别是一种治疗骨质疏松症和相关疾病的方法。

背景技术

骨质疏松症是一种困扰全世界数百万人的主要的健康问题。它在绝经后的女性中最为普遍，但也存在于很大一部分50岁以上的男性人群中。在糖皮质激素治疗的患者和由于前列腺或者乳腺癌而经过激素剥夺疗法的患者中，骨质流失和骨质疏松症特别严重。在骨质疏松患者中，骨矿密度(BMD)和骨矿含量(BMC)的减少导致骨脆性和骨折风险的增加。骨质疏松症可能严重影响了预期寿命和生活质量。

直到被发现与高癌症发生率相关之前，雌激素补偿疗法在很长一段时间里是主要的预防绝经后女性骨质疏松症的方法。例见，Prentice et al.，Am.J.Epidemiol.，170(1)：12-23(2009).二磷酸盐在20世纪90年代中期首先被开发出来，而且成为主要的骨质疏松症医药治疗方法。但是，口服二磷酸盐不易吸收而且经常与食管炎症相关。最近，作用于RANKL的抗体比如denosumab在减少骨吸收上表现出作为有效替代者的前景。例见，McClung et al.，N.Engl.J.Med.，354(8)：821-31(2006).

发明摘要

已经惊人地发现三(8-喹啉)合镓(III)(tris(8-quinolinolato)gallium(III)，三(8-羟基喹啉)合镓(III))对抑制破骨细胞骨吸收，减少骨质流失和治疗骨质疏松症非常有效。因此，第一方面，本发明提供了一种减少患者中破骨细胞骨吸收的方法，包括给予需治疗的患者以足够抑制破骨细胞骨吸收的剂量的一种通式(I)表示的化合物或者此化合物的一种药学上可接受的盐(例如三(8-羟基喹啉)-镓(III))。

第二方面，提供了一种治疗骨质疏松症的方法包括给需治疗的患者摄入有效治疗剂量的一种通式(I)表示的化合物或者此化合物的一种药学上可接受的盐(例如，tris(8-quinolinolato)gallium(III))。在一种实施方案中，这种方法被用来治疗或预防女性绝经后骨质疏松症(PMO)。在另外一种实施方案中，此方法被用来治疗、预防或者减少由于前列腺癌或者乳腺癌而经过激素剥夺疗法(hormone-deprivation therapy)的患者的骨质流失或骨相关事件(比如骨折)的风险或发生率。在另一种实施方案中，此方法被用来对开始或持续进行系统的糖皮质激素治疗的男性和女性中糖皮质激素性骨质疏松症(GIO)的预防和治疗。

另一方面，本发明提供了一种通过给需治疗的患者摄入有效治疗剂量的一种通式(I)表示的化合物或者此化合物的一种药学上可接受的盐(例如，tris(8-quinolinolato)gallium(III))来治疗佩吉特(Paget’s)病的方法。

此外，本发明也提供了一种预防，或延迟癌症的骨转移发作的方法，包括给经确定或诊断患有癌症(例如，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，淋巴瘤或者多发性骨髓瘤(multiplemyeloma))但没有骨转移的患者摄入有效治疗剂量的一种通式(I)表示的化合物或者此化合物的一种药学上可接受的盐(例如，tris(8-quinolinolato)gallium(III))，从而预防，或延迟癌症骨转移的发作。

本发明进一步提供了一种治疗，预防或减少患有骨转移癌症的患者的骨质流失或骨相关事件(比如骨折)的风险和发生率的方法，包括诊断患者患有已经转移到骨骼的癌症，并且给患者摄入有效治疗剂量的一种通式(I)表示的化合物或者此化合物的一种药学上可接受的盐(例如，tris(8-quinolinolato)gallium(III))。

另一方面，本发明提供了一种通过给需治疗的患者摄入有效治疗剂量的一种通式(I)表示的化合物或者此化合物的一种药学上可接受的盐(例如，tris(8-quinolinolato)gallium(III))来治疗、预防或减少患有神经内分泌瘤患者的骨质流失或骨相关事件(比如骨折)的风险和发生率的方法。

本发明进一步提供了治疗骨转移癌的方法，包括诊断患者患有已经转移到骨骼的癌症，并且给患者摄入有效治疗剂量的一种通式(I)表示的化合物或者此化合物的一种药学上可接受的盐(例如，tris(8-quinolinolato)gallium(III))。

另一方面，本发明提供了具有下面分子式(I)的化合物或者此化合物的一种药学上可接受的盐(例如，tris(8-quinolinolato)gallium(III))的一种用途，用于制备一种药物，这种药物可以减少破骨细胞骨吸收、以及治疗、预防或延迟骨质疏松症的发作，治疗或预防或延迟佩吉特病(Paget’s)发作，或者治疗、预防、或延迟癌症骨转移，或者治疗已经骨转移的癌症。

本发明的以上所述及其它优点和特征以及实现这些特征和优势的方式，在考虑下面有关本发明的详细描述以及所附的表现优选范例性实施方案的例子之后将会更加明了。

附图概述

图1是一个曲线图，显示用三(8-羟基喹啉)-镓(III)处理能抑制破骨细胞的分化。

图2显示三(8-羟基喹啉)-镓(III)(“药物”)显著抑制组织蛋白酶K，NFAT2和TRAP基因表达。

图3是一个柱状图，显示相比于未服用的卵巢切除小鼠，给切除卵巢的小鼠每日服用三(8-羟基喹啉)-镓(III)(“每日服药”)表现出与增高的骨矿密度相关。

图4是一个柱状图，显示相比于不进行药物治疗的卵巢切除小鼠，对卵巢切除小鼠每日的三(8-羟基喹啉)-镓(III)治疗(“每日服药”)与血清骨钙素的减少显著相关。

发明详述

本发明在部分程度上是基于这一发现：tris(8-quinolinolato)gallium(III)(三(8-羟基喹啉)-镓(III))化合物对抑制破骨细胞的成熟或形成，减少骨吸收，预防骨质流失，从而维持或增加哺乳动物的骨矿密度。

因此，一方面，本发明提供了一种在患者中减少破骨细胞骨吸收的方法，包括用足以抑制破骨细胞骨吸收的剂量的通式(I)表示的一种镓络合物或者它的一种药学上可接受的盐来对需要治疗的患者进行治疗：

其中R¹代表氢，一种卤族元素或磺酸基SO₃M，M是一种金属离子，并且R²代表氢，或者R¹是Cl且R²是I。这种方法导致破骨细胞骨吸收的减少和相关症状的缓解，比如骨相关事件(例如，骨质流失和/或骨矿密度的减少)。换言之，本发明提供有效剂量的通式(I)表示的化合物或者它的药学上可接受盐的在制备一种药物中的应用，其药物用于在哺乳动物包括人类中减少破骨细胞骨吸收、预防或减缓骨质流失、预防或减缓骨矿密度的降低、或者预防或减少骨相关事件(例如，骨折、骨质流失，等等)的发生。

在首选实施方案中，镓络合物为tris(8-quinolinolato)gallium(III)

或它的一种药用可接受的盐。

另外一方面，本发明提供了一种治疗、预防骨质疏松症或者延迟骨质疏松症发生的方法，其中包括用有效治疗剂量的通式(I)表示的镓络合物或者它的一种药学上可接受的盐来对患者治疗、预防或延缓发作：

其中R¹代表氢，一种卤族元素或磺酸基SO₃M，M是一种金属离子，并且R²代表氢，或者R¹是Cl且R²是I。换言之，本发明提供有效剂量的通式(I)表示的化合物或者它的药学上可接受盐的在制备一种药物中的应用，其药物用于治疗、预防骨质疏松症或延缓骨质疏松症的发生。

在首选实施方案中，镓络合物为三(8-羟基喹啉)合镓(III)

或它的一种药学上可接受盐。

因此，本发明提供了一种治疗骨质疏松症或骨质缺失的方法，包括用有效治疗剂量的三(8-羟基喹啉)合镓(III)来治疗需治患者。本发明也提供了一种在需此类治疗的患者中(比如，存在发生骨质疏松症的倾向或增高的骨质疏松风险)减缓骨矿密度降低，延缓骨质疏松症或者增加骨矿密度的方法，包括用足以减缓骨矿密度的降低、增加骨矿密度、增加骨质含量、或者延迟骨质疏松症的发生的剂量的三(8-羟基喹啉)-镓(III)来治疗患者。

骨质疏松症一般是以全身性的骨质流失或低骨矿密度为特征的。本发明的方法对治疗或延迟任何全身性的骨质流失或低骨矿密度的发生，包括但不限于骨质疏松症，比如绝经后骨质疏松症，类固醇或糖皮质激素性骨质疏松症，关龄骨质疏松症，风湿关节炎或癌症诱发的骨质疏松症，骨质软化，特发性骨质疏松，或者佩吉特病。

在本发明各种方法的各种实施方案中，可有选择性地包括诊断出一个需治疗或预防的患者。例如，患有骨质疏松症或骨质缺乏或低骨矿密度的患者可以用该技术领域内的任何诊断方法或标准得到诊断，比如通过使用如双能X射线吸收测量法(DXA或DEXA)，血清标记物，X射线等等来测定骨矿密度(BMD)。

而且，对于有发生骨质疏松症或者全身或局部的骨质流失风险的患者的诊断方法在这个技术领域内是众所周知的。例如，存在与骨质流失和发生骨质疏松症的增高可能性显著相关的风险因素的患者都可以鉴定出来。已知的骨质疏松症风险因素包括但不仅限于，绝经后，类固醇或糖皮质激素的使用，年龄特别是在女性中，疾病比如风湿性关节炎、骨软化和佩吉特病、牙周病、骨折以及假体周围骨溶解。此外，患有骨转移或无骨转移的某些类型的癌症的患者，以及由于前列腺癌或乳腺癌而经受激素消融治疗(hormone ablationtherapy)的患者，都存在骨质流失、骨折、高发的骨相关事件以及骨质疏松症的风险。

因此，在某些实施方案中，本发明的方法通过给需要此类治疗、预防或延缓的女性患者摄入通式(I)表示的化合物(比如三(8-羟基喹啉)-镓(III))，以对女性绝经后骨质疏松症(PMO)进行治疗，或者预防或延缓发作。在其它的实施方案中，此方法则用来在骨质疏松症患者中减少骨折，骨相关事件的风险或发生率，或者来减少骨质流失或增加骨含量。

在其他实施方案中，这方法用于在男性和女性中治疗、预防或延缓糖皮质激素性骨质疏松症(GIO)或者骨相关事件，特别是那些由于慢性疾病开始或继续接受全身性糖皮质激素疗法(例如每日剂量相当于7.5毫克或更高的强的松)的患者中的糖皮质激素性骨质疏松症(GIO)或者骨相关事件的发生，其中包括给需要此类治疗、预防或延缓的患者摄入通式(I)表示的化合物(比如三(8-羟基喹啉)-镓(III))。

在另外一些其他的实施方案中，这方法应用于治疗、预防或延缓由于前列腺癌或乳腺癌而接受激素剥夺疗法的患者的骨质疏松症，特别是骨质流失或骨折或骨相关事件的发作，或者减少这种风险，通过给此类患者摄入通式(I)表示的化合物(例如，三(8-羟基喹啉)-镓(III))。

在另一些实施方案中，这方法应用于治疗、预防或延缓与癌症(例如，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，淋巴瘤，多发性骨髓瘤或神经内分泌瘤)相关的骨质疏松症或低骨矿密度或骨质流失或骨相关事件如骨折的发生或减少此类风险。具体地说，本发明的化合物可以给确诊为患有伴随骨转移或无骨转移癌症的患者(例如，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，淋巴瘤，多发性骨髓瘤或神经内分泌瘤)摄入，从而治疗、预防或延缓骨质疏松症特别是骨质流失、低骨矿密度、骨折、或骨相关事件(例如，严重的骨疼痛，病理性骨折，脊髓压迫)的发生，或者减少这种风险。尤其，神经内分泌瘤常常导致异常的甲状旁腺素水平，而且常与低骨矿密度，骨质流失，骨质疏松或骨相关事件相关。因此，在特定的实施方案中，本发明提供了一种在患有神经内分泌瘤的患者中治疗、预防低骨矿密度、骨质流失、骨质疏松或骨相关事件，或者减少它们的发生率或风险。

此外，本发明亦可用于治疗或延迟任何局部性骨质流失，比如相关的牙周炎，骨折，假肢周围骨溶解的发生。

在另一种实施方案中，本发明通过给需治疗的患者摄入有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物或其一种药学上可接受的盐(例如，三(8-羟基喹啉)-镓(III))用于治疗或预防佩吉特病。

而且，破骨细胞和骨吸收的抑制可以预防或抑制肿瘤细胞转移到骨骼和在骨中生长。因此，本发明也提供了一种预防、或延缓癌症(例如，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，淋巴瘤或多发性骨髓瘤)骨转移的发作，包括给确定患有或诊断为癌症(例如，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，淋巴瘤或多发性骨髓瘤)但无骨转移的患者摄入有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物或其一种药学上可接受的盐(例如，三(8-羟基喹啉)-镓(III))，从而预防或延缓癌细胞骨转移的发生，和/或延长无骨转移的存活。在一种实施方案中，这方法进一步包括一个诊断患有癌症(例如，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，淋巴瘤或多发性骨髓瘤)但不伴随骨转移的患者的步骤。

此外，也提供了一种治疗骨转移癌症的方法，包括确定患者患有已经转移到骨骼的癌症(例如，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，淋巴瘤或多发性骨髓瘤)，并且给患者摄入有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物或其一种药学上可接受的盐(例如，三(8-羟基喹啉)-镓(III))。

按照本发明的方法，有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物或其一种药学上可接受的盐(例如，三(8-羟基喹啉)-镓(III))可以作为单一药物单独使用，或是与一种或多种其他的药物(例如，抗癌药物和抗骨质疏松药物)联合。例如，本发明的化合物可给正在接受补钙和/或维生素D的患者服用。

这里用到的“用...治疗...”意思是给患者服用一化合物或引起患者体内形成此化合物。

根据本发明，提供了通式(I)表示的一种化合物或者它的药学上可接受盐(例如，三(8-羟基喹啉)-镓(III))的在制备一种药物中的应用，其药物用于减少破骨细胞骨吸收、治疗或预防骨质疏松症、低骨矿密度或骨相关事件如骨折。

通式(I)表示的化合物可以通过皮下注射、肌肉注射或静脉注射、或口服或其它合适的方法，按患者每千克的体重0.01-1000mg的剂量给与病人。活性成分可以在预定的间隔摄入，比如一天4次。应该了解的是，上面提到的剂量范围只是示范性的，而并不是想限制本发明的范围。活性化合物的有效治疗剂量可能根据各种因素而不同，这些因素包括但不仅限于，所使用化合物的活性、患者体内活性化合物的稳定性、所要缓解的病症的严重程度、所治疗患者的总体重、给药的途径、活性化合物在患者体内吸收的容易程度、分布、排泄，所治疗患者的年龄和敏感性等等，这些对技术人员来说都是显而易见的。摄入量可因各种因素随着时间变化而调整。

例如，化合物三(8-羟基喹啉)-镓(III))可以以封闭的明胶胶囊或压制药片的形式口服。胶囊和药片可以结合合适的药用载体如粘合剂，药用辅料，润滑剂，和甜味剂或芳香剂通过任何常用的技术来制备。

合适的口服剂型也可以是悬浮液，糖浆，口香糖，饼干，酏剂诸如此类的形式。若需要的话，也可以包括常用的调节味道、口感、颜色和形状的辅料。此外，为便于不能吞咽的患者通过肠饲管进行摄取，活性药物可以溶于适当的亲脂性植物油载体如橄榄油、玉米油和红花油。注射剂型比如缓冲溶液或悬浮液在本技术领域内众所周知。

依据本发明的另一个方面，提供了一种医药试剂盒，包括一个容器里的一个单位剂型的分子式(I)表示的化合物或其一种药学上可接受盐(如，三(8-羟基喹啉)-镓(III))；也可以还包括根据本发明方法的试剂盒使用说明书。对技术人员来说显而易见，单元剂型的治疗化合物的剂量由本发明方法中使用于患者的剂量决定的。在试剂盒中，例如，三(8-羟基喹啉)-镓(III)可以按0.01-3000mg单位剂量包含在药片或胶囊或其他合适的剂型中。

实施例

1.体外三(8-羟基喹啉)-镓(III)对破骨细胞的影响

从两只1-2月大的小鼠的腿骨和胫骨中剥离出小鼠骨髓细胞，吸附于100mm培养皿内的培养基里(alpha MEM添加10％高温灭活的胎牛血清，100u/ml的青霉素，100μg/ml链霉素和2mM左旋谷氨酰胺)，37℃，5％CO₂下孵育过夜。

第二天，非贴壁细胞经颗粒化后以每cm²200,000个细胞接种。破骨细胞前体细胞在有30ng/ml的sRANKL和30ng/ml的M-CSF的存在下培养且分别用三(8-羟基喹啉)-镓(III)或GaNO₃或DMSO(作为对照)处理。培养液3天后更换，6天后获得成熟的破骨细胞。对于三(8-羟基喹啉)-镓(III)的处理，将三(8-羟基喹啉)-镓(III)溶解于DMSO配制成药物原液，加入培养基达到终浓度为0.2nM，2nM，0.02μM，0.2μM，2μM，20μM，50μM，或100μM。最后，对破骨细胞制剂使用Sigma公司的白细胞酸性磷酸酶试剂盒(leukocyte acid phosphatase kit)进行TRAP染色并对TRAP着色的多核细胞计数。特别是，进行TRAP染色和每个陷窝的5个区域都进行拍照。对含有大于3个核的细胞进行计数。图1显示用三(8-羟基喹啉)-镓(III)处理可以显著抑制破股前体细胞融合进多核细胞，从而抑制破骨细胞的分化/形成(3个样品的平均值±标准差；相比于DMSO和GaNO₃(3.9μM，39μM)p＜0.05)。

分离RNA进行破骨细胞标记基因(TRAP，组织蛋白K和NFAT2)的基因表达分析。从进行过DMSO或三(8-羟基喹啉)-镓(III)处理过的破骨细胞中提取总RNA，而mRNAs的测定则使用RT-PCR。用-肌纤蛋白标定mRNAs的相对水平然后表示成DMSO处理后细胞的刺激倍数。图2表示三(8-羟基喹啉)-镓(III)(“drug”)明显抑制组织蛋白K、NFAT2和TRAP基因的表达。

总之，三(8-羟基喹啉)-镓(III)对抑制破骨细胞的分化和成熟非常有效。

2.体外三(8-羟基喹啉)-镓(III)的效果

SD雌性大鼠(100-125g，大约12周龄)购于Taconic公司(Hudson，New York)。这些大鼠被分为5组，每组8只。其中4组切除卵巢，而另一组为假手术组。这些大鼠通过以下方式进行处理：组1切除卵巢的大鼠每周的第1天到第5天口服15mg/kg的三(8-羟基喹啉)-镓(III)(“daily”)；组2切除卵巢的大鼠每周的第一天口服75mg/kg的三(8-羟基喹啉)-镓(III)(“weekly”)；组3切除卵巢的大鼠每周的第一天口服38mg/kg的Ga(NO₃)₃(“weekly”)；组4切除卵巢的大鼠仅仅给予安慰剂(0.1％的羧甲基纤维素)；组5大鼠为假手术组，仅给予安慰剂(0.1％的羧甲基纤维素)。实验的最后(第一次给予化合物后的32天)将实验动物麻痹。通过pixiMUSX射线光度计介导的双能X射线吸收测量法测量胫骨的骨质密度(BMD)和骨质含量(BMC)。如图3所示，每天摄入三(8-羟基喹啉)-镓(III)的卵巢切除大鼠(“daily drug”)相比于卵巢未切除大鼠(“vehicle”)，与增加的骨质密度相关。

抽取大鼠血液与室温下静置至少30分钟，200x g离心10分钟以分离血清。血清用来对血清标记物包括骨钙素的测量。骨钙素通过ELISA测量。骨钙素仅产生于骨重塑过程中的成骨细胞。它是骨细胞外基质最丰富的非胶原蛋白。见Weinreb，M.，Shinar，D.&Rodan，G.A.J.Bone Miner.Res.5，831-842(1990).已证明骨钙素缺乏小鼠表现出更高的骨含量和高质量的骨骼功能。Ducy et al.，Nature.382，448-452(1996).因此骨钙素是骨生成的一种负调节器，而且血清骨钙素的减少可导致骨量的增加。如图4所示，三(8-羟基喹啉)-镓(III)处理的卵巢切除大鼠(“drug daily”)相比于仅给予安慰剂的卵巢切除大鼠(“vehicle”)与血清骨钙素的减少显著相关。因此，进一步证实三(8-羟基喹啉)-镓(III)对骨质疏松症的治疗有效。

3.三(8-羟基喹啉)-镓(III)在骨模型的定量影响

以章节2描述的方式得到小鼠的骨髓细胞，吸附在16孔BD BioCoat^TM Osteologic^TMDiscs上，接种于密度为200,000cells/cm²且加入sRANKL(30ng/ml)和M-CSF(30ng/ml)的培养基中。用不同浓度的三(8-羟基喹啉)-镓(III)(0.0002，0.002，0.02，0.2，2，20μM)处理细胞。每两天更换相同的培养基直到第8天，通过显微镜检用SPOT Advanced软件对重吸收区域进行定量。

说明书中提及的所有论文和专利申请书是领域内技术人员对本发明相关的认识水平的体现。所有的论文和专利申请书在此通过相同程度的引用结合到文中，好像每篇单个的论文或专利申请书都是特定的和单独的提及而通过引用结合到文中。论文和专利申请书的仅仅提及不一定表示承认他们是相对于本申请的在先技术。

尽管前述的发明为了清楚的理解通过图示和例子的方式而描述的相当详细，但显然一些改变和修正可能在附加的权利要求范围内实行。

Claims (12)

1.通式(I)表示的化合物或者它的药学上可接受的盐在制备用于减少患者破骨细胞骨吸收的药物中的应用，

其中R¹代表氢，一种卤族元素或磺酸基SO₃M，M是一种金属离子，并且R²代表氢，或者R¹是Cl且R²是I。

2.通式(I)表示的化合物或者它的药学上可接受的盐在制备用于治疗或者预防骨质疏松症的药物中的应用，

其中R¹代表氢，一种卤族元素或磺酸基SO₃M，M是一种金属离子，并且R²代表氢，或者R¹是Cl且R²是I。

3.权利要求2中的应用，其中所述药物用于治疗或者预防绝经后女性骨质疏松症(PMO)。

4.权利要求2-3中任何一个应用，其中所述药物用于骨质疏松症患者中减少骨相关事件诸如骨折的风险或发生率、减少骨质流失、或者增加骨含量。

5.权利要求2-4任何一个应用，其中所述药物用于治疗或预防男女性患者糖皮质激素性骨质疏松症(GIO)。

6.权利要求1或2的应用，其中所述药物用于因前列腺癌或乳腺癌而接受激素剥夺疗法的癌症患者治疗或预防或减少骨质疏松、低骨质密度、骨质流失或骨相关事件比如骨折的风险。

7.权利要求1或2的应用，其中所述药物用于治疗或延缓与牙周病、骨折或假体周围骨溶解相关的局部性骨质流失。

8.通式(I)表示的化合物或者它的药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防佩吉特病的药物中的应用，

其中R¹代表氢，一种卤族元素或磺酸基SO₃M，M是一种金属离子，并且R²代表氢，或者R¹是Cl且R²是I。

9.通式(I)表示的化合物或者它的药学上可接受的盐在制备用于预防或者延缓癌症(例如，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，淋巴瘤或多发性骨髓瘤)骨转移的发生的药物中的应用，

其中R¹代表氢，一种卤族元素或磺酸基SO₃M，M是一种金属离子，并且R²代表氢，或者R¹是Cl且R²是I。

10.通式(I)表示的化合物或者它的药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防或减少与癌症(例如，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，淋巴瘤，多发性骨髓瘤或神经内分泌瘤)相关的低骨质密度、骨质流失、骨质疏松或骨相关事件(如骨折)的风险的药物中的应用，

其中R¹代表氢，一种卤族元素或磺酸基SO₃M，M是一种金属离子，并且R²代表氢，或者R¹是Cl且R²是I。

11.通式(I)表示的化合物或者它的药学上可接受的盐在制备用于治疗骨转移癌症(例如，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，淋巴瘤或多发性骨髓瘤)的药物中的应用，

其中R¹代表氢，一种卤族元素或磺酸基SO₃M，M是一种金属离子，并且R²代表氢，或者R¹是Cl且R²是I。

12.权利要求1-11中任何一个应用，其中所述化合物是三(8-羟基喹啉)合镓(III)。

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