CN102648897A - 一种酮洛芬高分子前药聚合物微球及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种酮洛芬高分子前药聚合物微球及其制备方法，微球的组分包括：质量比为1-5∶10的酮洛芬聚乙烯酯和水溶性高分子聚合物。制备方法包括：(1)由酮洛芬与醋酸乙烯酯反应生成酮洛芬乙烯酯，再进行均聚获得酮洛芬聚乙烯酯；(2)将酮洛芬乙烯酯悬于有机溶剂中，加入水溶性高分子聚合物，室温下搅拌，配成电喷原液；(3)将上述所得的电喷原液进行静电喷雾，收集到的样品进行真空干燥即得。本发明具有快速持久镇痛作用；方法简单、快捷、操作安全适用于较大规模生成，具有良好的应用前景。

Description

一种酮洛芬高分子前药聚合物微球及其制备方法

技术领域

本发明属于高分子前药及其制备领域，特别涉及一种酮洛芬高分子前药聚合物微球及其制备方法。

背景技术

酮洛芬具有镇痛、消炎及解热作用，是一种白色结晶性粉末，几乎不溶于水，为芳基烷酸类化合物，一次给药后约0.5-2h可达到血浆浓度。半衰期为1.6-1.9h。在血中与血浆蛋白结合力极强。用于治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊柱炎及痛风等。

由于酮洛芬为2-芳基丙酸类药物，属于非甾体抗炎药物，因此可利用化学法合成乙烯酯衍生物，从而获得高分子前药。

目前市场上销售的酮洛芬药剂类型主要有贴片、贴剂、凝胶、胶囊四种形式。服用后易出现肠胃不适，呼吸不顺等副作用而严重制约了其临床应用。

高分子前药可以控制药物释放速度，降低小分子药物的毒副作用，增强药物的靶向性，降低药物使用量。

静电喷雾作为一种制备微球的新方法近年来得到人们的广泛关注，利用静电喷雾方法制得的高分子前药微球在药物缓释方面有着很好的治疗效果。静电喷雾的主要原理是高分子溶液在注射泵的推挤下，进入到高压电场中从而被分裂成许多细小的雾滴，雾滴在喷射过程中溶剂蒸发从而形成所需要的微球。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种酮洛芬高分子前药聚合物微球及其制备方法，该微球具有快速持久镇痛作用；方法简单、快捷、操作安全适用于较大规模生成，具有良好的应用前景。

本发明的一种酮洛芬高分子前药聚合物微球，微球的组分包括：质量比为1-5∶10的酮洛芬聚乙烯酯和水溶性高分子聚合物。

所述酮洛芬聚乙烯酯由酮洛芬与醋酸乙烯酯反应生成酮洛芬乙烯酯，再进行均聚获得。

所述水溶性高分子聚合物为聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。

所述微球的直径为1-2μm。

本发明的一种酮洛芬高分子前药聚合物微球的制备方法，包括：

(1)将酮洛芬与醋酸乙烯酯以质量体积比为5～14∶1mL混合，加入0.2～0.5g的醋酸汞，室温下搅拌10～30min后加入0.1～0.2mL的浓硫酸，在70～80℃下回流3～5h后得酮洛芬乙烯酯；再将酮洛芬乙烯酯与引发剂偶氮二异丁腈以50～70∶1的质量比于50～60℃氮气保护下搅拌反应5～24h，得酮洛芬聚乙烯酯；

(2)将酮洛芬乙烯酯悬于有机溶剂中，按质量比1-5∶10加入水溶性高分子聚合物，室温下搅拌，配成电喷原液；

(3)将上述所得的电喷原液进行静电喷雾，收集到的样品进行真空干燥即得酮洛芬高分子前药聚合物微球。

所述步骤(2)中水溶性高分子聚合物与有机溶剂的质量体积比为0.1-0.5g∶10-15mL。

所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙醇中的一种或两种混合。

所述步骤(3)中的静电喷雾的工艺条件为：流速0.3-0.5mL/h，接收板离电喷口的距离为10-25cm，电压为5-15kv，环境温度为15-25℃，环境湿度为30-80％。

所述步骤(3)中的静电喷雾的次数为3～4次。

有益效果

本发明具有快速持久镇痛作用，达到药物缓释和提高生物利用度的目的；方法简单、快捷、操作安全适用于较大规模生成，具有良好的应用前景。

附图说明

图1为静电喷雾工艺示意图；

图2为酮洛芬扫描电镜照片；

图3为酮洛芬聚乙烯酯/聚乙烯比咯烷酮微球扫描电镜照片；

图4为酮洛芬聚乙烯酯/聚乙烯比咯烷酮微球不同流速下扫描电镜照片；

图5为酮洛芬聚乙烯酯/聚乙烯比咯烷酮微球不同电压下扫描电镜照片。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

将5g的酮洛芬，70mL醋酸乙烯酯，0.25g醋酸汞混合于150mL烧瓶中，室温下搅拌30min后加入0.1mL浓硫酸，77℃下回流3h得酮洛芬乙烯酯；再取600mg酮洛芬乙烯酯，12mg偶氮二异丁腈于70℃氮气保护下搅拌12h得酮洛芬聚乙烯酯；

称取0.015g的酮洛芬聚乙烯酯，溶解于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.15g聚乙烯吡咯烷酮，于磁力搅拌器上在室温下搅拌，得酮洛芬聚乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮电喷原液；

将配制好的电喷原液导入给药器(5mL注射器)中，采用9号注射针头作为喷射管，连接高压电源的正极，铝箔微球接受板连接负极。静电喷雾工艺条件为：电压10kv，流速0.5mL/h，接收板距离10cm，温度25℃，空气湿度45％，即得含有高分子前药的聚合物微球。真空干燥后用扫描电镜观察，结果如图3所示。

实施例2

将10g的酮洛芬，120mL醋酸乙烯酯，0.4g醋酸汞混合于150mL烧瓶中，室温下搅拌25min后加入0.2mL浓硫酸，70℃下回流5h得酮洛芬乙烯酯；再取1.2g酮洛芬乙烯酯，24mg偶氮二异丁腈于60℃氮气保护下搅拌24h得酮洛芬聚乙烯酯；

称取0.2g的酮洛芬聚乙烯酯，溶解于15ml乙醇中，加入0.4g聚乙烯吡咯烷酮，于磁力搅拌器上在室温下搅拌，得酮洛芬聚乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮电喷原液；

将配制好的电喷原液导入给药器(5ml注射器)中，采用9号注射针头作为喷射管，连接高压电源的正极，铝箔微球接受板连接负极。静电喷雾工艺条件为：电压10kv，流速0.3mL/h，接收板距离10cm，温度22℃，空气湿度60％，即得含有高分子前药的聚合物微球。真空干燥后用扫描电镜观察，结果如图4所示。

实施例3

将10g的酮洛芬，140mL醋酸乙烯酯，0.3g醋酸汞混合于150mL烧瓶中，室温下搅拌30min后加入0.2mL浓硫酸，75℃下回流3h得酮洛芬乙烯酯；再取1.800mg酮洛芬乙烯酯，36mg偶氮二异丁腈于65℃氮气保护下搅拌24h得酮洛芬聚乙烯酯；

称取0.015g的酮洛芬聚乙烯酯，溶解于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.15g聚乙烯吡咯烷酮，于磁力搅拌器上在室温下搅拌，得酮洛芬聚乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮电喷原液；

将配制好的电喷原液导入给药器(5ml注射器)中，采用9号注射针头作为喷射管，连接高压电源的正极，铝箔微球接受板连接负极。静电喷雾工艺条件为：电压8kv，流速0.5mL/h，接收板距离10cm，温度18℃，空气湿度48％，即得含有高分子前药的聚合物微球。真空干燥后用扫描电镜观察，结果如图5所示。

Claims (9)

1.一种酮洛芬高分子前药聚合物微球，其特征在于：所述微球的组分包括：质量比为1-5∶10的酮洛芬聚乙烯酯和水溶性高分子聚合物。

2.根据权利要求1所述的一种酮洛芬高分子前药聚合物微球，其特征在于：所述酮洛芬聚乙烯酯由酮洛芬与醋酸乙烯酯反应生成酮洛芬乙烯酯，再进行均聚获得。

3.根据权利要求1所述的一种酮洛芬高分子前药聚合物微球，其特征在于：所述水溶性高分子聚合物为聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。

4.根据权利要求1所述的一种酮洛芬高分子前药聚合物微球，其特征在于：所述微球的直径为1-2μm。

5.一种酮洛芬高分子前药聚合物微球的制备方法，包括：

(1)将酮洛芬与醋酸乙烯酯以质量体积比为5～14∶1mL混合，加入0.2～0.5g的醋酸汞，室温下搅拌10～30min后加入0.1～0.2mL的浓硫酸，在70～80℃下回流3～5h后得酮洛芬乙烯酯；再将酮洛芬乙烯酯与引发剂偶氮二异丁腈以50～70∶1的质量比于50～60℃氮气保护下搅拌反应5～24h，得酮洛芬聚乙烯酯；

(2)将酮洛芬乙烯酯悬于有机溶剂中，按质量比1-5∶10加入水溶性高分子聚合物，室温下搅拌，配成电喷原液；

(3)将上述所得的电喷原液进行静电喷雾，收集到的样品进行真空干燥即得酮洛芬高分子前药聚合物微球。

6.根据权利要求5所述的一种酮洛芬高分子前药聚合物微球的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中水溶性高分子聚合物与有机溶剂的质量体积比为0.1-0.5g∶10-15mL。

7.根据权利要求5或6所述的一种酮洛芬高分子前药聚合物微球的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙醇中的一种或两种混合。

8.根据权利要求5所述的一种酮洛芬高分子前药聚合物微球的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的静电喷雾的工艺条件为：流速0.3-0.5mL/h，接收板离电喷口的距离为10-25cm，电压为5-15kv，环境温度为15-25℃，环境湿度为30-80％。

9.根据权利要求5所述的一种酮洛芬高分子前药聚合物微球的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的静电喷雾的次数为3～4次。

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