CN102633812B - 噁唑酮并喹唑啉衍生物、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类噁唑酮并喹唑啉衍生物(I)、制备方法及其抗肿瘤用途。其中R1、R2、X定义同说明书。药理试验证明，本发明的化合物具有抗肿瘤活性以及抑制EGFR和c-Src磷酸化活性。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类噁唑酮并喹唑啉衍生物、制备方法及其抗肿瘤用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见疾病，其发病率有逐年上升的趋势，一旦发病，致死率极高。所以，抗肿瘤药物的研发一直是各大制药企业及研究机构的重点。特异作用靶点的发现对于抗肿瘤药物的研发至关重要，它可以提高药物活性同时降低毒性。随着近年来生物科学的不断进步，发现了许多抗肿瘤药物可用的作用靶点，蛋白激酶即是一类良好的抗肿瘤药物作用靶点。
由于异常的受体激酶在癌症发病机理中所起作用的重要性，因此最近的许多研究都涉及作为潜在抗癌治疗药物的特异PTK抑制剂的研制。欧洲专利申请520722 A1公开了某些4-苯胺基间二氮杂萘具有PTK抑制活性。中国专利CN 1534026A公开了具有稠合喹啉衍生物具有EGFR抑制活性并且公布了它们的合成。世界专利WO 9738983(中国专利CN 97194458)公布了一种作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的化合物的合成及其药学上可接受的盐。专利WO9935146(中国专利CN 99803887)公开了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二环杂芳香族化合物的合成。专利WO2006082129 A(中国专利CN 101115485 A)亦公布了一些EGFR抑制剂在慢性鼻窦炎中的用途及其在药学上可接受的盐。鉴于肿瘤治疗的复杂性，本领域仍迫切需要开发有效蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
发明内容
本发明公开了一类噁唑酮并喹唑啉衍生物(I)，药理试验证明，本发明的化合物具有优异的抗肿瘤活性以及抑制EGFR和c-Src磷酸化活性。
1、本发明的化合物结构式(I)如下：
其中R1代表氢、苄基、2-吡啶甲基、C1-6烷氧羰基或取代的C1-12烷基，其中取代基是H、卤素、腈基、C1-6烷氧基、酯基、酰胺基、NR3R4、或其中R3、R4、R5各自独立地代表C1-6烷基；
R2代表苄基、(S)-1-甲基苄基、(R)-1-甲基苄基、5-吲唑基、2-羟基环己基或取代苯基，其中W代表CH或N，R7代表C1-6的烷基；取代苯基中取代基是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C2-4酯基、羧基或羟甲基；
X代表NH或N(R6)，R6代表C1-6的烷基。
其中R6优选代表甲基。
R1优选代表甲基、异丙基、2-甲氧基乙基、3-(N-吗啉基)丙基、3-乙氧甲酰基丙基、3-(1-N-甲基哌嗪基)丙基、4-(1-甲基)哌啶基或腈基甲基。
R2优选代表苯基、3-氯4-氟苯基、3-乙炔基苯基、4-乙氧甲酰基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氨基磺基苯基、4-(4-氯苄氧甲酰基)苯基、3-乙氧甲酰基-6-羟基苯基、4-羟基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲基苯基、4-(4-氯苄氧基)苯基、(S)-1-苯基乙基、(R)-1-苯基乙基、苄基、2-甲基苯基、2-羟基苯基、3，4-二氟苯基、3-异丙氧基苯基、3-乙酰苯基、4-乙酰氨基苯基、3-((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶)-2-甲氧基)苯基、4-((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶)-2-甲氧基)苯基、4-(吡啶-2-甲氧基)苯基、3-氯-4-(4-氯苄基氧基)苯基、(反式)-4-羟基环己基、4-甲基哌嗪基、5-(1H)-吲唑基、4-异丙氧基苯基、4-(4-甲氧基苄氧基)苯基。
本发明的化合物可用下列方法制备：
其中R1、R2、X定义同前。
本发明的化合物也可以以药学上可接受的盐的形式存在，具体来说，本发明化合物可以与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或与甲酸、乙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐。此外，根据取代基的种类，也存在该化合物与碱形成盐的情况，例如，可以列举该化合物与含有钠、钾、镁、钙、铝或锂等金属的无机碱形成的盐，或与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐、或者铵盐等。本发明化合物的药学上可接受的盐具有同化合物同样的药效。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以通过添加药学上可接受的载体制成各种制剂。在临床用于口服、注射等。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
药效学试验证明：本发明化合物具有优异的抗肿瘤活性以及抑制EGFR和c-Src磷酸化活性。本发明的化合物可用于治疗由蛋白酪氨酸激酶介导的疾病，例如乳腺癌、非小细胞肺癌、直肠癌、卵巢癌胃癌等肿瘤。
下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果，药效试验中化合物编号对应化合物的结构式见具体实施方式：
一、表皮生长因子受体(EGFR)抑制试验
试验方法：应用均相时间分辨FRET(HTRF)技术，在最佳酶促反应条件下，对未知化合物进行蛋白激酶抑制剂单孔初筛，同时设吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼为阳性对照样孔，化合物浓度为0.04mg/ml。所得的抑制率数据汇总如下。其中，吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼均为已上市的EGFR选择性抑制剂。试验结果见表1：
表1本发明化合物及阳性对照药对表皮生长因子受体(EGFR)抑制试验
二、鸡肉瘤病毒基因(sarcomagene，Src)抑制试验
试验方法：应用均相时间分辨FRET(HTRF)技术，在最佳酶促反应条件下，对未知化合物进行蛋白激酶抑制剂筛选，设SU6656为阳性对照孔，化合物浓度为0.04mg/ml。其中，吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼均为已上市的EGFR可逆竞争性抑制剂，SU6656为选择性的Src可逆竞争性抑制剂。试验结果见表2：
表2本化合物及阳性对照药对鸡肉瘤病毒基因(sarcomagene，Src)抑制试验抑制试验
上述药效试验证明，本发明化合物均具有良好的EGFR和Src的抑制活性。
下列实施例中每个化合物后面括号中的数字即为该化合物的编号。其药效学数据见表1表2。
具体实施方式
实施例1
3-硝基-4-羟基苯甲酸乙酯(2)
把50g的尼泊金乙酯(301mmol，1eq)溶于200ml二氯甲烷中，于-15℃的冰浴中搅拌状态下缓慢把35ml发烟硝酸(780mmol，2.6eq)和70ml冰醋酸组成的混酸滴入反应液中，注意滴加的过程中反应温度控制在0℃以下。混酸滴毕后于10下继续反应1h。停止反应，向反应液加入300ml的冷水，充分搅拌后分层，分出下层有机层，水层分别再用100ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机层并加入250ml的水，接着用饱和碳酸氢钠溶液把PH调至6左右，有机层再用适量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸下蒸除溶剂，得黄色固体61.7g。收率97％。熔点：72～74℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：10.89(1H，s)，8.82(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.6Hz)，7.24(1H，d，J＝8.6Hz)，4.41(2H，q，t＝7.1Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例2
3-氨基-4-羟基苯甲酸乙酯(3)
把50g的3-硝基-4-羟基苯甲酸乙酯(237mmol，1eq)混悬于300ml浓盐酸中，于40℃的冰浴中搅拌状态下分批加入187g的二水合二氯化锡(829mmol，3.5eq)，于40℃下继续搅拌4h。停止反应，让反应液冷却至室温后，抽滤，固体用适量的乙酸乙酯洗涤，把固体加入200ml的水中，接着加入400ml的乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液把PH值调至7左右，分液，分出有机层，有机层再用适量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸下蒸除溶剂，得浅灰色固体36.9g。收率88％。熔点：96～98℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：7.45(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，4.7～5.1(2H，bs)，4.33(2H，q，t＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例3
6-(噁唑[d]并苯-2-酮)甲酸乙酯(4)
把30g的3-氨基-4-羟基苯甲酸乙酯(166mmol，1eq)溶于150ml无水四氢呋喃中，在0℃冰浴下分批加入29.5g的CDI(182mmol，1.1eq)，于室温下继续搅拌2h。停止反应，让反应液冷却至室温后，把反应液加入350ml 10％的盐酸中，接着加入500ml的乙酸乙酯，充分振摇，分出有机层，有机层再用适量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸下蒸除溶剂，得白色固体32.6g。收率95％。熔点：110～115℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：9.68(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，s)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，4.41(2H，q，t＝7.1Hz)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例4
5-硝基-6-(噁唑[d]并苯-2-酮)甲酸乙酯(5)
把30g的6-(噁唑-2-酮[4，5-d]并苯)甲酸乙酯(145mmol，1eq)分批加入150ml浓硝酸(1.10mol，7.6eq)中，在60℃水浴下搅拌2h。撤去水浴，把反应液缓慢加入750ml的冰水中，充分搅拌30min后抽滤，固体再用少量冷水洗涤，红外灯下干燥，得浅黄色固体31.5g。用石油醚/乙酸乙酯(4∶1)柱层析得淡黄色固体22g，收率60.2％。熔点：162～164℃，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.60(1H，bs)，8.16(1H，s)，4.30(2H，q，J＝6.9Hz)，1.29(3H，t，J＝6.9Hz)。
实施例5
5-氨基-6-(噁唑[d]并苯-2-酮)甲酸乙酯(6)
把20g的6-(噁唑-2-酮[4，5-d]并苯)甲酸乙酯(79.4mmol，1eq)溶于160ml甲醇中，接着加入140ml的冰醋酸和14g的还原铁粉(250mmol，3.15eq)，在55℃油浴中搅拌过夜。反应完毕后，用丙酮把反应液稀释20倍左右，充分搅拌，同时于50℃水浴中加热，趁热过滤，滤饼再用适量的丙酮洗涤，合并有机层，于35℃旋蒸中蒸去低沸点溶剂，用乙酸乙酯稀释残余物，再加入适量水，搅拌均匀，用NaHCO3把水层PH值调至6左右，分液，水层再用适量的乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋去溶剂，乙酸乙酯重结晶，得灰色固体14.1g，收率80.0％。熔点：154℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.63(1H，bs)，7.57(1H，s)，6.53(1H，s)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，1.39(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例6
1-(3-吗啉基丙基)-8-(3-氯-4-氟苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(11)
将373mg 1-(3-吗啉基丙基)-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(1.07mmol)加入172mg 3-氯-4-氟苯胺(1.18mmol)的12ml异丙醇溶液中，回流12h，混合物冷却至室温后抽滤，固体再用10ml冷的乙酸乙酯洗涤，用10ml的饱和碳酸氢钠溶液处理固体，接着用30ml乙酸乙酯/甲醇(20∶1)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得的残余物用DCM/MeOH(100∶1)为流动相柱层析分离得到416mg化合物11，收率85％；熔点：250℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C22H22ClFN5O3(M+H)+，458.1390；found，458.1388；1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.73(1H，s)，7.95(1H，dd，J＝2.6Hz，6.4Hz)，7.54(1H，m)，7.31(1H，s)，7.22(1H，d，J＝4.2Hz)，7.19(1H，m)，4.05(2H，t，J＝6.7Hz)，3.64(4H，t，J＝4.4Hz)，2.47(2H，t，J＝6.6Hz)，2.41(4H，m)，2.05(2H，p，J＝6.7Hz)。
实施例7
1-(3-吗啉基丙基)-8-(3-乙炔基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(12)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为间氨基苯乙炔(131mg，1.18mmol)，得到372mg化合物12，收率81％；熔点：243℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C24H23N5O3(M+H)+，430.1874；found，430.1871；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.66(1H，bs)，8.57(1H，s)，8.26(1H，s)，8.01(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，s)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25(1H，t，J＝7.6Hz)，4.20(2H，s)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，3.40(4H，m)，2.39(2H，m)，2.44(4H，m)，2.05(2H，m)。
实施例8
1-(3-吗啉基丙基)-8-(4-乙氧甲酰基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(13)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为对氨基苯甲酸乙酯(195mg，1.18mmol)，得到313mg化合物13，收率75％；熔点：237℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C25H28N5O5(M+H)+，478.2085；found，478.2094；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.86(1H，bs)，8.63(1H，s)，8.29(1H，s)，8.06(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，s)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，3.40(4H，t，J＝4.4Hz)，2.38(2H，t，J＝6.6Hz)，2.23(4H，m)，2.01(2H，p，J＝6.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例9
1-(3-吗啉基丙基)-8-(4-氨基磺基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(14)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为对氨基苯磺胺(203mg，1.18mmol)，得到404mg化合物14，收率78％；熔点：275℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C22H25N6O5S(M+H)+，485.1602；found，485.1609；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.88(1H，bs)，8.62(1H，s)，8.29(1H，s)，8.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，s)，4.01(2H，t，J＝6.2Hz)，3.40(4H，m)，2.39(2H，m)，2.24(4H，m)，2.01(2H，p，J＝7.0Hz)；
实施例10
1-(3-吗啉基丙基)-8-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(15)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为3，4-二甲氧基苯胺(180mg，1.18mmol)，得到448mg化合物16，收率90％；熔点：247℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C24H28N5O5(M+H)+，466.2085；found，466.2090；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.53(1H，bs)，8.47(1H，s)，8.24(1H，s)，7.63(1H，s)，7.39(1H，d，J＝2.3Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.3Hz，8.7Hz)，7.00(1H，d，J＝8.7Hz)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，3.79(3H，s)，3.78(3H，s)，3.41(4H，t，J＝4.2Hz)，2.38(2H，t，J＝6.6Hz)，2.23(4H，m)，2.01(2H，p，J＝6.4Hz)。
实施例11
1-(3-吗啉基丙基)-8-[4-(4-氯苄氧甲酰基)苯基氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(16)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为对氨基苯甲酸-4-氯苄酯(309mg，1.18mmol)，得到497mg化合物17，收率81％；熔点：310℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd forC30H29ClN5O5(M+H)+，574.1852；found，574.1857；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.91(1H，bs)，8.63(1H，s)，8.30(1H，s)，8.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，5.35(2H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.39(4H，m)，2.38(2H，t，J＝6.6Hz)，2.22(4H，m)，2.00(2H，m)。
实施例12
1-(3-吗啉基丙基)-8-(N-甲基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(17)
将373mg 1-(3-吗啉基丙基)-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(1.07mmol)加入172mg N甲基苯胺(0.89mmol)的12ml异丙醇溶液中，55℃下搅拌12h，混合物冷却至室温后抽滤，固体再用10ml冷的乙酸乙酯洗涤，用10ml的饱和碳酸氢钠溶液处理固体，接着用30ml乙酸乙酯/甲醇(20∶1)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得的残余物用DCM/MeOH (90∶1)为流动相柱层析分离得到282mg化合物18，收率83％；熔点：221℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C23H26ClN5O3(M+H)+，420.2030；found，420.2041；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.61(1H，s)，8.50(1H，s)，7.80(1H，d，J＝7.7Hz)，7.69(1H，s)，7.44(2H，t，J＝7.7Hz)，7.21(1H，d，J＝7.4Hz)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.39(4H，m)，2.78(3H，s)，2.38(2H，t，J＝6.6Hz)，2.22(4H，m)，2.00(2H，m)。
实施例13
1-(3-吗啉基丙基)-8-(3-乙氧甲酰基-6-羟基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(18)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为3-氨基4-羟基苯甲酸乙酯(214mg，1.18mmol)，得到470mg化合物20，收率89％；熔点：325℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd forC25H28N5O6(M+H)+，494.2034；found，494.2038；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.70(1H，bs)，9.53(1H，bs)，8.37(1H，bs)，8.42(1H，s)，8.25(1H，s)，8.08(1H，d，J＝1.9Hz)，7.76(1H，dd，J＝1.9Hz，8.5Hz)，7.66(1H，s)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，3.42(4H，m)，2.39(2H，t，J＝6.5Hz)，2.26(4H，m)，2.00(2H，p，J＝6.5Hz)。
实施例14
1-(3-吗啉基丙基)-8-(4-羟基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(19)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为对氨基苯酚(129mg，1.18mmol)，得到392mg化合物21，收率87％；熔点：263℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C22H24N5O4(M+H)+，422.1823；found，422.1830；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.47(1H，bs)，9.33(1H，bs)，8.42(1H，s)，8.22(1H，s)，7.60(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，6.81(2H，d，J＝8.4Hz)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，3.41(4H，m)，2.38(2H，t，J＝6.5Hz)，2.24(4H，m)，1.99(2H，p，J＝6.4Hz)。
实施例15
1-(3-吗啉基丙基)-8-(4-乙氧基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(20)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为对乙氧基苯胺(162mg，1.18mmol)，得到437mg化合物22，收率91％；熔点：257℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C24H28N5O4(M+H)+，450.2136；found，422.2143；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.53(1H，bs)，8.45(1H，s)，8.22(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，4.05(2H，q，J＝6.9Hz)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，3.41(4H，m)，2.38(2H，t，J＝6.4Hz)，2.24(4H，m)，2.00(2H，p，J＝6.4Hz)，1.35(3H，t，J＝6.9Hz)。
实施例16
1-(3-吗啉基丙基)-8-(4-甲基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(21)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为对甲基苯胺(126mg，1.18mmol)，得到381mg化合物23，收率85％；熔点：216℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C22H24N5O4(M+H)+，420.2030；found，420.2030；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.53(1H，bs)，8.46(1H，s)，8.23(1H，s)，7.64(1H，s)，7.63(2H，d，J＝7.7Hz)，7.20(2H，d，J＝7.7Hz)，3.96(2H，t，J＝5.8Hz)，3.38(4H，m)，2.36(2H，t，J＝6.1Hz)，2.30(3H，s)，2.21(4H，m)，1.98(2H，p，J＝6.1Hz)。
实施例17
1-(3-吗啉基丙基)-8-[4-(4-氯苄氧基)苯基氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(22)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为4-氯苄氧基苯胺(276mg，1.18mmol)，得到502mg化合物24，收率86％；熔点：338℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C29H29ClN5O4(M+H)+，546.1903；found，546.1903；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.53(1H，bs)，8.46(1H，s)，8.23(1H，s)，7.66(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，5.14(2H，s)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，3.42(4H，m)，2.39(2H，t，J＝6.3Hz)，2.25(4H，m)，2.01(2H，p，J＝6.4Hz)。
实施例18
(S)-1-(3-吗啉基丙基)-8-(1-苯基乙氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(23)
将373mg 1-(3-吗啉基丙基)-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(1.07mmol)加入145mg S-(α)-甲基苄胺(1.20mmol)的12ml异丙醇溶液中，55℃下搅拌12h，混合物冷却至室温后抽滤，固体再用10ml冷的乙酸乙酯洗涤，用10ml的饱和碳酸氢钠溶液处理固体，接着用30ml乙酸乙酯/甲醇(20∶1)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得的残余物用DCM/MeOH(120∶1)为流动相柱层析分离得到357mg化合物28，收率77％；熔点：265℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C24H28N5O3(M+H)+，434.2187；found，434.2182；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.37(1H，s)，8.27(1H，d，J＝7.7Hz)，8.22(1H，s)，7.57(1H，s)，7.46(2H，d，J＝7.4Hz)，7.34(2H，d，J＝7.4Hz)，7.24(1H，t，J＝7.2Hz)，5.65(1H，p，J＝7.2Hz)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41(4H，m)，2.39(2H，t，J＝6.3Hz)，2.25(4H，m)，2.01(2H，p，J＝6.3Hz)，1.65(3H，d，J＝7.0Hz)。
实施例19
(R)-1-(3-吗啉基丙基)-8-(1-苯基乙氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(24)
按照实施例18中所述的相同步骤，所用的胺为S-(α)-甲基苄胺(145mg，1.20mmol)，得到348mg化合物29，收率75％；熔点：267℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C24H28N5O3(M+H)+，434.2187；found，434.2184；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.37(1H，s)，8.27(1H，d，J＝7.7Hz)，8.22(1H，s)，7.57(1H，s)，7.46(2H，d，J＝7.4Hz)，7.34(2H，d，J＝7.4Hz)，7.24(1H，t，J＝7.2Hz)，5.65(1H，p，J＝7.2Hz)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41(4H，m)，2.39(2H，t，J＝6.3Hz)，2.25(4H，m)，2.01(2H，p，J＝6.3Hz)，1.65(3H，d，J＝7.0Hz)。
实施例20
1-(3-吗啉基丙基)-8-(2-甲基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(25)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为邻甲基苯胺(126mg，1.18mmol)，得到363mg化合物31，收率81％；熔点：232℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C23H26N5O3(M+H)+，420.2030；found，420.2030；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.55(1H，bs)，8.34(1H，s)，8.22(1H，s)，7.63(1H，s)，7.33(2H，m)，7.25(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，3.41(4H，m)，2.39(2H，p，J＝5.8Hz)，2.26(4H，m)，2.18(3H，s)，2.00(2H，t，J＝7.0Hz)；13C-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：158.36，153.64，153.52，146.90，146.30，137.07，134.96，131.00，130.45，127.62，126.38，126.25，111.30，106.33，100.57，65.93，55.49，53.24，40.91，22.89，17.93。
实施例21
1-(3-吗啉基丙基)-8-(2-羟基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(26)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为邻氨基苯酚(129mg，1.18mmol)，得到384mg化合物32，收率85％；熔点：257℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C22H24N5O4(M+H)+，422.1823；found，422.1820；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.70(1H，bs)，9.38(1H，bs)，8.40(1H，s)，7.64(1H，s)，7.49(1H，d，J＝7.7Hz)，7.11(1H，t，J＝8.1Hz)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz)，6.87(1H，t，J＝7.7Hz)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，3.41(4H，m)，2.39(2H，p，J＝5.8Hz)，2.26(4H，m)，2.00(2H，t，J＝7.0Hz)。
实施例22
1-(3-吗啉基丙基)-8-(3，4-二氟苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(27)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为3，4-二氟苯胺(152mg，1.18mmol)，得到387mg化合物33，收率82％；熔点：254℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C22H22F2N5O3(M+H)+，442.1685；found，442.1677；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.71(1H，bs)，8.56(1H，s)，8.19(1H，s)，8.06(1H，m)，7.66(1H，s)，7.58(1H，m)，7.47(2H，dd，J＝9.3Hz，10.1Hz)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，3.40(4H，m)，2.38(2H，t，J＝6.4Hz)，2.23(4H，m)，1.88(2H，p，J＝5.6Hz)；13C-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：156.84，153.57，152.75，149.70，147.76，147.11，146.46，144.45，136.20，131.24，118.39，117.06，116.92，111.56，111.34，111.17，106.50，100.15，65.93，55.49，53.26，40.92，22.85。
实施例23
1-(3-吗啉基丙基)-8-(3-异丙氧基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(28)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为间乙丙氧基苯胺(179mg，1.18mmol)，得到416mg化合物34，收率84％；熔点：262℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C25H30F2N5O4(M+H)+，464.2292；found，464.2285；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.53(1H，bs)，8.54(1H，s)，8.24(1H，s)，7.65(1H，s)，7.50(1H，s)，7.36(1H，d，J＝8.6Hz)，7.29(1H，t，J＝8.1Hz)，6.71(1H，d，J＝8.6Hz)，4.62(1H，m)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，3.41(4H，m)，2.38(2H，t，J＝6.5Hz)，2.23(4H，m)，2.00(2H，p，J＝6.5Hz)，1.31(6H，s)；
实施例24
1-(3-吗啉基丙基)-8-(3-乙酰苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(29)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为间氨基苯乙酮(159mg，1.18mmol)，得到373mg化合物35，收率78％；熔点：278℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C24H26N5O4(M+H)+，448.1979；found，448.1982；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.68(1H，bs)，8.54(1H，s)，8.20(1H，s)，8.00(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，3.41(4H，m)，2.39(2H，p，J＝5.8Hz)，2.26(4H，m)，2.00(2H，t，J＝7.0Hz)。
实施例25
1-(3-吗啉基丙基)-8-(4-乙酰氨基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(30)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为对乙酰氨基苯胺(177mg，1.18mmol)，得到430mg化合物37，收率87％；熔点：310℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C24H27N6O4(M+H)+，463.2088；found，463.2084；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.94(1H，bs)，9.58(1H，bs)，8.48(1H，s)，8.24(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，5.21(2H，s)，3.98(2H，t，J＝6.0Hz)，3.41(4H，m)，2.38(2H，t，J＝6.1Hz)，2.24(4H，m)，2.06(3H，s)，2.00(2H，p，J＝6.4Hz)。
实施例26
1-(3-吗啉基丙基)-8-[3-((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶)-2-甲氧基)苯基氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(31)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为4-[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶)-2-甲氧基]苯胺(368mg，1.18mmol)，得到568mg化合物38，收率85％；熔点：357℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C31H32F2N6O5(M+H)+，625.2381；found，625.2372；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.53(1H，bs)，8.54(1H，s)，8.28(1H，s)，7.64(2H，d，J＝6.2Hz)，7.50(1H，s)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.29(1H，m)，6.71(1H，d，J＝7.5Hz)，5.21(2H，s)，4.92(2H，q，J＝8.7Hz)，3.98(2H，t，J＝6.0Hz)，3.41(4H，m)，2.38(2H，t，J＝6.1Hz)，2.25(7H，m)，2.00(2H，p，J＝6.4Hz)。
实施例27
1-(3-吗啉基丙基)-8-[4-(吡啶-2-甲氧基)苯基氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(32)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为4-(2-吡啶甲氧基)苯胺(236mg，1.18mmol)，得到482mg化合物39，收率88％；熔点：335℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H29N6O4(M+H)+，513.2245；found，513.2235；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.57(1H，bs)，8.45(1H，s)，8.23(1H，s)，7.63(1H，s)，7.43-7.58(4H，m)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，5.38(2H，s)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，3.40(4H，t，J＝4.3Hz)，2.38(2H，t，J＝6.5Hz)，2.23(4H，m)，2.00(2H，p，J＝6.4Hz)。
实施例28
1-(3-吗啉基丙基)-8-[3-氯-4-(4-氯苄基氧基)苯基氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(33)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为3-氯-4(4-氯苄氧基)苯胺(316mg，1.18mmol)，得到539mg化合物40，收率87％；熔点：340℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd forC28H29N6O4(M+H)+，513.2245；found，513.2235；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.53(1H，bs)，8.46(1H，s)，8.23(1H，s)，7.66(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，5.14(2H，s)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，3.42(4H，m)，2.39(2H，t，J＝6.3Hz)，2.25(4H，m)，2.01(2H，p，J＝6.4Hz)。
实施例29
1-(3-吗啉基丙基)-8-[反式-(4-羟基环己基氨基)]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(34)
将373mg 1-(3-吗啉基丙基)-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(1.07mmol)加入196mg(反式)4-氨基环己醇(1.30mmol)的12ml异丙醇溶液中，60℃下搅拌24h，混合物冷却至室温后抽滤，固体再用10ml冷的乙酸乙酯洗涤，用10ml的饱和碳酸氢钠溶液处理固体，接着用30ml乙酸乙酯/甲醇(20∶1)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得的残余物用DCM/MeOH(80∶1)为流动相柱层析分离得到361mg化合物42，收率79％；熔点345℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C22H30N5O4(M+H)+，428.2292；found，428.2295；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：δ：8.37(1H，s)，8.27(1H，d，J＝7.7Hz)，8.22(1H，s)，7.57(1H，s)，7.46(2H，d，J＝7.4Hz)，7.34(2H，d，J＝7.4Hz)，7.24(1H，t，J＝7.2Hz)，5.73(1H，d，J＝7.2Hz)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，3.42(4H，m)，3.17(1H，p，J＝6.2Hz)，3.05(1H，bs)，2.57(1H，p，J＝5.7Hz)，2.39(2H，t，J＝6.3Hz)，2.25(4H，m)，2.01(2H，p，J＝6.4Hz)，1.65(4H，t，J＝6.8Hz)，1.60(4H，t，J＝6.8Hz)。
实施例30
1-(3-吗啉基丙基)-8-[N-(4-甲基哌嗪基)氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(35)
将373mg 1-(3-吗啉基丙基)-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(1.07mmol)加入125mg(N)-4-甲基哌嗪(1.25mmol)的12ml异丙醇溶液中，回流搅拌13h，混合物冷却至室温后抽滤，固体再用10ml冷的乙酸乙酯洗涤，用10ml的饱和碳酸氢钠溶液处理固体，接着用30ml乙酸乙酯/甲醇(20∶1)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得的残余物用DCM/MeOH(80∶1)为流动相柱层析分离得到357mg化合物43，收率81％；熔点：＞370℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C22H30N5O4(M+H)+，428.2292；found，428.2295；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.48(1H，s)，8.24(1H，s)，7.63(1H，s)，5.21(2H，s)，3.98(2H，t，J＝6.0Hz)，3.41(4H，m)，3.16(4H，t，J＝6.2Hz)，2.58(4H，t，J＝6.2Hz)，2.38(2H，t，J＝6.1Hz)，2.27(6H，m)，2.06(3H，s)，2.00(2H，p，J＝6.4Hz)。
实施例31
1-(3-吗啉基丙基)-8-[5-(1H-吲唑)氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(36)
按照实施例6中所述的相同步骤，所用的胺为5-氨基(1H)-吲唑(158mg，1.18mmol)，得到395mg化合物44，收率83％；熔点：348℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C22H30N5O4(M+H)+，428.2292；found，428.2295；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.3(1H，s)，9.76(1H，bs)，8.27(1H，s)，8.20(1H，s)，8.06(1H，m)，7.69(1H，s)，7.59(1H，m)，7.48(1H，q，J＝9.2Hz)，7.30(1H，s)，7.24(1H，m)，7.05(1H，q，J＝9.2Hz)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，3.42(4H，m)，2.39(2H，t，J＝6.3Hz)，2.25(4H，m)，2.01(2H，p，J＝6.4Hz)。
实施例32
1-(2-甲氧基乙基)-8-(3-氯-4-氟苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(37)
将300mg 1-(2-甲氧基乙基)-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(1.07mmol)加入172mg 3-氯-4-氟苯胺(1.18mmol)的10ml异丙醇溶液中，回流8h，混合物冷却至室温后抽滤，固体再用10ml冷的二氯甲烷洗涤，用15ml的饱和碳酸氢钠溶液处理固体，接着用30ml乙酸乙酯/甲醇(20∶1)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得的残余物用DCM/MeOH(150∶1)为流动相柱层析分离得到358mg化合物45，收率86％；熔点：220℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C18H15ClFN4O3(M+H)+，389.0811；found，389.0809；1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.64(1H，br)，8.55(1H，s)，8.19(1H，s)，8.10(1H，d，J＝4.8Hz)，7.79(1H，m)，7.63(1H，s)，7.45(1H，t，J＝9Hz)，4.06(2H，m)，3.79(2H，m)，3.30(3H，s)；13C-NMR(300K，DMSO-d6)δ：156.78，154.28，153.40，152.85，152.35，147.11，146.23，136.35，131.00，123.61，122.43，122.38，118.87，118.72，116.54，116.37，111.55，106.58，100.31，67.69，58.11，41.95。
实施例33
1-(2-甲氧基乙基)-8-(3-乙炔基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(38)
按照实施例32中所述的相同步骤，所用的胺为间氨基苯乙炔(131mg，1.18mmol)，得到324mg化合物46，收率84％；熔点：217℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C20H17N4O3(M+H)+，361.1295；found，361.1298；1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.64(1H，bs)，8.53(1H，s)，8.26(1H，s)，7.96(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝7.5Hz)，7.20(1H，d，J＝7.5Hz)，4.16(1H，s)，4.05(2H，t，J＝5.3Hz)，3.76(2H，t，J＝5.3Hz)，3.26(3H，s)。
实施例34
1-(2-甲氧基乙基)-8-(3，4-二氟苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(39)
按照实施例32中所述的相同步骤，所用的胺为3，4-二氟苯胺(152mg，1.18mmol)，得到313mg化合物47，收率87％；熔点：224℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C18H15F2N4O3(M+H)+，373.1107；found，373.1111；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.76(1H，bs)，8.27(1H，s)，8.06(1H，m)，7.69(1H，s)，7.59(1H，m)，7.48(1H，q，J＝9.2Hz)，7.71(1H，s)，7.59(1H，m)，7.48(1H，q，J＝9.2Hz)，4.08(2H，t，J＝5.5Hz)，3.79(2H，t，J＝5.5Hz)，3.29(3H，s)。
实施例35
1-(2-甲氧基乙基)-8-[4-((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶)-2-甲氧基)苯基氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(40)
按照实施例32中所述的相同步骤，所用的胺为4-[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶)-2-甲氧基]苯胺(368mg，1.18mmol)，得到527mg化合物51，收率87％；熔点：325℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C27H25F3N5O5(M+H)+，556.1802；found，556.1797；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.56(1H，bs)，8.44(1H，s)，8.36(1H，m)，8.27(1H，s)，7.66(2H，d，J＝6.2Hz)，7.63(1H，s)，7.15(1H，m)，7.08(2H，d，J＝6.2Hz)，5.20(2H，s)，4.92(2H，m)，4.06(2H，m)，3.79(2H，m)，3.28(3H，s)，2.24(3H，s)。
实施例36
1-(2-甲氧基乙基)-8-(3-异丙氧基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(41)
按照实施例32中所述的相同步骤，所用的胺为间异丙氧基苯胺(179mg，1.18mmol)，得到332mg化合物52，收率83％；熔点：247℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C21H23N4O4(M+H)+，395.1714；found，395.1715；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.53(1H，bs)，8.54(1H，s)，8.28(1H，s)，7.64(2H，d，J＝6.2Hz)，7.50(1H，s)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.29(1H，m)，6.71(1H，d，J＝7.5Hz)，4.62(1H，m)，4.08(2H，m)，3.79(2H，m)，3.29(3H，s)，1.31(6H，d，J＝5.7Hz)。
实施例37
1-(2-甲氧基乙基)-8-(4-氨基磺基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(42)
按照实施例32中所述的相同步骤，所用的胺为对氨基苯磺胺(203mg，1.18mmol)，得到355mg化合物53，收率80％；熔点：288℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C18H18N5O5S(M+H)+，416.1023；found，416.1028；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.88(1H，bs)，8.62(1H，s)，8.29(1H，s)，8.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，s)，4.07(2H，m)，3.79(5H，m)，3.78(3H，s)，3.29(3H，s)。
实施例38
1-(2-甲氧基乙基)-8-(3-乙酰基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(43)
按照实施例32中所述的相同步骤，所用的胺为间氨基苯乙酮(159mg，1.18mmol)，得到303mg化合物54，收率75％；熔点：261℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C18H18N5O5S(M+H)+，416.1023；found，416.1028；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.68(1H，bs)，8.54(1H，s)，8.20(1H，s)，8.00(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，3.79(5H，m)，3.78(3H，s)，3.29(3H，s)，2.55(3H，s)。
实施例39
1-(2-甲氧基乙基)-8-[3-氯-4-(4-氯苄基氧基)苯基氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(44)
按照实施例32中所述的相同步骤，所用的胺为3-氯-4-(4-氯苄氧基)苯胺(316mg，1.18mmol)，得到475mg化合物55，收率87％；熔点：306℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C25H21Cl2N4O4(M+H)+，511.0934；found，511.0932；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.57(1H，bs)，8.48(1H，s)，8.23(1H，s)，7.66(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，5.14(2H，s)，4.07(2H，m)，3.79(5H，m)，3.78(3H，s)，3.29(3H，s)。
实施例40
1-(2-甲氧基乙基)-8-(3-乙氧甲酰基-6-羟基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(45)
按照实施例32中所述的相同步骤，所用的胺为3-氨基4-羟基苯甲酸乙酯(214mg，1.18mmol)，得到390mg化合物57，收率86％；熔点：279℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd forC21H21N4O6(M+H)+，425.1456；found，425.1461；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.70(1H，bs)，9.53(1H，bs)，8.37(1H，bs)，8.42(1H，s)，8.25(1H，s)，8.08(1H，d，J＝1.9Hz)，7.76(1H，dd，J＝1.9Hz，8.5Hz)，7.66(1H，s)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.07(2H，m)，3.79(5H，m)，3.78(3H，s)，3.29(3H，s)，2.20(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例41
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-(3-氯-4-氟苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(46)
将250mg 1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(0.74mmol)加入130mg 3-氯-4-氟苯胺(0.89mmol)的12ml异丙醇溶液中，回流10h，混合物冷却至室温后抽滤，固体再用10ml冷的乙酸乙酯洗涤，用15ml的饱和碳酸氢钠溶液处理固体，接着用30ml乙酸乙酯/甲醇(20∶1)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得的残余物用DCM/MeOH(100∶1)为流动相柱层析分离得到286mg化合物58，收率87％；熔点：247℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C21H19ClFN4O4(M+H)+，445.1073；found，445.1081；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.72(1H，bs)，8.58(1H，s)，8.20(1H，s)，8.12(1H，s)，7.80(1H，m)，7.68(1H，s)，7.48(1H，t，J＝9.1Hz)，3.97(4H，m)，2.47(1H，t，J＝7.3Hz)，2.13(2H，p，J＝7.1Hz)，1.10(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例42
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-(3-乙炔基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(47)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的胺为3-氨基苯乙炔(104mg，0.89mmol)，得到256mg化合物59，收率83％；熔点：243℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C23H21N4O4(M+H)+，417.1557；found，417.1566；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.66(1H，bs)，8.59(1H，s)，8.24(1H，s)，8.00(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝7.6Hz)，4.21(1H，s)，3.98(4H，m)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.14(2H，p，J＝6.9Hz)，1.10(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例43
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-(苄基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(48)
将250mg 1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(0.74mmol)三乙胺(150mg，1.48mmol)加入95.4mg苄胺(0.89mmol)的12ml异丙醇溶液中，50℃下搅拌30h，混合物冷却至室温后抽滤，固体再用10ml冷的乙酸乙酯洗涤，用10ml的饱和碳酸氢钠溶液处理固体，接着用30ml乙酸乙酯/甲醇(20∶1)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得的残余物用DCM/MeOH(80∶1)为流动相柱层析分离得到210mg化合物61，收率70％；熔点：223℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C22H23N4O4(M+H)+，407.1714；found，407.1721；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.65(1H，t，J＝5.7Hz)，8.41(1H，s)，8.07(1H，s)，7.55(1H，s)，7.38(2H，d，J＝7.2Hz)，7.33(2H，t，J＝7.7Hz)，7.25(2H，t，J＝7.2Hz)，4.83(2H，d，J＝5.7Hz)，3.94(2H，q，J＝7.1Hz)，3.89(2H，t，J＝7.2Hz)，2.44(2H，t，J＝7.2Hz)，2.07(2H，p，J＝7.3Hz)，1.08(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例44
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(49)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的胺为4-(4-甲氧基苄氧基)苯胺(204mg，0.89mmol)得到348mg化合物65，收率89％；熔点：312℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C29H29N4O6(M+H)+，529.2082；found，529.2092；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.51(1H，bs)，8.43(1H，s)，8.20(1H，s)，7.62(1H，s)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，5.03(2H，s)，3.96(4H，m)，3.75(3H，s)，2.45(2H，t，J＝7.2Hz)，2.10(2H，p，J＝7.1Hz)，1.08(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例45
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-[4-氨基磺基苯基氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(50)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的胺为对氨基苯磺胺(153mg，0.89mmol)得到289mg化合物66，收率83％；熔点：284℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C21H22N5O6S(M+H)+，472.1285；found，472.1290；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.88(1H，bs)，8.62(1H，s)，8.29(1H，s)，8.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，s)，3.96(4H，m)，3.79(3H，s)，2.47(2H，t，J＝7.3Hz)，2.12(2H，p，J＝6.9Hz)，1.10(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例46
(S)-1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-(1-苯基乙氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(51)
将250mg 1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(0.74mmol)三乙胺(150mg，1.48mmol)加入108mg S-(α)-甲基苄胺(0.89mmol)的12ml异丙醇溶液中，60℃下搅拌24h，混合物冷却至室温后抽滤，固体再用10ml冷的乙酸乙酯洗涤，用10ml的饱和碳酸氢钠溶液处理固体，接着用30ml乙酸乙酯/甲醇(20∶1)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得的残余物用DCM/MeOH (80∶1)为流动相柱层析分离得到202mg化合物67，收率65％；熔点：257℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C23H25N4O4(M+H)+，421.1870；found，421.1869；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.36(1H，s)，8.24(1H，d，J＝7.2Hz)，8.19(1H，s)，7.54(1H，s)，7.44(2H，d，J＝7.6Hz)，7.33(2H，t，J＝7.8Hz)，7.22(2H，d，J＝7.4Hz)，5.65(1H，p，J＝7.2Hz)，4.79(1H，p，J＝5.7Hz)，3.95(3H，m)，2.44(2H，t，J＝7.2Hz)，2.12(2H，m)，1.63(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例47
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-[4-((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶)-2-甲氧基)苯基氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(52)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的胺为4-[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶)-2-甲氧基]苯胺(278mg，0.89mmol)，得到398mg化合物69，收率88％；熔点：342℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C30H29F3N5O6(M+H)+，612.2064；found，612.2074；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.55(1H，bs)，8.44(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.2Hz)，8.23(1H，s)，7.63(1H，s)，7.61(2H，m)，7.16(1H，d，J＝5.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，5.21(2H，s)，4.92(2H，q，J＝8.4Hz)，3.97(4H，m)，2.47(2H，t，J＝7.0Hz)，2.25(3H，s)，2.12(2H，m)，1.10(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例48
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-(3-乙氧甲酰基-6-羟基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(53)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的胺为3-氨基4-羟基苯甲酸乙酯(161mg，0.89mmol)，得到297mg化合物71，收率84％；熔点：313℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd forC24H25N4O7(M+H)+，481.1718；found，481.1721；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.75(1H，bs)，9.41(1H，bs)，8.68(1H，s)，8.26(1H，s)，8.08(1H，s)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.66(1H，s)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，4.30(2H，m)，3.98(4H，m)，3.26(2H，m)，2.13(2H，m)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.14(3H，t，J＝6.7Hz)。
实施例49
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-(4-乙氧基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(54)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的胺为对乙氧基苯胺(122mg，0.89mmol)，得到291mg化合物73，收率90％；熔点：233℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C23H25N4O5(M+H)+，437.1819；found，437.1829；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.63(1H，bs)，8.44(1H，s)，8.28(1H，s)，7.65(1H，s)，7.61(2H，t，J＝8.3Hz)，6.97(2H，t，J＝8.3Hz)，3.99(6H，m)，2.48(2H，t，J＝6.7Hz)，2.11(2H，t，J＝6.9Hz)，1.35(3H，t，J＝6.5Hz)，1.10(3H，t，J＝6.8Hz)。
实施例50
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-[5-(1H-吲唑)氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(55)
将250mg 1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(0.74mmol)加入118mg 5-氨基(1H)吲唑(0.89mmol)的12ml异丙醇溶液中，回流16h，混合物冷却至室温后抽滤，固体再用10ml冷的异丙醇洗涤，用15ml的饱和碳酸氢钠溶液处理固体，接着用30ml乙酸乙酯/甲醇(20∶1)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，所得的残余物用DCM/MeOH(120∶1)为流动相柱层析分离得到238mg化合物74，收率75％；熔点：289℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C18H15F2N4O3(M+H)，373.1107；found，373.1111；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.3(1H，s)，9.76(1H，bs)，8.27(1H，s)，8.20(1H，s)，8.06(1H，m)，7.69(1H，s)，7.59(1H，m)，7.48(1H，q，J＝9.2Hz)，7.30(1H，s)，7.24(1H，m)，7.05(1H，q，J＝9.2Hz)，3.96(4H，m)，2.48(2H，t，J＝7.0Hz)，2.11(2H，p，J＝6.8Hz)，1.10(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例51
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-[4-(吡啶-2-甲氧基)苯基氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(56)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的胺为4-(2-吡啶甲氧基)苯胺(178mg，0.89mmol)，得到325mg化合物75，收率88％；熔点：277℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd forC27H26N5O5(M+H)+，500.1928；found，500.1933；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.56(1H，bs)，8.60(1H，s)，8.22(1H，s)，8.06(1H，m)，7.89(2H，m)，7.57-7.66(3H，m)，7.36(1H，m)，7.10(2H，m)，5.21(2H，s)，3.96(4H，m)，2.45(2H，t，J＝6.7Hz)，2.09(2H，m)，1.15(3H，t，J＝6.8Hz)。
实施例52
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-(3，4-二氟苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(57)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的胺为3，4-二氟苯胺(115mg，0.89mmol)，得到266mg化合物76，收率84％；熔点：256℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C21H19F2N4O4(M+H)+，429.1369；found，429.1377；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.72(1H，bs)，8.56(1H，s)，8.18(1H，s)，8.04(1H，m)，7.64(1H，s)，7.48(1H，m)，3.96(4H，m)，2.48(2H，t，J＝7.2Hz)，2.13(2H，m)，1.10(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例53
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-[3-氯-4-(4-氯苄基氧基)苯基氨基)]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(58)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的胺为3-氯-4(4-氯苄氧基)苯胺(239mg，0.89mmol)，得到385mg化合物77，收率92％；熔点：325℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd forC28H25Cl2N4O5(M+H)+，567.1197；found，567.1198；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.53(1H，bs)，8.67(2H，m)，7.98(1H，m)，7.70(2H，d，J＝9.8Hz)，7.50(4H，m)，7.29(1H，d，J＝7.8Hz)，5.24(2H，s)，3.97(4H，m)，2.48(2H，t，J＝7.2Hz)，2.11(2H，m)，1.11(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例54
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-(3-羟基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(59)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的胺为间氨基苯酚(97mg，0.89mmol)，得到266mg化合物79，收率88％；熔点：239℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C21H21N4O5(M+H)+，409.1506；found，409.1507；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.46(1H，bs)，9.42(1H，bs)，8.52(1H，s)，8.25(1H，s)，7.64(1H，s)，7.34(1H，s)，7.18(2H，m)，6.56(1H，m)，3.96(4H，m)，2.47(2H，t，J＝7.2Hz)，2.11(2H，p，J＝7.3Hz)，1.10(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例55
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-(4-乙氧基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(60)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的胺为对异丙氧基苯胺(97mg，0.89mmol)，得到303mg化合物80，收率91％；熔点：235℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C24H27N4O5(M+H)+，451.1976；found，451.1979；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.60(1H，bs)，8.46(1H，s)，8.25(1H，s)，7.63(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，4.61(1H，m)，3.96(4H，m)，2.42(2H，t，J＝7.5Hz)，2.12(2H，m)，1.29(6H，d，J＝6.0Hz)，1.10(3H，t，J＝6.6Hz)。
实施例56
1-(4-乙氧甲酰基丁基)-8-[4-(4-氯苄氧甲酰基)苯基氨基]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(61)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的胺为对氨基苯甲酸-4-氯苄酯(233mg，0.89mmol)，得到323mg化合物83，收率78％；熔点：337℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd forC29H26ClN4O6(M+H)+，561.1535；found，561.1546；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.88(1H，bs)，8.64(1H，s)，8.29(1H，s)，8.06(4H，m)，7.71(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，5.35(2H，s)，3.97(4H，m)，2.48(2H，t，J＝7.2Hz)，2.13(2H，p，J＝7.4Hz)，1.10(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例57
1-异丙基-8-(3-氯-4-氟苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(62)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的底物为1-异丙基-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(195mg，0.74mmol)，所用的胺为3-氯4-氟苯胺(130mg，0.89mmol)，得到228mg化合物85，收率83％；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C18H15ClFN4O2(M+H)+，372.0863；found，372.0868；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.72(1H，bs)，8.58(1H，s)，8.20(1H，s)，8.12(1H，s)，7.80(1H，m)，7.68(1H，s)，7.48(1H，t，J＝9.1Hz)，4.13(1H，m)，1.20(6H，d，J＝7.1Hz)。
实施例58
1-异丙基-8-(4-异丙氧基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(化合物63)
按照实施例57中所述的相同步骤，所用的胺为4-异丙氧基苯胺(134mg，0.89mmol)，得到241mg化合物86，收率86％；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C21H23N4O3(M+H)+，379.1738；found，379.1745；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.60(1H，bs)，8.46(1H，s)，8.25(1H，s)，7.63(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，4.61(1H，m)，4.13(1H，m)，1.21(6H，d，J＝6.3Hz)，1.29(6H，d，J＝6.0Hz)。
实施例59
1-甲基-8-[3-氯-4-(4-氯苄基氧基)苯基氨基)]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(64)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的底物为1-甲基-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(210mg，0.74mmol)，所用的胺为3-氯-4-(4-氯苄氧基)苯胺(239mg，0.89mmol)，得到308mg化合物88，收率90％；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C23H17Cl2N4O3(M+H)+，464.0623；found，464.0618；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.53(1H，bs)，8.67(2H，m)，7.98(1H，m)，7.70(2H，d，J＝9.8Hz)，7.50(4H，m)，7.29(1H，d，J＝7.8Hz)，5.24(2H，s)，3.97(3H，s)。
实施例60
1-(2-腈基甲基)-8-[3-氯-4-(4-氯苄基氧基)苯基氨基)]噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(65)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的底物为1-(2-腈基甲基)-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(231mg，0.74mmol)，所用的胺为3-氯-4-(4-氯苄氧基)苯胺(239mg，0.89mmol)，得到331mg化合物89，收率91％；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C24H16Cl2N5O3(M+H)+，492.0623；found，492.0618；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.53(1H，bs)，8.67(2H，m)，7.98(1H，m)，7.70(2H，d，J＝9.8Hz)，7.50(4H，m)，7.29(1H，d，J＝7.8Hz)，6.75(3H，s)，5.24(2H，s)。
实施例61
1-(1-甲基-4-哌啶基)-8-(3-氯-4-氟苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(66)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的底物为1-(1-甲基-4-哌啶基)-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(284mg，0.74mmol)，所用的胺为3-氯-4-氟苯胺(130mg，0.89mmol)，得到259mg化合物90，收率82％；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C21H20ClFN5O2(M+H)+，428.1274；found，428.1280；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.72(1H，bs)，8.58(1H，s)，8.20(1H，s)，8.12(1H，s)，7.80(1H，m)，7.68(1H，s)，7.48(1H，t，J＝9.1Hz)，4.21(2H，p，J＝6.7Hz)，2.32(4H，t，J＝6.1Hz)，2.27(3H，s)，1.89(4H，t，J＝6.1Hz)。
实施例62
1-(N-4-甲基哌嗪基)-8-(3-乙炔基苯基氨基)噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(67)
按照实施例41中所述的相同步骤，所用的底物为1-(N-4-甲基哌嗪基)-8-氯噁唑[4，5-g]并喹唑啉-2-酮(322mg，0.74mmol)，所用的胺为间氨基苯胺(104mg，0.89mmol)，得到265mg化合物91，收率81％；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C25H27N6O2(M+H)+，443.2174；found，443.2171；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.66(1H，bs)，8.57(1H，s)，8.26(1H，s)，8.01(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，s)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25(1H，t，J＝7.6Hz)，4.20(2H，s)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，3.40(8H，m)，2.44(4H，t，J＝7.1Hz)，2.27(3H，s)，2.05(2H，t，J＝7.1Hz)。
Claims (3)
1.下列任一结构化合物的或其药学上可接受的盐：
。
2.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
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