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CN102625800A - 芳烷基苄基醚化合物、其制备方法、中间体化合物、此类化合物的用途、治疗和/或预防的方法、包含这些化合物的药物组合物和药物 - Google Patents

芳烷基苄基醚化合物、其制备方法、中间体化合物、此类化合物的用途、治疗和/或预防的方法、包含这些化合物的药物组合物和药物 Download PDF

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CN102625800A
CN102625800A CN201080038108XA CN201080038108A CN102625800A CN 102625800 A CN102625800 A CN 102625800A CN 201080038108X A CN201080038108X A CN 201080038108XA CN 201080038108 A CN201080038108 A CN 201080038108A CN 102625800 A CN102625800 A CN 102625800A
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A·F·开普勒
S·L·萨克瑞
M·H·扎伊姆
C·E·D·C·图扎瑞姆
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Original Assignee
Biolab Sanus Farmaceutica Ltda
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Abstract

本发明描述了作为式(I)芳烷基苄基醚类的抗真菌化合物：
Figure DDA0000138582220000011
，其中：Ar代表芳基、咪唑基、1，2，4-三唑基、苯并咪唑基；R1、R2、R4和R5独立地为氢、卤素、C1-6烷基；R3代表卤素、C1-6烷基或O-R′，其中R′代表氢或低级烷基；R6代表芳基、取代芳基、三氟甲基、三氯甲基或O-R′，其中R′代表氢或低级烷基；芳基的取代基是卤素或四唑基；n和m独立地代表0与5之间的整数；条件是当Ar是咪唑基时，R3是氯，R6是p-苯基，且R1、R2、R4和R5是氢，n必须不同于2。当n和m不同于0和1时，R3或R6可以由并不必然相同的取代基代表。本发明也涉及它们的盐、溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体，或其混合物，用于制备这些化合物的方法，中间体化合物，包含此类化合物和/或衍生物(包括这些化合物和/或衍生物)的药物组合物，以及这些化合物和/或衍生物用于治疗和/或预防由微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物)引起的病况和/或疾病、用于抑制所述微生物的增殖和/或存活、用于治疗和/或预防微生物在个体中移殖和用于制造药物的用途和方法。

Description

芳烷基苄基醚化合物、其制备方法、中间体化合物、此类化合物的用途、治疗和/或预防的方法、包含这些化合物的药物组合物和药物
技术领域
本发明涉及作为式(I)中所述芳烷基苄基醚的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、其前药、酯、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物和/或这些化合物和/或衍生物处于任意比例的混合物，涉及用于制备这些化合物的方法、中间体化合物、包含此类化合物和/或衍生物的药物组合物、包含所述化合物和/或衍生物的药物，以及涉及这些化合物和/或衍生物用于治疗和/或预防由微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物)引起的病况和/或疾病、用于抑制所述微生物增殖和/或存活、用于治疗和/或预防微生物在个体中移殖和用于制备药物的用途。
本发明也涉及利用式(I)中所述的芳烷基苄基醚化合物并且更具体地利用化合物1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑和1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑基]苄基}氧)乙基]-1H-咪唑治疗和/或预防哺乳动物中由真菌和/或其它微生物(例如细菌和原生动物)所致病状的方法。
本发明包括如式(I)中所述的芳烷基苄基醚化合物及其处于任意比例的混合物、其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物。更具体地，本发明涉及如式(I)中所述的芳烷基苄基醚化合物并且更具体地1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑和1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑基]苄基}氧)乙基]-1H-咪唑作为抑真菌性和/或杀真菌性抗真菌药的用途。
背景技术
吡咯类化合物是临床医学中用于治疗和/或预防与真菌有关的病况和/或疾病的主要药物。
吡咯类药物的抗真菌作用共同地通过抑制参与麦角甾醇生物合成的蛋白质而抑制麦角甾醇(麦角甾-5，7，22-三烯-3β-醇)来表现，所述的蛋白质例如是(a)属于细胞色素p450家族并且由ERG11基因编码的羊毛甾醇14-α-脱甲基酶，(b)δ22-去饱和酶(由ERG5基因编码)。麦角甾醇是维生素D的甾醇前体和真菌细胞膜的结构组分，所述结构组分也可以在其它微生物例如原生动物和细菌中找到。
1972年12月5日公开的文献U.S.3,705,172(拜尔)涉及N-三苯甲基-咪唑化合物，其中结构显示如下的克霉唑化合物在医学实践中用于局部治疗皮肤真菌、酵母和双态及丝状真菌。
Figure BDA0000138582200000021
克霉唑
1972年2月20日公开的文献U.S.3,717,655(扬森)涉及胺或芳-咪唑醚的衍生物，所述衍生物将如下显示使用至今的杀真菌药物，例如咪康唑、益康唑、和异康唑引入医疗实践中：
Figure BDA0000138582200000022
咪康唑    益康唑    异康唑
均来自扬森的专利文献US 4,144,346(03/13/1979)和US 4,267,179(05/12/1981)描述了源自(二氧杂戊环)咪唑类的抗真菌化合物，它们其中分别存在其化学结构显示如下的用于目前疗法的药物酮康唑和伊曲康唑：
酮康唑
Figure BDA0000138582200000024
伊曲康唑
1977年12月13日公开的关于源自(芳基乙基)咪唑的新型衍生醚的文献US 4,062,966(辉瑞)描述了抗真菌药噻康唑。
Figure BDA0000138582200000031
噻康唑
在1983年9月13日公开的专利文献US 4,400,219(辉瑞)中描述了双-三唑和三唑类抗真菌化合物，并且在983年1月11日公开的专利文献US 5,278,175(辉瑞)中，分别公开了临床使用的抗真菌药氟康唑和伏立康唑：
氟康唑
Figure BDA0000138582200000033
伏立康唑
有趣的是，使真菌菌株延长和反复地暴露于抗真菌药可能导致这些菌株抵抗这些药物的作用，从而降低其有效性。将微生物的特定基因变体定义为菌株。
这种抗药性可以因不同机制产生，所述机制例如是，但不限于：(a)ERG11基因在分子水平上的修饰，(b)特定的药物流出泵例如CDR(汇合依赖性耐药性)和MDR(多药耐药性)过量表达，(c)甾醇生物合成的修饰，和(d)靶酶的胞内浓度降低。
抗药性问题在因真菌所致疾病的当前流行病学态势中变得更有意义。已经观察到，最近数十年来，人类中世界范围的真菌感染发病率已经出现显著增加。这种增加的绝大部分归因于免疫受损患者存活延长频繁和/或长期使用抗微生物剂。
因此，易遭受这些感染的大多数患者是具有受损免疫功能的那些患者，所述的受损免疫功能直接归咎于因使用细胞毒药物或HIV感染引起的免疫抑制，或者继而归咎于其它致虚弱性疾病，例如癌症、急性白血病、侵入性手术技术或抗微生物剂暴露延长。
尤其，HIV感染的广泛传播促进因真菌所致机会感染的增加，其中所述的真菌对健康个体无害，但因HIV感染患者的免疫防御能力削弱而变得致病。
因此，考虑到因这些微生物所致感染的当前流行病学态势和抵抗当前所用抗真菌药物的致病菌株浮现，开发新化合物的意义变得明显。在考虑不抵抗和/或抵抗已知药物的真菌的菌株和/或物种情况下，希望开发具有广谱抗真菌活性的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供用于治疗与微生物，例如真菌、组菌和/或原生动物有关的疾病和/或病状的新化合物，它们是芳烷基苄基醚类，其化学结构在式(I)中显示：
Figure BDA0000138582200000041
其中：
Ar代表芳基、咪唑基、1，2，4-三唑基或苯并咪唑基；
R1、R2、R4和R5独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R3代表的取代基为卤素、C1-6烷基或O-R′，其中R′是氢或低级烷基；
R6代表芳基或取代芳基、三氟甲基、三氯甲基或O-R′，其中R′是氢或低级烷基；芳基的取代基是卤素或四唑基；
n和m独立地为0与5之间的整数；
条件是当Ar是咪唑基时，R3是氯，R6是p-苯基，且R1、R2、R4和R5是氢，n必须不同于2，并且
当n和m不同于0和1时，R3或R6可以由并不必然相同的取代基代表；
本发明也包括式(I)所述化合物的盐、溶剂化物、前药、药学上可接受的酯，以及它们的对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体盐，或其处于任意比的混合物。
本发明的另一个目的是提供用于制备式(I)所述的芳烷基苄基醚化合物的方法，及在合成过程中使用的其中间体化合物。
本发明的另一个目的是描述使用本发明的芳烷基苄基醚或其盐、溶剂化物、前药、酯、及其对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体或其混合物治疗和/或预防真核生物中病况和/或疾病的用途，和/或用于制造治疗和/或预防病况和/或疾病的药物的用途，其中所述的病况和/或疾病由微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物)引起。此外，本发明的化合物用来抑制和/或阻滞微生物(例如真菌、组菌和/或原生动物)尤其病原微生物的增殖和/或存活，和/或用于制造抑制和/或阻滞微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物)尤其病原微生物的增殖和/或存活的药物。尤其是，本发明的目的是使用式(I)中所述的芳烷基苄基醚作为抑真菌性和/或杀真菌性抗菌药。
本发明的另一个目的是提供用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗和/或预防与微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物)有关的病况和/或疾病的方法，所述方法包括施用有效量的在式(I)中所述的至少一种本发明芳烷基苄基醚化合物，或其盐、溶剂化物、前药、酯、及其对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体或其混合物。
本发明的另一个目的是提供药物组合物和药物，其包含有效量的在式(I)中所述的至少种芳烷基苄基醚化合物或其盐、溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体或其混合物作为有效成分，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1：通过碳13的NMR波谱法表征借助实施例1和2中所述过程得到的化合物(1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑(BL-123))。
图2：通过1H的MR波谱法表征借助实施例1和2中所述过程得到的化合物(1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑(BL-123))。
图3：通过1H的NMR波谱法表征借助实施例3中所述过程得到的化合物(1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑基]苄基}氧)乙基]-1H-咪唑(BL-137))。
图4：通过碳13的NMR波谱法表征借助实施例3中所述过程得到的化合物(1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑基]苄基}氧)乙基]-1H-咪唑(BL-137))。
式(I)：描述本发明中所包含基础化合物的结构式，其中Ar代表芳基、咪唑基、1，2，4-三唑基、苯并咪唑基；R1、R2、R4和R5独立地代表氢、卤素、C1-6烷基；R3代表卤素、C1-6烷基或O-R′，其中R′代表氢或低级烷基；n和m独立地代表0与5之间的整数；R6代表芳基、取代芳基、三氟甲基、三氯甲基或O-R′，其中R′代表氢或低级烷基；芳基的取代基是卤素或四唑基，前提是当Ar是咪唑基，R3是氯，R6是p-苯基，且R1、R2、R4和R5是氢时，n必须不同于2；并且当n和m不同于0和1时，R3或R6可以由并不必然相同的取代基代表。
式(Ia)，、(Ib)和(Ic)：描述特别优选的本发明化合物的基础结构式，其中R3是卤素并且R6是在苄基环中任意位置的苯基、卤苯基、四唑基苯基、三氟甲基、三氯甲基；
过程1：合成本发明化合物的方法的一般方案，其中式(II)和(III)的Ar、R1-R6、n和m如上所述，并且其中X指选自Cl、Br、I、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的单元。
过程2：用于制备化合物BL-123的本发明合成方法的具体方案。
过程3：用于制备化合物BL-137的本发明合成方法的具体方案。
表1：根据Ar、R1、R2、R4、R5、(R3)n、R6和m位置中例举的取代基，用于制备本发明化合物中的由式II和III描述的中间体的实例，并且其中术语“prot”代表本发明中的保护基，并且“X”代表选自Cl、Br、I、MS(甲磺酸酯)和TS(甲苯磺酸酯)的单元。
表2：针对本发明抗真菌药的易感性试验中所用丝状真菌菌株的鉴定。
表3：在表2中所述丝状真菌菌株的四个易感性实验中得到的最低抑菌浓度(MIC)的平均数，所述实验在不同日实施，在第四日和第七日实施结果的读出。
表4：针对本发明抗真菌药的丝状真菌易感性试验所用药物的MIC50(抑制50％菌株所需要的最低抑菌浓度)、MIC 90(抑制90％菌株所需要的的最低抑菌浓度)和VMIC(最低抑菌浓度的变异)的平均值。
表5：针对本发明抗真菌药的易感性试验中所用细菌和酵母的鉴定。
表6：针对表5中描述的酵母菌和细菌所测试的抗真菌剂的最低抑菌浓度。
表7：包含本发明中所述化合物BL-123的乳膏制剂的实例。
表8：包含本发明中所述化合物BL-123的散制剂的实例。
表9：包含本发明中所述化合物BL-123的洗液形式的制剂的实例。
发明详述
本发明公开了用于治疗真菌和/或其它微生物(例如细菌和原生动物)所致病状的新化合物，所述的新化合物是下式(I)所述的芳烷基苄基醚类及其盐、溶剂化物、前药、和药学上可接受的酯：
Figure BDA0000138582200000071
其中：
Ar代表芳基、咪唑基、1，2，4-三唑基、苯并咪唑基；
R1、R2、R4和R5独立地代表氢、卤素、C1-6烷基；
R3代表取代基，所述取代基是卤素、C1-6烷基或O-R′，其中R′代表氢或低级烷基；
R6代表芳基、取代芳基、三氟甲基、三氯甲基或O-R′，其中R′代表氢或低级烷基，芳基的取代基是卤素或四唑基；
n和m独立地代表0与5之间的整数；
条件是当Ar是咪唑基，R3是氯，R6是p-苯基，并且R1、R2、R4和R5是氢时，n必须不同于2；并且
当n和m不同于0和1时，R3或R6可以由并不必然相同的取代基代表；并且
当取代基R1、R2、R4和R5同时等同于氢并且R6是三氟甲基或三氯甲基时，1，2，4-三唑基必须通过如下的独特位置2与主结构连接：
Figure BDA0000138582200000081
位置2内的键
式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心，并且因而，可以存在对映异构体盐和/或非对映异构体盐。尤其，在式(I)的描述中手性中心用星号显示。因此，本发明也包括式(I)化合物的对映异构体，以它们各自独立的方式和/或以任何比例对映体过量的外消旋混合物或非外消旋混合物的形式。
式(I)化合物的药学上可接受的盐通过添加加成药学上可接的酸形成。盐的例子包括，但不限于硝酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、焦亚磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
考虑到式(I)化合物的描述，Ar中描述的术语“芳基”代表苯基或被1-5个卤素、1-5个(C1-6烷基)和/或1-5(C1-6烷氧基)取代的苯基。
术语“烷基”代表烷基主链或，当可用时，代表烷基支链。本发明“烷基”的例子包括，但不限于：甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、s-戊基、t-戊基、i-戊基、n-己基、s-己基或t-己基。术语“低级烷基”指如上文定义的包含1至6个碳原子的烷基。
术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘原子。
当R3或R6代表基团“O-R′”或“烷基”或“三氟甲基”或“三氯甲基”时，此类取代基可以在一个或多个位置上与苯基的任何可用位置结合。
本发明化合物的具体基团选自式(I)描述的化合物，其中R1、R2、R4和R5是氢，R3是卤素，n是0至2的整数，从而当n等于0时，与R3结合的芳环不是取代的，m是1，R6是在苄基环中任意位置的苯基、卤-苯基、(四唑基)苯基、三氟甲基或三氯甲基，并且Ar是咪唑基或1，2，4-三唑基，其中当n和m不同于0和1时，R3或R6可以由并不必然相同的取代基代表和/或当R6是三氟甲基或三氯甲基时、1，2，4-三唑基必须通过独特位置2与主结构连接。本发明化合物的具体取代基由如下的式(Ia)、(Ib)和(Ic)代表，其中取代基R3和R6如本段落中所定义：
更具体地，本发明优选的化合物选自下述：
1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[3-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑
1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[3-(三氯甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑
1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑
1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氯甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑
1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[3-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑
1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[3-(三氯甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑
1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑
1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氯甲基)苄基]氧}乙基)]-4H-1，2，4-三唑
1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑]苄基}氧)乙基]-1H-咪唑
1-{2-[(4′-氯联苯-4-基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基}-1H-咪唑
1-[2-(联苯-4-基甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑
1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑]苄基}氧)乙基]-1H-1，2，4-三唑
1-{2-[(4′-氯联苯-4-基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基}-1H-1，2，4-三唑
1-[2-(联苯-4-基甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-1，2，4-三唑
1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑]苄基}氧)乙基]-4H-1，2，4-三唑
1-{2-[(4′-氯联苯-4-基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基}-4H-1，2，4-三唑
1-[2-(联苯-4-基甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4H-1，2，4-三唑
1-[2-(4-氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑
1-[2-(4-氯苯基)-2-{[4-(三氯甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑
1-[2-(4-氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑
1-[2-(4-氯苯基)-2-{[4-(三氯甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑
1-[2-(2-氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑
1-[2-(2-氯苯基)-2-{[4-(三氯甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑
1-[2-(2-氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑
1-[2-(2-氯苯基)-2-{[4-(三氯甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑
1-[2-(4-氟苯基)-2-{[2-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑
1-[2-(4-氟苯基)-2-{[2-(三氯甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑
1-[2-(4-氟苯基)-2-{[2-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑
1-[2-(4-氟苯基)-2-{[2-(三氯甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2-{[2-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2-{[2-(三氯甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2-{[2-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2-{[2-(三氯甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑
或其盐、溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体。
有利地，本发明式(I)的芳烷基苄基醚化合物可以通过待制备化合物的对应醇的O-烷基化反应来制备。根据本发明的O-烷基化反应用于添加烷基的中间体可以例如源自被R6中稍后所述基团取代的苄基卤、甲磺酸苄酯或甲苯磺酸苄酯，其中所述基团对应于待制备的化合物。
反应可以在包含四氢呋喃(THF)溶剂和氢化钠的反应介质中发生，所述氢化钠的浓度范围相对于反应介质总体积为40％至80％(w/v)。
在另一方面，该反应可以在相对于反应介质总体积包含浓度从20％至70％(w/v)的强碱和浓度从0.001至0.1g/mL的碱性有机盐的极性溶剂溶液的反应介质中发生。优选地，所述极性有机溶剂可以是丙酮或甲乙酮或其混合物；所述强碱溶液可以是包括碱金属和碱土金属元素的碱，优选地是选自氢氧化钠和氢氧化钾的碱；所述碱性有机盐优选地是三乙基铝苄基氯化铵。
反应的中间体可以任选地具有活性种的保护基，例如，所述保护基与含有所述保护基的中间体中四唑环的活性氮键合。
保护基的例子可以是，但不限于：三苯甲基、N，N-二甲基磺酰胺、对甲氧基苯磺酰胺、苯磺酰胺、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、N-2-氯乙胺、N-三异丙基甲硅烷基胺、N-2-硝基苄胺和/或N-2-四氢吡喃基胺。
所述的制备方法一般可以由以下过程1表述：
Figure BDA0000138582200000111
其中式(II)和(III)的Ar、R1-R6、n和m如式(I)的详细描述中那样定义，并且其中X指选自Cl、Br、I、MS(甲磺酸酯)和TS(甲苯磺酸酯)的单元。
(过程1)
有利地，根据本发明的衍生物1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑(BL-123)可以由1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)醇和1-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯按照如下反应制备(过程2)。
Figure BDA0000138582200000112
(过程2)
以下实施例说明，但不限于，根据上文过程1和2制备化合物1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑(BL-123)的方法。
实施例1
将10.30g化合物1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)醇悬浮在26mL丙酮中，然后加入31mL 50％氢氧化钠在水中的溶液，随后加入大于26mL的丙酮，使整个反应混合物保持在强烈搅拌下。然后加入0.45g三乙基苄基氯化铵，使反应混合物保持在回流下30min。仍然在回流下加入8.2g 1-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯化合物(稀释于13mL丙酮中)，维持搅拌和回流6小时。最后，将多相混合物过滤并将诸相分离。有机相在45℃下旋转蒸发至干燥。将得到的残渣溶解在100mL的冷乙醚中。然后在0℃下加入2mL硝酸(65％)，维持搅拌1小时。最后，将产物过滤并用冷乙醇洗涤，并且在65℃下干燥12小时。作为白色固体获得的产物(化合物BL123)具有以下特征：NMR 1H(300MHz-DMSO)：9.05(1H，s)，7.72-7.74(1H，m)，7.65-7.66(4H，m)，7.53-7.54(1H，m)，7.38-7.45(3H，m)，5.51-5.20(1H，m)4.45-4.64(4H，m)。NMR 13C(75MHz-DMSO)：142.1，136.3，134.1，133.6，133.3，129.5，对C19H16Cl2O4F3N3的元素分析计算结果：C＝47.72％，H＝3.37％，N＝8.79％；得到：C＝48.06％，H＝3.44％，N＝8.76％；熔点：173-176℃。
实施例2
在室温，在NaH(2.0g)于无水四氢呋喃(THF)(18ml)中的60％悬液上加入化合物1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙醇(5.14g)在无水THF(52mL)中的的溶液。然后，在反应混合物上，缓缓加入无水THF(10mL)中包含化合物1-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯的溶液(3.6mL)，保持反应混合物在回流下3小时。在这个时间结束时，加入50mL水，并产物用乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥，并且将最终溶剂旋转蒸发。将完全蒸发溶剂后得到的残渣溶解在乙醚(20mL)中并冷却到0℃。在残渣的溶液上柔和地加入65％的硝酸(1.4mL)。然后，将产物过滤并在65℃干燥。在甲醇中重结晶后得到纯产物。作为白色固体获得的产物(化合物BL123)具有以下特征：1H NMR(300MHz-DMSO)：9.05(1H，s)，7.72至7.74(1H，m)，7.65至7.66(4H，m)，7.53至7.54(1H，m)，7.38至7.45(3H，m)，5.51至5.20(1H，m)，4.45至4.64(4H，m)。13C NMR(75MHz-DMSO)：13C NMR(75MHz-DMSO)：142.1，136.3，134.1，133.6，133.3，129.5，129.2，128.5，128.1，127.9，125，2，125.1，123，119.8，75.4，69.7，51.8。熔点：173至176℃。
有利地，根据本发明的衍生物1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑]苄基}氧)乙基]-1H-咪唑(BL-137)可以从1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙醇[1]和5-(4′-(溴甲基)联苯基-3-a)-1-三苯甲基-1H-四唑[2]根据以下反应制备(过程3)。
Figure BDA0000138582200000131
(过程3)
下述的实施例说明，但并不限于，根据上文过程1和3制备硝酸盐化合物1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑]苄基}氧)乙基]-1H-咪唑(BL-137)的。
实施例3
将一个配有机械搅拌和回流冷凝器的三口烧瓶充填THF(120mL)和NaH60％(24g)。向该悬液缓缓加入1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙醇[1]的溶液(在600mLTHF中0.233mmol，60g)，并将所得的溶液置于机械搅拌下30分钟。在该时间后，将反应混合物在冰浴中冷却并向其缓缓加入5-(4′-(溴甲基)联苯基-3-a)-1-三苯甲基-1H-四唑[2]的溶液(在650mLTHF中0.223mmol；129g)。加料步骤完成时，移去冰浴，并且使反应回流4小时。在此时间后，将反应混合物冷却至室温，并且向其中缓缓加入560mL水。该反应混合物用600mL乙酸乙酯提取。将有机相分离并用5％柠檬酸(2×420mL)水溶液提取。将水相合并并用乙酸乙酯(2×300mL)提取。将有机相合并并且用MgSO4干燥。旋转蒸发溶剂并分离橙色的油。
将步骤A中获得的粗反应产物在50℃下溶解于1650mL乙腈中。在达到室温后，加入1300mL的1.5NH2SO4水溶液。使该混合物保持在磁力搅拌下2小时。此后，加入2M的NaOH水溶液，直到pH达到13。利用真空，将反应混合物在65/70℃下蒸馏以除去乙腈。将起始烧瓶中留下的物料在30/35℃搅拌30分钟。将形成的沉淀物过滤并用600mL水/乙腈(80/20)的混合物洗涤。滤液用热甲苯(4×450mL)提取。选择水相，并在加热下，加入足够体积的醋酸直至使pH变到约7.0。维持温度在约55℃，加入乙酸乙酯。将这种混合物加热并搅拌30分钟。选择有机相，并且水相用热乙酸乙酯(3×500mL)提取。将有机相合并并用MgSO4干燥。将溶剂用旋转蒸发器除去直到出现致密固体的形成。将粗反应产物用冰浴在机械搅拌下冷却2小时。将沉淀物过滤并用120mL乙腈洗涤。作为微黄色-白色固体得到的产物，化合物BL137，具有以下特征：RMN1H(300MHz-CDCl3)3.78(1H，dd，J＝9and 15Hz)，3.91(1H，d，J＝15Hz)，4.08(1H，dd，J＝3and 15Hz)，4.67(1H，d，J＝15Hz)，4.92(1H，dd，J＝3:09Hz)，6.78至6.86(2H，m)，6.96至7.04(4H，m)，7.39至7.67(8H，m)，7.98至8..01(1H，m)。RMN13C(125MHz-CDCl3))52.2，72.4，76.8，119.9，124.8，126.4，128.0，128.2，128.6，128.9；129.6，130.6，130.7，131.4，133.1，134.4，135.1，136.1，136.9，139.9，140.7，155.8。C25H20Cl2N6O的HRMS计算结果：(MH+)m/z491.1154，得到：491.1134；熔点：93-96℃
因此，本发明中描述的化合物可以基于过程1-3中任一项和实施例1-3中任一项的教导，使用相应的中间体进行制备。出于举例目的，但不限于此，在表1中列出一些中间体化合物：
表1：
Figure BDA0000138582200000141
Figure BDA0000138582200000151
Figure BDA0000138582200000161
其中术语“prot”代表本发明中定义的保护基，并且“X”代表选自Cl、Br、I、MS(甲磺酸酯)和TS(甲苯磺酸酯)的单元。
本发明的化合物以及其盐、溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体可能具有抗微生物活性，优选地是抗真菌活性。
尤其，本发明中描述的化合物和其药物上可接受的盐可以作为抗真菌药使用，所述抗真菌药是杀真菌剂和/或抑真菌剂。杀真菌剂是破坏真菌细胞完整性和/或作用，从而刺激其死亡的抗真菌药，而抑真菌性杀真菌剂是能够阻止真菌生长和/或其细胞分裂，从而其保持静态的药物。有趣的是，杀真菌剂具有清除宿主的真菌感染的潜能，并且抑真菌剂并不彻底地消除感染。
此外，本发明中描述的化合物用作微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物，尤其病原性微生物)增殖和/或存活的抑制剂和/或迟滞剂。
真菌可以是从单细胞生物(例如藻类和原生动物)到复杂植物、动物和人本身的几乎每个真核生物类群的寄生物。在植物和/或动物中引起疾病和/或病症的微生物例如真菌叫做病原体，更具体地叫病原性微生物。将疾病、病状和/或异常理解为生物中损害一项或多项身体功能的异常状况，所述异常状况与特定症状和体征相关，可能由外界因素例如侵袭性生物或由生物内在因素引起。将这样的疾病命名为感染，其中所述疾病在临床上显现为因身体受病原性微生物(例如病毒、细菌、真菌、原生动物、多细胞寄生物和叫作朊蛋白的蛋白质)侵袭产生的病理状态。
对哺乳动物致病的真菌可以分成三种形态学类型：(a)酵母，其是单细胞的并且无性繁殖，以菌落形式生长，(b)丝状真菌，其是多细胞的，具有分隔或无菌的菌丝，可以按有性、无性或部分有性方式繁殖，和(iii)双态真菌，其可以以酵母或丝状形式存在，这取决于温度和环境条件。丝状真菌可以分为：(i)皮肤真菌和(ii)风媒真菌。
尤其，本发明中描述的化合物及其盐和溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体可以用于治疗和/或预防可以由皮癣真菌和双态真菌代表，但不限于此的主要病原性真菌。将治疗理解为一组手段，例如药理学、手术或物理手段，所述手段的目的是在作出诊断后治愈或减轻疾病或症状。而预防是防止疾病或症状的发作和/或其传播。
主要类型的医学上有意义的皮肤真菌是表皮癣菌属(Epidermophyton sp)、毛癣菌属(Trycophyton sp)和小孢子菌属(Microsporum sp)，其中可以突出显示以下物种：须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、疣状毛癣菌(Trichophytonverrucosum)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、许兰毛癣菌(Trichophyton
Figure BDA0000138582200000171
)、断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)、紫色毛癣菌(Trichophytonviolaceum)、同心性毛癣菌(Trichophyton concentricum)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、奥杜盎小孢子菌(Microsporum audouinii)和絮状麦皮癣菌(Epidermophyton floccosum)。
在双态真菌中，主要类型的医学上重要的真菌是：巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatiditis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、马尔尼菲青霉(Penicillium marneffei)和申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)。
利用化合物1-[2-(2，4-氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑(BL-123)的最低抑菌浓度的体外分析，测量本发明化合物的抗真菌活性。
如实施例4中所示，在源自临床分离株和实验室分离株的几个丝状皮肤真菌菌株中测试化合物BL-123的抗真菌活性。
实施例4
4.1真菌菌株的培养
对于本发明的实验，使用了从如下表2中所述的临床分离株和实验室分离株获得的皮肤真菌型真菌菌株：
Figure BDA0000138582200000172
表2.
将真菌菌株在斜槽中的琼脂马铃薯培养基上在30℃培育7-15天。
4.2制剂的准备和检验
对于所述实验，化合物1-[2-(2，4-氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑(BL-123)以其硝酸盐和硝酸咪康唑形式使用。两种化合物都溶解在二甲亚砜中(DMSO)直到达到等于或小于1％的化合物终浓度。
用来检验该药物敏感性的方法学是如下根据标准M38-A中所述方法(用于确定针对丝状真菌抗真菌疗法的敏感性的肉汤稀释试验参比方法；NCCLS，第22卷，第16期，USA，2008)的微量稀释法。
真菌依据项目4.1培育。向其中培育真菌的管，加入5mL盐溶液以从琼脂表面提取真菌。然后，将这种均质悬液转到一支新管并且根据计数法(i)在沙氏右旋糖琼脂平板和(ii)在Neubauer室中对菌落形成单位(CFUs)定量。
然后，将表2中列出的真菌菌株一式两份接种于96-孔平板中。每孔使用在总体积0.2mL的RPMI-1640(含有L-谷氨酰胺并且无重碳酸盐)中2至6×103CFU/mL的真菌接种物，所述RPMI-1640用MOPS(3-(N-吗啉)丙烷磺酸)缓冲。该过程在层流中进行。
将待测试的化合物在连续稀释物中一式两份以每孔中存在的培养基内的终浓度16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL、0.0625μg/mL或0.03125μg/mL加入。
真菌与这些化合物的孵育在30至35℃的温度进行4、5、6和7天。
如此实施真菌定量：通过镜测读数法将每孔中真菌的生长与阴性对照中出现的生长比较。该阴性对照由没有所测试化合物的培养基中培育的真菌代表。z这种比较的方法学是微量稀释法孔提供的数字比。在这种方法学中，值4对应于无生长减少，值3对应于生长略微减少或大约75％的阴性对照生长，值2对应于生长显著减少或大约50％的阴性对照生长；值1对应于略微生长或大约25％的阴性对照生长，并且值0对应于光学上清晰的生长或没有生长。
在该实验中，将最低抑菌浓度(MIC)视为该药物能够抑制菌落形成单位(CFUs)的至少80％生长的最低浓度。
所述实验中获得的结果显示于表3中，该表描述了考虑与BL123或咪康唑孵育4和7天时，在4个独立实验得到的平均MIC。
本发明的化合物BL123显示，它对与皮肤真菌类真菌的7个不同物种对应的13个不同菌株的生长产生抑制效果。
有趣的是，表3中所示的结果表明对咪康唑抵抗的临床分离株的一些菌株(菌株I、VII和VIII)对化合物BL-123的作用敏感。
Figure BDA0000138582200000191
(表3：MIC的平均在不同日进行，在第4天和第7天读数)
化合物BL123的抑制效果由实验中获得的结果确证，其中所述实验旨在获得如表4中所述的抑制50％所测试分离株的最低抑菌浓度的值(MIC50)、抑制90％所测试分离株的最低抑菌浓度的值(MIC90)和MIC的变异(VMIC)。
在这些实验中，我们发现当我们使用低浓度的所述化合物以抑制所测试菌株群落的90％生长时，BL123的抑制效果仍相同。相反，用咪康唑处理时，以抑制50％相同菌株群体生长的最低浓度使用的情况下，证明该群体的大部分对处理无应答。
Figure BDA0000138582200000201
(表4：待测药物的MIC50和MIC90的平均值和MIC变异)
利用化合物1-[2-(2，4-氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑(BL-123)和1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑]苄基}氧)乙基]-1H-咪唑(BL-137)的最低抑菌浓度的体外分析方法，测量本发明化合物的抗微生物活性。
如实施例5中所示，在酵母样真菌和细菌的几个菌株中测试化合物BL-123和BL137的抗微生物活性。
实施例5
5.1酵母菌株和细菌的培养
对于本发明的实验，使用了从如下表5中所述的(i)从临床分离株和实验室分离株获得的酵母菌株和(ii)从实验室分离株获得的细菌菌株。
Figure BDA0000138582200000202
Figure BDA0000138582200000211
(表5：本试验中使用的酵母菌株和细菌菌株)
5.1.a酵母菌株的培养-接种物的制备
将酵母菌株在维持于35℃温度的培养基沙氏右旋糖琼脂中培育48小时。
5.1.a细菌菌株的培养-接种制备
将细菌菌株在胰化大豆琼脂培养基中于35℃培育2至6小时(或直到McFarland标准溶液的浊度等于0.5)。
5.2制剂的准备和实验
对于该实验，化合物1-[2-(2，4-氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑(BL-123)以其硝酸盐形式使用，1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑]苄基}氧)乙基]-1H-咪唑(BL-137)以硝酸咪康唑盐形式使用。所述化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中直到达到等于或小于1％的化合物终浓度。
5.2.a酵母菌株
用来检验该药物敏感性的方法学是如下根据标准M27-A2中所述方法(用于确定酵母对抗真菌疗法的敏感性的肉汤稀释试验参比方法-第二版，NCCLS，第22卷，第15期，USA，2002)的微量稀释法。
酵母菌株根据项目5.1.a培育以获得含有1×106与5×106CFU/mL之间的培养物。随后，将悬液以50至2500CFU/mL的终浓度稀释在(用MOPS 0.165mol/l缓冲的)培养基RPMI-1640中。
稀释的悬液一式两份接种到96-孔平板上。该过程在层流中进行。
将待测试的化合物在连续稀释物中一式两份以每孔中存在的培养基内的终浓度16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL、0.0625μg/mL或0.03125μg/mL加入。真菌与这些化合物的孵育在30至35℃的温度进行48小时。
5.2.b细菌菌株的培养
用来检验该药物敏感性的方法学是如下根据标准M7-A6中所述方法(通过稀释组菌在有氧生长情况下抗微生物药物的易感性实验方法学-第六版：NCCLS，第23卷，第2期，USA，2003)的微量稀释法。
细菌菌株根据项目5.1.b培育以获得含有1×107与5×107CFU/mL之间的培养物。随后，将悬液稀释于Mueller Hinton培养基至5×104CFU/mL的终浓度。
稀释的悬液以0.1mL一式两份接种于24孔平板中。该过程在层流中进行。
将待测试的化合物在连续稀释物中一式两份以每孔中存在的0.9mL培养基内的终浓度16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL、0.0625μg/mL或0.03125μg/mL加入。
真菌与这些化合物的孵育在30至35℃的温度进行24小时。
在孵育之后，相对于浊度或沉淀在斜管底部的沉积物，用肉眼观察微生物生长。在该实验中，我们同意浑浊的培养基是微生物生长和沉淀存在的结果并且透明的培养基代表不存在微生物生长。最低抑菌浓度定义为防止任何程度组菌生长的最低受检药物浓度。
本发明的化合物BL123和BL137显示，它们对三个不同物种的酵母和两个不同物种的细菌产生抑制效果，如下表6中所示。
(表6：酵母菌株和细菌菌株的MIC)
从该实验中所观察的结果，我们得出结论：本发明的化合物对微生物生长具有抑制效果，并且因此可以用作为抗微生物剂，优选地针对真菌和细菌。可以将任意物质理解为抗微生物剂，其中所述的任意物质是破坏或抑制微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物)的生长或具有摧毁病毒的能力的化学品。
本发明化合物意图针对的真菌的例子可以是，但不限于，曲霉属(Aspergilus)、小孢子菌属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、毛癣菌属(Trichophyton)、假丝酵母属(Candida)、须霉属(Phycomyces)、接合菌属(Zygomyces)、根霉属(Rhizopus)、毛霉属(Mucor)、腐化米霉菌(Absidia)、马拉色菌属(Malassezia)、外瓶霉属(Exophiala)、毛结节菌属(Piedraia)、毛孢子菌属(Trichosporum)、孢子丝菌(Sporothrix)、芽枝霉属(Cladosporium)、瓶霉属(Phialophora)、着色真菌属(Fosecaea)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、镰刀霉属(Fusarium)、青霉属(Penicillium)、芽生菌属(Blastomyces)、隐球菌属(Cryptococcus)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、足放线病菌属(Scedosporium)、酵母菌属(Sacharomyces)、毛结节菌属(Piedraia)、放线菌属(Actinomyces)、角质霉菌属(Keratinomyces)、奈尼兹皮真菌属(Nannizia)、子囊菌属(Arthroderma)、栉霉属(Ctenomyces)、油壶菌属(Olpidium)、节壶菌属(Physodema)、集壶菌属(Sacharomyces)、疫霉菌(Phytophora)、轮枝孢菌属(Verticillium)、粘帚霉属(Gliocladium)、斑痣盘菌属(Rhytisma)、核盘菌属(Sclerotinia)、蛇口壳属(Ophiostoma)、散斑壳属(Lophiodermium)、痂囊腔菌属(Elsinoe)、煤炱属Capnodium)、小球壳属(Mycosphaerella)、黑星菌属(Venturia)、顶囊壳属(Gaeumannomyces)、交链孢属(Alternaria)、双极霉属(Bipolaris)、葡萄孢属(Botrytis)、尾孢属(Cercospora)、色二孢属(Diplodia)、德氏霉属(Dreschlera)、突脐蠕孢属(Exerohilum)、茎点霉属(Phoma)、拟茎点霉属(Phomopsis)、丝核菌属(Rhisoctonia)、柄锈菌属(Puccinia)、白粉菌属(Erysphe)、球针壳属(Phyllactinia)、钩丝壳属(Uncinula)、多胞锈菌属(Phragmidium)、栅锈菌属(Melampsora)、弯孢壳属(Eutypha)、炭团菌属(Hypoxylon)、炭角菌属(Xylaria)、角担菌属(Ceratobasidium)、异担孔菌属(Heterobasidion)、亡革菌属(Thanatephorus)和蜜环菌属(Armillaria)，不一而足。
本发明化合物意图针对的细菌的例子可以是放线菌属(Actinomyces)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、分支杆菌属(Mycobacterium)、诺卡氏菌属(Nocardia)、芽孢杆菌属(Bacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭菌属(Clostridium)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、李斯特菌属(Listeria)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌菌(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、新立克次氏体属(Neorickettsia)、沃尔巴克氏体属(Wolbachia)、类菌体(Bacterioides)、巴尔通体属(Bartonella)、博德特氏菌(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、布氏杆菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷菌属(Serratia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、梭杆菌属(Fusobacterium)、缠绕杆菌属(Helicobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、支原体属(Ureaplasma)、解脲支原体属(Ureaplasma)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、脑膜炎球菌(Meningococcus)、放线杆菌属(Actinobacillus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、巴氏杆菌属(Pasteurella)、假单胞杆菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)与密螺旋体属(Treponema)，不一而足。
本发明化合物意图针对的原生动物的例子可以是，尤其是以下种属：疟原虫属(Plasmodium)、弓形体属(Toxoplasma)、小袋虫属(Balantidium)、球虫目(Coccidia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、环孢子虫属(Cyclospora)、等孢球虫属(Isospora)、肌囊虫属(Sarcocystis)、巴贝斯属(Babesia)、泰勒虫属(Theileria)、双核阿米巴属(Dientamoeba)、贾第虫属(Giárdia)、利什曼原虫属(Leishmania)、棘阿米巴属(Acanthamoeba)、芽囊原虫属(Blastocystis)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、毛滴虫属(Trychomonas)、锥虫属(Trypanosoma)、贾弟虫属(Giardia)与内阿米巴属(Entamoeba)，不一而足。
本发明中描述的化合物以及其盐、溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体可以用于制造治疗和/或预防与微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物)相关的病况和/或疾病的药物。此外，本发明中描述的化合物以及其盐、溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体可以用于制造抑制微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物，尤其病原微生物)增殖和/存活的药物。
因此，本发明提供了用于通过施用本发明式(I)中所述的至少一种化合物和其盐、溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体，治疗和/或预防哺乳动物中与微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物，例如皮癣菌、酵母菌、丝状非皮癣菌类真菌、革兰阴性菌和革兰阳性菌和原生动物)相关的病况和/或疾病的方法。
本发明也提供了用于抑制微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物，尤其病原微生物)的增殖和/存活的方法。
因此，在有效性得以证明的前提下，我们认为式(I)化合物和其药学上可接受的盐在疗法中，尤其在个体中治疗和/或预防与微生物(例如真菌、细菌和/或原生动物)相关的病况和/或疾病方面是有意义的。将个体理解为代表完全独立的生理学单元和单一基因型的实体。
由真菌病原体引起时，影响人类的疾病称为真菌病。根据真菌病在身体中发生的位置和深度，可以将真菌病分为三组，它们是：(i)浅表层真菌病：在皮肤、指甲、毛发黏膜和/或毛发的表面上的感染，(ii)皮下真菌病：由能够穿透深部皮肤层例如皮下组织、结缔组织和骨组织的真菌导致，和(iii)全身性真菌病(或深度)：可以因吸入病原性真菌的孢子引起的最严重真菌性感染和侵入，所述的病原性真菌在肺中停留并生长，抵达血液，并且可能感染身体的其它内脏器官。
主要浅表真菌病由皮肤真菌引起并且称作皮肤真菌病。最常见的皮肤真菌病的例子可以是：(i)头癣(头皮)，其由各种皮肤真菌引起，例如犬小孢子菌(M.canis)(小孢子菌性头癣)、断发毛癣菌(T.tonsurans)(秃癣)、须毛癣菌(T.mentagrophytes)、絮状表皮癣菌(E.floccosum)、石膏状小孢菌(M.gypseum)(脓癣)、紫色发癣菌(T.violaceum)、许兰毛癣菌(T.schoenleini)(运动员头足头癣)、疣状毛癣菌(T.verrucosum)和(鸡冠癣)，(ii)由红色毛癣菌(T.rubrum)和须毛癣菌(T.mentagrophytes)引起的须癣(胡须)；(iii)最经常由红色毛癣菌、须毛癣菌和狗毛小孢子菌(M.kennels)引起的体癣(平滑的皮肤)，(iv)常由红色毛癣菌、须毛癣菌和絮状表皮癣菌引起的足癣(足和手)，(v)由红色毛癣菌、须毛癣菌和絮状表皮癣菌引起的股癣(腹股沟)，(vi)由狗毛小孢子菌引起的耳癣，(vii)由同心性毛癣菌(T.concentricum)引起的叠瓦癣，(viii)的甲癣(甲真菌病)，其主要由毛癣菌属(Trichophyton)、表皮癣菌属(Epidermophyton)皮肤真菌引起，少数情况下由小孢子菌属(Microsporum)引起。
此外，不天然对人致病的真菌可能形成继发于其他预存病状和宿主免疫系统削弱的机会感染。引起机会感染的真菌的主要例子是：(i)丝状真菌，大多曲霉属(Aspergillus sp)、镰刀霉属(Fusarium sp)、足放线病菌属(Scedosporium sp)、毛霉菌目(Mucorales)和暗色丝孢菌属和(ii)酵母，大多属于假丝酵母属(Candidasp)、隐球菌属(Cryptococcus sp)、毛孢子菌属(Trichosporon sp)、蔷薇色酵母属(Rhodotorula SP)、马拉色菌属(Malassezia sp)和酵母属(Saccharomyces sp)。
由其它机会性丝状真菌引起的临床上有意义的皮肤病的例子可以是(i)由秕糠马拉癣菌(Malassezia furfur)引起的花斑癣(皮肤)，(ii)由毛囊皮脂腺中秕糠马拉癣菌感染引起的糠秕孢子菌毛囊炎；(iii)由威尔尼克外瓶霉(Cladosporiumwerneckii)引起的黑癣(手掌或手指边缘)，(iv)由何德毛结节菌(Piedraia hortai)引起的黑色毛结节癣(头发)。
此外，也可以列举由机会性真菌性酵母引起的疾病的例子，例如(i)由白吉得毛孢子菌(Trichosporon beigelii)酵母真菌引起、细分为白毛节结病(头发)和生殖器腹股沟毛孢子菌病(在生殖器和腹股沟区域的皮疹)的毛孢子菌病，(ii)念珠菌病，其由假丝酵母属引起，最频繁地是人白色假丝酵母(C.albicans)，但也发现由物种：热带假丝酵母(C.tropicalis)、近平滑假丝酵母(C.parapsilosis)、季也蒙假丝酵母(C.guilliermondii)引起，并且念珠菌病可以细分为口部念珠菌病、外阴阴道念珠菌病、龟头包皮念珠菌病、擦烂念珠菌病、黏膜与皮肤念珠菌病和卵泡念珠菌病。
在深部真菌病中有：(i)由巴西副球孢子菌(Paracoccicioides brasiliensis)引起的副球孢子菌病，其经皮肤或皮肤黏膜形式、淋巴小节形式、Vicere形式或在其它器官中及混合形式表现，(ii)由分叶副球孢子菌(Paracoccidioides loboi)引起的瘢痕疙瘩性芽生菌病，(iii)由有色真菌，例如裴氏着色霉(Fosecaeapedrosoi)、紧密着色真菌(Fosecaea compacta)、分枝孢子霉(Cladosporium cartionii)、疣状瓶霉(Phialophora verrucosa)和播水喙枝孢(Rhinocladiella aquaspersa)引起的着色芽生菌病或着色霉菌病；(iv)由申克孢子菌(Sporothrix schenckii)引起并且本身以真皮外和真皮外形式表现的孢子菌病，(v)由包括(Pietriellidium boydii)、头孢菌属(Cephalosporium sp)、马杜拉分支菌属(Madurella sp)、须壳孢属(Pyrenochaetasp)、外瓶霉属(Exophiala sp)的几种真菌引起的足分枝菌病或足菌肿；(vi)由夹膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)引起的荚膜组织浆菌病；(vii)由真菌甄氏外瓶霉(Exophiala jeanselmei)、万吉拉皮炎菌(Wangiella dermatitis)、分枝孢子霉(Cladosporium bantiasenum)、链格孢菌(Alternaria alternada)、丛梗孢外瓶霉(Exophiala moniliae)、斯平尼弗外瓶柄霉(Exophiala spinifera)、疣状瓶霉(Phialophora verrucosa)、茎点菌属(Phloma sp)、曲弯孢霉(Curvulariageniculata)、无孢霉群(Mycelia sterilia)引起的暗色菌丝体病；(viii)由真菌分生孢子蛙粪霉(Basidiobolus haptosporus)、(Conidiobolus coranatus)或(Conidiobolusincongrus)引起的虫霉病；(ix)由以下真菌：多枝犁头霉(Absidia corymbifera)、根毛霉(Rhizomucor pussilus)、毛霉(ramossimus Mucor)、小孢根霉(Rhizopusmicrosporus)、稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、(Rhizopus rhizopodiformis)、(Cunninghamella Berthollet)、(Saksenae vasiformis)引起的白霉菌病；(x)由新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)引起的隐球菌病；(xi)由粗球孢子菌(Coccidoides immitis)引起的球孢子虫病；(xii)由(Bastomyces dermatitis)引起的北美芽生菌病；(xiii)由基尼利氏鼻孢子虫(Rhinosporidium seeberi)引起的鼻孢子病。
更具体地，本发明的式(I)化合物可以用于，但不限于，治疗或预防病况和/或疾病，如小孢子菌头癣、秃癣、脓癣、头癣足癣、“蚕豆”癣、须癣、体癣、足癣、股癣、耳癣、叠瓦癣、甲癣、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、黑癣、黑毛结节癣、毛孢子菌病、口部念珠菌病、外阴阴道念珠菌病、龟头包皮念珠菌病、擦烂念珠菌病、卵泡念珠菌病和/或黏膜和皮肤念珠菌病。
由侵蚀植物的真菌引起的疾病具有关联性，因为寄生物对它们具有破坏性，并且主要出现于栽培植物上，这造成农业的巨大损失。取决于病原体，这些疾病可以称为锈病、霜霉病、烟灰霉病和霉菌病，并且一些真菌也可以产生毒素-真菌毒素。真菌毒素可以在人类中引起疾病，例如由黄曲霉(Aspergillus flavus)产生的对人致癌的黄曲霉毒素。
与细菌相关的可以通过施用本发明化合物治疗和/或预防的病况和/或疾病的例子可以是，但不限于：放线菌病、惠普尔病、白喉、红癣麻疯病、路里溃疡、副结核病、肺结核、结核瘤、心包炎、红斑、足分支菌病、炭疽、肉毒中毒、小肠结肠炎、肠毒血症、气性坏疽、破伤风、丹毒、脑膜炎、肺炎、疖病、脓疱病、心内膜炎、风湿样热、微粒孢子虫病、埃里希体病、多发性血管瘤、布鲁氏菌病、惠特莫尔氏病、结膜炎、性病性淋巴肉芽肿、沙眼、鹦鹉热、痢疾、肉芽肿瘤、伤寒、副伤寒、龈炎、军团病、细螺旋体病、胸膜肺炎、淋病、斑疹伤寒、疼痛、梅毒、癌症、神经梅毒、土拉热病、霍乱，不一而足。
与原生动物相关的可以通过施用本发明化合物治疗和/或预防病况和/或疾病的例子可以是，但不限于：疟疾、弓形体病、小袋纤毛虫病、球孢子虫病、隐孢球虫病、孢子虫病、等孢球虫病、肉孢子虫病、巴贝斯虫病、媾疫、泰勒虫病、锥虫病、双核阿米巴病、慢性痢疾、利什曼原虫病、滴虫病、美洲锥虫病、阿米巴病、变形虫样痢疾，不一而足。
本发明中描述的式(I)化合物和其盐、溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体可以通过任意合适的手段施用，例如表面施用、口服施用、肠胃外施用、腹内施用和/或阴道施用。
可以将单独或以本发明至少两种式(I)化合物的混合物形式包含有效量的式(I)衍生物或其盐、溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体作为有效成分的药物组合物作为液体剂、半固体剂或固体剂提供，例如，但不限于(i)乳膏剂、凝胶剂、凝胶-乳膏剂、水凝胶剂、散剂、软膏剂、洗液剂或乳剂；(ii)任选包衣、可咀嚼、泡腾性、多层或可溶性的胶囊剂；(iii))任意类型的胶囊剂，例如，凝胶样硬胶囊剂、凝胶样软胶囊剂和淀粉剂；(iv)胶囊剂；(v)后分散剂或泡腾剂；(vi)片剂；(vii)颗粒剂，任选处于微粒子或微型胶囊形式，或处于向量化制剂，例如脂质体；(viii)任选地局部用、口服、鼻用或眼用溶液剂；(ix)栓剂；(x)糖浆剂；(xi)混悬剂；(xii)注射剂，包括皮下、真皮内、肉内和静脉内施用的注射剂，不一而足。
本发明中还包括具有控释作用、速效作用、延长作用和缓释作用的药物组合物。
包含本发明中所述化合物，及其盐、溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体的药物组合物以及药物用于治疗哺乳动物中由真菌和/或其它微生物(例如组菌和/或原生动物)所致的病状。
包含本发明的化合物以及其盐、溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体作为有效成分的药物组合物可以单独或以其混合物形式或与其他有效成分组合地包含这些化合物。
为了在治愈性或预防性治疗由真菌和/或其它微生物例如细菌和/或原生动物引起的病状中施用至哺乳动物，式(I)中所述化合物的剂量对于有需要的患者为每日0.001-1000mg。实践中，医师应当对每位患者确定最合适的剂量单位系统，这根据年龄、体重和个体反应变化。
包含本发明式(I)化合物的几种局部用药物制剂的实施例可以是下文所述的实施例，但不限于此。
实施例6
表7：抗真菌乳膏剂形式的配方
  说明   100g产品的量   单位
  BL-123   1.000   g.
  十六醇   6,000   g.
  无水羊毛脂   6,000   g.
  肉豆蔻酸异丙酯   10,000   g.
  丙二醇单硬脂酸酯   4.000   g.
  羟苯甲酯   0.100   g.
  司盘60   4.000   g.
  丙二醇   10,000   g.
  羟苯丙酯   0.050   g.
  吐温60   6,000   g.
  香料   0.00至0.50   g.
  DMSO(二甲亚砜)   0.00至5.00   g.
  纯化水QSP   100.000   g.
过程：
在第一个容器中，将水加热至75℃±5℃，溶解羟苯甲酯和羟苯丙酯。在第二个容器中，将无水羊毛脂、吐温60、司盘60、十六醇、丙二醇单硬脂酸酯、和肉豆蔻酸异丙酯加热到75℃±5℃直至熔化。将第一个容器中的物质在搅拌下加入第二个容器中，然后冷却至45℃±5℃。向该混合物中缓缓加入有效成分BL-123、丙二醇，和任选的DMSO。将得到的混合物冷却直到温度为30℃(25-35℃)，并任选可以向其加入香料。重量用水补足并且将混合物均化。
实施例7
表8：散剂形式的抗真菌配方
  说明   100g产物的量   单位
  BL-123   1.000   g.
  微粉硅胶   1.00   g.
  氧化锌   5.00   g.
  香料   0.00to 0.50   g.
  滑石粉(药用级)QSP   100.00   g.
将微粉硅胶和香料混合并且随后过60目筛。在独立的容器中，将有效成分BL-123、氧化锌和药用滑石粉混合并且随后过40目筛。该过程后，将粉末混合。
实施例8
表9：抗真菌洗液剂形式的配方
Figure BDA0000138582200000301
向具有足够容量的容器加入聚乙二醇300和丙二醇并加热到60至70℃温度。然后，在搅拌下，在温度60℃-70℃时，加入有效成分BL-123和任选地添加DMSO，并混合直到完全溶解。将混合物冷却至30℃，并且任选可以加入香料。终体积用丙二醇补足并且混合直到获得洗液剂。
认为具有抗真菌性的化合物可以与如下所述但不限于此的靶[Amaral，AC等，″Therapeutic targets in Paracoccdioides brasiliensis：post-transcriptome perspectives″Gent Mol Res 4(2)：430-449.2005]结合。
(i)合酶，例如(a)与真菌毒性有关的1，3-葡聚糖合酶，和(b))参与仅在真菌中存在的壳多糖合成过程的几丁质合酶；和
(ii)重塑酶，例如(a)对细胞壁结构、黏附和毒性重要的甘露糖基转移酶；(b)涉及真菌最终结构的的转葡糖苷酶，和(c)在形态发生事件中具有多种作用的水解酶。
(iii)质膜组分，例如(a)在细胞质膜中必需并且在真菌中唯一存在的麦角甾醇；(b)在真菌中独特的鞘磷脂途径组分，例如肌醇磷酸神经酰胺，和(c)，对于通过调节细胞的离子交换维护细胞稳态为必需的质子ATP酶。
(iv)分子组分，例如(a)拓扑异构酶，它们是在染色体复制、转录、重组和分离方面发挥作用的酶类，并且可以通过分子建模利用它们在人细胞和酵母细胞之间的差异；(b)蛋白质合成所需的延伸因子，例如，真菌中存在但在包括人的其它生物中不存在的延伸因子3；(c)Hsp90是在不同生物中高度保守的蛋白质并且明显与真菌的致病性有关；(d)负责将豆蔻酸酯转移到真核细胞中众多蛋白质的氨基端甘氨酸残基的N-肉豆蔻酰基转移酶是真菌存活必需的，已经揭示该酶在人形式和真菌形式之间的差异；和(e)负责异戊二烯化参与各种细胞功能(例如细胞生长、分化、信号转导等)的蛋白质的异戊转移酶与人形式具有低相似性。
(v)参与细胞信号传导的蛋白质，例如(a)钙依赖磷酸酶，它是针对真核生物中保存的丝氨酸-苏氨酸特异的磷酸酶并且在应激条件下通过控制胞内钙维持细胞稳态方面起到重要作用，它与真菌的毒力有关，和(b)作为与磷脂酰肌醇激酶有关的蛋白质的TOR，其中所述的磷脂酰肌醇激酶因其其参与应答于有丝分裂信的细胞生长而知名。
(vi)细胞代谢过程的组分，例如(a)作为真菌获得能量的替换方式的乙醛酸循环，异柠檬酸裂合酶和苹果酸合酶参与该过程，(b)提高pH的脲酶，其其是负责水解氨基甲酸酯中尿素的金属酶。该酶是在人类中不存在的真菌性致病因子，和(c)尿酸氧化酶，其是嘌呤降解途径的酶并且参与劫持在真菌存活中发挥重要作用的真菌自由基，并且该途径在人类中不存在。
(vii)必需基因，例如参与真菌的基础细胞循环的(a)Cdc28和(b)Civ1。

Claims (90)

1.苄基芳烷基醚化合物，特征在于其是式(I)：
Figure FDA0000138582190000011
其盐、溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体，其中：
Ar为芳基、咪唑基、1，2，4-三唑基或苯并咪唑基；
R1、R2、R4和R5独立地为氢、卤素或C1-6烷基；
R3为取代基，所述取代基是卤素、C1-6烷基或O-R′，其中R′是氢或低级烷基；
R6为芳基或取代芳基、三氟甲基、三氯甲基或O-R′，其中R′是氢或低级烷基；芳基的取代基是卤素或四唑基；
n和m独立地为0与5之间的整数；
条件是当Ar是咪唑基时，R3是氯，R6是p-苯基，且R1、R2、R4和R5是氢，n必须不同于2，和/或当n和m不同于0和1时，R3或R6由并不必然相同的取代基代表，和/或当取代基R1、R2、R4和R5同时等同于氢并且R6是三氟甲基或三氯甲基时，1，2，4-三唑基必须通过独特位置2与主结构连接。
2.苄基芳烷基醚类化合物，特征在于其是式(I)：
Figure FDA0000138582190000012
其盐、溶剂化物、前药、酯、对映异构体和/或药学上可接受的非对映异构体，它们是相同的抗真菌药、抗菌药和/或抗寄生虫药，其中：
Ar为芳基、咪唑基、1，2，4-三唑基或苯并咪唑基；
R1、R2、R4和R5独立地为氢、卤素或C1-6烷基；
R3是取代基，所述取代基是卤素、C1-6烷基或O-R′，其中R′是氢或低级烷基；
R6为芳基或取代芳基、三氟甲基、三氯甲基或O-R′，其中R′为氢或低级烷基；芳基的取代基是卤素或四唑基；
n和m独立地为0与5之间的整数；
条件是当Ar是咪唑基时，R3是氯，R6是p-苯基，且R1、R2、R4和R5是氢，n必须不同于2，和
当n和m不同于0和1时，R3或R6由并不必然相同的取代基代表，和/或当取代基R1、R2、R4和R5是氢并且R6是芳基或取代芳基时，1，2，4-三唑基必须通过独特位置2与主结构连接。
3.如权利要求1或2中所述的化合物，其中它们是药学上可接受酸的加成盐形式。
4.如权利要求1或2中所述的化合物，其中它们是硝酸盐的形式。
5.如权利要求1或2中所述的化合物，其中R1、R2，、R4和R5是氢、R3是卤素，n是0-2的整数，m是1，R6是苯基、卤苯基、(四唑)苯基、在苄基环中任意位置的三氟甲基或三氯甲基；Ar是咪唑基或1，2，4-三唑基；条件是当Ar是咪唑基，R3是氯并且R6是p-苯基时，n必须不同于2，并且当n和m不同于0和1时，R3或R6由并不必然相同的取代基代表，和/或当R6是三氟甲基或三氯甲基时，1，2，4-三唑基必须通过独特位置2与主结构连接。
6.如权利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-1，2，4-三唑或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑]苄基}氧)乙基]-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-{2-[4′-氯联苯-4-基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基}-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(联苯-4-基甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。
12.用于制备权利要求1至11任一项中所述的化合物的方法，包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在合适的反应介质中反应：
Figure FDA0000138582190000031
其中：
Ar代表芳基、咪唑基、1，2，4-三唑基、苯并咪唑基和1，2，4-三唑基；
R1、R2、R4和R5独立地为氢、卤素或C1-6烷基；
R3为卤素、C1-6烷基或O-R′，其中R′是氢或低级烷基；
R6为芳基、取代芳基、三氟甲基、三氯甲基或O-R′，其中R′是氢或低级烷基；芳基的取代基是卤素或四唑基；
n和m独立地为0与5之间的整数；
X是选自Cl、Br、I、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的单元，
其中当取代基R1、R2、R4和R5同时等同于氢并且R6是三氟甲基或三氯甲基时，1，2，4-三唑基必须通过独特位置2与主结构连接，
并且条件是当Ar是咪唑基，R3是氯，R6是p-苯基并且R1、R2、R4和R5是氢时，n必须不同于2，并且当n和m不同于0和1时，R3或R6由并不必然相同的取代基代表。
13.用于制备权利要求1至11任一项中所述的化合物的方法，包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在反应介质中反应，
Figure FDA0000138582190000041
所述反应介质包含
(a)极性有机溶剂，
(b)浓度为20％至70％(w/v)的强碱溶液，和
(c)在反应介质的总体积中浓度为0.001至0.1g/mL的有机碱盐，
其中：
Ar代表芳基、咪唑基、1，2，4-三唑基、苯并咪唑基和1，2，4-三唑基；
R1、R2、R4和R5独立地为氢、卤素或C1-6烷基；
R3为卤素、C1-6烷基或O-R′，其中R′是氢或低级烷基；
R6为芳基或取代芳基、三氟甲基、三氯甲基或O-R′，其中R′是氢或低级烷基；芳基的取代基是卤素或四唑基；
n和m独立地为0与5之间的整数；
X是选自Cl、Br、I、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的单元，
其中当取代基R1、R2、R4和R5同时等同于氢并且R6是三氟甲基或三氯甲基时，1，2，4-三唑基必须通过独特位置2与主结构连接，
并且条件是当Ar是咪唑基，R3是氯，R6是p-苯基并且R1、R2、R4和R5是氢时，n必须不同于2，并且当n和m不同于0和1时，R3或R6由并不必然相同的取代基代表。
14.如权利要求13中所述的方法，其中极性有机溶剂选自丙酮、甲乙酮及其其混合物。
15.如权利要求14中所述的方法，其中极性有机溶剂是丙酮。
16.如权利要求13中所述的方法，其中强碱包含选自碱金属和碱土金属的元素。
17.如权利要求13中所述的方法，其中强碱选自氢氧化钠和氢氧化钾。
18.如权利要求13中所述的方法，其中有机盐是碱性三乙基铝苄基氯化铵。
19.如权利要求13所述的方法，其中所述中间体(II)和(III)具有任选地选自三苯甲基、N，N-二甲磺酰胺基、对甲氧基苯磺酰胺基、苯磺酰胺基和/或N-2-四氢吡喃基胺的保护基。
20.中间体化合物，其特征在于其是式(II)：
其中Ar为芳基、咪唑基、1，2，4-三唑基、苯并咪唑基和1，2，4-三唑基；
R1和R2独立地为氢、卤素或C1-6烷基；
R3为卤素、C1-6烷基或O-R′，其中R′是氢或低级烷基；
n为0与5之间的整数。
21.中间体化合物，其特征在于其是式(III)：
Figure FDA0000138582190000052
其中R4和R5独立地为氢、卤素或C1-6烷基；
m为0与5之间的整数；
R6为芳基或取代芳基、三氟甲基、三氯甲基或O-R′，其中R′是氢或低级烷基；
芳基的取代基是卤素或四唑基；
X是选自Cl、Br、I、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的单元。
22.权利要求1-11任一项中所述的化合物和/或其混合物的用途，用于抑制和/或阻滞微生物的增殖和/或存活。
23.根据权利要求22的用途，其中微生物是病原体。
24.根据权利要求22或23的用途，其中微生物是真菌。
25.根据权利要求24的用途，其中真菌选自：曲霉属(Aspergilus)、小孢子菌属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、毛癣菌属(Trichophyton)、假丝酵母属(Candida)、须霉属(Phycomyces)、接合菌属(Zygomyces)、根霉(Rhizopus)、毛霉属(Mucor)、腐化米霉菌(Absidia)、马拉色菌属(Malassezia)、外瓶霉属(Exophiala)、毛结节菌属(Piedraia)、毛孢子菌属(Trichosporum)、孢子丝菌(Sporothrix)、芽枝霉属(Cladosporium)、瓶霉属(Phialophora)、着色真菌属(Fosecaea)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、镰刀霉属(Fusarium)、青霉属(Penicillium)、芽生菌属(Blastomyces)、隐球菌属(Cryptococcus)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、足放线病菌属(Scedosporium)、酵母属(Sacharomyces)、毛结节菌属(Piedraia)、放线菌属(Actinomyces)、角质霉菌属(Keratinomyces)、奈尼兹皮真菌属(Nannizia)、子囊菌属(Arthroderma)、栉霉属(Ctenomyces)、油壶菌属(Olpidium)、节壶菌属(Physodema)、集壶菌属(Sacharomyces)、疫霉菌(Phytophora)、轮枝孢菌属(Verticillium)、粘帚霉属(Gliocladium)、斑痣盘菌属(Rhytisma)、核盘菌属(Sclerotinia)、蛇口壳属(Ophiostoma)、散斑壳属(Lophiodermium)、痂囊腔菌属(Elsinoe)、煤炱属(Capnodium)、小球壳属(Mycosphaerella)、黑星菌属(Venturia)、顶囊壳属(Gaeumannomyces)、交链孢属(Alternaria)、双极霉属(Bipolaris)、葡萄孢属(Botrytis)、尾孢属(Cercospora)、色二孢属(Diplodia)、德氏霉属(Dreschlera)、突脐蠕孢属(Exerohilum)、茎点霉属(Phoma)、拟茎点霉属(Phomopsis)、丝核菌属(Rhisoctonia)、柄锈菌属(Puccinia)、白粉菌属(Erysphe)、球针壳属(Phyllactinia)、钩丝壳属(Uncinula)、多胞锈菌属(Phragmidium)、栅锈菌属(Melampsora)、弯孢壳属(Eutypha)、炭团菌属(Hypoxylon)、炭角菌属(Xylaria)、角担菌属(Ceratobasidium)、异担孔菌属(Heterobasidion)、亡革菌属(Thanatephorus)和蜜环菌属(Armillaria)。
26.根据权利要求24的用途，其中真菌是皮肤真菌。
27.根据权利要求26的用途，其中皮肤真菌选自表皮癣菌属(Epidermophytonsp)、小孢子菌属(Microsporum sp)和毛癣菌属(Trycophyton sp)。
28.根据权利要求22或23的用途，其中微生物是细菌。
29.根据权利要求28的用途，其中细菌选自：放线菌属(Actinomyces)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、分支杆菌属(Mycobacterium)、诺卡氏菌属(Nocardia)、芽孢杆菌属(Bacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭菌属(Clostridium)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、李斯特菌属(Listeria)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、新立克次氏体属(Neorickettsia)、沃尔巴克氏体属(Wolbachia)、拟杆菌属(Bacterioides)、巴尔通体属(Bartonella)、博德特菌属(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、布鲁杆菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷菌属(Serratia)、耶尔森菌属(Yersinia)、梭杆菌属(Fusobacterium)、缠绕杆菌属(Helicobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、支原体属(Mycoplasma)、脲解支原体属(Ureaplasma)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、脑膜炎球菌(Meningococcus)、放线杆菌属(Actinobacillus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、巴氏杆菌属(Pasteurella)、假单胞菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)与密螺旋体属(Treponema)。
30.根据权利要求22或23的用途，其中微生物是原生动物。
31.根据权利要求30的用途，其中原生动物选自：变形体属(Plasmodium)、弓形体属(Toxoplasma)、小袋虫属(Balantidium)、球虫目(Coccidia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、环孢子虫属(Cyclospora)、等孢球虫属(Isospora)、肌囊虫属(Sarcocystis)、巴贝斯属(Babesia)、泰勒虫属(Theileria)、双核阿米巴属(Dientamoeba)、贾第虫属(Giárdia)、利什曼原虫属(Leishmania)、棘阿米巴属(Acanthamoeba)、芽囊原虫属(Blastocystis)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、毛滴虫属(Trychomonas)、锥虫属(Trypanosoma)、贾弟虫属(Giardia)和内阿米巴属(Entamoeba)。
32.权利要求1-11所述的任一化合物和/或其混合物的用途，用于治疗和/或预防个体中微生物的移殖。
33.根据权利要求32的用途，其中微生物是病原体。
34.根据权利要求32或33的用途，其中微生物是真菌。
35.根据权利要求34的用途，其中真菌选自：曲霉属(Aspergilus)、小孢子菌属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、毛癣菌属(Trichophyton)、假丝酵母属(Candida)、须霉属(Phycomyces)、接合菌属(Zygomyces)、根霉属(Rhizopus)、毛霉属(Mucor)、腐化米霉菌(Absidia)、马拉色菌属(Malassezia)、外瓶霉属(Exophiala)、毛结节菌属(Piedraia)、毛孢子菌属(Trichosporum)、孢子丝菌(Sporothrix)、芽枝霉属(Cladosporium)、瓶霉属(Phialophora)、着色真菌属(Fosecaea)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、镰刀霉属(Fusarium)、青霉属(Penicillium)、芽生菌属(Blastomyces)、隐球菌属(Cryptococcus)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、足放线病菌属(Scedosporium)、酵母属(Sacharomyces)、毛结节菌属(Piedraia)、放线菌属(Actinomyces)、角质霉菌属(Keratinomyces)、奈尼兹皮真菌属(Nannizia)、子囊菌属(Arthroderma)、栉霉属(Ctenomyces)、油壶菌属(Olpidium)、节壶菌属(Physodema)、集壶菌属(Sacharomyces)、疫霉菌(Phytophora)、轮枝孢菌属(Verticillium)、粘帚霉属(Gliocladium)、斑痣盘菌属(Rhytisma)、核盘菌属(Sclerotinia)、蛇口壳属(Ophiostoma)、散斑壳属(Lophiodermium)、痂囊腔菌属(Elsinoe)、煤炱属(Capnodium)、小球壳属(Mycosphaerella)、黑星菌属(Venturia)、顶囊壳属(Gaeumannomyces)、交链孢属(Alternaria)、双极霉属(Bipolaris)、葡萄孢属(Botrytis)、尾孢属(Cercospora)、色二孢属(Diplodia)、德氏霉属(Dreschlera)、突脐蠕孢属(Exerohilum)、茎点霉属(Phoma)、拟茎点霉属(Phomopsis)、丝核菌属(Rhisoctonia)、柄锈菌属(Puccinia)、白粉菌属(Erysphe)、球针壳属(Phyllactinia)、钩丝壳属(Uncinula)、多胞锈菌属(Phragmidium)、栅锈菌属(Melampsora)、弯孢壳属(Eutypha)、炭团菌属(Hypoxylon)、炭角菌属(Xylaria)、角担菌属(Ceratobasidium)、异担孔菌属(Heterobasidiom)、亡革菌属(Thanatephorus)和蜜环菌属(Armillaria)。
36.根据权利要求34的用途，其中真菌是皮肤真菌。
37.根据权利要求36的用途，其中皮肤真菌选自表皮癣菌属(Epidermophytonsp)、小孢子菌属(Microsporum sp)和毛癣菌属(Trycophyton sp)。
38.根据权利要求32或33的用途，其中微生物是细菌。
39.根据权利要求38的用途，其中细菌选自以下属：放线菌属(Actinomyces)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、分支杆菌属(Mycobacterium)、诺卡氏菌属(Nocardia)、芽孢杆菌属(Bacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭菌属(Clostridium)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、李斯特菌属(Listeria)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、新立克次氏体属(Neorickettsia)、沃尔巴克氏体属(Wolbachia)、拟杆菌属(Bacterioides)、巴尔通体属(Bartonella)、博德特菌属(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、布氏杆菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷菌属(Serratia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、梭杆菌属(Fusobacterium)、缠绕杆菌属(Helicobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、支原体属(Mycoplasma)、脲解支原体属(Ureaplasma)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、脑膜炎球菌(Meningococcus)、放线杆菌属(Actinobacillus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、巴氏杆菌属(Pasteurella)、假单胞菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)与密螺旋体属(Treponema)。
40.根据权利要求32或33的用途，其中微生物是原生动物。
41.根据权利要求40的用途，其中原生动物选自：变形体属(Plasmodium)、弓形体属(Toxoplasma)、小袋虫属(Balantidium)、球虫目(Coccidia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、环孢子虫属(Cyclospora)、等孢球虫属(Isospora)、肌囊虫属(Sarcocystis)、巴贝斯属(Babesia)、泰勒虫属(Theileria)、双核阿米巴属(Dientamoeba)、贾第虫属(Giárdia)、利什曼原虫属(Leishmania)、棘阿米巴属(Acanthamoeba)、芽囊原虫属(Blastocystis)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、毛滴虫属(Trychomonas)、锥虫属(Trypanosoma)、贾弟虫属(Giardia)和内阿米巴属(Entamoeba)。
42.权利要求1至11任一项中所述的化合物和/或其混合物的用途，用于治疗和/或预防个体中与微生物有关的病况和/或疾病。
43.根据权利要求42的用途，其中个体是哺乳动物。
44.根据权利要求43的用途，其中哺乳动物是人。
45.根据权利要求42至44中任一项的用途，其中微生物是真菌。
46.根据权利要求45的用途，其中真菌选自：曲霉属(Aspergilus)、小孢子菌属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、毛癣菌属(Trichophyton)、假丝酵母属(Candida)、须霉属(Phycomyces)、接合菌属(Zygomyces)、根霉属(Rhizopus)、毛霉属(Mucor)、腐化米霉菌(Absidia)、马拉色菌属(Malassezia)、外瓶霉属(Exophiala)、毛结节菌属(Piedraia)、毛孢子菌属(Trichosporum)、孢子丝菌(Sporothrix)、芽枝霉属(Cladosporium)、瓶霉属(Phialophora)、着色真菌属(Fosecaea)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、镰刀霉属(Fusarium)、青霉属(Penicillium)、芽生菌属(Blastomyces)、隐球菌属(Cryptococcus)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、足放线病菌属(Scedosporium)、酵母菌属(Sacharomyces)、毛结节菌属(Piedraia)、放线菌属(Actinomyces)、角质霉菌属(Keratinomyces)、奈尼兹皮真菌属(Nannizia)、子囊菌属(Arthroderma)、栉霉属(Ctenomyces)、油壶菌属(Olpidium)、节壶菌属(Physodema)、集壶菌属(Sacharomyces)、疫霉菌(Phytophora)、轮枝孢菌属(Verticillium)、粘帚霉属(Gliocladium)、斑痣盘菌属(Rhytisma)、核盘菌属(Sclerotinia)、蛇口壳属(Ophiostoma)、散斑壳属(Lophiodermium)、痂囊腔菌属(Elsinoe)、煤炱属Capnodium)、小球壳属(Mycosphaerella)、黑星菌属(Venturia)、顶囊壳属(Gaeumannomyces)、交链孢属(Alternaria)、双极霉属(Bipolaris)、葡萄孢属(Botrytis)、尾孢属(Cercospora)、色二孢属(Diplodia)、德氏霉属(Dreschlera)、突脐蠕孢属(Exerohilum)、茎点霉属(Phoma)、拟茎点霉属(Phomopsis)、丝核菌属(Rhisoctonia)、柄锈菌属(Puccinia)、白粉菌属(Erysphe)、球针壳属(Phyllactinia)、钩丝壳属(Uncinula)、多胞锈菌属(Phragmidium)、栅锈菌属(Melampsora)、弯孢壳属(Eutypha)、炭团菌属(Hypoxylon)、炭角菌属(Xylaria)、角担菌属(Ceratobasidium)、异担孔菌属(Heterobasidion)、亡革菌属(Thanatephorus)和蜜环菌属(Armillaria)。
47.根据权利要求45的用途，其中真菌是皮肤真菌。
48.根据权利要求47的用途，其中皮肤真菌选自表皮癣菌属(Epidermophytonsp)、小孢子菌属(Microsporum sp)和毛癣菌属(Trycophyton sp)。
49.根据权利要求42至44中任一项的用途，其中病况和/或疾病选自小孢子头癣、白秃、癣脓肿、发癣菌性头癣、“蚕豆”癣、须癣、体癣、脚癣、股癣、耳癣、叠瓦癣、指甲癣、花斑糠疹、糠秕孢子菌毛囊炎、黑癣、黑色毛结节菌病、毛孢子菌病、口腔念珠菌病、外阴阴道念珠菌病、龟头包皮念珠菌病、擦烂性念珠菌病、毛囊念珠菌病、粘膜皮肤念珠菌病、副球孢子菌病、瘢痕疙瘩性芽生菌病、着色真菌病、孢子丝菌病、足分支菌病、肺组织胞浆菌病、暗色丝状菌病、虫霉病、毛真菌病、隐球菌病、球霉菌病、北美芽生菌病和/或鼻孢子菌病。
50.根据权利要求42至44中任一项的用途，其中微生物是细菌。
51.根据权利要求50的用途，其中细菌选自：放线菌属(Actinomyces)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、分支杆菌属(Mycobacterium)、诺卡氏菌属(Nocardia)、芽孢杆菌属(Bacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭菌属(Clostridium)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、李斯特菌属(Listeria)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌菌(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、新立克次氏体属(Neorickettsia)、沃尔巴克氏体属(Wolbachia)、类菌体(Bacterioides)、巴尔通体属(Bartonella)、博德特氏菌(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、布氏杆菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷菌属(Serratia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、梭杆菌属(Fusobacterium)、缠绕杆菌属(Helicobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、支原体属(Ureaplasma)、解脲支原体属(Ureaplasma)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、脑膜炎球菌(Meningococcus)、放线杆菌属(Actinobacillus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、巴氏杆菌属(Pasteurella)、假单胞杆菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)与密螺旋体属(Treponema)。
52.根据权利要求42-44中任一项的用途，其中病况和/或疾病选自放线菌病、惠普尔病、白喉、红癣麻疯病、Buruli溃疡、副结核病、肺结核、结核瘤、心包炎、红斑、足分支菌病、炭疽、肉毒中毒、小肠结肠炎、肠毒血症、气性坏疽、破伤风、丹毒、脑膜炎、肺炎、疖病脓疱病、心内膜炎、风湿样热、微粒孢子虫病、埃里希体病、多发性血管瘤、布鲁氏菌病、惠特莫尔氏病、结膜炎、性病性淋巴肉芽肿、沙眼、鹦鹉热、痢疾、肉芽肿瘤、伤寒、副伤寒、龈炎、军团杆菌病、细螺旋体病、胸膜肺炎、淋病、斑疹伤寒、疼痛、梅毒、癌症、神经梅毒、土拉热病和霍乱。
53.根据权利要求42至44中任一项的用途，其中微生物是原生动物。
54.根据权利要求53的用途，其中原生动物选自：疟原虫属(Plasmodium)、弓形体属(Toxoplasma)、小袋虫属(Balantidium)、球虫目(Coccidia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、环孢子虫属(Cyclospora)、等孢球虫属(Isospora)、肌囊虫属(Sarcocystis)、巴贝斯属(Babesia)、泰勒虫属(Theileria)、双核阿米巴属(Dientamoeba)、贾第虫属(Giárdia)、利什曼原虫属(Leishmania)、棘阿米巴属(Acanthamoeba)、芽囊原虫属(Blastocystis)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、毛滴虫属(Trychomonas)、锥虫属(Trypanosoma)、贾弟虫属(Giardia)与内阿米巴属(Entamoeba)。
55.根据权利要求42-44中任一项的用途，其中病况和/或疾病选自疟疾、弓形虫病、小袋纤毛虫病、球孢子虫病、隐孢球虫病、环孢子虫病、等孢球虫病、肉孢子虫病、巴贝斯虫病、媾疫、泰勒虫病、锥虫病、双核阿米巴病、贾第虫病、利什曼原虫病、滴虫病、美洲锥虫病、阿米巴病与变形虫样痢疾。
56.权利要求1至11任一项中所述的化合物或其混合物的用途，用于制备治疗和预防个体中与微生物相关的病况和/或疾病的药物。
57.根据权利要求56的用途，其中个体是哺乳动物。
58.根据权利要求57的用途，其中哺乳动物是人。
59.根据权利要求56至58中任一项的用途，其中微生物是真菌。
60.根据权利要求59的用途，其中真菌选自：曲霉属(Aspergilus)、小孢子菌属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、毛癣菌属(Trichophyton)、假丝酵母属(Candida)、须霉属(Phycomyces)、接合菌属(Zygomyces)、根霉属(Rhizopus)、毛霉属(Mucor)、腐化米霉菌(Absidia)、马拉色菌属(Malassezia)、外瓶霉属(Exophiala)、毛结节菌属(Piedraia)、毛孢子菌属(Trichosporum)、孢子丝菌(Sporothrix)、芽枝霉属(Cladosporium)、瓶霉属(Phialophora)、着色真菌属(Fosecaea)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、镰刀霉属(Fusarium)、青霉属(Penicillium)、芽生菌属(Blastomyces)、隐球菌属(Cryptococcus)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、足放线病菌属(Scedosporium)、酵母菌属(Sacharomyces)、毛结节菌属(Piedraia)、放线菌属(Actinomyces)、角质霉菌属(Keratinomyces)、奈尼兹皮真菌属(Nannizia)、子囊菌属(Arthroderma)、栉霉属(Ctenomyces)、油壶菌属(Olpidium)、节壶菌属(Physodema)、集壶菌属(Sacharomyces)、疫霉菌(Phytophora)、轮枝孢菌属(Verticillium)、粘帚霉属(Gliocladium)、斑痣盘菌属(Rhytisma)、核盘菌属(Sclerotinia)、蛇口壳属(Ophiostoma)、散斑壳属(Lophiodermium)、痂囊腔菌属(Elsinoe)、煤炱属Capnodium)、小球壳属(Mycosphaerella)、黑星菌属(Venturia)、顶囊壳属(Gaeumannomyces)、交链孢属(Alternaria)、双极霉属(Bipolaris)、葡萄孢属(Botrytis)、尾孢属(Cercospora)、色二孢属(Diplodia)、德氏霉属(Dreschlera)、突脐蠕孢属(Exerohilum)、茎点霉属(Phoma)、拟茎点霉属(Phomopsis)、丝核菌属(Rhisoctonia)、柄锈菌属(Puccinia)、白粉菌属(Erysphe)、球针壳属(Phyllactinia)、钩丝壳属(Uncinula)、多胞锈菌属(Phragmidium)、栅锈菌属(Melampsora)、弯孢壳属(Eutypha)、炭团菌属(Hypoxylon)、炭角菌属(Xylaria)、角担菌属(Ceratobasidium)、异担孔菌属(Heterobasidion)、亡革菌属(Thanatephorus)和蜜环菌属(Armillaria)。
61.根据权利要求59的用途，其中真菌是皮肤真菌。
62.根据权利要求61的用途，其中皮肤真菌选自表皮癣菌属(Epidermophytonsp)、小孢子菌属(Microsporum sp)和毛癣菌属(Trycophyton sp)。
63.根据权利要求56至58中任一项的用途，其中病况和/或疾病选自小孢子头癣、白秃、癣脓肿、发癣菌性头癣、“蚕豆”癣、须癣、体癣、脚癣、股癣、耳癣、叠瓦癣、指甲癣、花斑糠疹、糠秕孢子菌毛囊炎、黑癣、黑色毛结节菌病、毛孢子菌病、口腔念珠菌病、外阴阴道念珠菌病、龟头包皮念珠菌病、擦烂性念珠菌病、毛囊念珠菌病、粘膜皮肤念珠菌病、副球孢子菌病、瘢痕疙瘩性芽生菌病、着色真菌病、孢子丝菌病、足分支菌病、肺组织胞浆菌病、暗色丝状菌病、虫霉病、毛真菌病、隐球菌病、球霉菌病、北美芽生菌病和/或鼻孢子菌病。
64.根据权利要求56至58中任一项的用途，其中微生物是细菌。
65.根据权利要求64的用途，其中细菌选自：放线菌属(Actinomyces)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、分支杆菌属(Mycobacterium)、诺卡氏菌属(Nocardia)、芽孢杆菌属(Bacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭菌属(Clostridium)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、李斯特菌属(Listeria)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌菌(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、新立克次氏体属(Neorickettsia)、沃尔巴克氏体属(Wolbachia)、类菌体(Bacterioides)、巴尔通体属(Bartonella)、博德特氏菌(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、布氏杆菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷菌属(Serratia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、梭杆菌属(Fusobacterium)、缠绕杆菌属(Helicobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、支原体属(Ureaplasma)、解脲支原体属(Ureaplasma)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、脑膜炎球菌(Meningococcus)、放线杆菌属(Actinobacillus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、巴氏杆菌属(Pasteurella)、假单胞杆菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)与密螺旋体属(Treponema)。
66.根据权利要求56至58中任一项的用途，其中病况和/或疾病选自放线菌病、惠普尔病、白喉、红癣麻疯病、布路里溃疡、副结核病、肺结核、结核瘤、心包炎、红斑、足分支菌病、炭疽、肉毒中毒、小肠结肠炎、肠毒血症、气性坏疽、破伤风、丹毒、脑膜炎、肺炎、疖病、脓疱病、心内膜炎、风湿样热、微粒孢子虫病、埃里希体病、多发性血管瘤、布鲁氏菌病、惠特莫尔氏病、结膜炎、性病性淋巴肉芽肿、沙眼、鹦鹉热、痢疾、肉芽肿瘤、伤寒、副伤寒、龈炎、军团杆菌病、细螺旋体病、胸膜肺炎、淋病、斑疹伤寒、疼痛、梅毒、癌症、神经梅毒、土拉热病与霍乱。
67.根据权利要求56至58中任一项的用途，其中微生物是原生动物。
68.根据权利要求67的用途，其中原生动物选自：疟原虫属(Plasmodium)、弓形体属(Toxoplasma)、小袋虫属(Balantidium)、球虫目(Coccidia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、环孢子虫属(Cyclospora)、等孢球虫属(Isospora)、肌囊虫属(Sarcocystis)、巴贝斯属(Babesia)、泰勒虫属(Theileria)、双核阿米巴属(Dientamoeba)、贾第虫属(Giárdia)、利什曼原虫属(Leishmania)、棘阿米巴属(Acanthamoeba)、芽囊原虫属(Blastocystis)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、毛滴虫属(Trychomonas)、锥虫属(Trypanosoma)、贾弟虫属(Giardia)与内阿米巴属(Entamoeba)。
69.根据权利要求56至58中任一项的用途，其中病况和/或疾病选自疟疾、弓形虫病、小袋纤毛虫病、球孢子虫病、隐孢球虫病、环孢子虫病、等孢球虫病、肉孢子虫病、巴贝斯虫病、媾疫、泰勒虫病、锥虫病、双核阿米巴病、贾第虫病、利什曼原虫病、滴虫病、美洲锥虫病、阿米巴病与变形虫样痢疾。
70.权利要求1至11任一项所述的化合物或其混合物的用途，用于制备抑制微生物的增殖和/或存活的药物。
71.根据权利要求70的用途，其中微生物是真菌。
72.根据权利要求71的用途，其中真菌选自：曲霉属(Aspergilus)、小孢子菌属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、毛癣菌属(Trichophyton)、假丝酵母属(Candida)、须霉属(Phycomyces)、接合菌属(Zygomyces)、根霉属(Rhizopus)、毛霉属(Mucor)、腐化米霉菌(Absidia)、马拉色菌属(Malassezia)、外瓶霉属(Exophiala)、毛结节菌属(Piedraia)、毛孢子菌属(Trichosporum)、孢子丝菌(Sporothrix)、芽枝霉属(Cladosporium)、瓶霉属(Phialophora)、着色真菌属(Fosecaea)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、球孢子菌属(Coccidioides)、镰刀霉属(Fusarium)、青霉属(Penicillium)、芽生菌属(Blastomyces)、隐球菌属(Cryptococcus)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、足放线病菌属(Scedosporium)、酵母菌属(Sacharomyces)、毛结节菌属(Piedraia)、放线菌属(Actinomyces)、角质霉菌属(Keratinomyces)、奈尼兹皮真菌属(Nannizia)、子囊菌属(Arthroderma)、栉霉属(Ctenomyces)、油壶菌属(Olpidium)、节壶菌属(Physodema)、集壶菌属(Sacharomyces)、疫霉菌(Phytophora)、轮枝孢菌属(Verticillium)、粘帚霉属(Gliocladium)、斑痣盘菌属(Rhytisma)、核盘菌属(Sclerotinia)、蛇口壳属(Ophiostoma)、散斑壳属(Lophiodermium)、痂囊腔菌属(Elsinoe)、煤炱属Capnodium)、小球壳属(Mycosphaerella)、黑星菌属(Venturia)、顶囊壳属(Gaeumannomyces)、交链孢属(Alternaria)、双极霉属(Bipolaris)、葡萄孢属(Botrytis)、尾孢属(Cercospora)、色二孢属(Diplodia)、德氏霉属(Dreschlera)、突脐蠕孢属(Exerohilum)、茎点霉属(Phoma)、拟茎点霉属(Phomopsis)、丝核菌属(Rhisoctonia)、柄锈菌属(Puccinia)、白粉菌属(Erysphe)、球针壳属(Phyllactinia)、钩丝壳属(Uncinula)、多胞锈菌属(Phragmidium)、栅锈菌属(Melampsora)、弯孢壳属(Eutypha)、炭团菌属(Hypoxylon)、炭角菌属(Xylaria)、角担菌属(Ceratobasidium)、异担孔菌属(Heterobasidion)、亡革菌属(Thanatephorus)和蜜环菌属(Armillaria)。
73.根据权利要求71的用途，其中真菌是皮肤真菌。
74.根据权利要求73的用途，其中皮肤真菌选自表皮癣菌属(Epidermophytonsp)、小孢子菌属(Microsporum sp)和毛癣菌属(Trycophyton sp)。
75.根据权利要求70的用途，其中微生物是细菌。
76.根据权利要求75的用途，其中细菌选自以下属：放线菌属(Actinomyces)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、分支杆菌属(Mycobacterium)、诺卡氏菌属(Nocardia)、芽孢杆菌属(Bacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭菌属(Clostridium)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、李斯特菌属(Listeria)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌菌(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、新立克次氏体属(Neorickettsia)、沃尔巴克氏体属(Wolbachia)、类菌体(Bacterioides)、巴尔通体属(Bartonella)、博德特氏菌(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、布氏杆菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷菌属(Serratia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、梭杆菌属(Fusobacterium)、缠绕杆菌属(Helicobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、支原体属(Ureaplasma)、解脲支原体属(Ureaplasma)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、脑膜炎球菌(Meningococcus)、放线杆菌属(Actinobacillus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、巴氏杆菌属(Pasteurella)、假单胞杆菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)与密螺旋体属(Treponema)。
77.根据权利要求70的用途，其中微生物是原生动物。
78.根据权利要求77的用途，其中原生动物选自：疟原虫属(Plasmodium)、弓形体属(Toxoplasma)、小袋虫属(Balantidium)、球虫目(Coccidia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、环孢子虫属(Cyclospora)、等孢球虫属(Isospora)、肌囊虫属(Sarcocystis)、巴贝斯属(Babesia)、泰勒虫属(Theileria)、双核阿米巴属(Dientamoeba)、贾第虫属(Giárdia)、利什曼原虫属(Leishmania)、棘阿米巴属(Acanthamoeba)、芽囊原虫属(Blastocystis)、微粒孢子虫属(Anaplasma)、埃利希氏体属(Ehrlichia)、毛滴虫属(Trychomonas)、锥虫属(Trypanosoma)、贾弟虫属(Giardia)与内阿米巴属(Entamoeba)。
79.权利要求1至11任一项中所述的化合物或其混合物的用途，作为抗真菌药。
80.权利要求79的用途，作为抑真菌剂和/或杀真菌剂。
81.权利要求1至11任一项中所述的化合物或其混合物的用途，用于制造具有抗真菌作用的药物。
82.权利要求81的用途，其中药物具有抑制真菌作用和/或杀真菌剂。
83.治疗和/或预防与微生物有关的病况和/或疾病的方法，包括在哺乳动物中施用有效量的权利要求1至11任一项中所述的至少一种化合物或其混合物。
84.药物组合物，包括权利要求1至11任一项中所述的至少一种化合物作为有效成分，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
85.药物组合物，包括选自下述的至少一种化合物作为有效成分：
1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)卞基]氧}乙基]-1H-咪唑，或其药学上可接受的盐；
1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-1H-1，2，4-三唑；
1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑；
1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2H-四唑基]苄基}氧)乙基]-1H-咪唑；
1-{2-[(4′-氯联苯-4-基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基}-1H-咪唑；
1-[2-(联苯-4-基甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑，
和一种或多种药物上可接受的赋形剂。
86.根据权利要求84至85中任一项的药物组合物，用于局部、口服、肠胃外或腹内施用。
87.根据权利要求86的药物组合物，其中它用于局部施用。
88.根据权利要求86的药物组合物，其中它用于口服施用。
89.根据权利要求84和85的药物组合物，其中有效成分的浓度在0.001至1000mg的范围内变动。
90.药物，包含权利要求1至11任一项中所述的至少一种化合物作为有效成分，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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