CN102603667B - 一种n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制备方法及其用途，其中N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物的结构通式如下：
其中R1、R2、R3和R4独立选自氢、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基，R1、R2、R3和R4中至少两个为氢。本发明化合物与已有抗白血病药物达沙替尼比较，对K562白血病细胞的抑制作用十分明显，适合进一步遴选其为抗白血病药物，且其合成所需条件温和，产率也较高。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种药物化合物，确切地说是一种N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制备方法及其用途。
二、背景技术
慢性粒细胞白血病(chronic myeloid Leukemia，CML)是一种获得性造血干细胞恶性克隆性增生疾病，由骨髓里一个干细胞DNA的后天变化引起的。干细胞DNA的这种变化给恶性细胞一个超过正常干细胞生长与存活的优势条件，结果使白细胞不可控制的生长，如果不加治疗，会导致白细胞在浓度上的激增。每年大约有10万CML患者发病。CML在临床上可分为慢性期，加速期及急变期。病人出现急性白血病的临床及血液等表现，称之为CML急变。多数患者生存期为3-4年，CML发生急变后预后极差。
1960年，Nowell与Hungerford发现CML患者的异常白血细胞中含有一种异常的被命名为“费城”(Ph)的染色体。随后，Rowley发现Ph是由脱落下来的9号染色体上的ABL-酪氨酸激酶基因和22号染色体上的一个被命名为BCR的基因相互易位t(9；22)(q34；q11)而形成的。80年代，Witte等发现，这种易位形成的费城染色体上编码了一种特异的激酶基因，即BCR-ABL基因，在患者体内产生BCR-ABL激酶，这种激酶通过催化底物的磷酰化，在细胞内传递信号，激发患者髓系细胞增值，导致CML[Leukemia Research 2004，28(Supplement1)：29-38.]。
目前，国内外有一些研究机构从事BCR-ABL酪氨酸激酶为靶的抗肿瘤药物研究，并发明抗细胞株K562的药物，从而达到医治慢性白细胞的目的。随着对BCR-ABL融合蛋白研究的深入，BCR-ABL也成为临床治疗的重要靶标。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(STI-571)为CML的治疗带来了革命性的进步，成为人类历史上第一个直接针对致病基因进行靶标治疗的抗肿瘤药物的成功典范，现已成为CML病人的一线治疗药物。随后又遴选出第二代抗白血病药物：尼罗替尼和达沙替尼。
达沙替尼是从专利WO0062778报道的化合物中遴选得到的，于2006年6月经美国FDA批准上市。在CML异种移植鼠模型中表现出强效体内活性和良好的药动学特性，其作用强度为伊马替尼的325倍。
苯丙烯酸衍生物或其结构类似物普遍存在于自然界中，如咖啡酸、阿魏酸等，具有抗菌，抗病毒、抗肿瘤及抗氧化等多种药理活性；还有查尔酮[中国药物化学杂志，2010，3(20)：161-165]、白藜芦醇(沈阳药科大学学报，2008，10(25)：51-53)及姜黄素(医学综述，2003，9：1-2)等，它们具有类似的苯丙烯结构，广泛存在于多种药用植物中，该类化合物具有抗肿瘤、抗HIV、抗菌、抗炎、抗溃疡等多种药理作用。姚日生和吴盛华等(中国发明专利102225925)发明了一系列苯丙烯酰胺类衍生物，且通过药理实验表明多数化合物对K562细胞有明显的抑制作用。
三、发明内容
本发明旨在提供一种N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制备方法及其用途，是通过药物拼合原理，将具有抗白血病活性的苯丙烯酸结构和达沙替尼中间体对接从而得到具有更高抗白血病活性的化合物。
本发明解决技术问题采用如下技术方案：
本发明N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于其结构由通式(I)表示：
通式(I)中R1、R2、R3和R4独立选自氢、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基，R1、R2、R3和R4中至少两个为氢。
通式(I)中R1和R4优选为-H，R2和R3优选为-CH3。
通式(I)中R1、R2和R4优选为-H，R3优选为-Cl或甲氧基。
通式(I)中R3和R4优选为-H，R1优选为-CH3，R2为-F。
通式(I)中R2和R3优选为-H，R1和R4优选为甲氧基。
通式(I)中R2和R3优选为-H，R1优选为-CH3，R4为-F。
通式(I)中R1和R3优选为-H，R2和R4同为甲氧基或者R2和R4同为-Cl。
通式(I)中R1、R3和R4优选为-H，R2优选为三氟甲基或为甲氧基。
本发明N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物的制备方法，以取代苯甲醛为原料，包括中间体的制备、目标产物的合成以及后处理各单元过程，与现有技术的区别在于：
所述中间体的制备是将取代苯甲醛与丙二酸按照摩尔比1∶1-2置于吡啶溶剂中，在取代苯甲醛1-2％摩尔量的哌啶存在的条件下于80-100℃下反应5-8小时得到中间体(1)取代苯丙烯酸，然后中间体(1)与酰氯化试剂在氮气保护下按照摩尔比1∶15-20常温反应5-8小时得到中间体(2)取代苯丙烯酰氯；中间体(2)与2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺按照摩尔比1-1.5∶1置于四氢呋喃溶剂中，在与中间体(2)等摩尔量的有机碱或碳酸盐存在的条件下室温反应8-10小时；
所述后处理是反应结束后蒸去反应液中的四氢呋喃，然后加入二氯甲烷和水，有机相析出固体，抽滤即得目标产物；
所述取代苯甲醛的结构通式为
其中R1、R2、R3和R4独立选自氢、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基，R1、R2、R3和R4中至少两个为氢；
所述酰氯化试剂选自草酰氯、三光气、二氯亚砜、三氯氧磷或三氯化磷；
所述有机碱选自三乙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或吡啶；
所述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸镁。
本发明N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物的用途，其特征在于：在制备抗白血病活性药物中的应用。
本发明制备方法的反应过程如下：
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、本发明所述的新化合物合成所需条件温和，产率也较高，且其结构新颖，未见报道；
2、本发明所述的新化合物与已有抗白血病药物达沙替尼比较，对K562白血病细胞的抑制作用十分明显，适合进一步遴选其为抗白血病药物。
四、具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3，4-二甲基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺
合成路线：
1、中间体1-3，4-二甲基苯丙烯酸的制备
在100mL三口烧瓶中分别加入3，4-二甲基苯甲醛1.34g(10.0mmol)、丙二酸2.08g(20.0mmol)、吡啶8mL和哌啶0.5mL，油浴加热至回流温度反应，反应6小时后使用薄层色谱(TLC)检测3，4-二甲基苯甲醛已经反应完全(展开剂为乙酸乙酯、石油醚和冰乙酸按体积比1∶6∶1混合得到的溶剂)，停止反应，向反应体系中加入甲苯8mL，然后加入K2CO3溶液，调节pH至9-10，搅拌30min后分液留取水层，用1mol/L的HCl调节pH至3，此时有大量白色固体析出，过滤，水洗，干燥得产品1.59g，产率90.7％。
2、中间体2-3，4-二甲基苯丙烯酰氯的制备
取3，4-二甲基苯丙烯酸1.2g(7.2mmol)加入至100mL单口烧瓶中，然后加入二氯甲烷40mL溶解，在室温氮气保护下，加入6mL草酰氯，反应一段时间后检测，至原料3，4-二甲基苯丙烯酸反应完全，然后蒸去溶剂和过量的草酰氯，即制备得到3，4-二甲基苯丙烯酰氯。
3、目标产物-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3，4-二甲基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺的制备
加四氢呋喃溶解制备好的酰氯，在0-5℃下慢慢滴加四氢呋喃、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺1.6g(6.0mmol)和三乙胺0.73g(7.2mmol)的混合溶液，后转为室温反应，检测至2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺反应完全，蒸去四氢呋喃，加入二氯甲烷和水，有机相析出固体，抽滤即得目标产物2.4g，熔点为315～317℃，产率92.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.64(s，1H)，10.07(s，1H)，8.32(s，1H)，7.68-7.75(d，1H，J＝15.8Hz)，7.37-7.42(m，3H)，7.23-7.30(m，3H)，6.85-6.90(d，1H，J＝16.0Hz)，2.24-2.27(s，9H)。
实施例2N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3，5-二甲氧基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺
操作步骤同实施例1，不同的是在步骤1中使用3，5-二甲氧基苯甲醛代替3，4-二甲基苯甲醛。目标产物为白色固体，熔点为309～310℃，产率92.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.64(s，1H)，10.07(s，1H)，8.32(s，1H)，7.68-7.75(d，1H，J＝15.8Hz)，7.24-7.43(m，3H)，6.82-6.96(m，3H)，6.6(d，1H，J＝4.4Hz)，3.8(s，6H)，2.27(s，3H)。
实施例3N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-三氟甲基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺
操作步骤同实施例1，不同的是在步骤1中使用3-三氟甲基苯甲醛代替3，4-二甲基苯甲醛。目标产物为白色固体，熔点为284～286℃，产率92.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.60(s，1H)，10.01(s，1H)，8.31(s，1H)，7.78-8.05(m，4H)，7.68-7.75(d，1H)，7.2-7.45(m，3H)，7.03-7.08(d，1H，J＝15.9Hz)，2.27(s，3H)。
实施例4N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(5-氟-2-甲基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺
操作步骤同实施例1，不同的是在步骤1中使用5-氟-2-甲基苯甲醛代替3，4-二甲基苯甲醛。目标产物为白色固体，熔点为321～322℃，产率90.5％。
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实施例5N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3，5-二氯苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺
操作步骤同实施例1，不同的是在步骤1中使用3，5-二氯苯甲醛代替3，4-二甲基苯甲醛。目标产物为灰白色固体，熔点为306～307℃，产率90.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.71(s，1H)，10.07(s，1H)，8.36(s，1H)，7.26-7.78(m，7H)，6.99-7.03(d，1H，J＝15.9Hz)，2.25(s，3H)。
实施例6N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺
操作步骤同实施例1，不同的是在步骤1中使用3-甲氧基苯甲醛代替3，4-二甲基苯甲醛。目标产物为白色固体，熔点为281～282℃，产率92.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.65(s，1H)，10.09(s，1H)，8.35(s，1H)，7.75-7.79(d，1H，J＝15.9Hz)，7.38-7.42(m，2H)，7.22-7.31(m，4H)，7.03-7.06(m，1H)，6.93-6.97(d，1H，J＝15.8Hz)，3.82(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例7N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2，5-二甲氧基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺
操作步骤同实施例1，不同的是在步骤1中使用2，5-二甲氧基苯甲醛代替3，4-二甲基苯甲醛。目标产物为黄色固体，熔点为301～302℃，产率91.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.62(s，1H)，10.08(s，1H)，8.34(s，1H)，7.91-7.95(d，1H，J＝15.9Hz)，7.40-7.42(m，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.15-7.16(d，1H，J＝2.5Hz)，7.03-7.09(m，3H)，3.85(s，3H)，3.77(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例8N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-氟-2-甲基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺
操作步骤同实施例1，不同的是在步骤1中使用3-氟-2-甲基苯甲醛代替3，4-二甲基苯甲醛。目标产物为白色固体，熔点为325～326℃，产率91.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.75(s，1H)，10.09(s，1H)，8.36(s，1H)，7.96-8.00(d，1H，J＝15.6Hz)，7.46-7.48(m，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.24-7.37(m，4H)，6.87-6.91(d，1H，J＝15.8Hz)，2.34(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例9N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(对氯苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺
操作步骤同实施例1，不同的是在步骤1中使用对氯苯甲醛代替3，4-二甲基苯甲醛。目标产物为淡黄色固体，熔点为320～321℃，产率90.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.85(s，1H)，10.22(s，1H)，8.34(s，1H)，7.73-7.80(m，3H)，7.53-7.55(m，2H)，7.41-7.43(m，1H)，7.29-7.31(m，2H)，6.90-6.94(d，1H，J＝16.3Hz)，2.25(s，3H)。
实施例10N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(对甲氧基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺
操作步骤同实施例1，不同的是在步骤1中使用对甲氧基苯甲醛代替3，4-二甲基苯甲醛。目标产物为白色固体，熔点为328～329℃，产率92.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.57(s，1H)，10.05(s，1H)，8.34(s，1H)，7.73-7.77(d，1H，J＝15.8Hz)，7.63(s，1H)，7.61(s，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.05(s，1H)，7.03(s，1H)，6.78-6.82(d，1H，J＝15.8Hz)，3.82(s，3H)，2.25(s，3H)。
抗白血病筛选试验，以K562白血病细胞进行实验，采用MTT(噻唑蓝)法[中华中医药学刊，2011，29(8)：1790-1795]。
收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度为5×104mL-1的细胞悬液，接种于96孔板，每孔200μL，于CO2体积浓度为5％(余量为空气)的CO2培养箱中，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底，加入不同浓度的药物，设3个复孔，同时设置不加药物的对照孔，不加细胞和药物的空白孔，于CO2体积浓度为5％(余量为空气)的CO2培养箱中，37℃孵育48h，然后弃去原培养基，每孔加入200μL新鲜配制的含0.5g·L-1MTT的无血清培养基，培养箱中孵育4～6h，弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解甲瓒沉淀，用酶标仪在波长492nm条件下测定吸光值(OD值)。
抑制率/％＝1-(给药组平均吸收度值-空白组平均吸收度值)/(对照组平均吸收度值-空白组平均吸收度值)。
用以上公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并用改良寇式法计算IC50。改良寇式法计算公式：lgIC50＝Xm-I(P-(3-Pm-Pn)/4)。
其中Xm：lg最大剂量，I：lg(最大剂量/相临剂量)，P：阳性反应率之和，Pm：最大阳性反应率，Pn：最小阳性反应率。
表1本发明N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物
对K562白血病细胞的IC50值
*达沙替尼为阳性对照。
由表1可知，实施例1、2、5、8的化合物对K562白血病细胞有很好的抑制作用，实施例3、4、6、7的化合物对K562白血病细胞有抑制作用。表明本发明的多数化合物对K562白血病细胞有明显的抑制作用。
与已有抗白血病药物达沙替尼的比较，本发明所合成的化合物对K562白血病细胞的抑制作用十分明显。
Claims (10)
1.一种N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于其结构由通式（Ⅰ）表示：
通式（Ⅰ）中R1、R2、R3和R4独立选自氢、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基，R1、R2、R3和R4中至少两个为氢。
2.根据权利要求1所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于：通式（Ⅰ）中R1和R4为—H，R2和R3为—CH3。
3.根据权利要求1所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于：通式（Ⅰ）中R1、R2和R4为—H，R3为—Cl或甲氧基。
4.根据权利要求1所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于：通式（Ⅰ）中R3和R4为—H，R1为—CH3，R2为—F。
5.根据权利要求1所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于：通式（Ⅰ）中R2和R3为—H，R1和R4为甲氧基。
6.根据权利要求1所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于：通式（Ⅰ）中R2和R3为—H，R1为—CH3，R4为—F。
7.根据权利要求1所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于：通式（Ⅰ）中R1和R3为—H，R2和R4同为甲氧基或者R2和R4同为—Cl。
8.根据权利要求1所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于：通式（Ⅰ）中R1、R3和R4为—H，R2为三氟甲基或为甲氧基。
9.一种权利要求1所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物的制备方法，以苯甲醛类化合物为原料，包括中间体的制备、目标产物的合成以及后处理各单元过程，其特征在于：
所述中间体的制备是将苯甲醛类化合物与丙二酸按照摩尔比1：1-2置于吡啶溶剂中，在苯甲醛类化合物1-2%摩尔量的哌啶存在的条件下于80-100℃下反应5-8小时得到中间体（1）取代苯丙烯酸，然后中间体（1）与酰氯化试剂在氮气保护下按照摩尔比1：15-20常温反应5-8小时得到中间体（2）取代苯丙烯酰氯；中间体（2）与2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺按照摩尔比1-1.5:1置于四氢呋喃溶剂中，在与中间体（2）等摩尔量的有机碱或碳酸盐存在的条件下室温反应8-10小时；
所述后处理是反应结束后蒸去反应液中的四氢呋喃，然后加入二氯甲烷和水，有机相析出固体，抽滤即得目标产物；
所述苯甲醛类化合物的结构通式为
其中R1、R2、R3和R4独立选自氢、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基，R1、R2、R3和R4中至少两个为氢；
所述酰氯化试剂选自草酰氯、三光气、二氯亚砜、三氯氧磷或三氯化磷；
所述有机碱选自三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺或吡啶；
所述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸镁。
10.一种权利要求1所述的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物的用途，其特征在于：在制备抗白血病活性药物中的应用。
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