CN102603604B - （s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，以甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，用无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得粗品和粗品的纯化处理；所述甘氨酸乙酯盐酸盐先要采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯。本发明的主要原料为(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯盐酸盐，原料价廉易得且环保、无污染；本发明首先将甘氨酸乙酯盐酸盐进行所述的游离处理，有效减少了反应中物料的用量、降低了成本，同时对反应的收率也起到积极的作用。本发明制备(S)-奥拉西坦的成本低、收率高可高达36％，反应条件温和利于工业化规模生产，制得的(S)-奥拉西坦产品HPLC纯度达98.5％以上。
Description
技术领域
本发明涉及(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷衍生物的制备，具体涉及(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
奥拉西坦(oxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市，奥拉西坦是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。关于奥拉西坦的报道，公开其是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)、脑血管性痴呆(VD)等病症的有效药物之一。
关于合成(S)-奥拉西坦的报道，美国专利4,797,496和WO 93/06826公开了制备(S)-oxiracetam的方法，该文献中公开的方法包括从手性β-羟基丁内酯获得手性3，4-环氧丁酸酯，使所得产物与N保护的甘氨酰胺反应，并使所得产物进行N脱保护，然后经环化得到旋光纯oxiracetam，该方法的步骤相对较少，但是由于手性3，4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。美国专利US4173569述及了另一种(s)-奥拉西坦的合成方法：以(s)-γ-氨基-β-羟基丁酸为起始原料，经硅烷化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物；此种制备方法不适合于工业化规模生产，使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低、收率高的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。
本发明目的是通过以下技术方案实现的：
(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和加入碳酸氢钠调节成的碱性条件下反应，经过滤、用无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品和粗品的纯化处理；所述甘氨酸乙酯 盐酸盐先要加入乙醚中，在0～-10℃下通入氨气，使甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯，所述甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1000～1500ml∶1～1.5mol；所述各物料的用量比例以摩尔比计为甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，所述醇溶剂的用量为碳酸氢钠的5～10倍，以重量份计。
本发明对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理过程中，为了更进一步充分地游离得到甘氨酸乙酯，其通入氨气的温度优选为0～-5℃。
具体地说，本发明对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理是将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1395ml∶1.3mol。
为了使得反应物和产物易于溶解以及反应完成后的处理方便，本发明醇溶剂优选为无水甲醇或无水乙醇；本发明(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯优选采用(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯。
为了进一步提高收率以及更利于纯化处理，本发明各物料的用量比例以摩尔比计优选为甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶1∶1.2，无水乙醇的用量为碳酸氢钠的5.3倍。
更具体地说，本发明(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯；然后加入无水乙醇，碳酸氢钠和滴加入(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的时间为2～2.5小时，控制pH为8～9，反应温度为65～70℃，反应15～30小时；过滤、将滤液用甲醇或乙醇充分洗涤、浓缩，浓缩物溶于水中，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取，水相浓缩后柱层析分离得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入浓氨水，在20～30℃下反应5～8小时；所述甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，所述无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的5～10倍。
为了更进一步提高本发明制备(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的收率，本发明(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1395ml∶1.3mol；然后加入无水乙醇，碳酸氢钠和滴加所述的(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，滴加2小时，控制pH为8.2，反应温度为65℃，反应26小时；过滤、用乙醇充分 洗涤滤液、浓缩，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取、浓缩，柱层析分离；最后加入质量百分浓度为25％的浓氨水，在25℃下反应6小时；所述甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶1∶1.2，以摩尔比计，无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的5.3倍；所述25％浓氨水的加入量为上述柱分离产物重量的4-15倍。
本发明粗产品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品进行重结晶处理。
为了提高交换容量、交换速度，本发明强酸性阳离子交换树脂优选为732#强酸性阳离子交换树脂；本发明强碱性阴离子交换树脂优选为711#强碱性阴离子交换树脂。
本发明重结晶处理是采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理。
为了进一步提高本发明(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的纯度，本发明纯化处理过程中，所述粗产品的水溶液按粗产品∶水＝1克∶0.8毫升，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为：所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶7毫升；所述用乙醇进行第一次重结晶处理的用量为：所述浓缩后的粗产品∶乙醇＝1克∶3.2毫升；所述第二次重结晶处理中的用量为：第一次重结晶后的粗产品∶甲醇＝1克∶3.5毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为1∶3。
本发明有如下的有益效果：
1、本发明使用的主要原料为(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯盐酸盐，均为市售商品，原料价廉易得且环保、无污染；同时，本发明首先将甘氨酸乙酯盐酸盐进行所述的游离处理，有效减少了反应中物料的用量、降低了成本，同时对反应的收率也起到了积极的作用。本发明制备的(S)-奥拉西坦的成本低、收率可高达36％，反应条件温和、周期短、操作简单，利于工业化规模生产，同时制得的(S)-奥拉西坦产品HPLC纯度达98.5％以上。
2、本发明在纯化最终产品(S)-奥拉西坦中采用了离子交换树脂处理，与现有技术中采用硅胶柱层析方法相比，虽然处理效果相当，但是，一方面离子交换树脂可以多次再生重复使用，降低了成本，另一方面离子交换树脂是使用纯水来洗脱，避免了使用有机溶剂，无污染，同时更适宜用于规模化工业大生产。本发明 中使用的大部分有机溶剂毒性小、污染低，后处理过程中使用的水更是无污染无毒性的，所以本发明不仅宜于工业化生产，也符合国家环保要求。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，按如下步骤进行：
1、粗品的制备：
(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐139.6g加入到无水乙醚1300ml中，冰冷至-2℃通入氨气22.1g使甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐∶无水乙醚∶氨气为1mol∶1300ml∶1.3mol；
(b)向上述产物中加入无水乙醇672ml，碳酸氢钠84.0g、滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯250.0g，所述滴加时间为2.5小时，在pH8.2、温度为66℃下反应28小时；
(c)过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入7倍滤液重量的乙酸乙酯进行萃取、水相浓缩，柱层析分离；最后加入质量百分浓度为26％的氨水，在30℃下反应6小时制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，其中25％氨水的用量为柱层析分离产物重量的13倍；
其中甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶1∶1.5，以摩尔比计，无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的8倍；
2、粗品的纯化：
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，然后通过201×7碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品∶水＝1克∶1.2毫升，所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶12毫升；
(b)然后将上述通过离子交换树脂浓缩后的粗品进行重结晶处理，将粗品溶于水，在-5℃下滴加入丙酮，搅拌5h，得到结晶产物，所述粗品与水的重量份为1∶0.6，水与丙酮的重量份比为1∶12。
最终制得的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的HPLC纯度达98.5％， 收率高达36％。
实施例2
(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，按如下步骤进行：
1、粗品的制备：
(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐加入到无水乙醚中，冰冷至1℃通入氨气使甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐∶无水乙醚∶氨气为1mol∶1395ml∶1.5mol；
(b)向上述产物中加入无水甲醇，碳酸钠、(S)-4-碘-3-羟基-丁酸乙酯，在pH8、温度为70℃下反应30小时；
(c)过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入6倍滤液重量的二氯甲烷进行萃取、水相浓缩，柱层析分离；最后加入质量百分浓度为25％的氨水，在20℃下反应5小时制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，其中25％氨水的用量为柱层析分离产物重量的10倍；其中甘氨酸乙酯∶碳酸钠∶(S)-4-碘-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.5∶1，以摩尔比计，无水甲醇的用量为碳酸钠重量的6倍；
2、粗品的纯化：
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过732#强酸性阳离子交换树脂，然后通过711#强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品∶水＝1克∶0.6毫升，所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶10毫升；
(b)然后将上述通过离子交换树脂浓缩后的粗品采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品；所述通过离子交换树脂后浓缩的粗产品∶乙醇＝1克∶1.5毫升；所述第一次重结晶后的粗产品∶甲醇＝1克∶1毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为1∶2。
最终制得的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的HPLC纯度达99.08％，收率达30％。
实施例3
(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，按如下步骤进行：
1、粗品的制备：
(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐悬浮于化学纯乙醚中，然后通入氨气使甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯；
(b)向上述产物中加入无水乙醇，碳酸氢钠、滴加(S)-4-溴-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加时间为3小时，在pH9、温度为65℃下反应15～26小时；
(c)然后过滤，用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取、水相浓缩、分离；最后加入质量百分浓度为25％的氨水，在25℃下反应6小时制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品；
其中甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-溴--3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8∶1.5，以摩尔比计，无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的5倍；
2、粗品的纯化：
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过732#强酸性阳离子交换树脂，然后通过711#强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品∶水＝1克∶0.8毫升，所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶7毫升；
(b)然后将上述通过离子交换树脂浓缩后的粗品采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品；所述通过离子交换树脂后浓缩的粗产品∶乙醇＝1克∶3.2毫升；所述第一次重结晶后的粗产品∶甲醇＝1克∶3.5毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为1∶3。
最终制得的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的HPLC纯度达99.32％，收率高达28％。
实施例4～8：
一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，按以下物料及工艺参数进行，其余同实施例1。
以上实施例最终制得的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的HPLC纯度达98.5％～99.26％以上，收率达28％～34％。
Claims (2)
1.一种（S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至0～-5℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol：1000～1500ml：1～1.5 mol；然后加入无水乙醇，碳酸氢钠和滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的时间为2～2.5小时，控制pH为8～9，反应温度为65～70℃，反应15～30小时；过滤、将滤渣用甲醇或乙醇充分洗涤、浓缩，浓缩物溶于水中，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取，水相浓缩后柱层析分离得（S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入浓氨水，在20～30℃下反应5～8小时得到（S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品和粗品的纯化处理；所述各物料的用量比例以摩尔比计为甘氨酸乙酯：碳酸氢钠：(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=1：1：1.2，所述无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的5～10倍；所述浓氨水的加入量为柱层析分离产物重量的4-15倍；
所述粗产品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品进行重结晶处理；
所述重结晶处理是采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理；
所述用乙醇进行第一次重结晶处理的用量为：所述浓缩后的粗产品：乙醇=1克：3.2毫升；所述第二次重结晶处理中的用量为：第一次重结晶后的粗产品：甲醇=1克：3.5毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为1：3。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述强酸性阳离子交换树脂为732#强酸性阳离子交换树脂，所述强碱性阴离子交换树脂为711#强碱性阴离子交换树脂；所述粗产品的水溶液按粗产品：水=1克：0.8毫升，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为：所述粗产品：所述强酸性阳离子交换树脂=1克：7毫升。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 400042 Chongqing city Yubei District Qinye Road No. 9 Applicant after: Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 401120 Chongqing city Yubei District Shuangfeng Bridge Street Airport Road No. 296 Building 1 yuan and 7 2- store Applicant before: Chongqing Runze Medical Instruments Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: CHONGQING RUNZE MEDICAL INSTRUMENTS LTD. TO: CHONGQING RUNZE PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: CHONGQING DONGZE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOP Free format text: FORMER OWNER: CHONGQING RUNZE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20140307 |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 400042 YUBEI, CHONGQING TO: 400030 SHAPINGBA, CHONGQING |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140307 Address after: 400030 Chongqing city Shapingba District Yubei Road No. 50 of No. 13-15-6A Patentee after: DONGZE PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 400042 Chongqing city Yubei District Qinye Road No. 9 Patentee before: Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Ye Lei Inventor before: Ye Lei Inventor before: Chen Yuying Inventor before: Li Kun Inventor before: Rong Zuyuan Inventor before: Yu Yuanyuan Inventor before: Ping Yuan |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: YE LEI CHEN YUYING LI KUN RONG ZUYUAN YU YUANYUAN PING YUAN TO: YE LEI |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170823 Address after: 400042 Chongqing city Yubei District Qinye Road No. 9 Patentee after: Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 400030 Chongqing city Shapingba District Yubei Road No. 50 of No. 13-15-6A Patentee before: DONGZE PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY CO., LTD. |
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| TR01 | Transfer of patent right |