CN102600195A - 一种宠物用复方透皮搽剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种宠物用复方透皮搽剂及其制备方法和应用。所述复方透皮搽剂由伊维菌素0.1~0.5份，甲硝唑0.5~1.5份，氮酮5~15份，甘油甲缩醛10~30份，丙二醇150~250份组成；其中，伊维菌素和甲硝唑的单位为重量单位g，氮酮、甘油甲缩醛及丙二醇的单位为体积单位mL。其制备方法为先将甘油甲缩醛和部分丙二醇，混匀预热，然后加入伊维菌素和甲硝唑，完全溶解后，加入氮酮和余下的丙二醇搅匀，即得。本发明拓展了兽医临床上伊维菌素的剂型类型，并与抗厌氧菌药物甲硝唑合理配伍，制成的复方透皮搽剂疗效显著优于现有的单一伊维菌素药剂，且刺激性、毒性低，稳定性高，可以作为一种治疗宠物重症型皮肤病药剂，具有很好的实际价值。

Description

一种宠物用复方透皮搽剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于兽用治疗药物的技术领域，具体涉及一种宠物用复方透皮搽剂及其制备方法和应用。

背景技术

宠物皮肤病是一种常见的多呈慢性经过的疾病，由于患部瘙痒，动物表现烦躁不安，因搔抓或擦墙导致患部皮肤破损，从而发生继发性细菌感染等。若得不到及时治疗加上卫生条件又差，皮肤病常经久不愈，痒螨、疥螨、虱、蚤等体外寄生虫的侵袭将使病情日益加重。

宠物皮肤病主要分为细菌性、真菌性、寄生虫性、变态反应性以及营养缺乏性皮肤病，但以寄生虫性、真菌性及厌氧菌性皮肤病发病率较高。例如犬寄生虫性皮肤病的临床发病率约占皮肤病的60%以上。通过对274只皮肤病犬的调查，发现蠕形螨病占28.30%，疥螨病占26.12%，耳痒螨病占15.06%，真菌性皮肤病占15.74%；其中螨虫和真菌混合感染性皮肤病占45.58%。见[谢洁英、刘丛丽、王立波，犬常见皮肤病的种类、病因及症状，养殖技术顾问，2006.7]。通过对856只观赏犬和军（警）犬皮肤病调查，其中半数以上为螨的感染，螨病中常见的有疥螨、耳痒螨和蠕形螨，两种螨同时感染的情况也较多，调查结果显示，犬皮肤病中疥螨病占45.49%，耳痒螨病占20.84%，蠕形螨病占9.22%，真菌性皮肤病占12.36%。可见临床主要为螨病和真菌性皮肤病，螨病中常见的螨虫有疥螨、蠕形螨和耳痒螨，而蠕形螨病有逐年上升的趋势。见[王祥生、刘文森，犬顽固性皮肤病诊断与综合防治，中国兽医寄生虫病，2004，12（1）:55-58]。动物蠕形螨病在皮肤病中危害最大，尤其在宠物犬类，它是由蠕形螨寄生于犬皮脂腺或毛囊而引起的一种顽固性寄生虫性皮炎。临床上病初可见患犬眼圈周围、鼻梁上部、耳朵周围的皮肤发红，也有在背部、颈部、腹部和大腿内侧，并逐渐破溃，流出黄色脓汁或红色脓血并有脱毛。由于螨虫对皮肤的机械性刺激和其分泌毒素对皮肤的刺激，出现剧痒、皮肤出血和皮肤的严重化脓性炎症现象，在溃烂皮肤内部极易引起厌氧性细菌感染，严重地增加了临床治疗的难度。

伊维菌素是从土壤微生物阿佛曼链霉菌发酵产生的半合成大环内酯类抗寄生虫药，具有广谱、高效、用量小和安全等优点，伊维菌素对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物具有良好的驱杀作用，可用于防治畜禽的多种寄生虫病，例如伊维菌素对犬的耳痒螨、疥螨均有良好的驱杀作用，还可以预防犬心丝虫病，且一次投药可同时驱杀体内外寄生虫而得到广泛的应用。伊维菌素在皮肤表面或经透皮深入到皮下及真皮层、脂肪层后，存留时间长，可产生持久的良好驱杀体表寄生虫作用。

近年来，兽医科技工作者们投入了大量的精力进行伊维菌素的制剂研制开发，已经开发并应用于兽医临床的伊维菌素制剂主要有注射剂、片剂、胶囊剂、粉剂、口服液、软膏、搽剂等等，都已相继投放市场。但是这些剂型在吸收使往往存在“峰谷”现象，难以维持平稳的吸收速度。同时，对于动物的皮肤病尤其是病原性疾病，在确定病原之后轻症病例可以选用一种药物，对于重症病例，单独应用一种药物治疗的效果不会理想，要注意选用两种或两种以上药物同时治疗，治疗效果更佳，同时要注意疾病的继发感染，除了针对病原用药之外，还应当应用其他类型的药物，例如寄生虫性皮肤病、真菌性皮肤病都易继发机体厌氧菌感染，这时应注意联合用药，配合使用相应的抗菌类药物才能达到理想的治疗效果。

因此，开发一种更理想的伊维菌素药剂具有重要的实际意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种宠物用复方透皮搽剂。所述复方透皮搽剂以伊维菌素和甲硝唑为活性组分，其治疗效果优于现有的伊维菌素单方制剂。

所述的复方透皮搽剂具有持久而缓慢的杀灭厌氧菌和隐藏在皮下的疥螨、痒螨和蠕形螨作用，避免了全身毒副作用的发生，患病宠物更易接受治疗。

本发明的另一目的在于公开所述复方透皮搽剂的制备方法。

本发明的另一目的在于公开所述复方透皮搽剂的应用。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

一种宠物用复方透皮搽剂，由如下组分组成：

伊维菌素0.1~ 0.5份，甲硝唑0.5~1.5份，氮酮5~15份，甘油甲缩醛10~30份，丙二醇150~250份；其中，伊维菌素和甲硝唑的单位为重量单位g，氮酮、甘油甲缩醛及丙二醇的单位为体积单位mL。

所述的复方透皮搽剂为一种淡黄色的油性透明液体。

所述复方透皮搽剂中，伊维菌素是一种具有广谱、高效、用量小和安全等优点，对动物体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物，如犬耳痒螨、疥螨等具有良好的驱杀作用的抗寄生虫药物。

甲硝唑又名灭滴灵，对大多数厌氧菌具有较强的作用，临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、皮肤软组织、骨和关节等部位的感染以及脆弱拟杆菌引起的心内膜炎、败血症及脑膜炎等。同时具有广谱抗原虫作用，是目前用于抗滴虫和抗阿米巴原虫的首选药物。它对皮肤软组织经寄生虫性病原侵害后的厌氧菌感染具有良好的防治效果。

发明人发现，伊维菌素与甲硝唑二者联合使用，能够产生协同作用，比单一的伊维菌素制剂有更良好的治疗效果。

氮酮又称N-月桂基氮杂环庚烷-2-酮，对亲油、亲水性药物和活性成分均有明显的透皮助渗作用，在配方中作为高效透皮促进剂；甘油甲缩醛为溶解伊维菌素和甲硝唑的药物溶解剂；丙二醇为助溶剂及油性稀释剂。

作为一种优选方案，所述宠物用复方透皮搽剂优选为由如下组分组成：伊维菌素0.5g，甲硝唑1.5g，氮酮10mL，甘油甲缩醛20 mL，丙二醇250 mL。

作为一种优选方案，所述宠物用复方透皮搽剂优选为由如下组分组成：伊维菌素0.2g，甲硝唑1.0g，氮酮10mL，甘油甲缩醛15 mL，丙二醇200 mL。

作为一种优选方案，所述宠物用复方透皮搽剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）按配方加入甘油甲缩醛和部分丙二醇，混匀，加热至40~60℃，得到混合溶液；

（2）按配方将伊维菌素和甲硝唑加入步骤（1）所得的混合溶液中，使其在混合溶液中均匀溶解；

（3）步骤（2）处理完毕后，依次加入氮酮和余下的丙二醇，搅匀，即得所述复方透皮搽剂。

制成的复方透皮搽剂分装入经洗净干燥的50mL或100mL塑料瓶或玻璃瓶内。

所述复方透皮搽剂的使用方法，为采用棉签涂擦、浇注或通过连接特制喷嘴头喷洒在宠物体表的局部病变皮肤区域内，使其成薄层状均匀涂布，每天使用1次，视病状严重程度，以2~4次为一疗程。

所述宠物用复方透皮搽剂作为治疗宠物重症型皮肤病药剂中的应用。

更具体地说，所述宠物用复方透皮搽剂应用于治疗宠物的体外寄生虫如疥螨、蠕形螨、耳痒螨等侵袭及其皮肤软组织厌氧菌继发或/和混合感染的严重型皮肤病的药剂。

作为一种优选方案，所述宠物优选为犬或猫。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明拓展了兽医临床上伊维菌素的剂型类型，并与抗厌氧菌药物甲硝唑合理配伍，加入透皮剂氮酮等制成可渗透入皮肤内进行有效治疗宠物重症型皮肤病的复方透皮搽剂。所述复方透皮搽剂通过皮肤涂擦给药方式，药物经透皮吸收进入皮肤内层、真皮层及脂肪层，产生持久而缓慢的杀灭厌氧菌和隐藏在皮下的疥螨、痒螨和蠕形螨作用，且其施药后在患处吸收速度平稳，无其它剂型吸收的“峰谷”现象，从而避免了全身毒副作用的发生，患畜更易接受治疗。已通过药效实验证实，所述复方透皮搽剂的疗效显著优于现有的单一伊维菌素药剂。

所述复方透皮搽剂还具有刺激性小、毒性低、稳定性高等优点，具有很好的实际应用价值。

本发明还为合理开发和使用伊维菌素提供实际依据，具有重要的实际意义。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。

实施例1 

复方透皮搽剂配方组分如下：伊维菌素0.5g，甲硝唑1.5g，氮酮10mL，甘油甲缩醛20 mL，丙二醇250 mL。

制备方法如下：

（1）先量取20 mL甘油甲缩醛和50 mL丙二醇混匀，加热至40℃；

（2）精确称量0.5g伊维菌素和1.5g甲硝唑，投入至步骤（1）制得的预热好的70 mL的甘油甲缩醛与丙二醇混合液中，边投入边搅拌均匀，使其溶解；

（3）在步骤（2）制得的混合液中依次加入10 mL氮酮和200 mL丙二醇继续搅匀，即得所述复方透皮搽剂。

制得的复方透皮搽剂，装入经洗净干燥的50mL或100mL塑料瓶或玻璃瓶内。

实施例2

复方透皮搽剂配方组分如下：伊维菌素0.2g，甲硝唑1.0g，氮酮10mL，甘油甲缩醛15 mL，丙二醇200 mL。

制备方法如下：

（1）先量取15 mL甘油甲缩醛和35 mL丙二醇混匀，加热至 60℃；

（2）精确称量0.2g伊维菌素和1.0g甲硝唑，投入至步骤（1）制得的预热好的50 mL甘油甲缩醛与丙二醇混合液中，边投入边搅拌均匀，使其溶解；

（3）在步骤（2）制得的混合液中依次加入10 mL氮酮和165 mL丙二醇继续搅匀，即得所述复方透皮搽剂。

制得的复方透皮搽剂，装入经洗净干燥的50mL或100mL塑料瓶或玻璃瓶内。

以实施例1制得的复方透皮搽剂为例，考察其的皮肤急性毒性、皮肤刺激性及稳定性，过程及结果如实施例3~5所示。

实施例3   复方透皮搽剂的皮肤急性毒性试验

    按我国食品药品管理局制定的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的要求，取12只清洁级新西兰种白兔，体重在2.2~2.4kg范围内，公母各半，随机分为3组，每组4只（公母各2只），分别设定为：A组混合溶媒对照组；B组正常完整皮肤复方透皮搽剂给药组；C组破损皮肤复方透皮搽剂给药组。

所有实验兔于给药前24h将兔背部脊柱两侧毛脱掉干净，去毛范围约相当于体表面积的10%左右，破损皮肤组则在脱毛区用手术刀片或针头划破皮肤呈“#”型，以皮肤轻度渗血为准，划痕面积为3cm ×3cm。按组涂布各受试物24h后，用温水洗去残留受试物，观察涂药后7天内各组兔体重变化、有无出现以下中毒症状及伤亡情况：轻度震颤、运动失调、厌食等中毒症状；呼吸、心率、瞳孔对光反射是否正常；有无出现明显的中毒症状和死亡情况；有无皮肤红肿、渗出、溃烂等皮肤局部反应。

试验结果表明，所有试验兔均表现正常，均无轻度震颤、运动失调、厌食等中毒症状；呼吸、心率、瞳孔对光反射均正常；各组皮肤红肿、渗出、溃烂等反应见下表1。

 表1 三个试验组的皮肤急性毒性试验结果

实施例4   复方透皮搽剂的皮肤刺激性试验

按我国食品药品管理局制定的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的要求，取4只清洁级新西兰种白兔，临床观察均健康，无皮肤病症状，体重在2.5kg左右，公母各半。

采用标准的皮肤斑贴法进行试验。在兔背侧躯干两边对称选取4个3× 3cm²面积的去毛区，其面积总和约为体表面积的1/10。以交叉对称的第1、4区和第2、3区内用大头针将皮肤划成“#”形擦伤口，观察复方透皮搽剂对擦伤皮肤的刺激作用。 对照组：以每兔的第1、4区为对照，用混合溶媒每区涂布0.5mL后以斑贴块覆盖。斑贴块为4-6层纱布，折叠成2.5 cm²的正方形块。药物组：在每兔的第2、3区将复方透皮搽剂涂敷在去毛部位皮面（每个区均匀涂布0.5mL），将纱布块盖上用胶布固定好。经12小时后去斑贴，观察局部反应。

评价标准：对局部反应按相关试验要求的标准进行评分，在24、48、72小时观察反应与评分。以各次观察得分的平均数，定量地评定对局部皮肤刺激作用强度。评分结果：在2分以下者为轻微刺激，2~5分者为中等局部刺激，在6分及以上者为强刺激物。

试验结果表明，所有试验兔涂布区域皮肤均表现正常，均无明显红肿、渗出、溃烂等刺激性反应见下表2。

表2三试验组的皮肤刺激性试验（24、48、72小时）

实施例5   复方透皮搽剂的稳定性试验

为考察本发明复方透皮搽剂的稳定性，依据《中华人民共和国兽药典》2010年版一部中“兽药稳定性指导原则”（附录246页）和中华人民共和国农业部公告（第630号）《兽用化学药物稳定性研究技术指导原则》规定，进行了强光照射试验（LX强光，4500±500）、加速试验（30.0℃±2℃，RH65%±5%）和长期稳定性试验（25.0℃±2℃，RH60%±10%），采用高效液相色谱法（HPLC）测定制剂中伊维菌素与甲硝唑含量，对其稳定性进行了评价，为其运输、保存与应用条件提供依据。

强光照射试验结果：复方透皮搽剂（3批次）在10天的强光照射下，伊维菌素和甲硝唑含量未出现降低，含量变动均在相对含量的1%范围内；制剂性状和外观颜色等与照射前一致，表明复方透皮搽剂在经强光照射条件下药物含量与性状等均为稳定。

加速试验结果：复方透皮搽剂（3批次）在温度在30±2℃、相对湿度60±5%条件下放置6个月，伊维菌素和甲硝唑的含量未出现明显降低，其含量均在相对标示含量的2%范围内，性状和外观颜色等与试验前均无明显变化，表现稳定。

长期试验结果：复方透皮搽剂（3批次）在12个月的长期试验中，伊维菌素的含量为原含量的98.7%~99.1%，甲硝唑的含量为原含量的98.7%~99.2%，两药的下降幅度均在相对标示含量的2%范围内，性状和外观颜色等均无明显变化。表明经12个月的长期试验中表现为较稳定。

以实施例1和实施例2制得的复方透皮搽剂为例，考察对犬蠕形螨病、犬疥螨病的疗效，如实施例6和7所示。

实施例6  复方透皮搽剂对犬蠕形螨病的治疗试验

犬蠕形螨病又称毛囊虫病或脂螨病，是由犬蠕形螨寄生于皮脂腺毛囊而引起的一种常见而又顽固的皮肤病。在本次疗效试验过程中，首先由临床症状初步确定典型病例：鳞屑型和脓疤型，然后进行实验室病原学检测，切破皮肤上的结节或脓疤，取其内容物作涂片镜检，是否有小型虫体细长、似蠕虫状的螨虫，同时进行皮肤下腐烂软组织采样进行厌氧菌的培养与鉴定，确定重症型皮肤病是否由蠕形螨侵袭皮肤后并发厌氧菌感染。

经确诊后，共选择90只重症型犬蠕形螨皮肤病犬进行治疗。病犬随机分为三组，每组30只：A组为普通市售伊维菌素单方溶液剂组；B组为实施例1制得的伊维菌素、甲硝唑复方透皮搽剂组；C组为实施例2制得的伊维菌素、甲硝唑复方透皮搽剂组。每天表皮涂擦1次，以病变区表皮层涂擦均匀为准，各连续使用3天后进行疗效观察。

试验结果：在连续用药后的第3天观察，与A组伊维菌素单方溶液剂组相比，B组和C组犬皮肤病变区均出现明显好转，均显著优于A组。对B、C两组疗效的总评价中，B、C两组的治愈率分别达到90.0%（27/30）和83.3%（25/30）、有效率分别为96.7%（29/30）和90.0%（27/30），无效率分别仅为3.3%（1/30）和10.0%（3/30），而A组单方制剂给药组的治愈率、有效率和无效率分别为70.0%（21/30）、76.7%（23/30）和23.3%（7/30）。表明对于犬重症型蠕形螨并发软组织厌氧菌感染的皮肤病，伊维菌素、甲硝唑复方透皮搽剂的疗效明显优于常规伊维菌素单方溶液剂。

实施例7   复方透皮搽剂对犬疥螨病的治疗试验

犬疥螨病俗称癫皮病，是由疥螨虫所致，伴有剧痒、脱毛和湿疹性皮炎，是一种慢性寄生性皮肤病。在本次疗效试验过程中，先由临床症状初步确定典型病例，再进行实验室病原学检测，刮取皮肤上脓疤取其内容物作涂片镜检，是否有小型虫体细长、似蠕虫状的螨虫，同时采样进行皮肤下腐烂软组织进行厌氧菌的培养与鉴定，确定重症型皮肤病是否由疥螨侵袭皮肤后并发厌氧菌感染。

由以上确诊后，共选择了79只重症型犬疥螨皮肤病进行治疗。随机分为三组：A组25只，为普通市售伊维菌素单方溶液剂组；B组28只，为伊维菌素、甲硝唑复方透皮搽剂组（实施例1制得）；C组26只，为伊维菌素、甲硝唑复方透皮搽剂组（实施例2制得）。病犬按每天表皮涂擦1次，以病变区表皮层涂擦均匀为准，各连续使用3天后进行疗效观察：搔痒症状、严重的皮肤病变部痴皮松动脱落情况，各病变部是否均有长出新毛；不同用药组的疥螨虫出现情况（转阴率或阳性率）。

试验结果见表3。在连续用药后综合各项评价指标表明，实施例1和实施例2制得的复方透皮搽剂组病变均呈明显好转，优于A组伊维菌素单方溶液剂组，对于犬疥螨并并发皮下软组织厌氧菌感染的重症型皮肤病，伊维菌素、甲硝唑复方透皮搽剂的疗效明显优于常规单方伊维菌素溶液剂。

表3 不同处理组治疗犬疥螨重症型皮肤病的疗效观察结果

。

Claims (7)

1.一种宠物用复方透皮搽剂，其特征在于，由如下组分组成：

伊维菌素0.1~ 0.5份，甲硝唑0.5~1.5份，氮酮5~15份，甘油甲缩醛10~30份，丙二醇150~250份；其中，伊维菌素和甲硝唑的单位为重量单位g，氮酮、甘油甲缩醛及丙二醇的单位为体积单位mL。

2.如权利要求1所述宠物用复方透皮搽剂，其特征在于，由如下组分组成：伊维菌素0.5g，甲硝唑1.5g，氮酮10mL，甘油甲缩醛20 mL，丙二醇250 mL。

3.如权利要求1所述宠物用复方透皮搽剂，其特征在于，由如下组分组成：伊维菌素0.2g，甲硝唑1.0g，氮酮10mL，甘油甲缩醛15 mL，丙二醇200 mL。

4.权利要求1~3中任意一项权利要求所述宠物用复方透皮搽剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）按配方加入甘油甲缩醛和部分丙二醇，混匀，加热至40~60℃，得到混合溶液；

（2）按配方将伊维菌素和甲硝唑加入步骤（1）所得的混合溶液中，使其在混合溶液中均匀溶解；

（3）步骤（2）处理完毕后，依次加入氮酮和余下的丙二醇，搅匀，即得所述复方透皮搽剂。

5.权利要求1~4中任意一项权利要求所述宠物用复方透皮搽剂作为治疗宠物重症型皮肤病药剂中的应用。

6.如权利要求5所述应用，其特征在于，所述宠物为犬或猫。

7.权利要求1~4中任意一项权利要求所述宠物用复方透皮搽剂的使用方法，其特征在于，采用涂擦、浇注或喷洒的方法，使其成薄层状均匀涂布于宠物体表病变的皮肤区域。