CN102600066A

CN102600066A - 一种含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂

Info

Publication number: CN102600066A
Application number: CN2012100946705A
Authority: CN
Inventors: 曹郁; 陈笛笛
Original assignee: SHANDONG XIFENGTIAN ECOLOGICAL FERTILIZER INDUSTRY Co Ltd
Current assignee: SHANDONG XIFENGTIAN ECOLOGICAL FERTILIZER INDUSTRY Co Ltd
Priority date: 2012-04-01
Filing date: 2012-04-01
Publication date: 2012-07-25

Abstract

本发明公开了一种含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂，涉及药物制剂技术领域。所述口服剂中便于给药的载体包含有作为活性成分的扑热息痛和木葡聚糖或木葡聚糖与另一种多糖的混合物；所述另一种多糖为果胶、壳聚糖、海藻多糖或结冷胶。本发明结合临床病理学，利用多糖形成的高分子三维凝胶网状结构来构建缓释体系，从而得到含扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂，溶胶——凝胶温度转变范围为35~37℃，接近体温，特别适合老人、婴幼儿及有吞咽困难的人群服用，药效明显。本发明药物对镇痛解热有明显疗效，且使用安全、方便服用，无毒副作用，药物作用时间较长。

Description

一种含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种含有扑热息痛的口服剂。

背景技术

扑热息痛，商品名称有百服宁、必理通、泰诺、醋氨酚等。该品国际非专有药名为Paracetamol。它是最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。可用于感冒发烧、牙痛、关节痛、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。它属于中枢神经系统药物。

目前，在市场上正在销售或已申请专利的含扑热息痛的口服制剂主要分为片剂、胶囊、水悬浮液、泡腾片、普通口服制剂、颗粒剂、糖浆剂等。尽管这些制剂的种类很多，但在使用的时候仍存在一定的限制，例如片剂、颗粒剂型、胶囊不适于老人、婴幼儿及有吞咽困难的人群服用；普通口服制剂不具有生物粘附性，婴幼儿服用时药物可能会被吐出，药效明显降低。

发明内容

本发明的目的是结合临床病理学，利用多糖形成的高分子三维凝胶网状结构来构建缓释体系，从而得到含扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂。

本发明一种含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂，所述口服剂中便于给药的载体包含有作为活性成分的扑热息痛和木葡聚糖或木葡聚糖与另一种多糖的混合物；所述另一种多糖为果胶、壳聚糖、海藻多糖或结冷胶。

所述扑热息痛的含量占口服剂总重量的0.01-30 %，优选0.1-10%，各组分含量之和为100%。

所述木葡聚糖或木葡聚糖与另一种多糖混合物的含量占口服剂总重量的0.3-30 %，优选0.5-5%，其中木葡聚糖所占木葡聚糖与另一种多糖混合物总含量的比例大于50%，各组分含量之和为100%。

所述载体包括水和作为药物的溶剂和/或促溶剂。

所述药物的溶剂为二甲基亚砜、乙醇、丙二醇、聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物；其含量占口服剂总重量的0.01-20 %，优选0.1-10%，各组分含量之和为100%。

本发明水相要求包括但不限于水或生理盐水，其含量占口服剂总重量的30-99.5 %，优选70-99%，各组分含量之和为100%。

本发明含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂，还含有作为抗氧化剂的油浴性抗氧化剂或含硫元素的抗氧化剂，或维生素E类抗氧化剂；所述抗氧化剂优选硫脲、硫代甘油、没食子酸丙酯(PG)、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)中的一种，或一种以上的混合物；所述抗氧化剂的含量为口服剂总重量的0.01~1%，各组分含量之和为100%。

本发明含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂的制备方法：

按规定比例配料，将木葡聚糖或木葡聚糖与另一种多糖的混合物溶于水中，再将扑热息痛溶于乙醚或以上提及的溶剂和/或促渗剂中，然后将药剂溶液分散于含有多糖类的水凝胶中，并加热或抽真空除去乙醚，再加入局部止痛剂和少量抗氧化剂，制得含有扑热息痛的凝胶口服剂。

本发明将温度敏感型水凝胶作为一种新的制剂，尤其是在药物控释领域的应用。其特征是常温下呈液态，随环境温度的变化可转变为凝胶态，即在较高温度时形成凝胶，温度较低时形成溶胶。其具有较大的粘度和生物粘附性，可停留在用药部位，持续缓慢的释放药物。另外，温度敏感型水凝胶常温下为液态，生产中可采用水溶性材料，易于生产。

多糖属于纯天然水溶性材料，广泛存在于自然界的植物中，无毒、来源广、易获得、成本低廉。它作为高分子亲水性凝胶骨架材料，遇水即可形成凝胶，水不溶性药物释放速度取决凝胶层逐步溶蚀的速度，待凝胶骨架完全溶解时，药物全部释放。因此可通过调节多糖在处方中的比例和规格来调节释放速度。

本发明结合临床病理学，利用多糖形成的高分子三维凝胶网状结构来构建缓释体系，从而得到含扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂，溶胶——凝胶温度转变范围为35~37℃，接近体温，特别适合老人、婴幼儿及有吞咽困难的人群服用，药效明显。本发明药物对镇痛解热有明显疗效，且使用安全、方便服用，无毒副作用，药物作用时间较长。

附图说明

图1、木葡聚糖溶胶--凝胶转变温度；

图2、37℃时，在不同释药介质中，扑热息痛在泊洛沙姆和木葡聚糖凝胶中的累积释放量；

图3、泊洛沙姆和木葡聚糖水凝胶的溶蚀量对比；

图4、溶蚀和药物释放的关系；

图5、小鼠口服给药，扑热息痛在血液中的溶度；

图6、小鼠胃中泊洛沙姆凝胶制剂和木葡聚糖水凝胶的残留量。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

实施例1：制备含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂

将1g扑热息痛溶于10ml乙醚，将2克木葡聚糖溶于97ml水中，将木葡聚糖体系加入扑热息痛的乙醚溶液，抽真空或加热到35度，除去乙醚，得到2%的扑热息痛凝胶缓释口服剂。

木葡聚糖溶胶——凝胶转变温度测定的实验：取2%的木葡聚糖水凝胶25mg置于DSC小盘中，测试温度范围：-10℃~50℃，升温频率：1℃/min。进测定，木葡聚糖溶胶——凝胶的转变温度范围为：35.74℃~35.90℃，峰值对应的温度为35.77℃。此温度接近人体温度。

图1、木葡聚糖溶胶——凝胶转变温度。

泊洛沙姆凝胶缓释口服剂的制备：将1g扑热息痛溶于10ml乙醚，将5克泊洛沙姆溶于94ml水中，将泊洛沙姆体系加入扑热息痛的乙醚溶液，抽真空或加热到35度，除去乙醚，得到5%的泊洛沙姆凝胶缓释口服剂。

扑热息痛的体外释药实验：将3ml 实施例1所制备的药剂置于10ml带刻度的玻璃管中，37℃恒温水浴，加入 3ml 37℃的 pH 1.2的盐酸溶液或pH 6.8的磷酸盐缓冲液（模拟胃液）中，37℃恒温振荡（50rpm），每3 小时取出全部释放介质，补加 3ml 释放介质，重复此操作，直到凝胶完全溶解。每次取出的释放介质稀释成 10ml，用于凝胶溶蚀和药物释放测定。另取实施例3所制备的相同剂量的泊洛沙姆制剂作为对照组。可发现相比于泊洛沙姆制剂15h累积释药量达到最大值，其水凝胶无论是在pH1.2的盐酸溶液或pH6.8的磷酸盐缓冲液中释药时间均可长达30h。

图2、37℃时，在不同释药介质中，扑热息痛在泊洛沙姆和木葡聚糖凝胶中的累积释放量。“◇”：泊洛沙姆；“□”：木葡聚糖凝胶在pH 6.8的磷酸盐缓冲液（即模拟胃液）中；“△”：木葡聚糖凝胶在pH 1.2的盐酸溶液中。

木葡聚糖水凝胶的溶蚀实验：实施例4取出的释放介质，80℃烘干，每三小时称重。凝胶溶蚀量为样品重量减去药物重量。整理数据得，相比于泊洛沙姆凝胶15h达到最大溶蚀量，木葡聚糖水凝胶无论是在pH1.2的盐酸溶液或pH6.8的磷酸盐缓冲液中溶蚀时间均可达到30h（图3）。并且溶蚀速率大于药物扩散速率，在体内药物释放中，溶蚀速率占主导（图4）。

图3、泊洛沙姆和木葡聚糖水凝胶的溶蚀量对比。“◇”：木葡聚糖溶液；“□”：木葡聚糖凝胶在pH 6.8的磷酸盐缓冲液（即模拟胃液）中；“△”：木葡聚糖凝胶在pH 1.2的盐酸溶液中。

图4、溶蚀和药物释放的关系。“◇”：泊洛沙姆凝胶；“□”：木葡聚糖凝胶在pH 6.8的磷酸盐缓冲液（即模拟胃液）中；“△”：木葡聚糖凝胶在pH 1.2的盐酸溶液中。

小鼠口服给药实验：小鼠实验前禁食24h，仅喂水。实施例1制备的木葡聚糖水凝胶制剂和实施例3制备的泊洛沙姆凝胶制剂各1mL分别通过小鼠口服给药。在设定的时间间隔，通过颈静脉取出血液。血液离心分离后经高效液相色谱分析。口服给药0.5h，对于木葡聚糖水凝胶来说，扑热息痛在血液中的浓度仅为0.34μg/ml；而泊洛沙姆凝胶制剂为10.34μg/ml，其释药速率远远大于木葡聚糖水凝胶的释药速率。给药3h和6h时，对于木葡聚糖水凝胶来说，扑热息痛在血液中的浓度分别为2.53μg/ml，1.02μg/ml；而其泊洛沙姆凝胶制剂为2.23μg/ml，0.41μg/ml（图5）。木葡聚糖水凝胶的平均停留时间为2.36 ± 0.13h，而泊洛沙姆凝胶制剂的平均停留时间仅为1.72 ± 0.19h（表一）。此结果说明木葡聚糖水凝胶在口服给药0~6h期间可缓慢的释放药物。

图5、小鼠口服给药，扑热息痛在血液中的溶度。“□”：泊洛沙姆凝胶；“◇”：木葡聚糖水凝胶。

表一小鼠口服给药泊洛沙姆凝胶和木葡聚糖水凝胶中扑热息痛动力学参数对比

Figure 2012100946705100002DEST_PATH_IMAGE001

小鼠灌胃实验：小鼠体重19~20g，实验前禁食24h，仅喂水。实施例1制备的木葡聚糖水凝胶制剂和实施例3制备的泊洛沙姆凝胶制剂各0.2mL分别通过小鼠口服给药。在设定的时间间隔，取出小鼠的胃称重，然后清除胃中残留物后再次称重，两次重量的差值即凝胶残留量。整理数据得，木葡聚糖水溶液在小鼠胃中8h便被消化殆尽；水凝胶在给药24h后，残留量仍为33.19%。

图6、小鼠胃中泊洛沙姆凝胶制剂和木葡聚糖水凝胶的残留量。“□”：泊洛沙姆凝胶制剂；“◇”：木葡聚糖水凝胶。

Claims

1.一种含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂，其特征在于：所述口服剂中便于给药的载体包含有作为活性成分的扑热息痛和木葡聚糖或木葡聚糖与另一种多糖的混合物；所述另一种多糖为果胶、壳聚糖、海藻多糖或结冷胶。

2.根据权利要求1所述的含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂，其特征在于：所述扑热息痛的含量占口服剂总重量的0.01-30 %，优选0.1-10%，各组分含量之和为100%。

3.根据权利要求1所述的含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂，其特征在于：所述木葡聚糖或木葡聚糖与另一种多糖混合物的含量占口服剂总重量的0.3-30 %，优选0.5-5%，其中木葡聚糖所占木葡聚糖与另一种多糖混合物总含量的比例大于50%，各组分含量之和为100%。

4.根据权利要求1、2或3所述的含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂，其特征在于：所述载体包括水和作为药物的溶剂和/或促溶剂。

5.根据权利要求4所述的含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂，其特征在于：药物的溶剂为二甲基亚砜、乙醇、丙二醇、聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物；其含量占口服剂总重量的0.01-20 %，优选0.1-10%，各组分含量之和为100%。

6.根据权利要求4所述的含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂，其特征在于：水相要求包括但不限于水或生理盐水，其含量占口服剂总重量的30-99.5 %，优选70-99%，各组分含量之和为100%。

7.根据权利要求5所述的含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂，其特征在于：其还含有作为抗氧化剂的油浴性抗氧化剂或含硫元素的抗氧化剂，或维生素E类抗氧化剂；所述抗氧化剂优选硫脲、硫代甘油、没食子酸丙酯(PG)、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)中的一种，或一种以上的混合物；所述抗氧化剂的含量为口服剂总重量的0.01~1%，各组分含量之和为100%。