CN102596959A - 吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物作为janus激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式I的化合物：
Description
相关申请的交叉引用
本专利申请请求2009年7月31日提交的美国申请序列号61/230,490的优先权，所述申请通过引用并入本文。
发明背景
Janus激酶3(JAK3)是一种与常见的γ链(γc)有关的细胞质蛋白酪氨酸激酶，它是各种细胞因子受体不可缺少的组分(Elizabeth Kudlacz等人，American Journal of Transplantation，2004，4，51-57)。
虽然有效防止移植排斥，但通常使用的免疫抑制剂如神经钙蛋白抑制剂具有许多显著的剂量-限制性毒性，因此促使寻找具有新的作用机理的试剂。JAK3的抑制对免疫抑制显示出吸引人的策略，这是基于其有限的组织分布、缺少构成(constitutive)活化和它在免疫细胞功能中的作用的证据。JAK3对于免疫抑制和移植排斥是可行的靶。JAK3特异性抑制剂还可用于治疗涉及病理JAK活化的血液学及其他恶性肿瘤。
当前，需要可用于治疗与病理JAK活化有关的疾病和病况的化合物、组合物和方法。
发明概要
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其盐，该化合物为式I的化合物：
其中
X为N或CR5；
Y为N或CR6；
Z为N或CR7；
n为0或1；
R1为H、卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、-CN、-OH、-ORd、-NRbRc、N3、SH、-SRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(＝NRb)NRbRc、-NRbCORd、-NRbC(O)ORd、-NRbS(O)2Rd、-NRbCONRbRc、-OC(O)NRbRc、-S(O)Rd、-S(O)NRbRc、-S(O)2Rd、-S(O)2OH或-S(O)2NRbRc；其中R1的任何芳基或杂芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Re基团任选取代；并且其中R1的任何烷基、环烷基、烯基、炔基或杂环可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)选自Re、氧代和＝NORz的基团任选取代；
R2为H、烷基、环烷基、杂环、杂芳基、芳基、-O烷基或桥环基；其中R2的任何芳基或杂芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Rf基团任选取代；并且其中R2的任何烷基、-O烷基、环烷基、杂环或桥环基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)选自Rf、氧代和＝NORz的基团任选取代；
R3为H、-CN、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、-C(＝O)C(＝O)NH低级烷基、-CONRgRh、烷基、烯基、杂环或杂芳基；其中R3的任何-C(O)芳基或杂芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Ri基团任选取代；并且其中R3的任何烷基、烯基、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、杂环或-C(＝O)C(＝O)NH低级烷基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)选自Ri、氧代和＝NORz的基团任选取代；
R4为卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、-CN、OH、-ORn、-NRkRm、N3、-SH、-SRn、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环、-C(O)ORj、-C(O)NRkRm、-C(＝NRk)NRkRm、-NRkCORn、-NRkC(O)ORn、-NRkS(O)2Rn、-NRkCONRkRm、-OC(O)NRkRm、-S(O)Rn、-S(O)NRkRm、-S(O)2Rn、-S(O)2OH、-S(O)2NRkRm、-C(＝O)NHNHC(＝S)NH2、-C(＝NH)NHOH或-C(＝O)C(＝O)NH低级烷基；其中R4的任何芳基、杂芳基、C(O)芳基或-C(O)杂芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Rp基团任选取代且其中R4的任何烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环、C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环或-C(＝O)C(＝O)NH低级烷基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)选自Rp、氧代和＝NORz的基团任选取代；
R5为H、OH、NO2、CO2H、-NRqRr、-NHC(O)CF3、-CONRqRr、卤素或低级烷基；所述低级烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Rs基团任选取代；
R6为H、OH、NO2、CO2H、-NRqRr、-CONRqRr、烯基、卤素或低级烷基；所述低级烷基或烯基被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Rs基团任选取代；
R7为H、OH、NO2、CO2H、-NRqRr、-CONRqRr、卤素或低级烷基；所述低级烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Rs基团任选取代；
每个Ra独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基；
Rb和Rc各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rb和Rc以及它们连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉基或硫代吗啉基环；
每个Rd独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基；
每个Re独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、-SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz；其中Re的任何芳基、-O芳基、-S芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-NHCO芳基或NHS(O)2芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Ry基团任选取代；
每个Rf独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、-SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)杂环、-C(O)杂芳基和-C(O)C(O)Rz；其中Rf的任何芳基、杂芳基、-O芳基、-O杂芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHS(O)2芳基或-C(O)杂芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Ry基团任选取代；并且其中Rf的任何杂环或-C(O)杂环可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)选自Ry、氧代和＝NORz的基团任选取代；
Rg和Rh各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rg和Rh以及它们连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉基或硫代吗啉基环；
每个Ri独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz；其中Ri的任何芳基、-O芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-NHCO芳基或-NHS(O)2芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Ry基团任选取代；
Rj为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基；
Rk和Rm各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rk和Rm以及它们连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉基或硫代吗啉基环；
每个Rn独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基；
每个Rp独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、-SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz；其中Rp的任何芳基、-O芳基、-S芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2或-NHS(O)2芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Ry基团任选取代；
Rq和Rr各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rq和Rr以及它们连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉基或硫代吗啉基环；
每个Rs独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、氧代、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、＝NORz、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz；其中Rs的任何芳基、O芳基、-S芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-NHCO芳基或-NHS(O)2芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Ry基团任选取代；
每个Rz独立为低级烷基或低级环烷基；其中Rz的任何低级烷基或低级环烷基可被一个或多个(例如1、2或3)选自卤素、-CN、OH、-O低级烷基、-NH低级烷基、-C(O)NH低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、芳基、杂环、-O杂环和杂芳基的基团任选取代；其中芳基、杂芳基或杂环被一个或多个(例如1、2或3)低级烷基任选取代；
Rz1和Rz2各自独立选自H、低级烷基、烯基、炔基、低级环烷基、杂环和杂芳基；其中低级烷基或低级环烷基可被一个或多个(例如1、2或3)Rt基团任选取代；或Rz1和Rz2以及它们连接的氮一起形成环状氨基；
每个Rt独立选自卤素、-CN、OH、-O低级烷基、-NH低级烷基、-C(O)NH低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、杂环和杂芳基；其中Rt的任何杂环可被一个或多个(例如1、2或3)低级烷基取代；且
每个Ry独立为卤素、芳基、Rz、OH、-CN、ORz、-O芳基、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)C(O)Rz、杂环或杂芳基。
本发明也提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明也提供治疗哺乳动物(例如人)与病理JAK活化有关的疾病或病况(例如癌症、血液学恶性肿瘤或其它恶性肿瘤)的方法，所述方法包含给予哺乳动物式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明也提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐，用于预防性或治疗性治疗与病理JAK活化有关的疾病或病况(例如癌症、血液学恶性肿瘤或其它恶性肿瘤)。
本发明也提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐，用于医学治疗(例如用于治疗与病理JAK活化有关的疾病或病况如癌症、血液学恶性肿瘤或其它恶性肿瘤)。
本发明也提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物，所述药物用于治疗哺乳动物(例如人)与病理JAK活化有关的疾病或病况(例如癌症、血液学恶性肿瘤或其它恶性肿瘤)。
本发明也提供抑制哺乳动物(例如人)免疫反应的方法，所述方法包含给予哺乳动物式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明也提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐，用于免疫反应的预防性或治疗性抑制。
本发明也提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途，所述药物用于抑制哺乳动物(例如人)的免疫反应。
本发明也提供在本文中公开的方法和中间体，所述方法和中间体可用于制备式I的化合物或其盐。
发明详述
定义
本文中使用的术语“烷基”意指具有1至10个碳原子的烷基(即(C1-C10)烷基)，所述烷基为直链或支化的单价基团。本文中使用的术语“低级烷基”意指具有1到6个碳原子的烷基，所述烷基为直链或支化的单价基团。该术语的示例有以下基团：如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、新戊基和正己基等。
本文中使用的术语“烯基”或“烯烃”意指具有2到10个碳原子的烯基，所述烯基为具有至少一个双键的直链或支化的单价基团。这类基团的示例有乙烯基(乙烯-1-基)、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-甲基乙烯-1-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、1-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、1-甲基-2-丙烯-1-基和2-甲基-2-丙烯-1-基，优选1-甲基-2-丙烯-1-基等。
本文中使用的术语“炔基”或“炔烃”意指具有2到10个碳原子的炔基，所述炔基为具有至少一个三键的直链或支化的单价基团。这类基团的示例有，但不限于乙炔-1-基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基等。
本文中使用的术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘。在一个实施方案中卤素具体为氟。
本文中使用的术语“环烷基”意指饱和或部分不饱和的环状烃环系统，如含有1到3个环且每个环具有3到8个碳的环烃，其中多环环烷基相互间可具有稠合和螺键而不是桥联键。因此，环烷基不包括以下定义的桥环烃。示例的基团包括但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁烯基、环己烯基、环辛二烯基、十氢萘和螺[4.5]癸烷。
本文中使用的术语“低级环烷基”意指含有1个环和3到6个碳原子的环烷基。示例的基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文中使用的术语“芳基”意指具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)的6到14个碳原子的单价芳烃环状基团，其中稠合环可为芳香族，饱和或部分饱和，前提是至少一个稠合环为芳香族。示例的芳基包括，但不局限于苯基、茚满基、萘基、1，2-二氢萘基和1，2，3，4-四氢萘基。
本文中使用的术语“杂芳基”意指在环上具有1到10个碳原子和1到4个选自氧、氮和硫的杂原子的基团。硫和氮杂原子原子还可存在于它们的氧化形式。这类杂芳基可具有带有至少一个杂原子的单芳环(例如吡啶基、嘧啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如吲哚基或苯并噻嗯基)，其中所有稠合环可以是或不是芳香族和/或含有杂原子，前提是至少一个稠合环为具有至少一个杂原子的芳香族。示例的杂芳基包括，但不局限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉等。
术语“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”意指在环上具有1到10个碳原子和1到4个选自氧、氮和硫的杂原子的基团。硫和氮杂原子原子还可存在于它们的氧化形式。这类杂环基团包括单一的饱和或部分不饱和的具有至少一个杂原子的环(例如吖丁啶基或哌啶基)。杂环基也包括多个稠合环，其中所述稠合环可为芳基、环烷基或杂环而不是杂芳基，前提是至少一个稠合环为杂环(即饱和或部分不饱和的具有至少一个杂原子的环)。杂环不包括以下定义的氮杂-桥环烃。杂环可包括氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯嗪基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢苯硫基，二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基，1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并噁嗪基和二氢噁唑基。
本文中使用的术语“环状氨基”为杂环烷基的子集，并意指单价3-元到8-元饱和或部分不饱和的单一非芳香族环，该环具有至少一个氮原子，并可具有一个或多个相同或不同的杂原子，所述杂原子选自氮、氧和硫，其中氮或硫原子可被氧化。氮杂-桥环烃排除在外。环状氨基包括但不局限于以下含义，如吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉和哌嗪基。
术语“桥环基”包括“桥环烃”和“氮杂-桥环烃”。
术语“桥环烃”为饱和或部分不饱和的二环或多环的桥烃基，所述桥烃基具有两个或三个C3-C10环烷基环和至少一个桥联基。二环或多环的C4-C16桥烃基尤为优选。桥环烃环体系包括但不局限于环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[4.3.1]癸基、二环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、三环丁基和金刚烷基。在一个实施方案中桥环烃为金刚烷基或二环[2.2.1]庚基。
术语“氮杂-桥环烃”为饱和或部分不饱和的二环或多环桥烃基，该桥烃基具有两个或三个环，其中至少一个原子为氮原子。在一个实施方案中氮杂-桥环烃为二环或多环C4-C16氮杂-桥环烃基。氮杂-桥环烃包括但不局限于环体系如氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环基、莨菪烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[3.2.2]壬烷基、氮杂二环[3.3.0]壬烷基和氮杂二环[3.3.1]壬烷基。在一个实施方案中氮杂-桥环烃优选为8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基或2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基。
本领域技术人员将理解具有手性中心的本发明化合物可存在于和分离成旋光和外消旋形式。一些化合物可呈现多形性。应理解本发明包括本发明化合物的任何外消旋、旋光、多形或立体异构形式，或它们的混合物，所述化合物具有本文描述的有用性质，本领域公知如何制备旋光形式(例如：通过重结晶技术的外消旋形式的分离、通过由旋光性起始材料合成、通过手性合成或通过使用手性静止相的色谱分离)。
在化合物为足够碱性或酸性的情况下，式I化合物的盐可用作分离或提纯式I化合物的中间体。另外，作为药学上可接受的酸或碱盐给予式I化合物可能是合适的。药学上可接受的盐的实例为用酸(其形成生理学上可接受的阴离子)形成的有机酸加成盐，例如：甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可形成合适的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药学上可接受的盐可使用本领域公知的标准程序获得，例如将足够的碱性化合物如胺与提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应。还可制造羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
下列关于自由基、取代基和范围的具体值仅用于说明；它们不排除其它定义的值或其它关于自由基和取代基定义范围内的值。下列具体值为式I化合物的具体值。下列具体值也是式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik和Im的化合物的具体值，其中所述值由式表示。
具体的式I的化合物为式Ia的化合物：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为式Ib的化合物：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为式Ic的化合物：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为式Id的化合物：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为式Ie的化合物：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为式If的化合物：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为式Ig的化合物：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为式Ih的化合物：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为式Ii的化合物：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为式Ij的化合物：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为式Ik的化合物：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为式Im的化合物：
或其盐。
对于X的具体值为CR5。
对于R5的具体值为H、OH、NO2、CO2H、-NRqRr或-CONH2。
另一个对于R5的具体值为H、NO2、-NH2或-CONH2。
另一个对于R5的具体值为H。
另一个对于R5的具体值为NH2。
另一个对于R5的具体值为OH。
另一个对于R5的具体值为NO2。
另一个对于R5的具体值为-NHC(O)CF3。
另一个对于X的具体值为N。
对于Y的具体值为CR6。
对于R6的具体值为H、OH、NO2、卤素或NH2。
另一个对于R6的具体值为H。
另一个对于R6的具体值为烯基。
另一个对于R6的具体值为H、NO2或NH2。
另一个对于Y的具体值为N。
对于Z的具体值为CR7。
对于R7的具体值为H。
另一个对于Z的具体值为N。
式I化合物的具体组为其中X、Y和Z各自为CH的化合物。
另一个式I化合物的具体组为其中Y和Z各自为CH的化合物。
另一个式I化合物的具体组为其中X为CR5、Y为CR6且Z为CR7的化合物。
另一个式I化合物的具体组为其中X为N、Y为CR6且Z为CR7的化合物。
另一个式I化合物的具体组为其中X为CR5、Y为N且Z为CR7的化合物。
另一个式I化合物的具体组为其中X为CR5、Y为CR6且Z为N的化合物。
另一个式I化合物的具体组为其中X为N、Y为N且Z为CR7的化合物。
另一个式I化合物的具体组为其中X为CR5、Y为N且Z为N的化合物。
另一个式I化合物的具体组为其中X为N、Y为CR6且Z为N的化合物。
另一个式I化合物的具体组为其中X为N、Y为N且Z为N的化合物。
对于n的具体值为0。
另一个对于n的具体值为1。
对于R1的具体值为H。
另一个对于R1的具体值为CH3。
另一个对于R1的具体值为Cl。
对于R3的具体值为烷基或H。
另一个对于R3的具体值为CH3。
另一个对于R3的具体值为H。
式I化合物的具体组为其中R1和R4只有一个为Cl的化合物。
另一个式I化合物的具体组为其中R1和R4只有一个为CH3的化合物。
对于R4的具体值为杂芳基、-C(O)烷基、-C(O)NRkRm、-C(O)ORj、-CN、-C(NRk)NRkRm或-S(O)2NRkRm；其中R4的任何杂芳基可被一个或多个Rp基团任选取代；并且其中R4的任何烷基可被一个或多个选自Rp、氧代和＝NORz的基团任选取代。
另一个对于R4的具体值为杂芳基、-C(O)烷基、-C(O)NRkRm、-C(NRk)NRkRm或-S(O)2NRkRm；其中R4的任何杂芳基可被一个或多个Rp基团任选取代；并且其中R4的任何烷基可被一个或多个选自Rp、氧代和＝NORz的基团任选取代。
另一个对于R4的具体值为-C(O)NRkRm、-C(O)ORj或-CN。
另一个对于R4的具体值为-C(O)NRkRm。
另一个对于R4的具体值为-C(O)NH2。
另一个对于R4的具体值为-S(O)2NRkRm。
另一个对于R4的具体值为-S(O)2NH2。
另一个对于R4的具体值为-C(＝NRk)NRkRm。
另一个对于R4的具体值为-C(＝NH)NH2。
另一个对于R4的具体值为-C(O烷基。
另一个对于R4的具体值为-C(O)CH2OH。
另一个对于R4的具体值为杂芳基。
另一个对于R4的具体值为被一个或多个-NH2或Rz基团取代的杂芳基。
另一个对于R4的具体值为：
另一个对于R4的具体值为：
另一个对于R4的具体值为-C(O)ORj。
另一个对于R4的具体值为-C(O)OH。
另一个对于R4的具体值为-C(O)OCH3。
另一个对于R4的具体值为-CN。
另一个对于R4的具体值为-C(＝O)NHNHC(＝S)NH2或-C(＝NH)NHOH。
对于R2的具体值为烷基、环烷基、杂环或芳基；其中R2的任何芳基可被一个或多个Rf基团任选取代；并且其中R2的任何烷基、环烷基或杂环可被一个或多个选自Rf、氧代和＝NORz的基团任选取代。
另一个对于R2的具体值为烷基；其中烷基被一个或多个Rf基团取代。
另一个对于R2的具体值为烷基；其中烷基被一个或两个Rf基团取代。
另一个对于R2的具体值为芳基；其中R2的任何芳基可被一个或多个Rf基团任选取代。
另一个对于R2的具体值为苯基；其中R2的任何苯基可被一个或多个Rf基团任选取代。
另一个对于R2的具体值为环烷基或杂环；其中R2的任何环烷基或杂环可被一个或多个选自Rf和氧代的基团任选取代。
另一个对于R2的具体值为环丙基、环戊基、环己基、环庚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或哌啶基；其中R2的任何环丙基、环戊基、环己基、环庚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或哌啶基可被一个或多个选自Rf和氧代的基团任选取代。
另一个对于R2的具体值为桥环基；其中R2的任何桥环基可被一个或多个选自Rf和氧代的基团任选取代。
另一个对于R2的具体值为桥环烃；其中R2的任何桥环烃可被一个或多个选自Rf和氧代的基团任选取代。
另一个对于R2的具体值为氮杂-桥环烃；其中R2的氮杂-桥环烃可被一个或多个选自Rf和氧代的基团任选取代。
另一个对于R2的具体值为金刚烷基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基；其中R2的任何金刚烷基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基可被一个或多个选自Rf和氧代的基团任选取代。
另一个对于R2的具体值为被一个或多个-OH取代的金刚烷基或8-氮杂双环[3.2.1]辛基。
对于Rf的具体值为卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO2Rz、-C(O)Rz和-C(O)NRz1Rz2；其中Rf的任何芳基、杂芳基、-O芳基或-O杂芳基可被一个或多个Ry基团任选取代；和其中Rf的任何杂环可被一个或多个选自Ry和氧代的基团任选取代。
另一个对于Rf的具体值为卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO2Rz、-C(O)Rz和-C(O)NRz1Rz2；其中Rf的任何芳基、杂芳基或杂环可被一个或多个Ry基团任选取代。
另一个对于Rf的具体值为芳基、杂芳基、杂环或-NRz1Rz2；其中Rf的任何芳基、杂芳基或杂环可被一个或多个Ry基团任选取代。
另一个对于Rf的具体值为苯基、噻唑基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、咪唑基或-NRz1Rz2；其中Rf的任何苯基、噻唑基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基或咪唑基可被一个或多个Ry基团任选取代。
另一个对于Rf的具体值为芳基、Rz、OH、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO2Rz和-C(O)Rz；其中Rf的任何芳基可被一个或多个Ry基团任选取代。
另一个对于Rf的具体值为Rz。
对于Rz的具体值独立为低级烷基；其中Rz的任何低级烷基可被一个或多个选自-CN和芳基的基团任选取代。
对于Ry的具体值为卤素、Rz、OH、-CN、-ORz、-NRz1Rz2、-NHCORz、NO2、-C(O)Rz或-C(O)NRz1Rz2。
另一个对于Ry的具体值为卤素、Rz或-ORz。
另一个对于R2的具体值为：
另一个对于R2的具体值为：
另一个对于R2的具体值为：
另一个对于R2的具体值为：
另一个对于R2的具体值为：
另一个对于R2的具体值为：
另一个对于R2的具体值为：
另一个对于R2的具体值为：
具体的式I的化合物为：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为：
或其盐。
另一个具体的式I的化合物为
或其盐。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其盐，该化合物为式I的化合物：
其中
X为N或CR5；
Y为N或CR6；
Z为N或CR7；
n为0或1；
R1为H、卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、-CN、-OH、-ORd、-NRbRc、N3、SH、-SRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(＝NRb)NRbRc、-NRbCORd、-NRbC(O)ORd、-NRbS(O)2Rd、-NRbCONRbRc、-OC(O)NRbRc、-S(O)Rd、-S(O)NRbRc、-S(O)2Rd、-S(O)2OH或-S(O)2NRbRc，其中R1的任何芳基或杂芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Re基团任选取代且其中R1的任何烷基、环烷基、烯基、炔基或杂环可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)选自Re、氧代和＝NORz的基团任选取代；
R2为H、烷基、环烷基、杂环、杂芳基、芳基、-O烷基或桥环基，其中R2的任何芳基或杂芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)个Rf基团任选取代且其中R2的任何烷基、环烷基、杂环或桥环基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)选自Rf、氧代和＝NORz的基团任选取代；
R3为H、-CN、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、-C(＝O)C(＝O)NH低级烷基、-CONRgRh、烷基、烯基、杂环或杂芳基，其中R3的任何芳基或杂芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Ri基团任选取代且其中R3的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环或低级烷基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)选自Ri、氧代和＝NORz的基团任选取代；
R4为卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、-CN、OH、-ORn、-NRkRm、N3、-SH、-SRn、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环、-C(O)ORj、-C(O)NRkRm、-C(＝NRk)NRkRm、-NRkCORn、-NRkC(O)ORn、-NRkS(O)2Rn、-NRkCONRkRm、-OC(O)NRkRm、-S(O)Rn、-S(O)NRkRm、-S(O)2Rn、-S(O)2OH、-S(O)2NRkRm或-C(＝O)C(＝O)NH低级烷基；其中R4的任何芳基或杂芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Rp基团任选取代且其中R4的任何烷基、低级烷基、环烷基、烯基、炔基或杂环可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)选自Rp、氧代和＝NORz的基团任选取代；
R5为H、OH、NO2、CO2H、-NRqRr、卤素或低级烷基，所述低级烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Rs基团任选取代；
R6为H、OH、NO2、CO2H、-NRqRr、卤素或低级烷基，所述低级烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Rs基团任选取代；
R7为H、OH、NO2、CO2H、-NRqRr、卤素或低级烷基，所述低级烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Rs基团任选取代；
Ra为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基；
Rb和Rc各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rb和Rc以及它们连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉基或硫代吗啉基环；
Rd为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基；
Re独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、-SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz；且其中Re的任何芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Ry基团任选取代；
Rf独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、-SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)杂环、-C(O)杂芳基和-C(O)C(O)Rz且其中Rf的任何芳基、杂芳基或杂环可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Ry基团任选取代；
Rg和Rh各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rg和Rh以及它们连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉基或硫代吗啉基环；
Ri独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz且其中Ri的任何芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Ry基团任选取代；
Rj为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基；
Rk和Rm各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rk和Rm以及它们连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉基、或硫代吗啉基环；
Rn为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基；
Rp独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、-SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz且其中Rp的任何芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Ry基团任选取代；
Rq和Rr各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rq和Rr以及它们连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉基或硫代吗啉基环；
Rs独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、氧代、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、＝NORz、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz，其中Rs的任何芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Ry基团任选取代；
Rz独立为低级烷基或低级环烷基；其中低级烷基或低级环烷基可被一个或多个(例如1、2或3)选自卤素、-CN、OH、-O低级烷基、-NH低级烷基、-C(O)NH低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、杂环和杂芳基的基团任选取代，其中杂环可被一个或多个(例如1、2或3)低级烷基取代；
Rz1和Rz2各自独立地选自H、低级烷基、烯基、炔基、低级环烷基、杂环和杂芳基；其中低级烷基或低级环烷基可被一个或多个(例如1、2或3)Rt基团任选取代；或Rz1和Rz2以及它们连接的氮一起形成环状氨基；
Rt独立选自卤素、-CN、OH、-O低级烷基、-NH低级烷基、-C(O)NH低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、杂环和杂芳基；其中Rt的任何杂环可被一个或多个(例如1、2或3)低级烷基取代；且
每个Ry独立为卤素、芳基、Rz、OH、-CN、ORz、-O芳基、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)C(O)Rz、杂环或杂芳基。
本发明也提供式5d的化合物和其中R22为NH2的式5d的化合物。这些化合物可用作JAK(例如JAK1、JAK2或TYK2)的抑制剂。
在n＝0的情况下，R2通过R2的碳原子与NR3连接(即碳连接)。
互变体：
各种各样的官能团及其他结构呈现互变现象且所有式I化合物的互变体在本发明范围之内。
例如，吡唑可呈现称为互变体的同分异构形式。互变体为化合物相互平衡的同分异构形式。同分异构形式的浓度取决于化合物被发现的环境且可取决于是否化合物为固体或在有机溶液或含水溶液中而不同。
用来制备式I化合物的方法作为本发明进一步的实施方案提供，且在方案13、16、18、19、37、40、45-55和57中说明。另外的可用来制备式I化合物或可用于制备式1化合物的中间体的方法在方案1-12、14、15、17、20-36、38、39、41-44和56中提供，且也代表本发明的实施方案。
制备本发明化合物的一般方法：
杂环可由文献报道的已知方法制备(a.Ring system handbook(环体系手册)，美国化学学会出版，1993版本和后续补充。b.杂环化合物化学(Chemistry of Heterocyclic Compounds)；Weissberger，A.编辑；Wiley：纽约，1962。c.Nesynov，E.P.；Grekov，A.P..The chemistry of1，3，4-oxadiazole derivatives(1，3，4-噁二唑衍生物化学)，Russ.Chem.Rev.1964，33，508-515。d.Advances in Heterocyclic Chemistry(杂环化学进展)；Katritzky，A.R.，Boulton，A.J.编辑；Acadamic Press：纽约，1966。e.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry(综合杂环化学)；Potts，K.T.编辑；Pergamon Press：Oxford，1984。f.Eloy，F.Areview of the chemistry of 1，2，4-oxadiazoles(1，2，4-噁二唑化学综述).Fortschr.Chem.Forsch.1965，4，807-876页。g.Adv.Heterocycl.Chem.1976。h.Comprehensive Heterocyclic Chemistry(综合杂环化学)；Potts，K.T.编辑；Pergamon Press：Oxford，1984。i.Chem.Rev.1961 61，87-127。j.1，2，4-Triazoles(1，2，4-三唑)；John Wiley & Sons：纽约，1981；37卷)。一些官能团在合成期间可能需要保护并随后去保护。合适的保护基的实例可见于Greene和Wuts编辑的“Protective groups inorganic synthesis(有机合成中的保护基)”第四版。
在一个实施方案中，本发明提供制备式I化合物的盐的方法，所述方法包含在适合提供盐的情况下将式I的化合物与酸反应。
在一个实施方案中，本发明提供制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂或载体相结合，所述方法包含将式I的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂或载体混合以提供药物组合物。
式I化合物可配制为药物组合物并以各种适合于所选给药途径(即口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉内、局部或皮下途径)的形式向哺乳动物受体(如人患者)给药。
因此，本发明化合物可系统地给药，例如与药学上可接受的媒介物如惰性稀释剂或可吸收的食用载体结合口服给药。它们可被装入硬壳或软壳明胶胶囊、可被压缩成片剂、或可与患者饮食的食物直接结合。对于口服治疗给药，该活性化合物可结合一种或多种赋形剂并以下列形式使用：可摄取的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等。这类组合物和制品应至少含有0.1％的活性化合物。该组合物和制品的百分比当然可以改变并可适当地在给定的单位剂型重量的约2％至约60％之间。在这类治疗有用的组合物中，活性化合物的量使得获得有效剂量水平。
所述片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可含有以下：粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂比如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖(aspartame)或调味剂如薄荷油、冬青油或樱桃调味剂可添加。当所述单位剂型为胶囊剂时，除上述类型材料之外它可含有液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可作为涂层存在或另外修改固体单位剂型的外形。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可涂上明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆剂或酏剂可含活性化合物，蔗糖或果糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯和丙酯作为防腐剂，染料和调味剂如樱桃或柑橘调味剂。当然，任何用于制备任何单位剂型的材料应是药学上可接受的并在其用量下基本无毒。另外，可将活性化合物加入缓释制剂和装置中。
所述活性化合物还可通过输注或注射而静脉内或腹膜内给药。所述活性化合物或其盐的溶液可制备于水中，任选与无毒的表面活性剂混合。也可在甘油、液态聚乙二醇、三醋精和它们的混合物中及在油中制备悬浮剂。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射或输注的药物剂型可包括无菌的含水溶液或悬浮液或包含所述活性成分的无菌粉末，所述无菌粉末适合用于无菌的可注射或可输注的溶液或悬浮液(任选密封于脂质体内)的临时制备。在所有情况下，最终的剂型在制造和储存条件下应为无菌、流体以及稳定的。所述液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散介质，它们包含，例如：水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯和它们的适合的混合物。适当的流动性可以例如通过以下保持：形成脂质体、在分散的情况下保持需要的粒径或使用表面活性剂。防止微生物作用可通过各种抗菌和抗真菌剂而发生，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)而发生。
无菌的可注射溶液通过将所需量活性化合物加入按照需要具有以上列举的各种其他成分的适当的溶剂中，然后过滤器灭菌而制备。在用于制备无菌的可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法为真空干燥和冻干技术，其产生所述活性成分的粉末加上任何额外的存在于之前无菌过滤的溶液中的期望成分。
对于局部给药，本发明化合物可以以纯净形式应用，即它们为液体时。然而，通常期望将它们作为组合物或制剂，结合皮肤学可接受的载体(其可为固体或液体)向皮肤给药。
有用的固体载体包括细微分离的固体如滑石、粘土、微晶纤维素、硅石、矾土等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中本发明化合物可在有效的水平下溶解或分散，任选借助于无毒的表面活性剂。可加入助剂如香料和另外的抗微生物剂以使给定用途的性质最佳。所得液体组合物可由吸收垫施用、用于浸渍绷带和其它敷料或用泵类型或气雾剂喷雾器喷射到受影响的区域上。
增稠剂如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料也可与液体载体使用以形成可涂抹的浆料、凝胶、软膏、肥皂等，来直接应用到使用者的皮肤。
有用的可用于递送式I化合物到皮肤的皮肤学组合物的实例为本领域已知；例如参见Jacquet等人(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478)、Smith等人(美国专利号4,559,157)和Wortzman(美国专利号4,820,508)。
式I化合物的有用剂量可通过比较它们在动物模型中的体外活性和体内活性而确定。将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人的方法为本领域已知；例如参见美国专利号4,938,949。
所述化合物或其活性盐或衍生物用于治疗所需的量不仅随选择的特定的盐而变化，而且随给药途径、治疗的病况的性质和患者的年龄和状况而变化，并最终由巡诊医师或临床医师决定。
然而，一般而言，适宜的剂量在约0.5到约100mg/kg的范围内，例如，每日约10到约75mg/kg体重，如每日3到约50毫克每千克受体体重，优选在6到90mg/kg/天的范围内，最优选在15到60mg/kg/天的范围内。
所述化合物适合配制成单位剂型；例如每单位剂型含有5到1000mg、适合为10到750mg、最适合为50到500mg的活性成分。在一个实施方案中，本发明提供包含配制成这类单位剂型的本发明化合物的组合物。
所期望的剂量可适合存在于单剂量或作为以适当间隔给药的分离剂量，例如作为每日两个、三个、四个或更多个子剂量。子剂量本身可进一步分离，例如分成大量不连续的宽松间隔的给药；如从吹药器多次吸入或通过施用多个液滴进入眼睛。
本发明的化合物也可结合其它治疗剂，例如其它可用于免疫抑制的药剂给药。因此，在一个实施方案中本发明也提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其它治疗剂和药学上可接受的稀释剂或载体的组合物。本发明也提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其它治疗剂、包装材料和说明书的试剂盒，所述试剂盒用于将式I化合物或其药学上可接受的盐和其他治疗剂或药剂向动物给药以抑制动物的免疫反应。
本发明的化合物还可用于治疗其它与激酶如Janus激酶(例如JAK1、JAK2或TYK2)的功能(包括激酶如Janus激酶(例如JAK1、JAK2或TYK2)的病理活化)有关的疾病、病况或病症。因此，在一个实施方案中本发明提供式I的化合物用于治疗激酶如Janus激酶(例如JAK1，JAK2或TYK2)有关的疾病、病况或病症。
本发明化合物结合到JAK3的能力可用本领域公知的药理学模型或用如下所述的测试A来确定。
测试A
针对JAK3(JH1范围-催化性)激酶及JAK家族的其他成员确定抑制常数(IC50)。试验按照Fabian等人(2005)Nature Biotechnology，23卷，329页和Karaman等人(2008)Nature Biotechnology，26卷，127页的描述进行。抑制常数用11点剂量反应曲线(三重进行)确定。以下显示的表1列出了本发明的化合物和它们各自的IC50值。
本发明化合物提供免疫调节效果的能力也可用本领域公知的药理学模型确定。本发明化合物提供抗癌效果的能力也可用本领域公知的药理学模型确定。
本发明现在将通过以下非限制实施例说明。
实施例1.4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(18c)
向4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈18b(167mg，0.66mmol)在EtOH(16mL)中的溶液添加浓NH4OH(6mL)，随后滴加H2O2(0.27mL，2.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物浓缩至干燥并将获得的残留物通过柱层析(硅胶30g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至1∶1洗脱，产物Rf＝0.33(己烷/乙酸乙酯＝1∶1))提纯以提供纯4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(18c)(125mg，69％)为灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.99(d，J＝8.7，1H)，8.20(s，1H)，7.65(dd，J＝1.5，2.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝1.5，4.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.7，4.5Hz，1H)，4.37-4.27(m，1H)，1.97-1.24(m，9H)，0.90(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)：273.1(M+H)+；IR(KBr颗粒)：3448，3185，2929，1620，1562，1352cm-1。分析，计算C15H20N4O：C，66.15；H，7.40；N，20.57，发现：C，66.12；H，7.42；N，20.54。
中间体化合物18b的制备
步骤1：
向吡咯-2-甲酸乙酯15b(5g，98％，35.21mmol)在冷却到-10℃的DMF(300mL)中的溶液滴加LiHMDS(在THF中1M，42.3mL)并在-10℃下搅拌15分钟。向冷的反应混合物添加O-(二苯基磷酰基)羟胺15e(15g，64.32mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(800mL)稀释，用水(2×400mL)，盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将获得的残留物通过柱层析(硅胶200g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至4∶1洗脱，产物Rf＝0.46(己烷/乙酸乙酯＝4∶1))提纯以提供1-氨基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(15d)，(3.868g，71％)为浅黄色油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.01(t，J＝2.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.0，4.3Hz，1H)，6.26(s，2H)，5.97(dd，J＝2.6，4.3Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：
向1-氨基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(15d)(3.0g，19.46mmol)在EtOH(100mL)中的溶液添加3，3-二乙氧基丙腈(25mL，95％，158.23mmol)，1N HCl(含水，5mL)并在回流下加热18小时。将反应混合物冷却到室温，用DBU(32.5mL，213.18mmol)处理，并在80℃加热下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩以除去大部分EtOH。将获得的残留物用EtOAc(300mL)稀释，用水(200mL，150mL)洗涤。将组合的含水溶液用4N HCl酸化至pH＝1并用氯仿(2×300mL)，氯仿/甲醇(3∶1，200mL)萃取。将组合的萃取物经MgSO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。将获得的残留物通过柱层析(硅胶120g，用己烷/乙酸乙酯/MeOH 1∶1∶0至2∶2∶1洗脱，产物Rf＝0.35(己烷/乙酸乙酯/MeOH 2∶2∶1))提纯以得到4-羟基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15f)(1.44g，47％)为棕色固体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.90(dd，J＝1.6，2.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.6，4.5Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.6，4.5Hz，1H)；MS(ES-)：157.8(M-H)1。
步骤3：
向4-羟基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15f)(1.26g，7.91mmol)在乙腈(40mL)中的溶液添加苯甲基三乙基氯化铵(3.68g，98％，15.83mmol)和N，N-二乙基苯胺(1.6mL，12.50mmol)。将混合物加热到80℃随后添加POCl3(4.4mL，47.59mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时然后浓缩至干燥。将获得的残留物溶于氯仿(400mL)，用1NNaHCO3(200mL)，水(200mL)，盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将获得的残留物通过柱层析(硅胶50g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至6∶1洗脱，产物Rf＝0.57(己烷/乙酸乙酯6∶1))提纯为4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(1.075g，77％，黄色固体)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.57(s，1H)，8.31(dd，J＝1.5，2.6Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.13(dd，J＝1.5，4.6Hz，1H)；分析：计算C8H4ClN3：C，54.11；H，2.27；N，23.66。发现：C，54.13；H，2.21；N，23.70。
步骤4：
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(300mg，1.69mmol)在DMF(40mL)中的溶液添加外消旋2-甲基环己胺HCl盐(18a)(700mg，4.68mmol)，三乙胺(1.7mL，12.20mmol)并在室温下搅拌15小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(2×150mL)，盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将获得的残留物通过柱层析(硅胶30g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至6∶1洗脱，产物Rf＝0.46(己烷/乙酸乙酯6∶1))提纯以提供4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(18b)(356mg，83％)为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.90(s，1H)，7.70(dd，J＝1.6，2.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.32(dd，J＝1.6，4.5Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.7，4.4Hz，1H)，4.53-4.27(m，1H)，2.34-2.19(m，1H)，1.89-1.33(m，8H)，0.92(d，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES-)：253.0(M-H)-；分析：计算C15H18N4：C，70.84；H，7.13；N，22.03。发现：C，70.80；H，7.21；N，22.07。
中间体外消旋化合物18a的制备
向反式-2-甲基环己醇(20a)(25g，218mmol)在含有催化量DMAP的二氯甲烷(500mL)中的冷溶液(冰水)滴加甲磺酰氯(34mL，436mmol)，随后三乙胺(61mL，436mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并用水(500mL)猝灭。将含水层分离并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。将组合的有机层用水(200mL)，盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干燥以提供2-甲基环己基甲磺酸酯为浅棕色油，该产物照此用于下一步。1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.19(td，J＝4.3，10.2，1H，3.15(s，3H)，2.17-2.07(m，1H)，1.77-1.66(m，2H)，1.61-1.09(m，6H)，0.97(d，J＝6.5，3H)。
向2-甲基环己基甲磺酸酯在DMF(200mL)中的溶液添加叠氮化钠(71.5g，1100mmol)。将所得混合物在100℃油浴中加热过夜。使反应冷却到室温并用水(2000mL)稀释。将反应混合物用醚(2×400mL)萃取。将组合的醚层用水(3×2000mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩来除去醚以提供1-叠氮基-2-甲基环己烷(25g，84％)为浅棕色油，该产物足够纯净以用于下一步。1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.84-3.74(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.75-1.63(m，1H)，1.61-1.51(m，2H)，1.45-1.35(m，3H)，1.26(dt，J＝7.1，17.6，2H)，0.89(d，J＝6.8，3H)。
向1-叠氮基-2-甲基环己烷(12g，86.4mmol)在甲醇(100mL)中的溶液添加Pd/C(在碳上10％，2g)。将所得混合物在parr振荡器上氢化2天(60psi)。将催化剂通过Celite垫过滤去除。向滤液添加浓HCl(7.2mL)并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩至干燥并将获得的残留物和醚研磨成粉末。将获得的固体通过过滤收集，用醚洗涤并在35℃下真空干燥过夜以提供2-甲基环己胺(18a)(6g，46.6％)为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.12(s，3H)，3.14(s，1H)，1.99(s，1H)，1.62(t，J＝15.3，3H)，1.46(s，3H)，1.31(s，2H)，0.91(d，J＝7.1，3H)。MS(ES+)114.3(100％，M+1)。
实施例2.4-(2-甲基环己基氨基)-7-(2，2，2-三氟乙酰胺基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(21h)
向3-氨基甲酰基-4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基氨基甲酸叔丁酯21g(22mg，0.057mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液添加TFA(0.4mL，5.39mmol)并在室温下搅拌22小时。将反应混合物真空浓缩并将获得的残留物通过快速柱层析[(硅胶，30g用己烷/乙酸乙酯/甲醇1∶1∶0至1∶1∶0.04洗脱，(Rf＝0.67(己烷/乙酸乙酯/甲醇＝1∶1∶0.04))]提纯以得到4-(2-甲基环己基氨基)-7-(2，2，2-三氟乙酰胺基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺21h(10mg，61％)为紫色固体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.47(s，1H)，11.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，6.94(d，J＝4.9Hz，1H)，6.76(d，J＝4.9Hz，1H)，4.40-4.27(m，1H)，2.00-1.15(m，9H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES-)382.0。
中间体化合物21g的制备
步骤1：
向DMF(24.5mL，316.43mmol)在二氯甲烷(70mL)中的冰冷溶液添加POCl3(29mL，313.63mmol)随后滴加吡咯-2-甲酸乙酯(15b)(40g，98％，281.71mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时然后回流3小时。将反应冷却到室温并用乙酸乙酯(250mL)；水(300mL)稀释。将含水层分离并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将组合的乙酸乙酯层用含水的1M NaHCO3(3×100)mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过柱层析(硅胶，450g用己烷/乙酸乙酯1∶0至2∶1洗脱，Rf＝0.54(己烷/乙酸乙酯＝2∶1))提纯以得到5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(22b)(20.2g，43％)为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.04(bs，1H)，9.71(s，1H)，6.97(d，J＝3.9Hz，1H)，6.88(d，J＝3.9Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES-)：166.1(M-H)-。
将5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(22b)(15g，89.73mmol)在丙酮(750mL)中的溶液用KMnO4(28.36g，179.46mmol)在丙酮(375mL)和水(375mL)的混合物中的溶液处理2小时的时间随后在室温下搅拌24小时。将反应混合物注入Na2SO3(63g)在1M HCl(1L)中的溶液并用氯仿(1L，0.5L，0.5L)萃取。将组合的有机萃取物用水(1L)和盐水(0.5L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到5-(乙氧基羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(22c)(14.09g)为灰白色固体。将它照此用于下一步；MS(ES-)：182.0(M-H)-。
将粗的5-(乙氧基羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(22c)(14g)在EtOH(500mL)中的溶液用浓H2SO4(2mL)处理并回流14小时。添加另外的浓H2SO4(5mL)并将反应混合物另外回流22小时。将反应冷却到室温，用含水的6N NaOH中和，并真空浓缩至干燥。向获得的残留物添加乙酸乙酯(500mL)水(300mL)。将含水相分离并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将组合的乙酸乙酯层用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过柱层析(硅胶，200g用己烷/乙酸乙酯1∶0至4∶1洗脱，Rf＝0.53(己烷/乙酸乙酯＝4∶1))提纯以得到1H-吡咯-2，5-二甲酸二乙酯21a(8.135g，44％)为白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.67(bs，1H)，6.80(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，6H)。
步骤2：
向1H-吡咯-2，5-二甲酸二乙酯21a(8.135g，38.52mmol)在冷却到-10℃的DMF(350mL)中的溶液添加LiHMDS(在THF中1M，46.5mL)并在-10℃下搅拌15分钟。将反应混合物用O-(二苯基磷酰基)羟胺(17.3g，74.19mmol)在-10℃下处理并在室温下搅拌17小时。将反应混合物用乙酸乙酯(800mL)稀释，并用水(2×400mL)，盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过柱层析(硅胶，200g用己烷/乙酸乙酯1∶0至4∶1洗脱，Rf＝0.38(己烷/乙酸乙酯＝5∶1))提纯以得到1-氨基-1H-吡咯-2，5-二甲酸二乙酯21b(8.29g，95％)为黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.25(s，2H)，6.68(s，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，6H)；MS(ES+)：227.1(M+H)+。
步骤3：
向1-氨基-1H-吡咯-2，5-二甲酸二乙酯21b(3.0g，13.26mmol)在EtOH(90mL)中的溶液添加3，3-二乙氧基丙腈(18mL，95％，113.93mmol)，HCl(含水的1N，3.5mL)并在回流下加热15小时。将反应混合物冷却到室温，添加DBU(24mL，157.43mmol)并在80℃搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩以除去乙醇。将获得的残留物用EtOAc(200mL)稀释，用水(200mL，150mL)萃取。将含水层混合并用4N含水HCl酸化至pH＝1。含水层用氯仿/甲醇(3∶1，300mL，2×200mL)。将有机层组合，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过柱层析(硅胶，120g用己烷/乙酸乙酯/甲醇1∶1∶0至2∶2∶1洗脱，Rf＝0.39(己烷/乙酸乙酯/甲醇＝2∶2∶1))提纯以得到3-氰基-4-羟基吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯21c(1.379g，45％))为黄色固体；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.95(s，1H)，7.07(d，J＝4.5Hz，1H)，6.60(d，J＝4.5Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES-)：230.4(M-H)-。
步骤4：
向3-氰基-4-羟基吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯21c，(1.3g，5.62mmol)在乙腈(40mL)中的溶液添加苯甲基三乙基氯化铵(2.62g，98％，11.39mmol)，N，N-二甲基苯胺(1.15mL，8.04mmol)并加热到80℃。向热溶液滴加POCl3(3.2mL，34.61mmol)并在80℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干燥并将获得的残留物溶于氯仿(300mL)。将氯仿层用1N NaHCO3(150mL)，水(150mL)，盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过柱层析(硅胶，120g用己烷/乙酸乙酯1∶0至3∶1洗脱，Rf＝0.44(己烷/乙酸乙酯＝3∶1))提纯以得到4-氯-3-氰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯21d(806mg，57％)为黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.84(s，1H)，7.71(d，J＝4.9Hz，1H)，7.19(J＝4.9Hz，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤5：
向4-氯-3-氰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯21d(347mg，1.39mmol)在DMF(30mL)中的溶液添加2-甲基环己胺HCl盐18a(550mg，3.68mmol)，三乙胺(1.4mL，10.04mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，并用水(2×150mL)，盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过柱层析(硅胶，30g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至3∶1洗脱，Rf＝0.37(己烷/乙酸乙酯＝3∶1))提纯以提供3-氰基-4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯21e(305mg，67％，黄色固体)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(d，J＝4.9Hz，1H)，7.32(d，J＝4.9Hz，1H)，4.46-4.35(m，1H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，2.33-2.44(m，1H)，1.90-1.20(m，8H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，0.92(d，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES-)：325.0(M-H)-。
步骤6：
向3-氰基-4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酸乙酯21e(419mg，1.28mmol)在EtOH(30mL)中的溶液添加浓NH4OH(11.5mL)，随后添加H2O2(0.53mL，5.19mmol)并在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩至干燥并向获得的残留物添加30mL EtOH，30mL水，和6mL 6N含水的NaOH并在室温下搅拌5小时。随后将反应混合物用浓HCl酸化并真空浓缩以除去EtOH。将获得的固体通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥以得到3-氨基甲酰基-4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酸21f(322mg，80％，浅棕色固体)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.85(s，1H)，11.12(d，J＝8.9Hz，1H)，8.47(s，1H)，7.30(d，J＝5.1Hz，1H)，7.01(d，J＝5.1Hz，1H)，4.40-4.30(m，1H)，2.00-1.20(m，9H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤7：
向3-氨基甲酰基-4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酸21f(40mg，0.13mmol)在t-BuOH(4mL)中的溶液添加三乙胺(0.06mL，0.43mmol)，二苯基磷酰基叠氮化物(0.06mL，97％，0.27mmol)并在回流下加热5小时。将反应混合物真空浓缩至干燥并将获得的残留物溶于氯仿(75mL)。将氯仿层用水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过柱层析(硅胶，30g用己烷/乙酸乙酯1∶0至2∶1洗脱，Rf＝0.33(己烷/乙酸乙酯＝2∶1))提纯以得到3-氨基甲酰基-4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基氨基甲酸叔丁酯21g(25mg，50％，深绿色固体)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.98(d，J＝8.9Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.21(s，1H)，6.83(d，J＝4.9Hz，1H)，6.56(d，J＝4.9Hz，1H)，4.35-4.25(m，1H)，2.00-1.20(m，9H)，1.46(s，9H)，0.89(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例3.4-(4-甲基哌啶-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(39h)
将4-(1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(39c)(0.38g，1.05mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在10重量％Pd/C(150mg)存在下在60psi气氛下于室温经历氢解3小时。将反应混合物通过Celite过滤，并将滤液真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用CMA-80中的0-100％氯仿洗脱)提纯以得到4-(4-甲基哌啶-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(39h)(0.045g，16％)为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.97(s，1H)，8.20(s，1H)，7.64(bs，3H)，7.64(s，1H)，6.85(s，1H)，6.63(s，1H)，4.25(m，1H)，2.92(m，2H)，2.76(m，1H)，1.92(m，2H)，1.45(m，2H)，0.89(d，J＝6.7，3H)。MS(ES+)274.1(M+1)。
中间体化合物39c的制备
步骤1：
向1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯(40d)添加乙酸(5ml，33％HBr)中的HBr并在室温下搅拌3天。将反应混合物真空浓缩至干燥以提供1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-胺(40h)(1.1g，66％)为橙色固体。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.27(bs，1H)，8.23(bs，3H)，7.62(m，2H)，7.53-7.40(m，3H)，4.54(s，2H)，3.71(m，1H)，3.61(m，2H)，3.16(m，2H)，2.34(m，1H)，2.09(m，1H)，1.75(m，J＝14.3，1H)，1.05(d，J＝7.0，3H)；MS(ES+)205.2(M+1)。
步骤2：
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(619mg，3.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加外消旋的1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-胺(40h)(1.1g，2.85mmol)，二异丙基乙胺(3.1mL，17.5mmol)并在80℃下加热15小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(2×20mL)，盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将获得的残留物通过柱层析(硅胶24g，用己烷/乙酸乙酯0至100％洗脱)提纯以提供4-(1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(39b)(748mg，62％)为灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.95(s，1H)，7.77(s，1H)，7.45-7.13(m，6H)，7.09-6.81(bs，1H)，6.74(dd，J＝2.7，4.5，1H)，4.57(m，1H)，3.54(dd，J＝13.2，30.6，2H)，2.76(m，2H)，2.39(m，1H)，2.31-2.13(m，1H)，1.99(m，1H)，1.60(m，2H)，0.91(d，J＝6.6，3H)；MS(ES+)346.1(M+1)；分析计算：C，73.02；H，6.71；N，20.27；发现C，73.09；H，6.68；N，20.19。
步骤3：
向4-(1-苯甲基-4-甲基哌啶-3基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(39b)(586mg，1.69mmol)在EtOH(50mL)中的溶液添加浓NH4OH(20mL)，随后滴加H2O2(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物浓缩至干燥并将获得的残留物通过柱层析(硅胶24g，用己烷/乙酸乙酯0至100％洗脱)提纯以提供纯的4-(1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(39c)为绿色油。1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.16-11.73(bs，1H)，11.02(d，J＝9.7，1H)，8.21(s，1H)，7.60(dd，J＝1.5，2.6，1H)，7.44-7.09(m，6H)，6.85(d，J＝3.2，1H)，6.57(dd，J＝2.7，4.5，1H)，4.43(m，1H)，3.49(d，J＝6.0，2H)，2.80(m，2H)，2.29(m，1H)，1.91(m，2H)，1.56(m，2H)，0.87(d，J＝6.7，3H)；MS(ES+)364.1(M+1)。HPLC[Zorbax SBC3，3.0×150mm，5μm带有ZGC SBC3，2.1×12.5mm防护筒，“A”缓冲剂＝(98％的0.1M乙酸铵在2％乙腈中)；“B”缓冲剂＝100％乙腈，UV吸光度；Rt＝18.766，85.73％]。
实施例4.4-(1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(39d)
向4-(4-甲基哌啶-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(39h)(0.33mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液添加氰基乙酸(0.03g，0.363mmol)，二异丙基乙胺(0.213g，1.65mmol)并冷却到-10℃。向该混合物添加(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(uronium))(HATU，0.15g，0.39mmol)并在低于10℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(15mL)猝灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层组合，用水(2×15mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶12g，用己烷中的0至100％乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱]提纯以提供4-(1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(39d)(52mg，46％)为浅绿色固体。1HNMR(300MHz，DMSO，360K)δ10.66(s，1H)，8.20(s，1H)，7.63(s，1H)，7.10(s，2H)，6.91(s，1H)，6.66(s，1H)，4.36(m，1H)，4.08(m，1H)，3.80(m，3H)，3.19(m，2H)，2.04(m，1H)，1.41(m，2H)，0.94(d，J＝6.7，3H)；MS(ES+)363.1(M+23)；HPLC[Zorbax SBC3，3.0×150mm，5μm带有ZGC SBC3，2.1×12.5mm防护筒，“A”缓冲剂＝(98％的0.1M乙酸铵在2％乙腈中)；“B”缓冲剂＝100％乙腈，UV吸光度；Rt＝14.78(97.39％)]。
实施例5.4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(18e)
向4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(18b)(118mg，0.66mmol)在EtOH(9.0mL)中的溶液添加20N NaOH(6mL)并在回流下加热14小时。将反应混合物冷却到室温，用水(10mL)稀释并用浓HCl酸化。将获得的固体通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥以得到4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(18e)(121mg，96％)为灰白色固体；mp 195.1℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.71-12.31(m，1H)，10.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.71(dd，J＝1.5，2.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.7，4.5Hz，1H)，4.42-4.32(m，1H)，2.03-1.29(m，9H)，0.91(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES-)：272.0(M-H)-。
实施例6.4-(((3R，4R)-1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(41a)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(708mg，4mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加(3R，4R)-1-苯甲基-N，4-二甲基哌啶-3-胺(40g)(2.3g，2.8mmol，由WO2010/014930描述的方法制备)和DIPEA(3.5mL，20mmol)并在80℃下搅拌15小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(2×150mL)，盐水(100mL)洗涤，并经MgSO4干燥。过滤后，将滤液浓缩并通过快速柱层析提纯以提供4-(((3R，4R)-1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(41a)(316mg，22％)为白色泡沫；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.80(dd，J＝1.5，2.7Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.25(dd，J＝4.6，6.8Hz，1H)，6.86(d，J＝3.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.7，4.6Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.78(s，3H)，3.33(s，1H)，3.20(d，J＝12.1Hz，1H)，2.83(m，1H)，2.65(dd，J＝3.9，12.2Hz，1H)，2.16-1.88(m，3H)，1.86-1.53(m，2H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H)。MS(ES+)：360.1(M+1)。
实施例7.4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(18g)
向4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(18f)(83mg，0.33mmol)在EtOH(8mL)中的溶液添加浓NH4OH(3mL)，随后滴加H2O2(0.14mL，1.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌13小时并真空浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至1∶1洗脱，(Rf＝0.33(己烷/乙酸乙酯＝1∶1))]提纯以提供4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(18g)(38mg，42％)为浅蓝色固体；MP：158.6℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.99(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.65(dd，J＝2.7，1.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，6.65(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，4.38-4.26(m，1H)，2.00-1.24(m，9H)，0.90(d，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)273.14(M+1)；[α]D：-110.59[CHCl3，0.17]；分析：计算C15H20N4O：C，66.15；H，7.40；N，20.57；发现：C，66.49；H，7.63；N，19.48。
中间体化合物18f的制备
步骤1：中间体化合物20e的制备
向2-甲基环己烷(20b)(Aldrich，56.53g，504mmol)和(R)-1-苯乙胺(61.39g，504mmol)在苯(750mL)中的溶液添加4-甲基苯磺酸水合物(0.96g，5.04mmol)并用迪安·斯塔克设备在回流下加热72小时。将反应冷却到室温并用固体NaHCO3(2.1g，25.2mmol)中和。将反应混合物通过C盐(celite)过滤并将滤液真空浓缩以提供(1R，Z)-N-(2-甲基环亚己基)-1-苯乙胺(20c)(108.7g)为无色的油，将它照此用于下一步。
向(R，Z)-N-((S)-2-甲基环亚己基)-1-苯乙胺(20c)(10g)溶于EtOH(60mL)的溶液添加Ra-Ni(3g)并在60psi下氢化24小时。将催化剂通过C盐过滤除去并将滤液真空浓缩以得到7.5g产物，将产物用二氧六环中的17mL 4M HCl处理。将产物浓缩至干燥以得到(1R，2S)-2-甲基-N-((R)-1-苯乙基)环己胺(20d)(4.53g，51.2％)，在干燥后为灰白色固体；mp 196.0℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.53(s，1H)，9.11(s，1H)，7.74(d，J＝6.4Hz，2H)，7.58-7.31(m，3H)，4.42(s，1H)，2.72(s，1H)，2.22(s，1H)，1.75(s，1H)，1.63(d，J＝6.7Hz，3H)，1.58(s，1H)，1.55-1.44(m，2H)，1.36-1.05(m，4H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ES+)218.3(M+1)。旋光度：[α]＝+55.56(c＝1.26，EtOH)。分析；计算C15H23N·HCl：C，70.98；H，9.53；N，5.52；Cl，13.97；发现：C，70.91；H，9.61；N，5.57；Cl，13.79。
向(1R，2S)-2-甲基-N-((R)-1-苯乙基)环己胺盐酸盐(20d)(3.99g)在EtOH(45mL)中的溶液添加Pd/C(10％)(750mg)并在50psi下氢化24小时。将催化剂通过C盐过滤除去并将滤液真空浓缩以得到2.3g白色固体，将该白色固体从EtOH/醚中重结晶以得到(1R，2S)-2-甲基环己胺盐酸盐(20e)(1.35g，51.4％)为灰白色固体；mp 241.9℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13(s，3H)，3.20-3.08(m，1H)，1.99(m，1H)，1.63(m，3H)，1.44(m，3H)，1.31(m，2H)，0.92(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ES+)114.3(M+1)；旋光度：[α]＝+7.97(c＝1.18，EtOH)；分析：计算C7H15N·HCl：C，56.18；H，10.78；N，9.36；Cl，23.69；发现：C，56.06；H，10.98；N，9.21；Cl，23.47。
步骤2：
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(80mg，0.45mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加(1R，2S)-2-甲基环己胺盐酸盐(20e)(180mg，1.20mmol)，三乙胺(0.51mL，3.66mmol)并在室温下搅拌15小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×50mL)，盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速柱层析[硅胶30g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至6∶1洗脱(Rf＝0.46(己烷/乙酸乙酯＝6∶1))]提纯以提供4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(18f)(0.105g，92％)为浅绿色油；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.90(s，1H)，7.70(dd，J＝1.6，2.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.32(dd，J＝1.6，4.5Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.7，4.4Hz，1H)，4.46-4.33(m，1H)，2.32-2.19(m，1H)，1.88-1.33(m，8H)，0.91(d，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES-)：253.0(M-1)。
实施例8.4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(18i)
向4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(18h)(105mg，0.41mmol)在EtOH(10mL)中的溶液添加浓NH4OH(4mL)，随后滴加H2O2(0.18mL，1.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌19小时并真空浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至1∶1洗脱，(Rf＝0.33(己烷/乙酸乙酯＝1∶1))]提纯以提供4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(18i)(50mg，45％)为浅蓝色固体；MP：154.7℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.99(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.65(dd，J＝2.7，1.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，6.65(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，4.38-4.26(m，1H)，2.00-1.24(m，9H)，0.90(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ES+)273.14(M+1)；[α]D：+117.65[CHCl3，0.17]；分析：计算C15H20N4O：C，66.15；H，7.40；N，20.57；发现：C，66.48；H，7.78；N，19.30。
中间体化合物18h的制备
步骤1：中间体化合物20h的制备
向2-甲基环己烷(20b)(Aldrich，17.12g，153mmol)和(S)-1-苯乙胺(18.5g，153mmol)在苯(225mL)中的溶液添加4-甲基苯磺酸水合物(0.29g，1.53mmo1)并用迪安·斯塔克设备在回流下加热72小时。将反应冷却到室温并用固体NaHCO3(0.4g，7.65mmol)中和。将反应混合物通过Celite过滤并将滤液真空浓缩以提供(1S，Z)-N-(2-甲基环亚己基)-1-苯乙胺(20f)(32.1g)为无色的油，将它照此用于下一步。
将(S，Z)-N-((S)-2-甲基环亚己基)-1-苯乙胺(20f)(32.5g)溶于EtOH(200mL)并添加Ra-Ni(10g)。将浆料在60psi下氢化24小时。将催化剂通过Celite过滤除去并将滤液真空浓缩，并将产物用二氧六环中的57mL 4M HCl处理。将产物浓缩至干燥以得到残留物，将残留物从EtOH/醚中重结晶以得到(1S，2R)-2-甲基-N-((S)-1-苯乙基)环己胺(20g)(16.5g，43.1％)为灰白色固体；mp 294.1℃；1H NMR(300MHz，DMSOδ9.45(s，1H)，9.04(s，1H)，7.72(m，2H)，7.52-7.35(m，3H)，4.42(m，1H)，2.73(m，1H)，2.22(m，1H)，1.73(m，1H)，1.65(m，1H)，1.62(d，J＝6.7Hz，3H)，1.59-1.43(m，2H)，1.35-1.04(m，4H)，1.01(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ES+)：218.3，(M+1)；[α]D＝-52.75，(c，1.365，EtOH)；分析：计算C15H23N·HCl：C，70.98；H，9.53；N，5.52；Cl，13.97；发现：C，71.21；H，9.60；N，5.52；Cl，14.00。
向(1S，2R)-2-甲基-N-((S)-1-苯乙基)环己胺盐酸盐(20g)(16g)在EtOH(200mL)中的溶液添加Pd/C(10％)(3.2g)并在50psi下氢化24小时。将催化剂通过Celite过滤除去并将滤液真空浓缩以得到产物为白色固体，将该白色固体从EtOH/醚中重结晶以得到(1S，2R)-2-甲基环己胺(20h)(6.46g，68.5％)为灰白色固体；mp 241.4℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.05(s，3H)，3.14(m，1H)，1.98(m，1H)，1.62(m，3H)，1.44(m 3H)，1.31(m，2H)，0.92(d，J＝7.5，3H).MS(ES+)：114.3(M+1)；[α]D＝-7.36，(c，1.25，EtOH)；分析：计算C7H15N·HCl：C，56.18；H，10.78；N，9.36；Cl，23.69；发现：C，55.84；H，10.8；N，9.31；Cl，24.06。
步骤2：
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(80mg，0.45mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加(1S，2R)-2-甲基环己胺HCl盐(20h)(180mg，1.20mmol)，三乙胺(0.51mL，3.66mmol)并在室温下搅拌13小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用水(2×50mL)，盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速柱层析[硅胶，30g用己烷/乙酸乙酯1∶0至6∶1洗脱(Rf＝0.46(己烷/乙酸乙酯＝6∶1))]提纯以提供4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(18h)(122mg)为无色的油；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.90(s，1H)，7.70(dd，J＝1.6，2.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.32(dd，J＝1.6，4.5Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.7，4.4Hz，1H)，4.45-4.33(m，1H)，2.32-2.20(m，1H)，1.88-1.30(m，8H)，0.92(d，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES-)：252.9(M-1)。
实施例9.(1R，2R)-2-(3-氰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(47k)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(420mg，2.37mmol)在DMF(40mL)中的溶液添加(1R，2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(47j)(600mg，2.80mmol)，三乙胺(1.3mL，9.33mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(2×150mL)，盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速柱层析[硅胶，24g用己烷/乙酸乙酯1∶0至6∶1洗脱，(Rf＝0.38(己烷/乙酸乙酯＝6∶1))]提纯以提供(1R，2R)-2-(3-氰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(47k)(440mg，54％)为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.90(s，1H)，7.67(dd，J＝2.7，1.4Hz，1H)，7.57(bs，1H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(d，J＝4.4，1.4Hz，1H)，6.66(dd，J＝4.3，2.7Hz，1H)，4.12-3.96(m，1H)，3.64-3.50(m，1H)，2.20-2.08(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.76-1.64(m，2H)，1.34-1.17(m，4H)，1.24(s，9H)；MS(ES-)354.4(M-1)；分析：计算C19H25N5O2：C，64.20；H，7.09；N，19.70；发现：C，64.47；H，7.32；N，19.61。
中间体化合物47j的制备
向(1R，2R)-1，2-二氨基环己烷(47g)(0.697g，6.1mmol)和苯甲基氧基羰基氯(1.7mL，15.25mmol)在0℃的CH2Cl2(10mL)中的溶液逐滴添加三乙胺((2.55mL，18.3mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌15分钟，并使之温热到室温。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用CH2Cl2稀释并用盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩以得到2，2′-(1R，2R)-环己烷-1，2-二基双(氮烷-1-基-1-亚基)双(1-苯乙酮)(47h)(2.18g)为白色固体，该白色固体照此用于下一步无需进一步提纯。
向2，2′-(1R，2R)-环己烷-1，2-二基双(氮烷-1-基-1-亚基)双(1-苯乙酮)(47h)(2.18g)在THF(10mL)中的溶液添加N，N-二甲基-4-氨基吡啶(149mg，1.22mmol)随后二碳酸二叔丁酯(2.67g，12.2mmol)，并在室温下搅拌1天。用EtOAc萃取后处理(workup)并通过柱层析(硅胶，用0-50％己烷∶EtOAc洗脱)提纯提供单Boc保护的2，2′-(1R，2R)-环己烷-1，2-二基双(氮烷-1-基-1-亚基)双(1-苯乙酮)(47i)(1.14g，42％)为白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(m，10H)，5.18(m，2H)，5.05(d，J＝5.0，2H)，4.78(m，1H)，4.12(m，1H)，3.92(m，1H)，2.12(m，2H)，1.81-1.73(m，2H)，1.39(s，9H)，1.26(m，4H)。
向单Boc保护的2，2′-(1R，2R)-环己烷-1，2-二基双(氮烷-1-基-1-亚基)双(1-苯乙酮)(47i)(1.14g，2.4mmol)在乙醇(20mL)中的溶液添加Pd/C(10％，100mg)并在60psi下氢化3小时。将反应混合物通过Celite过滤，并将滤液浓缩以得到(1R，2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(47j)(0.53g，100％)为白色固体。将小部分(1R，2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯从CH2Cl2-己烷重结晶以得到分析纯的样品为灰白色固体；mp116.6℃；1H NMR(300MHz，MeOD)δ3.07(td，J＝3.9，10.7Hz，1H)，2.38(td，J＝3.9，10.4Hz，1H)，1.90(t，J＝12.6Hz，2H)，1.70(dt，J＝7.2，18.1Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.35-1.08(m，4H)；13C NMR(300MHz，MeOD)δ158.50，80.00，55.41，34.98，33.63，28.78，26.32，26.07；MS ES(+)215.3(M+1)；ES(-)213.30(M-1)；[α]＝-37.80(0.545，MeOH)；分析：计算C11H22N2O2：C，61.65；H，10.35；N，13.07；发现：C，61.87；H，10.43；N，12.80。
实施例10.(1R，2R)-2-(3-氨基甲酰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(47l)
向(1R，2R)-2-(3-氰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(47k)(428mg，1.2mmol)在EtOH(30mL)中的溶液添加浓NH4OH(11mL)，随后滴加35％含水H2O2(0.43mL，4.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌19小时并真空浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至1∶1洗脱，(Rf＝0.2(己烷/乙酸乙酯＝1∶1))]提纯以提供(1R，2R)-2-(3-氨基甲酰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(47l)(209mg，1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.08(s，1H)，7.55(dd，J＝1.5，2.7Hz，1H)，6.91(dd，J＝1.5，4.6Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.7，4.6Hz，1H)，4.14-4.00(m，1H)，3.56-3.40(m，1H)，2.34-2.22(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.86-1.72(m，2H)，1.52-1.36(m，4H)，1.32(s，9H)；MS(ES+)396.1(M+Na)。
实施例11.4-((1R，2R)-2-氨基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(47m)
向(1R，2R)-2-(3-氨基甲酰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(47l)(0.196g，0.52mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液添加三氟乙酸(2mL，26mmol)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶4g，用氯仿/甲醇1∶0至3∶2洗脱，(Rf＝0.21(氯仿/甲醇＝3∶2))]提纯以提供4-((1R，2R)-2氨基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(47m)(86mg，35％)为棕色固体；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.65(d，J＝8.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.01(bs，3H)，7.74(dd，J＝1.4，2.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.4，4.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.7，4.5Hz，1H)，4.24-4.08(m，1H)，3.28-3.12(m，2H)，2.10-1.98(m，2H)，1.78-1.64(m，2H)，1.52-1.30(s，4H)；MS(ES+)：274.1(M+1)。
实施例12.4-((1R，2R)-2-(2-氰基乙酰氨基)环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(47n)
向4-((1R，2R)-2氨基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(47m)(66mg，0.26mmol)在DMF(4mL)中的冰冷溶液添加DIPEA(0.09mL，0.52mmol)随后氰基乙酸(0.021g，0.24mmol)和HATU(0.092g，0.24mmol)并使之温热到室温。将反应混合物用水(75mL)稀释并用氯仿(100mL)萃取。将有机层干燥并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶，4g，用氯仿/甲醇1∶0至10∶1洗脱，(Rf＝0.32(氯仿/甲醇＝10∶1))]提纯以提供4-((1R，2R)-2-(2-氰基乙酰氨基)环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(47n)(30mg，37％)为灰白色固体；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.78(d，J＝8.3Hz，1H)，8.32(d，J＝8.0，1H)，8.19(s，1H)，7.67(dd，J＝1.4，2.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝1.4，4.5Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.7，4.5Hz，1H)，4.10-3.96(m，1H)，3.78-3.66(m，1H)，3.63-3.42(m，2H)，2.24-2.10(m，1H)，1.96-1.82(m，1H)，1.74-1.62(m，2H)，1.52-1.28(m，4H)；IR(KBr，cm-1)：3450，2925，1658，1619，1458；MS(ES+)：341.1(M+1)。
实施例13.4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-h]哒嗪-3-腈(48a)
向4-氯-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(47d)(180mg，0.81mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加(1S，2R)-2-甲基环己胺盐酸盐(20h)(320mg，2.14mmol)，三乙胺(0.90mL，6.46mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，用水(2×75mL)，盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至5∶1洗脱，(Rf＝0.46(己烷/乙酸乙酯＝5∶1))]提纯以提供4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(48a)(239mg，99％)为黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.68(d，J＝1.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，4.48-4.36(m，1H)，2.34-2.22(m，1H)，1.91-1.29(m，8H)，0.93(d，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES-)：298.0(M-1)。
中间体化合物47d的制备
将2，2，2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)乙酮[20g，94.14mmol，由吡咯使用Organic Syntheses，Coll.6卷，618页(1988)；51卷，100页(1971)的程序制备]和Ac2O(110mL)的搅拌溶液冷却到-40℃并用70％硝酸(8.24mL，128.16mmol)滴加处理经2小时。添加完成后，将混合物温热到室温经2小时然后冷却回到-40℃。将充足的冰-水添加到沉淀物粗的2，2，2-三氯-1-(4-硝基-1H-吡咯-2-基)乙酮。将残留物过滤并用冰-水洗涤，干燥并通过快速柱层析在硅胶(己烷∶乙酸乙酯1∶0至5∶2，Rf＝0.54(己烷∶乙酸乙酯5∶2))上提纯以得到作为固体的2，2，2-三氯-1-(4-硝基-1H-吡咯-2-基)乙酮(12.5g，52％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝13.67(s，1H)，8.40(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71(d，J＝1.52，1H)。
向2，2，2-三氯-1-(4-硝基-1H-吡咯-2-基)乙酮(12.47g，48.43mmol)在甲醇(26mL)中的溶液在室温下添加MeONa(17mL，25％w/w，74.29mmol)。将混合物搅拌2小时，然后用含水的H2SO4(3M，26mL)猝灭并冷却到0℃。将冰-水添加到作为固体的沉淀物4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(47a)(8.07g，98％)；1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)：δ＝13.19(s，1H)，8.07(d，J＝1.68，1H)，7.31(d，J＝1.65，1H)，3.83(s，3H)。
向4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(47a)(1.0g，5.88mmol)在冷却到-10℃的DMF(50mL)中的溶液添加LiHMDS(在THF中1M，7.1mL)并在-10℃下搅拌15分钟。向冷的反应混合物添加O-(二苯基磷酰基)羟胺15e(1.8g，7.72mmol)并在室温下搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×100mL)，盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将获得的残留物通过柱层析[硅胶30g，用氯仿/甲醇1∶0至100∶1洗脱，(Rf＝0.59(氯仿/甲醇＝100∶1))]提纯以提供1-氨基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(47b)(437mg，40％)为白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.08(d，J＝2.3，1H)，7.26(d，J＝2.3，1H)，6.72(s，2H)，3.82(s，3H)；MS(ES-)：219.9(M+Cl)；分析：计算C6H7N3O4：C，38.92；H，3.81；N，22.70；发现：C，39.13；H，3.75；N，22.66。
向1-氨基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(47b)(417mg，2.25mmol)在EtOH(12mL)中的溶液添加3，3-二乙氧基丙腈(2.9mL，95％，18.36mmol)，1N HCl(含水，0.6mL)并在回流下加热15小时。将反应混合物冷却到室温，用DBU(3.8mL，24.90mmol)处理，并在80℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩以除去大部分EtOH。将获得的残留物用EtOAc(75mL)稀释，用水(50mL，30mL)洗涤。将组合的含水溶液用4N HCl酸化至pH＝1并用氯仿/甲醇(3∶1，4×100mL)萃取。将组合的萃取物经MgSO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。将获得的残留物通过柱层析[硅胶120g，用氯仿/甲醇1∶0至4∶1洗脱，(Rf＝0.46(氯仿/甲醇＝4∶1))]提纯以得到4-羟基-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(47c)(343mg)为褐-紫色胶；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.58(s，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，6.93(d，J＝2.2Hz，1H)；MS(ES-)：203.0(M-1)。
向4-羟基-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(47c)(320mg)在乙腈(8mL)中的溶液添加苯甲基三乙基氯化铵(mg，98％，3.15mmol)和N，N-二乙基苯胺(0.32mL，2.50mmol)。将混合物加热到80℃随后添加POCl3(0.88mL，9.52mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时然后浓缩至干燥。将获得的残留物溶于氯仿(200mL)，用1N NaHCO3(100mL)，水(100mL)，盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将获得的残留物通过柱层析[硅胶30g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至5∶1洗脱，(Rf＝0.45(己烷/乙酸乙酯＝5∶1))]提纯以提供4-氯-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(47d)(95mg，20％，对于两个步骤)为黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(d，J＝1.9Hz，1H)，8.84(s，1H)，7.75(d，J＝1.9Hz，1H)。
实施例14.4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(48b)
向4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(48a)(219mg，0.73mmol)在EtOH(18mL)中的溶液添加浓NH4OH(7mL)，随后滴加H2O2(0.27mL，35％，3.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并真空浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶4g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至2∶1洗脱，(Rf＝0.27(己烷/乙酸乙酯＝2∶1))]提纯以提供4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(48b)(178mg，77％)为黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.36(d，J＝8.6Hz，1H)，8.62(d，J＝1.9Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.46(d，J＝1.9Hz，1H)，4.42-4.32(m，1H)，1.97-1.31(m，9H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES-)：315.7(M-1)。
实施例15.6-氨基-4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(48c)
向4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(48b)(145mg)在EtOH/乙酸乙酯(30mL/10mL)中的溶液添加Pd/C(10％，60mg)并在～50psi下氢化5小时。将反应混合物通过C盐过滤以除去催化剂并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶4g，用具有10％乙酸/甲醇＝1∶0至92∶8的氯仿洗脱)提纯以得到6-氨基-4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(48c)(58mg，44％)为黄色固体；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.54(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.03(d，J＝1.8Hz，1H)，6.21(d，J＝1.8Hz，1H)，4.24-4.12(m，1H)，1.85-1.30(m，9H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)：310.1(M+Na)。
实施例16.4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(48d)
向4-氯-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(47d)(180mg，0.81mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加(1R，2S)-2-甲基环己胺盐酸盐(20e)(320mg，2.14mmol)，三乙胺(0.90mL，6.46mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，用水(2×75mL)，盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至5∶1洗脱，(Rf＝0.46(己烷/乙酸乙酯＝5∶1))]提纯以提供4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(48d)(228mg，94％)为黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.68(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.16(d，J＝1.9Hz，1H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H)，4.48-4.36(m，1H)，2.34-2.22(m，1H)，1.91-1.29(m，8H)，0.93(d，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES-)：297.9(M-1)。
实施例17.4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(48e)
向4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(48d)(208mg，0.69mmol)在EtOH(16mL)中的溶液添加浓NH4OH(6mL)，随后滴加H2O2(0.25mL，35％，2.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并真空浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶4g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至2∶1洗脱，(Rf＝0.27(己烷/乙酸乙酯＝2∶1))]提纯以提供4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(48e)(144mg，66％)为黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)：δ11.36(d，J＝8.9Hz，1H)，8.62(d，J＝1.9Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.89(bs，1H)，7.46(d，J＝1.9Hz，1H)，7.28(bs，1H)，4.42-4.32(m，1H)，1.96-1.33(m，9H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES-)：315.9(M-1)。
实施例18.6-氨基-4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(48f)
向4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(48e)(74mg，0.23mmol)在EtOH/乙酸乙酯(15mL/5mL)中的溶液添加Pd/C(10％，30mg)并在～50psi下氢化5小时。将反应混合物通过C盐过滤以除去催化剂并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶4g，用具有10％的乙酸/甲醇＝1∶0至92∶8的氯仿洗脱)提纯以得到6-氨基-4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(48f)(54mg，62％)为浅棕色固体；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.54(d，J＝8.8，1H)，8.02(s，1H)，7.03(d，J＝1.8Hz，1H)，6.21(d，J＝1.8Hz，1H)，4.24-4.12(m，1H)，1.87-1.27(m，9H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)：288.1(M+1)[α]D＝-77.60(c 0.235，MeOH)。
实施例19.4-(1-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-甲基丁基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(49b)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.190g，1.070mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在室温添加1-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺(49a)(OTAVA 1044264，0.25g，1.26mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(1-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-甲基丁基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(49b)为白色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供(0.208g，57％)为白色结晶固体；MP 137.9℃；1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.24(d，J＝9.2，1H)，7.95(s，1H)，7.77(dd，J＝1.6，2.6，1H)，7.31(s，1H)，6.73(dd，J＝2.7，4.4，1H)，5.84(m，1H)，2.28(s，3H)，2.23(s，3H)，2.12(m，1H)，1.92(m，1H)，1.78(m，1H)，0.96(t，J＝6.5，6H)；MS(ES+)340.1(M+1)，362.0(M+Na)，701.0(2M+Na)，(ES-)337.9(m-1)，373.9(M+Cl)；分析：计算C18H21N5S：C，62.85；H，6.30；N，20.36；S，9.32；发现：C，63.03；H，6.46；N，20.33；S，9.58
实施例20.4-(1-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-甲基丁基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(49c)
向4-(1-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-甲基丁基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(49b)(0.136g，0.4mmol)在EtOH(15mL)中的溶液添加浓NH4OH(4mL)，随后滴加H2O2(0.2mL，1.6mmol)并在室温下搅拌14小时。将反应混合物在真空下浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶4g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供白色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供4-(1-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-甲基丁基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(49c)(0.068g，0.190mmol，47.5％)为白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.21(d，J＝7.6，1H)，8.28(s，1H)，8.05-7.74(bs，1H)，7.69(dd，J＝1.5，2.6，1H)，7.52-6.99(bs，1H)，6.77(dd，J＝1.5，4.7，1H)，6.62(dd，J＝2.7，4.6，1H)，5.44(s，1H)，2.24(s，6H)，1.81(d，J＝4.9，3H)，0.95(d，J＝6.1，3H)，0.87(d，J＝6.1，3H)；MS(ES-)356.4(M-1)；分析：计算C16H21N5O：C，60.48；H，6.49；N，19.59；发现：C，60.15；H，6.50；N，19.38。
实施例21.4-(2-甲基-2-吗啉基丙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(49e)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.177g，0.997mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在室温添加2-甲基-2-吗啉基丙-1-胺(49d)(OTAVA7020410146，0.25g，1.580mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(2-甲基-2-吗啉基丙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(49e)为白色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供(0.238g，79.7％)白色结晶固体；MP 178.8℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.98(s，1H)，7.81(dd，J＝1.5，2.6，1H)，7.08(d，J＝4.6，2H)，6.76(dd，J＝2.7，4.5，1H)，3.71(d，J＝4.5，2H)，3.64(d，J＝4.2，4H)，3.33(s，4H)，1.10(s，6H)；MS(ES+)300.1，(ES-)298.0(M-1)。
实施例22.4-(2-甲基-2-吗啉基丙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(49f)
向4-(2-甲基-2-吗啉基丙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(49e)(0.120g，0.4mmol)在EtOH(15mL)中的溶液添加浓NH4OH(4mL)，随后滴加H2O2(0.2mL，1.6mmol)并在室温下搅拌14小时。将反应混合物在真空下浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶4g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供白色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供4-(2-甲基-2-吗啉基丙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(49f)(0.026g，0.083mmol，20.7％)为白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)d 10.74(s，1H)，8.16(s，1H)，7.64(dd，J＝1.5，2.6，1H)，7.56-7.03(bs，2H)，6.99(dd，J＝1.5，4.5，1H)，6.62(dd，J＝2.7，4.5，1H)，3.71(d，J＝4.2，2H)，3.62(s，4H)，2.49-2.44(m，4H)，1.07(s，6H)；MS(ES+)340.1(M+Na)，(ES-)316.0(M-1)。
实施例23.4-(2-(二甲基氨基)-2-(呋喃-2-基)乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(49h)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.177g，0.997mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在室温下添加1-(呋喃-2-基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(49g)(OTAVA 7020410165，0.25g，1.62mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(2-(二甲基氨基)-2-(呋喃-2-基)乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(49h)为白色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供(0.253g，86％)白色结晶固体；MP 106.9℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.94(s，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.65(dd，J＝0.7，1.8，2H)，7.04(dd，J＝1.6，4.5，1H)，6.70(dd，J＝2.7，4.4，1H)，6.44(dd，J＝1.8，3.2，1H)，6.39(d，J＝3.0，1H)，4.09(m，3H)，2.16(s，6H)；MS(ES+)588.9(2M)，(ES-)329.9(M+Cl)；分析：计算C16H17N5O：C，65.07；H，5.80；N，23.71；发现：C，65.23；H，5.98；N，23.64。
实施例24.4-(2-(二甲基氨基)-2-(呋喃-2-基)乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(49i)
向4-(2-(二甲基氨基)-2-(呋喃-2-基)乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(49h)(0.114g，0.386mmol)在EtOH(15mL)中的溶液添加浓NH4OH(4mL)，随后滴加H2O2(0.18mL，1.56mmol)并在室温下搅拌14小时。将反应混合物在真空下浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶4g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(2-(二甲基氨基)-2-(呋喃-2-基)乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(49i)为白色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供(0.045g，37.2％)为橄榄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.69(s，1H)，8.17(s，1H)，7.73-7.63(m，2H)，6.98(dd，J＝1.5，4.6，1H)，7.58-6.86(bs，2H)，6.66(dd，J＝2.7，4.5，1H)，6.47(d，J＝1.6，2H)，4.01(m，3H)，2.17(s，6H)；MS(ES+)314.1(M+1)。
实施例25.4-(1-(2，4-二氯苯基)环丙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(49k)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.187g，1.05mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在室温下添加1-(2，4-二氯苯基)环丙胺(49j)(OTAVA 1059458，0.25g，1.05mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供白色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供4-(1-(2，4-二氯苯基)环丙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(49k)(0.196g，54.4％)为白色结晶固体；MP 207.7℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.40(s，1H)，7.90(s，1H)，7.86(d，J＝8.5，1H)，7.73(dd，J＝1.6，2.6，1H)，7.55(d，J＝2.2，1H)，7.43(dd，J＝2.2，8.5，1H)，7.27(dd，J＝1.6，4.5，1H)，6.72(dd，J＝2.7，4.5，1H)，1.68(s，2H)，1.51(s，2H)；MS(ES-)376.6(M+Cl)；分析：计算C17H12Cl2N4：C，59.49；H，3.52；N，16.32；发现：C，59.73；H，3.41；N，16.28。
实施例26.4-(1-(2，4-二氯苯基)环丙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(49l)
向4-(1-(2，4-二氯苯基)环丙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(49k)(0.092g，0.286mmol)在EtOH(13mL)中的溶液添加浓NH4OH(3mL)，随后滴加H2O2(0.13mL，1.072mmol)并在室温下搅拌22小时。将反应混合物在真空下浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶4g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供灰白色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供4-(1-(2，4-二氯苯基)环丙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(49l)(0.019g，19.8％)为白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.58(s，1H)，8.16(s，1H)，7.81(d，J＝8.5，1H)，7.65(dd，J＝1.5，2.6，1H)，7.55(d，J＝2.2，1H)，7.39(dd，J＝1.6，4.6，1H)，7.32(dd，J＝2.2，8.4，1H)，7.26-7.00(m，1H)，6.68(dd，J＝2.6，4.5，1H)，1.55(s，2H)，1.46(s，2H)；MS(ES-)360.4(M-1)；
实施例27.4-(2-(2-甲氧基苯基)-2-吗啉基乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(50b)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.177g，0.997mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在室温下添加2-(2-甲氧基苯基)-2-吗啉基乙胺(50a)(OTAVA 7020410260，0.25g，1.058mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(2-(2-甲氧基苯基)-2-吗啉基乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(50b)为白色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供(0.281g，68.86％)白色结晶固体；MP 156.9℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.92(s，1H)，7.72(s，1H)，7.57-7.45(m，1H)，7.29(dd，J＝7.5，16.6，2H)，6.98(d，J＝7.6，3H)，6.71-6.66(m，1H)，4.44(d，J＝5.6，2H)，4.39-4.30(m，1H)，3.84(s，1H)，3.65(s，3H)，3.52(s，5H)，2.75-2.33(s，2H)，MS(ES+)378.0(M+1)；(ES-)376.1(M-1)；分析：计算C21H23N5O2：C，66.83；H，6.14；N，18.55；发现：C，67.08；H 6.29；N，18.39。
实施例28.4-(2-(2-甲氧基苯基)-2-吗啉基乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(50c)
向4-(2-(2-甲氧基苯基)-2-吗啉基乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(50b)(0.123g，0.3mmol)在EtOH(15mL)中的溶液添加浓NH4OH(4mL)，随后滴加H2O2(0.2mL，1.6mmol)并在室温下搅拌14小时。将反应混合物在真空下浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶4g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(2-(2-甲氧基苯基)-2-吗啉基乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(50c)，将其从醚/己烷中结晶以提供(0.033g，27.8％)为橄榄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.83(s，1H)，8.15(s，1H)，7.64(dd，J＝1.5，2.6，1H)，7.51(d，J＝6.1，1H)，7.46-7.07(bs，2H)，7.27(t，J＝7.0，1H)，7.03(d，J＝7.6，1H)，6.94(dd，J＝6.0，13.3，2H)，6.61(dd，J＝2.7，4.5，1H)，4.25(m，1H)，4.11(m，1H)，4.03(m，1H)，3.78(s，3H)，3.60(m，4H)，2.44(m，2H)，2.36(m，2H)；MS(ES-)393.5(M-1)；430.0(M+Cl)；分析：计算C21H25N5O3：C，63.78；H，6.37；N，17.71；发现：C，63.50；H，6.39；N，17.51。
实施例29.4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(50e)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.177g，1.0mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在室温下添加2-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-胺(50d)(0.25g，1.08mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(50e)，将其从醚/己烷中结晶以提供(0.160g，47.7％)为红棕色固体；1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.81(s，1H)，7.71(dd，J＝1.6，2.6，1H)，7.27(s，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.89-6.83(m，2H)，6.67(dd，J＝2.7，4.5，1H)，3.70(d，J＝14.5，6H)，1.82(s，6H)。MS(ES-)371.3(M+Cl)。
实施例30.4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(50f)
向4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(50e)(118mg，0.352mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在室温下添加氢氧化铵(4mL)，过氧化氢(0.2mL)并在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％(9∶1)乙酸乙酯/甲醇洗脱)提纯以提供4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-丙-2-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(50f)为深绿色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供(0.016g，13.5％)为褐绿色固体；1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.57-8.08(bs，1H)，8.03(s，1H)，7.62-7.18(m，1H)，6.96(d，J＝4.4，2H)，6.75(d，J＝8.5，1H)，6.63(dd，J＝3.3，12.6，2H)，6.50(dd，J＝2.2，8.4，1H)，3.67(s，3H)，3.60(s，3H)，1.75(s，6H)。MS(ES+)355.0(M+1)，(ES-)389.1(M+Cl)。
实施例31.4-((4-异丁基吗啉-2-基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(50h)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.177g，1.0mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在室温下添加(4-异丁基吗啉-2-基)甲胺(50g)(Ottava1044939，0.25g，1.02mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-((4-异丁基吗啉-2-基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(50h)(0.248g，79％)为白色固体；1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.16(s，1H)，7.91(s，1H)，7.71(dd，J＝1.6，2.6，1H)，7.11(dd，J＝1.6，4.5，1H)，6.68(dd，J＝2.7，4.4，1H)，3.82(m，3H)，3.64(m，1H)，3.50(t，J＝10.0，1H)，2.85(d，J＝11.1，1H)，2.63(d，J＝10.6，1H)，2.03(m，3H)，1.78(m，2H)，0.86(s，3H)，0.84(s，3H)；IR(KBr)2200cm-1；MS(ES+)314.1(M+1)(ES-)312.0(M-1)；分析。计算C17H23N5O：C，65.15；H，7.40；N，22.35；发现：C，65.46；H，7.61；N，22.60。
实施例32.2-((3-氨基甲酰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氨基)甲基)-4-异丁基吗啉4-氧化物(50i)
向4-((4-异丁基吗啉-2-基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(50h)(0.130g，0.4mmol)在EtOH(15mL)中的溶液添加浓NH4OH(4mL)，随后滴加H2O2(0.2mL，1.6mmol)并在室温下搅拌14小时。将反应混合物在真空下浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶4g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供白色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供2-((3-氨基甲酰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氨基)甲基)-4-异丁基吗啉4-氧化物(50i)(0.052g，0.15mmol，37.4％)为蓝色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.72(s，1H)，8.20(s，1H)，7.69(dd，J＝1.5，2.6，1H)，6.97(d，J＝3.1，1H)，6.66(dd，J＝2.7，4.5，1H)，4.47(m，1H)，4.24(d，J＝9.9，1H)，3.88(m，1H)，3.84-3.65(m，2H)，3.30(m，1H)，3.07(dd，J＝7.2，26.6，4H)，2.85(d，J＝11.6，1H)，2.38(s，1H)，1.04(d，J＝1.7，3H)，1.02(d，J＝1.7，3H)；MS 370.1(M+Na)，695.2(2M+1)，717.1(2M+Na)，(ES-)346.2(M-1)；分析计算：C17H25N5O3.0.5H2O：C，57.29；H，7.35；N，19.65；发现：C，57.58；H 7.72；N，19.58。
实施例33.4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(间甲苯基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(50k)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.177g，1.0mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在室温下添加(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(间甲苯基)甲胺(50j)(Ottava 1156352，0.25g，0.91mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(间甲苯基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(50k)(0.243g，71％)为灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.32(d，J＝7.7，1H)，7.93(s，1H)，7.75(dd，J＝1.6，2.6，1H)，7.37(dd，J＝1.5，4.5，1H)，7.27(t，J＝7.5，1H)，7.21-7.09(m，4H)，6.86(d，J＝1.1，1H)，6.76(s，2H)，3.51(s，3H)，2.28(s，3H)；IR(KBr)2197cm-1；MS(ES-)342.4(M-1)；分析：计算C20H18N6：C，69.25；H，5.38；N，24.23；发现：C，69.64；H 5.37；N，24.27。
实施例34.4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(间甲苯基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(50m)
向4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(间甲苯基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(50k)(0.136g，0.4mmol)在EtOH(15mL)中的溶液添加浓NH4OH(4mL)，随后滴加H2O2(0.2mL，1.6mmol)并在室温下搅拌14小时。将己烷和醚的组合用于诱发结晶并将产物过滤，用EtOH和醚洗涤，并干燥以提供4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(间甲苯基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(50m)为蓝色固体(0.085g，58.96％)；1HNMR(300MHz，DMSO)δ11.44(d，J＝8.0，1H)，8.25(s，1H)，7.65(dd，J＝1.5，2.6，1H)，7.27-7.19(m，3H)，7.09(d，J＝1.1，2H)，6.92(dd，J＝1.4，4.7，1H)，6.80(d，J＝1.1，1H)，6.62(dd，J＝3.4，7.8，2H)，3.63(s，3H)，2.27(s，3H)；MS(ES+)361.1(M+1)，721.1(2M+1)；742.1(2M+Na)，(ES-)358.6(M-1)；分析；计算C20H20N6O.0.25H2O：C，65.83；H，5.66；N，23.03；发现C，65.94；H 5.63；N，23.00。
实施例35.4-(2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51b)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.177g，1.0mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在室温下添加2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(51a)(Ottava 7020410288，0.25g，1.0mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51b)(0.366g，93％)为灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.92(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.52(d，J＝7.7，1H)，7.36(m，3H)，6.95(s，1H)，6.71-6.65(m，1H)，4.56(m，1H)，4.37(m，1H)，3.94(m，1H)，3.35(m，4H)，3.33-3.32(m，4H)，2.27(s，3H)；MS(ES+)395.0(M+1)，(ES-)392.8(M-1)；IR(KBr)2206cm-1。
实施例36.4-(2-(3-氨基甲酰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氨基)-1-(2-氯苯基)乙基)-1-甲基哌嗪1-氧化物(51c)
向4-(2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51b)(0.167g，0.4mmol)在EtOH(15mL)中的溶液添加浓NH4OH(4mL)，随后滴加H2O2(0.2mL，1.6mmol)并在室温下搅拌14小时。将反应混合物在真空下浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶4g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供蓝色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供4-(2-(3-氨基甲酰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氨基)-1-(2-氯苯基)乙基)-1-甲基哌嗪1-氧化物(51c)(0.022g，13.3％)为蓝色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.80(s，1H)，8.17(s，1H)，7.68(m，2H)，7.50(d，J＝9.3，1H)，7.36(m，2H)，6.95(m，1H)，6.63(m，1H)，4.45(m，1H)，4.30-4.03(m，2H)，3.31-3.27(m，2H)，3.04(s，3H)，3.01-2.59(m，6H)；MS(ES+)429.02(M+1)，857.09(2M+1)，(ES-)427.1。
实施例37.4-(环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51e)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.15g，0.84mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在室温下添加环己胺(51d)(0.2mL，1.68mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51e)(0.172g，85％)为白色固体；1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.89(s，1H)，7.68(m，2H)，7.17(dd，J＝1.6，4.5，1H)，6.67(dd，J＝2.7，4.3，1H)，4.20(m，1H)，2.01(m，2H)，1.79(m，2H)，1.64(m，1H)，1.52-1.30(m，4H)，1.17(m，1H)；IR(KBr)2190cm-1；MS(ES+)241.1(M+1)，(ES-)239.0(M-1)；分析：计算C14H16N4：C，56.73；H，7.14；N，19.46；发现：C，56.49；H，6.85；N，19.18。
实施例38.4-(环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(51f)
向4-(环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51e)(110mg，0.48mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在室温下添加氢氧化铵(4mL)，过氧化氢(0.2mL)并在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％的(9∶1)乙酸乙酯/甲醇洗脱)提纯以提供4-(环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(51f)(0.070g，59％)为蓝色固体；1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.78(d，J＝8.0，1H)，8.19(s，1H)，7.66(s，1H)，7.63-6.93(bs，2H)，6.83(d，J＝3.2，1H)，6.72-6.62(m，1H)，4.07(m，1H)，1.99(m，2H)，1.68(m，2H)，1.62-1.52(m，1H)，1.51-1.23(m，5H)；MS(ES+)259.1(M+1)，(ES-)257.3(M-1)；分析：计算C14H18N4O：C，65.09；H，7.02；N，21.69；发现：C，64.55；H 7.16；N，21.34。
实施例39.4-(4-羟基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51h)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.15g，0.84mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在室温下添加反式-4-氨基环己醇(51g)(194mgs，1.68mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(4-羟基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51h)(0.173g，80％)为白色固体；1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.90(s，1H)，7.68(dd，J＝1.6，2.6，1H)，7.63(d，1H)，7.15(dd，J＝1.6，4.5，1H)，6.66(dd，J＝2.7，4.4，1H)，4.63(d，J＝4.8，1H)，4.18(m，1H)，3.42(m，1H)，1.97(m，2H)，1.88(m，2H)，1.52(m，2H)，1.28(m，2H)；IR(KBr)2199cm-1；MS(ES+)257.1(M+1)，279.1(M+Na)，MS(ES-)255.4(M-1)；分析：计算C14H16N4O：C，65.61；H，6.29；N，21.86；发现：C，65.60；H，6.49；N，21.84。
实施例40.4-(4-羟基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(51i)
向4-(4-羟基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51h)(110mg，0.48mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在室温下添加氢氧化铵(4mL)，过氧化氢(0.2mL)并在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％(9∶1)乙酸乙酯/甲醇洗脱)提纯以提供4-(4-羟基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(51i)(0.092g，78％)为蓝色固体；MP 192.2℃；1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.71(d，J＝8.2，1H)，8.19(s，1H)，7.66(s，1H)，7.62-6.92(m，2H)，6.84(s，1H)，6.68(d，J＝2.6，1H)，4.63(d，J＝4.0，1H)，4.02(m，1H)，3.51(m，1H)，2.08(m，2H)，1.83(m，2H)，1.40(m，4H)；MS(ES+)275.1(M+1)，MS(ES-)272.7(M-1)；分析：计算C14H18N4O2·0.75H2O：C，58.42；H，6.83；N，19.47；发现：C，58.72；H，6.96；N，19.28。
实施例41.4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51k)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.15g，0.84mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温下添加(四氢呋喃-2-基)甲胺(51j)(Aldrich，0.26mL，2.52mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51k)为白色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供(0.183g，90％)黄褐色固体；MP 101.8℃；1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.15(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(dd，J＝1.6，2.6，1H)，7.11(dd，J＝1.6，4.5，1H)，6.68(dd，J＝2.7，4.4，1H)，4.22-4.09(m，1H)，3.88-3.62(m，4H)，2.09-1.95(m，1H)，1.94-1.77(m，2H)，1.61(m1H)；IR(KBr)2195cm-1；MS(ES+)265.1(M+Na)；(ES-)241.0(M-1)；分析：计算C13H14N4O：C，64.45；H，5.82；N，23.13；发现：C，64.64；H，5.87；N，23.05。
实施例42.4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(51m)
向4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51k)(126mg，0.52mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在室温下添加氢氧化铵(4mL)，过氧化氢(0.2mL)并在室温下搅拌过夜。将反应物真空浓缩，并将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％的(9∶1)乙酸乙酯/甲醇洗脱)提纯以提供4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(51m)(0.073g，54％)为浅绿色固体；MP 120℃；1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.65(s，1H)，8.19(s，1H)，7.67(dd，J＝1.5，2.6，1H)，7.61-7.04(bs，2H)，6.98(dd，J＝1.6，4.6，1H)，6.64(dd，J＝2.7，4.5，1H)，4.10(m，1H)，3.86(m，2H)，3.79-3.65(m，2H)，2.09-1.79(m，3H)，1.75-1.61(m，1H)；MS(ES+)543.1(M+Na)；(ES-)259.3(M-1)；分析：计算C13H16N4O2·0.5H2O：C，57.98；H，6.36；N，20.81；发现：C，57.99；H，6.36；N，20.75。
实施例43.4-(环戊基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(52b)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.15g，0.84mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温下添加环戊基胺(0.25mL，2.52mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(环戊基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(52b)为白色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供(0.164g，86.3％)白色固体；MP 102.9℃；1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.91(s，1H)，7.68(dd，J＝1.7，2.7，2H)，7.20(dd，J＝1.6，4.5，1H)，6.67(dd，J＝2.7，4.3，1H)，4.64(m，1H)，2.05(m，2H)，1.76(m，4H)，1.59(m，2H)；IR(KBr)2198cm-1；MS(ES-)225.0(M-1)；分析：计算C13H14N4：C，69.00；H，6.24；N，24.76；发现：C，69.00；H，6.26；N，24.70。
实施例44.4-(环戊基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(52c)
向4-(环戊基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(52b)(0.106g，0.468mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在室温下添加氢氧化铵(4mL)，过氧化氢(0.2mL)并在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(环戊基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(52c)(0.51g，44.9％)为浅蓝色固体；1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.78(d，J＝7.5，1H)，8.19(s，1H)，7.66(dd，J＝1.6，2.6，1H)，7.60-7.05(bs，2H)，6.95(dd，J＝1.5，4.6，1H)，6.66(dd，J＝2.7，4.5，1H)，4.57(m，1H)，2.06(m，2H)，1.78-1.52(m，6H)；MS(ES+)245.2(M+1)；(ES-)243.0(M-1)；分析：计算C13H16N4O·0.25H2O：C，62.76；H，6.68；N，22.52；发现：C，62.83；H，6.49；N，22.44。
实施例45.4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(52e)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.15g，0.84mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温下添加苯胺(52d)(0.25mL，2.52mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(52e)为黄色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供(0.157g，79.8％)浅黄色固体；MP 163.5℃；1HNMR(300MHz，DMSO)δ9.90(s，1H)，7.99(s，1H)，7.81(dd，J＝1.7，2.6，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.39-7.30(m，3H)，6.77(dd，J＝1.6，4.5，1H)，6.72(dd，J＝2.7，4.4，1H)；IR(KBr)2202cm-1；MS(ES+)235.1(M+1)；233.0(M-1)；分析：计算C14H10N4：C，71.78；H，4.30；N，23.92；发现：C，71.84；H，4.26；N，23.94。
实施例46.4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(52f)
向4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(52e)(0.113g，0.482mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在室温下添加氢氧化铵(4mL)，过氧化氢(0.2mL)并在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(52f)为浅棕色固体(0.54g，44.4％)；MP 247.2℃。1HNMR(300MHz，DMSO)δ11.98(s，1H)，8.39(s，1H)，7.96(s，1H)，7.66(dd，J＝1.6，2.6，1H)，7.49-7.29(m，6H)，6.45(dd，J＝2.7，4.5，1H)，5.39(dd，J＝1.6，4.5，1H)；MS(ES+)253.1(M+1)；(ES-)251.4(M-1)。
实施例47.4-(环庚基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(52h)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.15g，0.84mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温下添加环庚基胺(0.32mL，2.52mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(环庚基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(52h)为白色半固体，将其从醚/己烷中结晶以提供(0.190g，88.9％)白色固体；MP 108.0℃；1HNMR(300MHz，DMSO)d 7.89(s，1H)，7.67(m，2H)，7.18(s，1H)，6.66(s，1H)，4.41(m，1H)，1.99(m，2H)，1.71(m，4H)，1.56(m，6H)；IR(KBr)2201cm-1；MS(ES+)255.2，(ES-)253.0(M-1)；分析：计算C15H18N4：C，70.84；H，7.13；N，22.03；发现：C，70.83；H，7.18；N，21.94。
实施例48.4-(环庚基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(52i)
向4-(环庚基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(52h)(0.113g，0.444mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在室温下添加氢氧化铵(4mL)，过氧化氢(0.2mL)并在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％的乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(环庚基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(52i)为深蓝色固体(0.066g，54.6％)；MP 279.2℃；1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.80(d，J＝8.3，1H)，8.19(s，1H)，7.66(dd，J＝1.5，2.6，1H)，7.62-6.91(m，2H)，6.86(dd，J＝1.5，4.6，1H)，6.67(dd，J＝2.7，4.5，1H)，4.28(m，1H)，2.01(m，2H)，1.59(m，10H)；MS(ES+)273.2(M+1)；271.0(M-1)。
实施例49.4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(52k)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.15g，0.84mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温下添加四氢-2H-吡喃-4-胺(52j)(0.25mgs，2.52mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(52k)(0.172g，85％)为浅黄色固体；1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.92(s，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.17(dd，J＝1.6，4.5，1H)，6.69(dd，J＝2.7，4.4，1H)，4.51-4.36(m，1H)，3.95(dd，J＝3.4，11.4，2H)，3.45-3.35(m，2H)，1.96(d，J＝10.3，2H)，1.83-1.63(m，2H).IR(KBr)2194cm-1；MS(ES-)241.0(M-1)；277.3(M+Cl)。
实施例50.4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(52m)
向4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(52k)(0.130g，0.54mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在室温下添加氢氧化铵(4mL)，过氧化氢(0.2mL)并在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(52m)(0.085g，61％)为橄榄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)d10.83(d，J＝8.1，1H)，8.22(s，1H)，7.68(dd，J＝1.5，2.6，1H)，6.91(dd，J＝1.5，4.7，1H)，6.68(dd，J＝2.7，4.5，1H)，4.32(s，1H)，3.84(d，J＝11.8，2H)，3.57(t，J＝9.7，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.52(d，J＝9.5，2H)；MS(ES+)261.1(M+1)283.1(M+Na)，(ES-)259.0(M-1)；分析：计算C13H16N4O2：C，59.99；H，6.20；N，21.52；发现：C，59.99；H，6.19；N，21.37。
实施例51.4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(53b)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.15g，0.84mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温下添加四氢呋喃-3-胺(53a)(0.22mgs，2.52mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％的乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(53b)(0.175g，91％)为黄褐色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)d 7.95(s，1H)，7.89(d，J＝7.0，1H)，7.71(dd，J＝1.6，2.6，1H)，7.24(dd，J＝1.6，4.5，1H)，6.69(dd，J＝2.7，4.4，1H)，4.86(dt，J＝3.6，11.1，1H)，4.01-3.83(m，3H)，3.76(td，J＝5.8，8.3，1H)，2.39-2.23(m，1H)，2.15(m，1H)；IR(KBr)2194cm-1；MS(ES-)227.0(M-1)262.9(M+Cl)；分析：计算C12H12N4O·0.25H2O：C，61.92；H 5.41；N，24.07；发现：C，62.05；H，5.23；N，24.01。
实施例52.4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(53c)
向4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(53b)(0.125g，0.55mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在室温下添加氢氧化铵(4mL)，过氧化氢(0.2mL)并在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(53c)(0.068g，50％)为浅黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)d 10.88(d，J＝7.3，1H)，8.22(s，1H)，7.70(dd，J＝1.5，2.6，1H)，6.94(dd，J＝1.5，4.6，1H)，6.68(dd，J＝2.7，4.5，1H)，4.85(m，1H)，3.96-3.85(m，2H)，3.79(m，1H)，3.70(d，J＝9.3，1H)，2.38(m，1H)，1.95-1.82(m，1H)；MS(ES-)244.7(M-1)；281.5(M+Cl)；分析：计算C12H14N4O2：C，58.53；H，5.73；N，22.75；发现：C，58.22；H，5.73；N，22.47。
实施例53.4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(53e)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.15g，0.84mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温下添加四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(53d)(O.25mgs，1.82mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(53e)(0.223g，92％)为浅黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)d 7.93(s，1H)，7.72(dd，J＝1.6，2.7，1H)，7.54(d，J＝8.0，1H)，7.16(dd，J＝1.6，4.5，1H)，6.70(dd，J＝2.7，4.4，1H)，4.37(m，1H)，3.99(d，J＝10.8，1H)，3.81(d，J＝11.2，1H)，3.37(m，1H)，3.30(m，1H)，2.12(m，1H)，1.69(m，3H)；IR 2194cm-1；MS(ES+)243.1(M+1)；(ES-)241.0(M-1)；分析：计算C13H14N4O：C，64.45；H，5.82；N，23.13；发现：C，64.36；H，5.95；N，23.20。
实施例54.4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(53f)
向4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(53e)(0.162g，0.67mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在室温下添加氢氧化铵(4mL)，过氧化氢(0.2mL)并在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(53f)(0.041g，24％)为蓝色固体；1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.89(d，J＝8.5，1H)，8.21(s，1H)，7.68(dd，J＝1.5，2.6，1H)，6.85(d，J＝3.2，1H)，6.68(dd，J＝2.7，4.5，1H)，4.24(m，1H)，3.85(d，J＝11.3，1H)，3.60(m，2H)，3.55-3.42(m，1H)，2.03(m，1H)，1.73(m，2H)，1.65-1.50(m，1H)；MS(ES+)261.1(M+1)；283.1(M+Na)；543.0(2M+Na)，(ES-)258.9(M-1)。
实施例55.4-(环戊基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(54a)
向4-氯-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(47d)(0.111g，0.5mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温下添加环戊胺(52a)(0.12mL，0.6mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(环戊基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(54a)(0.106g，78％)为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.67(s，1H)，8.21(s，1H)，8.18(s，1H)，8.00(s，1H)，4.65(m，1H)，2.04(m，2H)，1.77(m，4H)，1.61(m，2H)；IR(KBr)2211cm-1；MS(ES-)269.9(M-1)；分析：计算C13H13N5O2：C，57.56；H，4.83；N，25.82；发现：C，57.77；H，4.97；N，25.52。
实施例56.4-(环戊基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(54b)
向4-(环戊基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(54a)(85mg，0.31mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在室温下添加氢氧化铵(4mL)，过氧化氢(0.2mL)并在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％(9∶1)乙酸乙酯/甲醇洗脱)提纯以提供4-(环戊基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(54b)(0.062g，69％)为黄色固体；1HNMR(300MHz，DMSO)δ11.17-11.06(m，1H)，10.45-10.05(bs，2H)，8.63(d，J＝1.9，1H)，8.40(s，1H)，7.52(d，J＝2.0，1H)，4.71-4.56(m，1H)，2.14-2.01(m，2H)，1.70(s，4H)，1.67-1.61(m，1H)，1.61-1.56(m，1H)；MS(ES+)290.1(M+1)，(ES-)288.3(M-1)。
实施例57.6-氨基-4-(环戊基氨基)吡咯[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(54c)
向4-(环戊基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(54b)(0.088g，0.3mmol)在乙醇(20mL)和乙酸乙酯(20mL)中的溶液添加10重量％的Pd/C(50mg)并在60psi下氢化5小时。将反应混合物通过Celite过滤，并将滤液真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶4g，用氯仿和甲醇0-10％中的1％乙酸洗脱)提纯两次以得到6-氨基-4-(环戊基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(54c)(0.008g，10％)为黄色固体；1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.37(d，1H)，8.00(s，1H)，7.77-7.11(m，2H)，7.04(d，J＝1.9，1H)，6.30(d，J＝1.9，1H)，4.42(m，3H)，2.02(m，2H)，1.69(m，4H)，1.61-1.51(m，2H)；1HNMR(300MHz，DMSO/D2O)δ10.28(d，1H)，8.00(s，1H)，7.09(d，J＝1.8，1H)，6.35(s，1H)，4.53-4.39(m，1H)，2.03(m，2H)，1.69(m，4H)，1.61-1.53(m，2H).MS(ES+)260.2(M+1)，MS(ES-)258.3(M-1)。
实施例58.6-硝基-4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(54d)
向4-氯-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(47d)(0.111g，0.5mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温下添加苯胺(52d)(0.137mL，0.75mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在50℃下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供6-硝基-4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(54d)(0.137g，98％)为黄色固体；1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.40(s，1H)，8.77(s，1H)，8.23(s，1H)，7.62-7.52(m，1H)，7.46(d，J＝7.1，2H)，7.39(s，3H)；IR(KBr)2212cm-1；MS(ES-)277.9(M-1)。
实施例59.6-硝基-4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(54e)
向6-硝基-4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(54d)(117mg，0.42mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在室温下添加氢氧化铵(4mL)，过氧化氢(0.2mL)并在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％(9∶1)乙酸乙酯/甲醇洗脱)提纯以提供6-硝基-4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(54e)(0.085g，68％)为暗黄色固体；1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.22(s，1H)，8.63(s，1H)，8.59(s，1H)，8.23-8.05(m，1H)，7.67-7.57(m，1H)，7.51(m，3H)，7.42(m，2H)，5.79(d，J＝2.0，1H)；MS(ES-)295.9(M-1)；分析：计算C14H11N5O3·H2O：C，53.33；H，4.16；N，22.21；发现：C，53.38；H，3.78；N，22.43。
实施例60.6-氨基-4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(54f)
向6-硝基-4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(54e)(0.085g，0.29mmol)在乙醇(20mL)和乙酸乙酯(20mL)中的溶液添加10重量％的Pd/C(50mg)并在60psi下氢化5小时。将反应混合物通过Celite过滤，并将滤液真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶4g，用氯仿和甲醇0-10％中的1％乙酸洗脱)提纯两次以得到6-氨基-4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(54f)(0.03g，38％)为黄色固体；1HNMR(300MHz，DMSO)δ11.54(s，1H)，8.20(s，1H)，8.06-7.66(m，1H)，7.39(m，2H)，7.28(m，1H)，7.21(m，2H)，7.07(d，J＝1.9，1H)，4.43(s，2H)；1HNMR(300MHz，DMSO/D2O)δ8.19(s，1H)，7.41(m，3H)，7.32(m，1H)，7.22(m，2H)，7.14(s，1H)；MS(ES+)268.1(M+1)，MS(ES-)266.0(M-1)。
实施例61.4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3，7-二甲酰胺(21i)
向3-氨基甲酰基-4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酸(21f)(100mg，0.32mmol)在用冰水冷却的DMF(3mL)中的溶液添加2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓甲铵(HATU，210mg，0.55mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.8mL，3.33mmol)，氯化铵(89mg，1.66mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，并用水(2×40mL)，盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶4g，用己烷/乙酸乙酯中的10％甲醇1∶0至1∶1洗脱，(Rf＝0.36(己烷/乙酸乙酯/甲醇＝1∶1∶0.1))]提纯以提供4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3，7-二甲酰胺(21i)(54mg，54％，灰白色固体)；1HNMR(300MHz，DMSO)δ11.08(d，J＝8.6Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.44(s，1H)，7.76(s，1H)，7.24(d，J＝4.9Hz，1H)，6.99(d，J＝5.0Hz，1H)，4.40-4.30(m，1H)，1.98-1.25(m，9H)，0.90(d，J＝6.9Hz，3H)；IR(KBr，cm-1)：3380，3215，2929，1652，1619，1439；MS(ES-)：314.1(M-1)。
实施例62.N-羟基-4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲脒(18d)
向4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(18b)(0.36，1.41mmol)在乙醇(30mL)中的溶液添加NH2OH(2.6mL，42.6mmol)的50％含水溶液并在回流下加热5小时。将反应混合物真空浓缩，并将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供N-羟基-4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲脒(18d)(0.3g，74％)为灰白色固体：1HNMR(300MHz，DMSO)δ9.67(d，J＝8.8，1H)，9.61(s，1H)，8.03(s，1H)，7.60(dd，J＝1.5，2.6，1H)，6.75(d，J＝3.1，1H)，6.63(dd，J＝2.7，4.4，1H)，5.89(s，2H)，4.34(s，1H)，1.80(s，2H)，1.73-1.22(m，7H)，0.90(d，J＝6.9，3H)；MS(ES+)288.14(M+1)。
实施例63.4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲脒(18f)
向N-羟基-4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲脒(18d)(0.2g，0.7mmol)在乙醇(15mL)中的溶液添加湿的兰尼镍(10mL)并在50psi下氢化过夜。将催化剂通过C盐过滤除去并将滤液真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用氯仿中的0-100％CMA-80洗脱)提纯以提供4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲脒(18f)(0.019g，10％)为白色固体：1HNMR NMR(300MHz，DMSO)δ12.83-12.57(m，1H)，8.07(s，1H)，7.57(dd，J＝1.6，2.6，1H)，6.95-6.82(m，1H)，6.78(d，J＝3.1，1H)，6.60(dd，J＝2.7，4.5，1H)，6.14(s，2H)，4.34(s，1H)，1.86(s，2H)，1.73-1.19(m，7H)，0.89(d，J＝6.9，3H).MS(ES+)272.2(M+1)；分析：计算C15H21N5：C，66.39；H，7.80；N，25.81；发现：C，66.07；H，7.85；N，25.47。
实施例64.4-(3-羟基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51o)
向4-氯吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(15g)(0.15g，0.84mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在室温下添加3-氨基环己醇(51n)(194mgs，1.68mmol)，DIPEA(0.87mL，5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将含水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层组合，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)提纯以提供4-(3-羟基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51o)(0.105g，46％)为白色固体：1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.90(s，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.6，1.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)，6.68(dd，J＝4.4，2.7Hz，1H)，4.88(d，J＝4.3Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.54(m，1H)，2.17(m，1H)，1.92(m，1H)，1.76(d，J＝13.3Hz，2H)，1.54-1.24(m，3H)，1.16(dd，J＝14.6，10.6Hz，1H).MS(ES+)536.3(2M+Na)，MS(ES-)291.0(M+Cl)。
实施例65.4-(3-羟基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(51p)
向4-(3-羟基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(51o)(100mg，0.39mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在室温下添加氢氧化铵(4mL)，过氧化氢(0.2mL)并在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶12g，用己烷中的0-100％(9∶1)乙酸乙酯/甲醇洗脱)提纯以提供4-(3-羟基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(51p)(0.016g，15％)为褐色固体。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.75(s，1H)，8.19(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56-7.03(m，1H)，6.98(s，1H)，6.67(d，J＝2.7，1H)，4.70(d，J＝3.7，1H)，4.48-4.39(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，2.01-1.83(m，2H)，1.83-1.65(m，1H)，1.52(s，5H).MS(ES+)275.2(M+1)，297.1(M+23)，571.1(2M+Na)；(ES-)273.4(M-1)，308.9(M+Cl)，547.3(2M-1)。
实施例66.2-(4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羰基)肼-硫代甲酰胺(55b)
向4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(18e)(700mg，2.56mmol)在DMF(28mL)中的溶液添加氨基硫脲(55a)(336mg，3.65mmol)，和1-羟基苯并三唑(HOBt，490mg，3.63mmol)并用冰/水冷却。向冷的混合物添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl，700mg，3.65mmol)并在0℃下搅拌2小时随后在室温下15小时。将反应混合物用氯仿(240mL)和甲醇(80mL)稀释，用水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶25g，用氯仿/甲醇1∶0至95∶5洗脱，(Rf＝0.31(氯仿/甲醇＝20∶1))]提纯以得到2-(4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羰基)肼-硫代甲酰胺2-(4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羰基)肼-硫代甲酰胺(55b)(342mg，39％)为灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(d，J＝8.7Hz，1H)，10.03(s，1H)，9.18(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(s，1H)，7.71-7.66(m，2H)，6.93(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.7，4.5Hz，1H)，4.36(s，1H)，2.00-1.30(m，9H)，0.91(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)：347.1(M+1)；分析：计算C16H22N6OS·0.25H2O：C，54.76；H，6.46；N，23.95；S，9.14；发现：C，54.78；H，6.24；N，24.19；S，8.91。
实施例67.外消旋4-(2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(47e)
向4-氯-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(47d)(90mg，0.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加外消旋2-甲基环己胺盐酸盐(18a)(160mg，1.07mmol)，三乙胺(0.45mL，3.23mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，用水(2×75mL)，盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥过滤并真空浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶30g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至5∶1洗脱，(Rf＝0.46(己烷/乙酸乙酯＝5∶1))]提纯以提供外消旋4-(2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(47e)(110mg，92％)为黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.68(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.16(d，J＝1.9Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，4.48-4.36(m，1H)，2.34-2.22(m，1H)，1.91-1.29(m，8H)，0.93(d，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES-)：298.1(M-1)。
实施例68.外消旋4-(2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(47f)
向外消旋4-(2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈(47e)(100mg，0.33mmol)在EtOH(8mL)中的溶液添加浓NH4OH(3mL)，随后滴加H2O2(0.14mL，35％，1.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩至干燥以提供外消旋4-(2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(47f)(96mg)为黄色固体，该黄色固体足够纯净以照此用于下一步；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.36(d，J＝8.6Hz，1H)，8.62(d，J＝1.9Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.46(d，J＝1.9Hz，1H)，4.42-4.32(m，1H)，1.97-1.31(m，9H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)：318.2(M+1)。
实施例69.外消旋6-氨基-4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(47o)
向外消旋4-(2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(47f)(50mg)在EtOH/乙酸乙酯(12mL/4mL)中的溶液添加Pd/C(10％，30mg)并在～50psi下氢化5.5小时。将反应混合物通过C盐过滤以除去催化剂并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析(硅胶4g，用氯仿/甲醇＝1∶0至9∶1洗脱)提纯以得到外消旋6-氨基-4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(47o)(10mg，20％)为褐色固体；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.57(d，J＝9.1Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.07(d，J＝1.8Hz，1H)，6.25(d，J＝1.8Hz，1H)，4.24-4.10(m，1H)，1.99-1.18(m，9H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)；IR(KBr)MS(ES+)：288.2(M+1)。
实施例70.外消旋4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸甲酯(57a)
向外消旋4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(18e)(100mg，0.37mmol)在DMF(3mL)中的冷却(冰/水)溶液添加4-二甲基氨基吡啶(20mg，0.16mmol)，甲醇(0.15mL，3.70mmol)随后N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(140mg，0.73mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，使之温热至室温并继续搅拌14小时。将反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释，用水(2×30mL)，盐水(30mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶4g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至9∶1洗脱(Rf＝0.54(己烷/乙酸乙酯＝9∶1))]提纯以得到外消旋4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸甲酯(57a)(77mg，72％)为固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.76(d，J＝8.9Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.75(dd，J＝1.5，2.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.5，4.7Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.7，4.5Hz，1H)，4.35-4.46(m，1H)，3.80(s，3H)，2.01-1.34(m，9H)，0.91(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)：288.2(M+1)。
实施例71.外消旋N-(2-甲基环己基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-胺(57c)
向N′-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙脒(57b)(85mg，0.49mmol，根据Showell，G.A.；Gibbons，T.L.；Kneen，C.O.；MacLeod，A.M.；Merchant，K.；Saunders，J.；Freedman，S.B.；Patel，S.；Baker，R.J.Med.Chem.1991，34，1086-1094给出的文献程序制备)在THF(4mL)中的溶液添加NaH(60％于矿物油中，22mg，0.55mmol)和4A分子筛(370mg)。将反应混合物在50℃下加热1小时。向形成的阴离子添加外消旋4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸甲酯(57a)(70mg，0.24mmol)在THF(2mL)中的溶液并在回流下加热19小时。将反应混合物冷却到室温用水(30mL)猝灭并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机层组合干燥，过滤并真空浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶4g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至9∶1洗脱(Rf＝0.44(己烷/乙酸乙酯＝9∶1))]提纯以得到外消旋N-(2-甲基环己基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-胺(57c)(16mg，16％)为固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.84(dd，J＝1.4，2.7Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.4，4.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.7，4.6Hz，1H)，4.85-4.80(m，1H)，4.80-4.63(m，2H)，4.53(s，1H)，3.86-3.70(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，2.03-1.09(m，15H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)：412.13(M+1)。
实施例72.外消旋(5-(4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇(57d)
向外消旋N-(2-甲基环己基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-胺(57c)(14mg，0.034mmol)在乙醇(2mL)中的溶液添加对甲苯磺酸吡啶鎓(1mg，0.004mmol)并在55℃下搅拌2小时。将另外的对甲苯磺酸吡啶鎓(1mg，0.004mmol)添加到反应混合物并继续在55℃下加热直到水解完全。将反应混合物真空浓缩至干燥并将残留物溶于二氯甲烷(50mL)。将有机层用水(25mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩至干燥。将获得的残留物通过快速柱层析[硅胶4g，用己烷/乙酸乙酯1∶0至4∶1洗脱(Rf＝0.32(己烷/乙酸乙酯＝4∶1))]提纯以得到外消旋(5-(4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇(57d)(6.0mg，54％)为固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.48(d，J＝8.5Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.83(dd，J＝1.5，2.7Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.4，4.7Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.7，4.6Hz，1H)，5.69(t，J＝6.0Hz，1H)，4.62(d，J＝5.9Hz，2H)，4.55-4.45(m，1H)，2.10-1.10(m，9H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)：328.14(M+1)。
实施例73.以下说明典型的药物剂型，所述药物剂型含有式I的化合物(′化合物X′)，用于人的治疗性或预防性用途。
上述制剂可通过药物领域公知的常规程序获得。
表I
本发明典型的化合物对JAK家族酶的活性
所有出版物、专利、和专利文件均通过引用并入本文，仿佛通过引用单个并入。本发明已引用各种具体和优选实施方案和技术来描述。然而，应理解在保持在本发明精神和范围之内的同时可作出许多变化和修改。
Claims (66)
1.式I的化合物或其盐：
其中
X为N或CR5；
Y为N或CR6；
Z为N或CR7；
n为0或1；
R1为H、F、Br、I、(C2-C10)烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、-CN、-OH、-ORd、-NRbRc、N3、SH、-SRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(＝NRb)NRbRc、-NRbCORd、-NRbC(O)ORd、-NRbS(O)2Rd、-NRbCONRbRc、-OC(O)NRbRc、-S(O)Rd、-S(O)NRbRc、-S(O)2Rd、-S(O)2OH或-S(O)2NRbRc；其中R1的任何芳基或杂芳基可被一个或多个Re基团任选取代；并且其中R1的任何烷基、环烷基、烯基、炔基或杂环可被一个或选自Re、氧代和＝NORz的基团任选取代；
R2为烷基、环烷基、杂环、杂芳基、芳基、-O烷基或桥环基；其中R2的任何芳基或杂芳基可被一个或多个Rf基团任选取代；并且其中R2的任何烷基、-O烷基、环烷基、杂环或桥环基可被一个或多个选自Rf、氧代和＝NORz的基团任选取代；
R3为H、-CN、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、-C(＝O)C(＝O)NH低级烷基、-CONRgRh、烷基、烯基、杂环或杂芳基；其中R3的任何-C(O)芳基或杂芳基可被一个或多个Ri基团任选取代；并且其中R3的任何烷基、烯基、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、杂环或-C(＝O)C(＝O)NH低级烷基可被一个或多个选自Ri、氧代和＝NORz的基团任选取代；
R4为卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、-CN、OH、-ORn、-NRkRm、N3、-SH、-SRn、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环、-C(O)ORj、-C(O)NRkRm、-C(＝NRk)NRkRm、-NRkCORn、-NRkC(O)ORn、-NRkS(O)2Rn、-NRkCONRkRm、-OC(O)NRkRm、-S(O)Rn、-S(O)NRkRm、-S(O)2Rn、-S(O)2OH、-S(O)2NRkRm、-C(＝O)NHNHC(＝S)NH2、-C(＝NH)NHOH或-C(＝O)C(＝O)NH低级烷基；其中R4的任何芳基、杂芳基、C(O)芳基或-C(O)杂芳基可被一个或多个Rp基团任选取代且其中R4的任何烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环、C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环或-C(＝O)C(＝O)NH低级烷基可被一个或多个选自Rp、氧代和＝NORz的基团任选取代；
R5为H、OH、NO2、CO2H、-NRqRr、-NHC(O)CF3、-CONRqRr、卤素或低级烷基；所述低级烷基被一个或多个Rs基团任选取代；
R6为H、OH、NO2、CO2H、-NRqRr、卤素、-CONRqRr、烯基或低级烷基；所述低级烷基或烯基可被一个或多个Rs基团任选取代；
R7为H、OH、NO2、CO2H、-NRqRr、-CONRqRr或卤素；
每个Ra独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基；
Rb和Rc各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rb和Rc以及它们连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉基或硫代吗啉基环；
每个Rd独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基；
每个Re独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、-SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz；其中Re的任何芳基、-O芳基、-S芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-NHCO芳基或-NHS(O)2芳基可被一个或多个Ry基团任选取代；
每个Rf独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、-SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)杂环、-C(O)杂芳基和-C(O)C(O)Rz；其中Rf的任何芳基、杂芳基、-O芳基、-O杂芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHS(O)2芳基或-C(O)杂芳基可被一个或多个Ry基团任选取代；并且其中Rf的任何杂环或-C(O)杂环可被一个或多个选自Ry、氧代和＝NORz的基团任选取代；
Rg和Rh各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rg和Rh以及它们连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉基或硫代吗啉基环；
每个Ri独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz；其中Ri的任何芳基、-O芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-NHCO芳基或-NHS(O)2芳基可被一个或多个Ry基团任选取代；
Rj为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基；
Rk和Rm各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rk和Rm以及它们连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉基或硫代吗啉基环；
每个Rn独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基和芳基；
每个Rp独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、-SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz；其中Rp的任何芳基、-O芳基、-S芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2或-NHS(O)2芳基可被一个或多个Ry基团任选取代；
Rq和Rr各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rq和Rr以及它们连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉基或硫代吗啉基环；
每个Rs独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、氧代、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、＝NORz、-CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2和-C(O)C(O)Rz；其中Rs的任何芳基、O芳基、-S芳基、-S(O)芳基、-S(O)2芳基、-NHCO芳基或-NHS(O)2芳基可被一个或多个Ry基团任选取代；
每个Rz独立为低级烷基或低级环烷基；其中Rz的任何低级烷基或低级环烷基可被一个或多个选自卤素、-CN、OH、-O低级烷基、-NH低级烷基、-C(O)NH低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、芳基、杂环、-O杂环和杂芳基的基团任选取代；其中芳基、杂芳基或杂环可被一个或多个低级烷基任选取代；
Rz1和Rz2各自独立选自H、低级烷基、烯基、炔基、低级环烷基、杂环和杂芳基；其中低级烷基或低级环烷基可被一个或多个Rt基团任选取代；或Rz1和Rz2以及它们连接的氮一起形成环状氨基；
每个Rt独立选自卤素、-CN、OH、-O低级烷基、-NH低级烷基、-C(O)NH低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、杂环和杂芳基；其中Rt的任何杂环可被一个或多个低级烷基取代；且
每个Ry独立为卤素、芳基、Rz、OH、-CN、ORz、-O芳基、-O杂芳基、-OC(O)Rz、-OC(O)NRz1Rz2、SH、SRz、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)Rz、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH、-S(O)2Rz、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2NRz1Rz2、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO2Rz、-NHCONRz1Rz2、-NHS(O)2Rz、-NHS(O)2芳基、-NHS(O)2NH2、NO2、CHO、-C(O)Rz、-C(O)OH、-C(O)ORz、-C(O)NRz1Rz2、-C(O)C(O)Rz、杂环或杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中X为CR5。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R5为H、OH、NO2、CO2H、-NRqRr、CONH2。
4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R5为H、NO2、-NH2或CONH2。
5.权利要求1的化合物，其中X为N。
6.权利要求1至5任一项的化合物，其中Y为CR6。
7.权利要求1至6任一项的化合物，其中R6为H、OH、NO2、卤素或NH2。
8.权利要求1至6任一项的化合物，其中R6为H、NO2或NH2。
9.权利要求1至5任一项的化合物，其中Y为N。
10.权利要求1至9任一项的化合物，其中Z为CR7。
11.权利要求1至9任一项的化合物，其中R7为H。
12.权利要求1至9任一项的化合物，其中Z为N。
13.权利要求1至4任一项的化合物，其中Y和Z各自为CH。
14.权利要求1至13任一项的化合物，其中n为0。
15.权利要求1至14任一项的化合物，其中R1为H。
16.权利要求1至15任一项的化合物，其中R3为烷基或H。
17.权利要求1至15任一项的化合物，其中R3为CH3或H。
18.权利要求1至15任一项的化合物，其中R3为H。
19.权利要求1至18任一项的化合物，其中R4为杂芳基、-C(O)烷基、-C(O)NRkRm、-C(O)ORj、-CN、-C(NRk)NRkRm或-S(O)2NRkRm；其中R4的任何杂芳基可被一个或多个Rp基团任选取代；且其中R4的任何烷基可被一个或多个选自Rp、氧代和＝NORz的基团任选取代。
20.权利要求1至18任一项的化合物，其中R4为-C(O)NRkRm、-C(O)ORj或-CN。
21.权利要求1至18任一项的化合物，其中R4为-C(O)NRkRm。
22.权利要求1至18任一项的化合物，其中R4为-C(O)NH2。
23.权利要求1至18任一项的化合物，其中R4为-C(O)ORj。
24.权利要求1至18任一项的化合物，其中R4为-C(O)OH。
25.权利要求1至18任一项的化合物，其中R4为-CN。
26.权利要求1至18任一项的化合物，其中R4为杂芳基、-C(O)烷基、-C(NRk)NRkRm或-S(O)2NRkRm；其中R4的任何杂芳基可被一个或多个Rp基团任选取代；且其中R4的任何烷基可被一个或多个选自Rp、氧代和＝NORz的基团任选取代。
27.权利要求1至18任一项的化合物，其中R4为被一个或多个-NH2或Rz基团取代的杂芳基。
28.权利要求1至18任一项的化合物，其中R4为：
29.权利要求1至18任一项的化合物，其中R4为-S(O)2NH2、-C(O)CH2OH或-C(＝NH)NH2。
30.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为烷基、环烷基、杂环或芳基；其中R2的任何芳基可被一个或多个Rf基团任选取代；且其中R2的任何烷基、环烷基或杂环可被一个或多个选自Rf、氧代和＝NORz的基团任选取代。
31.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为烷基；其中烷基被一个或多个Rf基团取代。
32.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为烷基；其中烷基被一个或两个Rf基团取代。
33.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为芳基；其中R2的任何芳基可被一个或多个Rf基团任选取代。
34.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为苯基；其中R2的任何苯基可被一个或多个Rf基团任选取代。
35.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为环烷基或杂环；其中R2的任何环烷基或杂环可被一个或多个选自Rf和氧代的基团任选取代。
36.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为环丙基、环戊基、环己基、环庚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或哌啶基；其中R2的任何环丙基、环戊基、环己基、环庚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或哌啶基可被一个或多个选自Rf和氧代的基团任选取代。
37.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为桥环基；其中R2的任何桥环基可被一个或多个选自Rf和氧代的基团任选取代。
38.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为桥环烃；其中R2的任何桥环烃可被一个或多个选自Rf和氧代的基团任选取代。
39.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为氮杂桥环烃；其中R2的任何氮杂桥环烃可被一个或多个选自Rf和氧代的基团任选取代。
40.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为金刚烷基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基；其中R2的任何金刚烷基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基可被一个或多个选自Rf和氧代的基团任选取代。
41.权利要求1至40任一项的化合物，其中每个Rf独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO2Rz、-C(O)Rz和-C(O)NRz1Rz2；其中Rf的任何芳基、杂芳基、-O芳基或-O杂芳基可被一个或多个Ry基团任选取代；且其中Rf的任何杂环可被一个或多个选自Ry和氧代的基团任选取代。
42.权利要求1至40任一项的化合物，其中每个Rf独立选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、-CN、-ORz、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO2Rz、-C(O)Rz和-C(O)NRz1Rz2；其中Rf的任何芳基、杂芳基或杂环可被一个或多个Ry基团任选取代。
43.权利要求1至40任一项的化合物，其中每个Rf独立选自芳基、杂芳基、杂环或-NRz1Rz2；其中Rf的任何芳基、杂芳基或杂环可被一个或多个Ry基团任选取代。
44.权利要求1至40任一项的化合物，其中每个Rf独立选自苯基、噻唑基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、咪唑基或-NRz1Rz2；其中Rf的任何苯基、噻唑基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基或咪唑基可被一个或多个Ry基团任选取代。
45.权利要求1至40任一项的化合物，其中每个Rf独立选自芳基、Rz、OH、-NRz1Rz2、-NHCORz、-NHCO2Rz和-C(O)Rz；其中Rf的任何芳基可被一个或多个Ry基团任选取代。
46.权利要求1至40任一项的化合物，其中每个Rf为Rz。
47.权利要求1至42和45至46任一项的化合物，其中每个Rz独立为低级烷基；其中Rz的任何低级烷基可被一个或多个选自-CN和芳基的基团任选取代。
48.权利要求1至45任一项的化合物，其中每个Ry独立为卤素、Rz、OH、-CN、-ORz、-NRz1Rz2、-NHCORz、NO2、-C(O)Rz或-C(O)NRz1Rz2。
49.权利要求1至45任一项的化合物，其中每个Ry独立为卤素、Rz或-ORz。
50.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为：
51.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为：
52.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为：
53.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为：
54.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为：
55.权利要求1至29任一项的化合物，其中R2为：
56.以下化合物或它们的盐：
4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
7-氨基-4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(4-甲基哌啶-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸；
4-(((3R，4R)-1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(1R，2R)-2-(3-氰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯；
(1R，2R)-2-(3-氨基甲酰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯；
4-((1R，2R)-2-氨基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-((1R，2R)-2-(2-氰基乙酰氨基)环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)-7-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)-7-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
7-氨基-4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)-7-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)-7-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
7-氨基-4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(1-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-甲基丁基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(1-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-甲基丁基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(2-甲基-2-吗啉代丙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(2-甲基-2-吗啉代丙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(2-(二甲基氨基)-2-(呋喃-2-基)乙基氨基))吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(2-(二甲基氨基)-2-(呋喃-2-基)乙基氨基))吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(1-(2，4-二氯苯基)环丙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(1-(2，4-二氯苯基)环丙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(2-(2-甲氧基苯基)-2-吗啉代乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(2-(2-甲氧基苯基)-2-吗啉代乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-((4-异丁基吗啉-2-基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
2-((3-氨基甲酰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氨基)甲基)-4-异丁基吗啉4-氧化物；
4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(间甲苯基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(间甲苯基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(2-(3-氨基甲酰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氨基)-1-(2-氯苯基)乙基)-1-甲基哌嗪1-氧化物；
4-(环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(4-羟基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(4-羟基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(环戊基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(环戊基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(环庚基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(环庚基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(环戊基氨基)-7-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(环戊基氨基)-7-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
7-氨基-4-(环戊基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
7-硝基-4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
7-硝基-4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
7-氨基-4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3，7-二甲酰胺；
N-羟基-4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲脒；
4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲脒；
4-(3-羟基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(3-羟基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
2-(4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羰基)肼-硫代甲酰胺；
4-(2-甲基环己基氨基)-7-(2，2，2-三氟乙酰胺基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(环戊基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
4-(环戊基氨基)-6-硝基吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-4-(环戊基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-硝基-4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-腈；
6-硝基-4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-氨基-4-(苯基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸甲酯；
N-(2-甲基环己基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-胺；
(5-(4-(2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇
4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸甲酯；
N-((1S，2R)-2-甲基环己基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-胺；
(5-(4-((1S，2R)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇；
4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸甲酯；
N-((1R，2S)-2-甲基环己基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-胺；或
(5-(4-((1R，2S)-2-甲基环己基氨基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇。
57.药物组合物，其包含权利要求1至56任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂或载体相结合。
58.权利要求1至56任一项描述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐用于医学治疗。
59.治疗哺乳动物与病理JAK活化有关的疾病或病况的方法，所述方法包含给予哺乳动物权利要求1至56任一项描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
60.权利要求1至56任一项描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防性或治疗性治疗与病理JAK活化有关的疾病或病况。
61.权利要求1至56任一项描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物与病理JAK活化有关的疾病或病况。
62.权利要求59、60或61，其中所述与病理JAK活化有关的疾病或病况为癌症。
63.权利要求59、60或61，其中所述与病理JAK活化有关的疾病或病况为血液学或其它恶性肿瘤。
64.抑制哺乳动物免疫反应的方法，所述方法包含给予哺乳动物权利要求1至56任一项描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
65.权利要求1至56任一项描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防性或治疗性抑制免疫反应。
66.权利要求1至56任一项描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途，所述药物用于抑制哺乳动物的免疫反应。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019011217A1 (zh) * | 2017-07-10 | 2019-01-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 吡咯[1,2-b]哒嗪类化合物或其可药用盐及它们的用途 |
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|---|---|---|---|---|
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| EP2892899B1 (en) * | 2012-09-06 | 2018-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
| BR112015004666B1 (pt) | 2012-09-07 | 2022-04-26 | Novartis Ag | Derivados de indol carboxamida, seu uso, e composição farmacêutica |
| EP2924026A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-09-30 | Novartis Tiergesundheit AG | Aminosulfonylmethylcyclohexanes as JAK inhibitors |
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| TWI721483B (zh) * | 2018-07-13 | 2021-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物 |
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| WO2020154350A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Imidazo[1,5-a]pyridine, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine and imidazo[1,5-a]pyrazine as jak inhibitors |
| EP3999508B1 (en) | 2019-07-18 | 2023-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic heteroaryl compounds useful as irak4 inhibitors |
| JP7620611B2 (ja) | 2019-07-18 | 2025-01-23 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | ＩＲＡＫ４阻害剤として有用なピラゾロ［３，４－ｄ］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル化合物 |
| CN114174304B (zh) | 2019-07-23 | 2024-05-17 | 百时美施贵宝公司 | 可用作irak4抑制剂的噻吩并吡啶基化合物和噻唑并吡啶基化合物 |
| EP4010317B1 (en) | 2019-08-06 | 2024-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocyclic compounds useful as irak4 inhibitors |
| US12391702B2 (en) | 2020-02-03 | 2025-08-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzo[5,6][1,4]dioxino[2,3-b]pyridine compounds useful as IRAK4 inhibitors |
| US11351149B2 (en) | 2020-09-03 | 2022-06-07 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
| WO2022109492A1 (en) * | 2020-11-23 | 2022-05-27 | Gossamer Bioservices, Inc. | Pyrrolopyridazine compounds as kinase inhibitors |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003082208A2 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders |
| WO2005030144A2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders |
| US20080045536A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
| WO2008021924A1 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| WO2008052734A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
| CN101312977A (zh) * | 2005-09-22 | 2008-11-26 | 布里斯托尔-迈尔斯.斯奎布公司 | 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物 |
| WO2009100375A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4559157A (en) | 1983-04-21 | 1985-12-17 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Cosmetic applicator useful for skin moisturizing |
| LU84979A1 (fr) | 1983-08-30 | 1985-04-24 | Oreal | Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux |
| US4820508A (en) | 1987-06-23 | 1989-04-11 | Neutrogena Corporation | Skin protective composition |
| US4992478A (en) | 1988-04-04 | 1991-02-12 | Warner-Lambert Company | Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same |
| US4938949A (en) | 1988-09-12 | 1990-07-03 | University Of New York | Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor |
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003082208A2 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders |
| WO2005030144A2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders |
| US20080045536A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
| CN101312977A (zh) * | 2005-09-22 | 2008-11-26 | 布里斯托尔-迈尔斯.斯奎布公司 | 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物 |
| WO2008021924A1 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| WO2008052734A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
| WO2009100375A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| S. POLANC,等: "Heterocycles. CXVIII. A Novel Method of Annelation of the 1,2,4-Triazole Ring of the N2-C3 Bond to Azines", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 39, no. 15, 31 July 1974 (1974-07-31), pages 2143 - 2147, XP002171792, DOI: doi:10.1021/jo00929a002 * |
| ZHONG CHEN，等: "Pyrrolopyridazine MEK inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 16, no. 3, 3 November 2005 (2005-11-03), pages 628 - 632 * |
| 马庆，等: "特异性Janus激酶3抑制剂CP-690550", 《国外医学药学分册》, vol. 31, no. 3, 30 June 2004 (2004-06-30), pages 144 - 146 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019011217A1 (zh) * | 2017-07-10 | 2019-01-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 吡咯[1,2-b]哒嗪类化合物或其可药用盐及它们的用途 |
| CN109232575A (zh) * | 2017-07-10 | 2019-01-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 吡咯[1,2-b]哒嗪类化合物或其可药用盐及它们的用途 |
| CN109232575B (zh) * | 2017-07-10 | 2022-01-25 | 中国科学院上海药物研究所 | 吡咯[1,2-b]哒嗪类化合物或其可药用盐及它们的用途 |
| CN114206874A (zh) * | 2019-08-13 | 2022-03-18 | 百时美施贵宝公司 | 可用作irak4抑制剂的双环杂芳基化合物 |
| CN114206874B (zh) * | 2019-08-13 | 2024-08-02 | 百时美施贵宝公司 | 可用作irak4抑制剂的双环杂芳基化合物 |
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